ES2238334T3 - Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona. - Google Patents
Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende: (i) salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ii) propionato de fluticasona (iii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) (iv) un componente de baja volatilidad seleccionado de glicero y polietilenglicol para incrementar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de aerosol al accionar el inhalador; y (v) etanol como agente de solubilización en cantidad suficiente como para solubilizar el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona en la formulación, que se caracteriza porque el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona está completamente disueltos en la formulación.
Description
Formulación farmacéutica en aerosol de salmeterol
y propionato de fluticasona.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas para usar en la administración de medicamentos
mediante inhalación. En particular, esta invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas de propionato de fluticasona y
salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptables de las mismas (tal
como el xinafoato) para usar en inhaladores presurizados de dosis
medidas (IDM). La invención se refiere a procedimientos para su
preparación y a su uso en terapia.
Los inhaladores son dispositivos bien conocidos
de administración de materiales farmacéuticamente activos en el
tracto respiratorio mediante inhalación. Entre tales materiales
activos que normalmente se liberan mediante inhalación se incluyen
broncodilatadores tales como agonistas \beta_{2} y
anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros materiales
que puedan administrarse de forma eficaz mediante inhalación, de
forma que se incremente el índice terapéutico y se reduzcan los
efectos secundarios del material activo.
En el documento
GB-A-2140800 se describió el
compuesto
4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol
como uno de un amplio abanico de broncodilatadores. Este compuesto
también se conoce por el nombre genérico de salmeterol, cuya sal de
xinafoato se ha llegado a conocer ampliamente como tratamiento
altamente eficaz de enfermedades inflamatorias, tales como asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En la patente de EE.UU. nº 4.335.121 se describió
el éster S-fluorometilo del ácido (6a 11b, 16a
17a)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4-dien-17-carbotioico.
Este compuesto también es conocido por su nombre genérico de
propionato de fluticasona y desde entonces se ha llegado a conocer
ampliamente como esteroide altamente eficaz en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC).
Se cree que la administración conjunta de
salmeterol y propionato de fluticasona posee ventajas significativas
en el tratamiento y control de estas enfermedades inflamatorias.
Los inhaladores de dosis medidas (IDM) son el
tipo más frecuente de un amplio abanico de tipos de inhaladores y
utilizan un propelente licuado para expeler gotitas que contienen el
producto farmacéutico en el tracto respiratorio en forma de un
aerosol. Las formulaciones para los IDM en general se caracterizan
como formulaciones en solución o formulaciones en suspensión.
Los propelentes de aerosoles usados con más
frecuencia para medicamentos han sido freón 11 (CCl_{3}F) mezclado
con freón 12 (CCl_{2}F_{2}) y freón 114 (CF_{2}Cl.CF_{2}Cl).
Sin embargo, en la actualidad se piensa que estos propelentes
provocan la degradación del ozono de la estratosfera y en estos
momentos su uso se está retirando de forma paulatina para eliminar
el uso de todos los propelentes de aerosoles que contengan CFC. Por
tanto existe una necesidad de proporcionar una formulación de
aerosol para medicamentos que empleen los denominados propelentes
"no perjudiciales para la capa de ozono".
Los hidrofluoroalcanos (HFA); también conocidos
como hidrofluorocarbonos o HFC) no contienen cloro y se considera
que son menos destructivos para el ozono y se han propuestos como
sustitutos de los CFC. En particular, el
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) se han
considerado como los mejores candidatos a propelentes sin CFC.
La eficacia de un dispositivo en aerosol, tal
como un IDM, es función de la dosis depositada en el lugar adecuado
en los pulmones. Este depósito se ve afectada por varios factores,
de los cuales uno de los más importantes es el tamaño de la
partícula aerodinámica. Las partículas sólidas y/o gotitas en una
formulación en aerosol se pueden caracterizar por su diámetro
aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM), el diámetro alrededor
del cual los diámetros aerodinámicos de la masa se distribuyen de
igual forma).
El depósito de las partículas en los pulmones
depende en gran medida de tres mecanismos físicos:
- 1.
- Impacto, una función de la inercia de la partícula;
- 2.
- Sedimentación por gravedad; y
- 3.
- Difusión resultante del movimiento browniano de partículas finas, submicrométricas (< 1 \mum).
La masa de las partículas determina cual de los
tres mecanismos predomina.
El diámetro aerodinámico eficaz es una función
del tamaño, la forma y la densidad de las partículas y afectará a la
magnitud de las fuerzas que actúan sobre ellas. Por ejemplo,
mientras que los efectos de inercia y gravitacionales aumentan al
aumentar el tamaño de la partícula y la densidad de la partícula,
los desplazamientos producidos por la difusión disminuyen. En la
práctica, la difusión desempeña poco papel en el depósito a partir
de los aerosoles farmacéuticos. El impacto y la sedimentación pueden
valorarse a partir de una medida del DAMM que determina el
desplazamiento entre los bordes bajo la influencia de la inercia y
la gravedad, respectivamente.
Las partículas del aerosol de DAMM y GSD
(desviación típica geométrica) equivalentes se depositan de forma
similar en los pulmones, al margen de su composición. La GSD es una
medida de la variabilidad de los diámetros aerodinámicos de las
partículas.
Para el tratamiento por inhalación se prefieren
los aerosoles en los que las partículas para la inhalación posean un
diámetro de aproximadamente 0,5 a 5 \mum. Las partículas de
diámetro superior a 5 \mum se depositan principalmente mediante
impacto por inercia en la orofaringe las partículas de un diámetro
de 0,5 a 5 \mum, influidas principalmente por la gravedad, son
ideales para su depósito en las vías aéreas conductoras, y las
partículas de un diámetro de 0,5 a
3 \mum son deseables para su liberación como aerosol en la periferia de los pulmones. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden exhalarse.
3 \mum son deseables para su liberación como aerosol en la periferia de los pulmones. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden exhalarse.
En general se considera que las partículas
respirables son aquéllas con diámetros aerodinámicos inferiores a 5
\mum. Estas partículas, en particular aquéllas con un diámetro de
aproximadamente 3 \mum, se depositan de forma eficaz en el tractor
respiratorio inferior mediante sedimentación.
Recientemente se ha demostrado en pacientes con
obstrucción leve y grave del flujo aéreo que el tamaño de partícula
de elección para un aerosol de agonista \beta_{2} o
anticolinérgico debería ser de aproximadamente 3 \mum (Zaanen, P.
y col., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, Int. J.
Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51,
977-980.)
Muchos de los factores relevantes para el DAMM de
las partículas son relevantes para las gotitas y los factores
adicionales de la velocidad de evaporación del disolvente y la
tensión superficial también son importantes.
En las formulaciones en suspensión, el tamaño de
la partícula en principio está controlado durante la fabricación por
el tamaño al cual se reduce el medicamento sólido, normalmente
mediante micronización. Sin embargo, si el fármaco en suspensión
posee la más ligera solubilidad en el propelente, un proceso
conocido como maduración de Ostwald puede conducir al crecimiento
del tamaño de la partícula. Asimismo, las partículas pueden tener
una tendencia a agregarse o adherirse a partes del IDM; por ejemplo
al envase o a la válvula. El efecto de la maduración de Ostwald, y
particularmente el depósito del fármaco, puede ser especialmente
intenso en los fármacos potentes (incluidos el xinafoato de
salmeterol y el propionato de fluticasona), por lo que es necesario
formularlos en dosis bajas. Las formulaciones en solución no
presentan estas desventajas, pero poseen otras diferentes en cuanto
a que el tamaño de la partícula o de la gotita es una función tanto
de la velocidad de evaporación del propelente desde la formulación
como del tiempo transcurrido entre la liberación de la formulación
del envase y el momento de la inhalación. Por tanto, puede estar
sujeto a una variabilidad considerable y, en general, es difícil de
controlar.
Además de su impacto sobre el perfil terapéutico
de un fármaco, el tamaño de las partículas del aerosol ejerce un
impacto importante sobre el perfil de efectos secundarios de un
fármaco. Por ejemplo, es bien conocido que el depósito en la
orofaringe de formulaciones en aerosol de esteroides puede tener
como resultado efectos secundarios tales como candidiasis de la boca
y la garganta. Además, una mayor exposición sistémica a las
partículas del aerosol debido a una penetración pulmonar profunda
puede intensificar los efectos secundarios no deseados de ciertos
fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a ciertos esteroides
puede producir efectos secundarios sobre el metabolismo y
crecimiento óseo.
Las formulaciones de aerosol en suspensión que
contienen salmeterol u propionato de fluticasona se describen en los
documentos EP 0 416 951 y US 5 653 962 A.
En el documento US 5 919 827 A se describen
formulaciones de R salmeterol.
En los documentos WO 98/56349 A, WO 94/13262 A,
WO 98/24420 A y WO 00/30607 A se describen formulaciones en solución
de medicamentos.
En la actualidad se ha inventado una formulación
de salmeterol, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y
propionato de fluticasona que elimina o mitiga sustancialmente parte
o todas las desventajas mencionadas anteriormente.
Por tanto, según la presente invención los
inventores proporcionan una formulación farmacéutica en aerosol, que
comprende (i) salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, (ii) propionato de fluticasona, (iii) un propelente
hidrofluoroalcano (HFA), (iv) un componente de baja volatilidad
seleccionado entre glicerol y polietilenglicol para incrementar el
diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las
partículas del aerosol al accionar el inhalador; y (v) etanol como
agente de solubilización en cantidad suficiente para solubilizar el
salmeterol o su sal farmacéuticamente aceptable y el propionato de
fluticasona en la formulación; y que se caracteriza porque el
salmeterol o su sal farmacéuticamente aceptable y el propionato de
fluticasona están completamente disueltos en la formulación.
La presencia del componente de baja volatilidad
en la formulación en solución incrementa la masa de partícula fina
(MPF) definida por el contenido de las etapas 3-5 de
un impactador en cascada modelo Andersen al funcionar la formulación
en relación con las formulaciones en solución que no poseen este
componente. En general, las formulaciones en solución que no
contienen el componente de menor volatilidad dan lugar a una
distribución del tamaño de partícula con un contenido mayor de
partículas más finas; generalmente tales distribuciones no
corresponden con la distribución de las formulaciones en suspensión
y pueden, por tanto, no ser bioequivalentes.
Entre los ejemplos de propelentes HFA se incluyen
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA 227) y mezclas de los mismos. El propelente preferido es
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a). Un propelente
preferido alternativo es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA 227).
El componente de baja volatilidad es glicerol o
polietilenglicol (por ejemplo, PEG200 o PEG400). Preferentemente, el
componente de baja volatilidad está presente en una cantidad de 0,5
a 3% (p/p).
El agente de solubilización es etanol.
En una primera forma de realización de la
invención, los inventores prefieren usar salmeterol en forma de la
sal xinafoato. El xinafoato de salmeterol puede prepararse en dos
formas polimórficas conocidas como Forma I y Forma II. La Forma I,
con una endotermia de fusión a 140ºC puede prepararse mediante
precipitación de una solución metanólica caliente de xinafoato de
salmeterol tras la adición a isopropanol frío, como se describe en
la Solicitud de Patente Internacional nº WO93/16031. La Forma II,
con una endotermia de fusión a 125ºC puede prepararse mediante
recristalización en fluido supercrítico como se describe en la
Solicitud de Patente Internacional nº WO95/01324. Preferentemente,
el xinafoato de salmeterol se emplea en la forma polimórfica II, ya
que cabría esperar que esta forma tenga una mayor solubilidad. Como
alternativa, el xinafoato de salmeterol puede emplearse como la
forma polimórfica I.
Más particularmente, los inventores prefieren
usar xinafoato de salmeterol en la forma del enantiómero purificado
xinafoato de R-salmeterol. Sorprendentemente, los
inventores han descubierto el xinafoato de
R-salmeterol en una forma polimórfica obtenible
mediante cristalización en éter es significativamente más soluble en
mezclas de etanol/HFA134a y etanol/HFA227 que el xinafoato de
salmeterol racémico. Sin estar limitado por la teoría, esta mayor
solubilidad puede atribuirse a la baja energía reticular vítrea,
como queda demostrado por una endotermia de fusión a 95ºC (que es
considerablemente menor que el de las dos formas de xinafoato de
salmeterol mencionadas
antes).
antes).
En una segunda forma de realización de la
invención, los inventores prefieren usar salmeterol en forma de la
base libre.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto
que la base de salmeterol es sustancialmente más soluble en mezclas
de etanol/HFA 134a y etanol/HFA227 que el xinafoato de salmeterol
racémico o incluso que el xinafoato de R-salmeterol.
ES también de interés el uso de la base de salmeterol en forma de
base de R-salmeterol.
El uso de xinafoato de
R-salmeterol o su base posee la ventaja de que
aprovecha la superior potencia del R-salmeterol en
relación con el salmeterol racémico con el resultado de que se
requiere una concentración menor del fármaco en solución.
En una tercera forma de realización menos
preferida, el salmeterol se usa en forma de la sal sulfato. El
agente de solubilización preferido para el sulfato de salmeterol es
propilenglicol.
Como se pone de manifiesto a partir de los
ejemplos, las formulaciones de base de salmeterol y propionato de
fluticasona en etanol y HFA 134a o HFA227, en particular junto con
el componente de baja volatilidad tal como glicerol o
polietilenglicol, muestran características de liberación
particularmente excelentes.
En lo anterior, excepto cuando se indique otra
cosa, las cantidades farmacológicas de salmeterol se facilitan según
sea adecuado para la base de salmeterol pero deberá entenderse que
para un xinafoato de salmeterol o otra sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se puede hacer una conversión adecuada para dar
un peso adecuado de principio activo en la dosis liberada. Por
ejemplo, una dosis de 25 \mug de salmeterol equivale a una dosis
de 36,3 \mug de xinafoato de salmeterol. También deberá entenderse
que el salmeterol se puede usar como el racemato (como se prefiera)
o en la forma de una enantiómero R o S único enantioméricamente
enriquecido (o purificado). En lo anterior, las cantidades
farmacológicas se facilitan según sea adecuado para el fármaco
racémico pero deberá entenderse que un ajuste del peso de la dosis
puede ser adecuado cuando se emplea una proporción diferente de
enantiómeros. Por ejemplo, puede ser deseable emplear
R-salmeterol a la mitad de la dosis normal de
salmeterol racémico.
Los inventores prefieren que la formulación sea
adecuada para liberar una cantidad terapéutica de salmeterol y
propionato de fluticasona en una o dos inhalaciones.
Preferentemente, la formulación será adecuada para liberar
25-50 \mug de salmeterol por actuación, en
especial 25 \mug se salmeterol por actuación (por ejemplo, en
forma de xinafoato).Preferentemente, la formulación será adecuada
para liberar 25-250 \mug de propionato de
fluticasona por actuación, particularmente 25 \mug, 50 \mug, 125
\mug ó 250 \mug, especialmente 25 \mug ó 50 \mug de
propionato de fluticasona por actuación.
La formulación según la invención se usará en
asociación con una válvula de dosificación adecuada. Los inventores
prefieren que la formulación se lleve a cabo mediante una válvula de
dosificación capaz de liberar un volumen de entre 50 \mul y 100
\mul, por ejemplo de 50 \mul ó de 63 \mul o, más
preferentemente, de 100 \mul.
Para una dosis de 25 \mug, cuando se usa un
volumen de dosificación de 50 \mul, la concentración final de
salmeterol liberado por actuación sería de 0,05% (p/v) o de 0,042%
(p/p). Cuando se usa un volumen de 63 \mul, la concentración final
de salmeterol liberado por actuación sería de 0,04% (p/v) o de
0,033% (p/p). Si se fuera a usar una válvula de dosificación de 100
\mul, para una dosis de 25 \mug la concentración final de
salmeterol que se debe liberar por actuación sería de 0,025% (p/v) o
de 0,021% (p/p).
Cuando se usa un volumen de dosificación de 50
\mul, la concentración final de propionato de fluticasona liberada
por actuación sería de 0,1% p/v (que equivale a 0,1 g de propionato
de fluticasona por 100 ml de formulación) o de aproximadamente
0,083% p/p (que equivale a 0,083 g de propionato de fluticasona por
100 g de formulación) para una dosis de 50 \mug, 0,25% (p/v) o de
aproximadamente 0,21% (p/p) para una dosis de 125 \mug, 0,5% (p/v)
o de aproximadamente 0,42% (p/p) para una dosis de 250 \mug y de
0,05% (p/v) o de aproximadamente 0,042% (p/p) para una dosis de 25
\mug. Cuando se usa un volumen de dosificación de 63 \mul, la
concentración final de propionato de fluticasona liberada por
actuación sería de 0,079% (p/v) o de aproximadamente 0,067% (p/p)
para una dosis de 50 \mug, 0,198% (p/v) o de aproximadamente
0,167% (p/p) para una dosis de 125 \mug, 0,397% (p/v) o de
aproximadamente 0,333% (p/p) para una dosis de 250 \mug y de 0,04%
(p/v) o de aproximadamente 0,033% (p/p) para una dosis de 25 \mug.
Cuando se usa un volumen de dosificación de 100 \mul, la
concentración final de propionato de fluticasona liberada por
actuación sería de 0,05% p/v o de aproximadamente 0,042% p/p para
una dosis de 50 \mug, 0,13% (p/v) o de aproximadamente 0,10% (p/p)
para una dosis de 125 \mug, 0,25% (p/v) o de aproximadamente 0,21%
(p/p) para una dosis de 250 \mug y de 0,025% (p/v) o de
aproximadamente 0,021% (p/p) para una dosis de 25 \mug.
Las cifras p/p mencionadas anteriormente son
aproximadas en cuanto a que no compensan el desequilibrio de
densidad entre el HFA 134a y el etanol, sin embargo las cifras
exactas pueden determinarse con facilidad.
En general se prefiere el uso de una cámara de
dosificación de mayor volumen, por ejemplo de 100 \mul.
Los inventores prefieren que la formulación
contenga entre 0,5 y 2% (p/p) del componente de baja volatilidad,
más preferentemente entre 0,8 y 1,6% (p/p), particularmente entre
1,0 y 1,6% (p/p). Especialmente, los inventores prefieren usar 1,3%
(p/p). También especialmente los inventores prefieren usar 1,0%
(p/p) del componente de baja volatilidad. Sin embargo, el intervalo
más preferido es de 0,5-1% (p/p), por ejemplo de
0,5%, 0,75% ó 1% (p/p).
Es necesario emplear el componente de baja
volatilidad, el agente de solubilización y el propelente en
proporciones relativas, de forma que los componentes se pueden
mezclar con libertad.
Dependiendo de la concentración final de
salmeterol o de su sal farmacéuticamente aceptable y de propionato
de fluticasona en la formulación, el propelente y la cantidad exacta
del componente de baja volatilidad, la concentración del agente de
solubilización (por ejemplo etanol) requerida variará. Con el fin de
no suprimir la presión de vapor del propelente hasta un punto no
deseable, la cantidad de etanol no debería, preferentemente, superar
aproximadamente el 35%. La cantidad de etanol estará más
preferentemente en el intervalo del 5 al 30%, más particularmente
del 5-15%, en especial del 6-12%,
por ejemplo del 7-10% p/p.
Cuando la concentración de xinafoato de
salmeterol es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de
propionato de fluticasona es de alrededor de 0,05% p/v y el
propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es
particularmente adecuada una cantidad de etanol de
21-24% p/p, en especial de alrededor de 22% p/p.
Cuando la concentración de xinafoato de salmeterol es de alrededor
de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de
alrededor de 0,025% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente
adecuada una cantidad de etanol de 17-20% p/p, en
especial de alrededor de 18% p/p.
Cuando la concentración de salmeterol (en forma
de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de
propionato de fluticasona es de alrededor de 0,025% p/v y el
propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es
particularmente adecuada una cantidad de etanol de
23-26% p/p, en especial de alrededor de 25% p/p.
Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de
alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de
fluticasona es de alrededor de 0,05% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente
adecuada una cantidad de etanol de 21-24% p/p, en
especial de alrededor de 23% p/p. Cuando la concentración de
salmeterol (en forma de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la
concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,013%
p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es
particularmente adecuada una cantidad de etanol de
20-23% p/p, en especial de alrededor de 21% p/p.
Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de
alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de
fluticasona es de alrededor de 0,25% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente
adecuada una cantidad de etanol de 39-42% p/p, en
especial de alrededor de 41% p/p.
La concentración de salmeterol expresada en peso
de xinafoato estará, preferentemente, en el intervalo de
0,02-0,05% p/v, especialmente de
0,02-0,03% p/v, por ejemplo alrededor de 0,025% p/v
(equivalente a 0,014%-0,035% p/v especialmente 0,014%-0,021% p/v,
por ejemplo alrededor de 0,017% p/v expresado como peso de la base).
Otro intervalo de interés es 0,017-0,028% p/v, por
ejemplo alrededor de 0,025 p/v expresado en peso de la base. La
concentración de propionato de fluticasona estará, preferentemente,
en el intervalo de 0,02-0,2% p/V, en especial de
0,02-0,15% p/v, por ejemplo de
0,025-0,13% p/v, en especial de
0,025-0,05% p/v.
Para una concentración de salmeterol de 0,025%
p/v (en forma de xinafoato), los inventores han descubierto de forma
sorprendente que la cantidad de etanol requerida para solubilizar el
xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona en una
formulación en HFA134a disminuye a medida que la concentración de
propionato de fluticasona aumenta desde, 0,25% p/v a 0,13% p/v. Esto
implica que puede existir alguna interacción entre el salmeterol (en
forma de xinafoato) y el propionato de fluticasona en la
formulación. A la luz de esta observación, los inventores han
apreciado que las formulaciones que empleen una mayor resistencia
del propionato de fluticasona pueden formularse con una cantidad
menor de etanol de la que cabría esperar de otro modo. Esto tiene
como resultado una serie de ventajas, como por ejemplo que tales
formulaciones poseen una masa de partícula fina (MPF) superior a
la
prevista.
prevista.
Por tanto, los inventores prefieren que la
proporción entre el salmeterol (en particular en forma de xinafoato)
y el propionato de fluticasona expresada en términos p/v,
expresándose el salmeterol en peso de la base libre en el intervalo
de 1:1 a 1:6, en particular de 1:2 a 1:6, por ejemplo
aproximadamente 1:5. En términos de concentración, estas
proporciones se emplean preferentemente cuando el número "1"
corresponde a una concentración de aproximadamente 0,025% p/v.
Las anteriores concentraciones de etanol son
adecuadas para el xinafoato de salmeterol como la forma polimórfica
I. Para la forma polimórfica II cabría esperar que fuera necesaria
una concentración algo menor.
Cuando la concentración de
R-salmeterol (presente como xinafoato) es de 0,04
p/v (según el peso de la base de R-salmeterol), la
concentración de propionato de fluticasona es inferior a
aproximadamente 0,05% p/v (por ejemplo 0,025%, 0,04% ó 0,05%) y el
propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada
una cantidad de etanol de 12-14% p/p, por ejemplo de
13% p/p. Cuando la concentración de R-salmeterol
(presente como xinafoato) es de 0,025 p/v (según el peso de la base
de R-salmeterol), la concentración de propionato de
fluticasona es inferior a aproximadamente 0,05% p/v (por ejemplo
0,025%, 0,04% ó 0,05%) y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad
de etanol de 9-11% p/p, por ejemplo de 10% p/p.
Cuando la concentración de R-salmeterol (presente
como xinafoato) es de 0,025 p/v (según el peso de la base de
R-salmeterol), la concentración de propionato de
fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el propelente es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano,
es adecuada una cantidad de etanol de 13-15% p/p,
por ejemplo de 14% p/p.
Cuando la concentración de salmeterol (presente
en forma de la base libre) es de 0,05 p/v, la concentración de
propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,05% p/v y el
propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada
una cantidad de etanol de alrededor de 9-11% p/p,
por ejemplo de 10% p/p. Cuando la concentración de salmeterol
(presente en forma de la base libre) es de 0,04 p/v, la
concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente
0,04% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad
de etanol de alrededor de 8-10% p/p, por ejemplo de
9% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de
la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de propionato de
fluticasona es de aproximadamente 0,05% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad
de etanol de alrededor de 9-11% p/p, por ejemplo de
10% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de
la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de propionato de
fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad
de etanol de alrededor de 6-10% p/p, preferentemente
de 6-8% p/p, por ejemplo de 7%.
Cuando la concentración de salmeterol (presente
en forma de la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de
propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el
propelente es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano,
es adecuada una cantidad de etanol de 13-15% p/p,
preferentemente de aproximadamente 14% p/p.
La concentración preferida de salmeterol (en
forma de base libre) en la formulación es de
0,025-0,05% p/v. La concentración preferida de
propionato de fluticasona en la formulación es de
0,025-0,13% p/v, más preferentemente de
0,025-0,05% p/v, en particular de aproximadamente
0,025% p/v. Cuando 1,1,1,2-tetrafluoroetano es el
propelente, la concentración preferida de etanol como agente de
solubilización en la formulación es de aproximadamente
6-12%, por ejemplo de 7-10% p/p.
Cuando
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
es el propelente, la concentración preferida de etanol como agente
de solubilización en la formulación es de aproximadamente
13-15%, por ejemplo de aproximadamente 14% p/p.
Se prefieren las formulaciones según la invención
sin tensioactivos. Particularmente preferidas son las formulaciones
según la invención que no tengan excipientes además del agente de
solubilización (etanol), el componente de baja volatilidad (glicerol
o polietilenglicol) y el propelente.
Sorprendentemente, los inventores también han
descubierto que mientras que el propionato de fluticasona parece
bastante estable a la degradación química durante su almacenamiento
en una solución de etanol/HFA 134 a, el salmeterol (como base libre
o xinafoato) muestra una tendencia a exhibir degradación química.
Sin estar limitados por la teoría, los inventores creen que esta
degradación química puede deberse a la dimerización catalizada por
ácido del salmeterol. Por tanto puede preferirse incorporar un
agente en una cantidad capaz de suprimir la degradación química del
salmeterol en la formulación. Entre los ejemplos de agentes capaces
de impedir la dimerización catalizada por ácido se incluyen bases
tales como hidróxido sódico o potásico o carbonato sódico o una
amina orgánica. También puede ser necesario incorporar una pequeña
cantidad de agua en la formulación, por ejemplo
0,05-2% p/p de agua, o más preferentemente
0,1-1% p/p de agua. Asimismo, la oxidación puede
estimular la degradación química, por ejemplo a causa de las
pequeñas cantidades de peróxido presentes en los componentes de la
válvula (tales como cauchos polimerizados con peróxido o
excipientes. Preferentemente se evitará la contaminación con
peróxido por ejemplo, mediante el uso de componentes valvulares
adecuadamente limpios y similares. Como alternativa se puede emplear
un antioxidante (preferentemente uno que no sea un ácido). También
se prefieren formulaciones según la invención que no tengan
excipientes además del agente de solubilización (etanol), el
componente de baja volatilidad (glicerol o polietilenglicol), el
agente capaz de suprimir la degradación química de salmeterol y
cualquier cantidad de agua en la formulación y el propelente.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede introducirse en botes adecuados para liberar las
formulaciones de aerosol farmacéutico. En general, los envases
comprenden un contenedor capaz de aguantar la presión de vapor del
propelente HFA, tal como un recipiente de plástico o de cristal
recubierto de plástico o, preferentemente, una lata de metal, por
ejemplo una lata de aluminio que puede estar opcionalmente
anodizada, recubierta con laca y/o recubierta con plástico, en el
que el contenedor está cerrado con una válvula de dosificación. Los
envases pueden estar recubiertos con un polímero, como se ha
descrito en el documento WO 96/32151, por ejemplo, un copolímero de
poliétersulfona (PES) y politetrafluoroetileno (PTFE). Otro polímero
que se puede contemplar para el recubrimiento es FEP (etileno
propileno fluorado). Las válvulas de dosificación se han diseñado
para liberar una cantidad medida de la formulación por actuación e
incorporan una junta para impedir fugas del propelente a través de
la válvula. La junta puede comprender cualquier material
elastomérico adecuado, tal como, por ejemplo, polietileno de baja
densidad, clorobutilo, cauchos blancos y negros de
butadieno-acrilonitrilo, caucho de butilo, neopreno,
EPDM (por ejemplo, como se describe en el documento WO 95/02651) y
TPE (elastómero termoplástico; por ejemplo como se describe en el
documento 92/11190). Se prefieren los cauchos EPDM y TPE. Válvulas
adecuadas están comercializadas por fabricantes bien conocidos en la
industria de los aerosoles, por ejemplo, por Valois, Francia (por
ejemplo, DF10, DF30, DF60); Bespak plc., RU (por ejemplo, BK300,
BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo,
Spraymiser™). La válvula DF31 de Valois, Francia, también es
adecuada.
Los precintos de la válvula, en especial el
precinto de la junta, y también los precintos alrededor de la cámara
de dosificación, se fabricarán preferentemente de un material que
sea inerte y resista la distorsión producida por los contenidos de
la formulación, especialmente cuando los contenidos incluyen
etanol.
Preferentemente, los materiales de la válvula, en
especial el material de fabricación de la cámara de dosificación, se
fabricarán de un material que sea inerte y que aguante la distorsión
producida por los contenidos de la formulación, especialmente cuando
los contenidos incluyen etanol. Materiales particularmente adecuados
para usar en la fabricación de la cámara de dosificación incluyen
poliésteres, por ejemplo polibutilentereftalato (PBT) y acetales, en
especial PBT.
Puede ser deseable que los materiales para la
fabricación de la cámara de dosificación y/o el tubo de la válvula
estén fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con sustancias
que contengan flúor con el fin de resistir el depósito del
fármaco.
Las válvulas que están completa o sustancialmente
compuestas por componentes metálicos (por ejemplo Spraymiser,
3M-Neotechnic) son especialmente preferidas para
usar según la invención.
Los procedimientos y la maquinaria convencionales
para la fabricación en masa bien conocidos para los expertos en la
técnica de la fabricación de aerosoles farmacéuticos pueden
emplearse para la fabricación de lotes a gran escala para la
producción comercial de envases cargados. Por tanto, por ejemplo, en
un procedimiento de fabricación en masa se pliega una válvula de
dosificación encima de una lata de aluminio para formar un envase
vacío. El medicamento se añade a un vaso de carga y una mezcla de
etanol, componente de baja volatilidad y propelente licuado se
introduce a presión a través del vaso de carga en un vaso de
fabricación. A continuación se introduce en el envase una alícuota
de la formulación a través de la válvula de dosificación.
En un procedimiento alternativo se añade una
alícuota de la formulación licuada a un envase abierto en
condiciones de temperatura lo bastante fría como para que la
formulación no se evapore y después se pliega una válvula de
dosificación encima del envase.
En un procedimiento alternativo en un envase
vacío se dispensa una alícuota del medicamento disuelto en el agente
de solubilización y cualquier componente de baja volatilidad, una
válvula de dosificación se pliega encima y después se carga el
propelente en el envase a través de la válvula.
Por lo general, en los lotes preparados para uso
farmacéutico, se comprueba el peso de cada envase cargado, se
codifica con un número de lote y se empaqueta en un recipiente para
almacenar antes de las pruebas de liberación.
Cada envase cargado se ajusta convenientemente en
un dispositivo de canalización adecuado antes de usar, para formar
un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento
en los pulmones o la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos
de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de
la válvula y un conducto cilíndrico o de forma similar a la de un
cono a través del cual se puede liberar un medicamento a partir del
envase cargado a través de la válvula de dosificación y hacia la
nariz o la boca de un paciente, por ejemplo un accionador en forma
de boquilla.
En una organización típica, el tubo de la válvula
se asienta en un portaboquilla que tiene un orificio que conduce a
una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de
salida que se extiende por el interior de la boquilla. Los diámetros
del orificio del accionador (salida) en el intervalo de
0,15-0,45 mm, en particular de
0,2-0,45 mm, suelen ser adecuados, por ejemplo de
0,25, 0,30, 0,33 ó 0,42 mm. Los inventores han descubierto que es
ventajoso usar un diámetro pequeño, por ejemplo de 0,25 mm o menor,
en particular de 0,22 mm, ya que esto tiende a producir una MPF más
elevada y menor depósito en la garganta. También es particularmente
adecuado un diámetro de 0,15 mm. Las dimensiones del orificio no
deberían ser tan pequeñas que se produzca el bloqueo de la
boquilla.
Por lo general, las longitudes de la boquilla
accionadora se encuentran en el intervalo de
0,30-1,7 mm, por ejemplo de 0,30, 0,65 ó 1,50 mm. Se
prefieren dimensiones más pequeñas, por ejemplo de 0,65 mm ó 0,30
mm.
Para evitar la entrada de agua e la formulación
puede ser deseable envolver por completo el producto del IDM en un
paquete flexible capaz de resistir la entrada de agua y capaz de
permitir la absorción o la liberación de cualquier propelente que
pueda filtrarse del envase. También puede desearse incorporar un
desecante en el envoltorio. Ejemplos de envoltorios completas se
describen en la patente de EE.UU. 6119853.
Los inhaladores de dosis medida están diseñados
para liberar una dosificación de unidad fija de medicamento por
actuación, por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 \mug de
medicamento por actuación.
La administración del medicamento puede estar
indicada para el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves,
moderados o graves, o para el tratamiento profiláctico. El
tratamiento puede ser de asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) u otro trastorno respiratorio. Deberá apreciarse que
la dosis exacta administrada dependerá de la edad y el estado del
paciente, la cantidad y la frecuencia de administración dependerá,
en último término, del criterio del médico que esté atendiendo al
paciente. Por lo general, la administración será una o más veces,
por ejemplo de 1 a 8 veces al día, administrando, por ejemplo, 1,
2, 3 ó 4 actuaciones cada vez.
El régimen terapéutico preferido es de 2
actuaciones de 25 \mug/actuación de salmeterol (por ejemplo en
forma de xinafoato) y 25, 50, 125 ó 250 \mug/actuación
(particularmente 25 ó 50 \mug/actuación) de propionato de
fluticasona, 2 veces al día.
Los envases cargados y los inhaladores de dosis
medida descritos en la presente memoria descriptiva comprenden otros
aspectos de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención comprende
el uso de una formulación descrita anteriormente en la presente
memoria descriptiva en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Como se ha mencionado antes, las ventajas de la
invención en algunas o todas sus formas de realización incluyen el
hecho de que las formulaciones según la invención pueden ser menos
perjudiciales para el ambiente, más estables, menos susceptibles a
la maduración de Ostwald o al depósito de fármaco sobre las
superficies internas de un inhalador de dosis medida, poseen una
mejor uniformidad de la dosis, liberan una MPF mayor, proporcionan
menor depósito en la garganta, se fabrican con más facilidad o de un
modo más económico, o pueden ser beneficiosos, en relación con
formulaciones conocidas.
La invención se ilustra en referencia a los
siguientes ejemplos:
Ejemplos 1 y
2
Las formulaciones pueden prepararse con
composiciones de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Xinafoato de salmeterol: | 0,025% p/v |
| Propionato de fluticasona: | 0,05% p/v |
| Etanol: | 22% p/p |
| Glicerol: | 1,3% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
Esta formulación en solución puede cargarse en un
envase de aluminio a presión y ajustarse con una válvula de
dosificación que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
\newpage
| Xinafoato de salmeterol: | 0,025% p/v |
| Propionato de fluticasona: | 0,025% p/v |
| Etanol: | 18% p/p |
| Glicerol: | 1,3% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Esta formulación en solución puede cargarse en un
envase de aluminio a presión y ajustarse con una válvula de
dosificación que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
Se preparó una formulación con composiciones de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Salmeterol (en forma de xinafoato): | 0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol) |
| Propionato de fluticasona: | 0,025% p/v |
| Etanol: | 25% p/p |
| Glicerol: | 1,0% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Esta formulación en solución puede cargarse en un
envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40
inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación
(Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y
25 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.
Se preparó una formulación con composiciones de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Salmeterol (en forma de xinafoato): | 0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol) |
| Propionato de fluticasona: | 0,05% p/v |
| Etanol: | 23% p/p |
| Glicerol: | 1,0% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Esta formulación en solución puede cargarse en un
envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40
inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación
(Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de un volumen de
100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de
salmeterol y 50 \mug de propionato de fluticasona por
inhalación.
Se preparó una formulación con composiciones de
la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Salmeterol (en forma de xinafoato): | 0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol) |
| Propionato de fluticasona: | 0,13% p/v |
| Etanol: | 21% p/p |
| Glicerol: | 1,0% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Esta formulación en solución puede cargarse en un
envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40
inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación
(Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y
125 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.
\newpage
Ejemplos
6-8
Se prepararon formulaciones con composición de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Salmeterol (en forma de base libre): | 0,025% p/v |
| Propionato de fluticasona: | 0,025% p/v |
| Etanol: | 7% p/p |
| Glicerol o PEG200 o PEG400: | 0,5% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Estas formulaciones en solución pueden cargarse
en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40
inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación
(Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y
25 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.
Ejemplos
9-11
Se prepararon formulaciones con composición de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Salmeterol (en forma de base libre): | 0,025% p/v |
| Propionato de fluticasona: | 0,05% p/v |
| Etanol: | 10% p/p |
| Glicerol o PEG200 o PEG400: | 0,5% p/p |
| 1,1,1,2-tetrafluoroetano: | hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Estas formulaciones en solución pueden cargarse
en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40
inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación
(Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.
Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y
50 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.
Las formulaciones que se han descrito en los
Ejemplos 6 a 11 se ilustraron usando un impactador en cascada de
Andersen, un accionador de 0,22 mm (orificio) x 0,65 mm (longitud de
la boquilla) de Bespak (variante BK621). Las pruebas se realizaron
en envases "recién comenzados a usar" (BoU) el fármaco de 10
actuaciones y se recogió en el instrumento después de descartar las
4 primeras actuaciones. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a
4 y las figuras 1 y 2. El producto en las etapas individuales del
impactador en cascada se disolvió en metanol acuoso y se eluyó en
una columna de HPLC (fase estacionaria: 20 cm C_{18} de fase
inversa (Hypersil); fase móvil: metanol/MeCN tamponado con acetato
amónico) con el fin de permitir la determinación de las cantidades
respectivas de salmeterol y propionato de fluticasona (estas
cantidades se muestran por separado en las tablas y figuras que
figuran a continuación).
Tabla
1
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (como en los Ejemplos 6-8) (datos en
microgramos).
Tabla
2
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (como en los Ejemplos 6-8) (datos en
porcentaje).
Tabla
3
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (como en los Ejemplos 9-11) (datos en
microgramos).
Tabla
4
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (como en los Ejemplos 9-11) (datos en
porcentaje).
Figura
1
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (datos en microgramos) (datos como en la Tabla 1).
Figura
2
Análisis del impacto en cascada de aerosoles en
solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que
contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja
volatilidad (datos en microgramos) (datos como en la Tabla 3).
A partir de las tablas y figuras se puede deducir
que se obtienen datos excepcionalmente buenos en términos de masa de
partícula fina del uso de base de salmeterol y propionato de
fluticasona usando etanol como agente de solubilización y HFA134a
como propelente con glicerol o polietilenglicol (PEG200 O PEG400)
como componente de baja volatilidad. Además, estos datos del
salmeterol y el propionato de fluticasona en formulación de solución
juntos son muy similares a los datos del salmeterol y el propionato
de fluticasona en formulación de solución de forma individual.
También son similares a los datos correspondientes de la formulación
en suspensión comercializada en la actualidad sin excipientes de
xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona en HFA134a
(Seretide Evohaler).
En toda la descripción y las reivindicaciones
adjuntas, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá
que la palabra "comprender" y variaciones tales como
"comprende" y "comprendiendo" implica la inclusión de un
número entero indicado o un intervalo o grupo de números enteros
pero no la exclusión de ningún otro número entero o intervalo o
grupo de números enteros o intervalos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados del impacto en
cascada de base de salmeterol en
\mug
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados impacto en cascada de
propionato de fluticasona en
\mug
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados impacto en cascada de
propionato de fluticasona en
%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados impacto en cascada de
propionato de fluticasona en
\mug
Resultados impacto en cascada de
propionato de fluticasona en
%
Claims (33)
1. Una formulación farmacéutica en aerosol que
comprende:
(i) salmeterol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo
(ii) propionato de fluticasona
(iii) un propelente de hidrofluoroalcano
(HFA)
(iv) un componente de baja volatilidad
seleccionado de glicero y polietilenglicol para incrementar el
diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las
partículas de aerosol al accionar el inhalador; y
(v) etanol como agente de solubilización en
cantidad suficiente como para solubilizar el salmeterol o la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona
en la formulación, que se caracteriza porque el salmeterol o
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de
fluticasona está completamente disueltos en la formulación.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el propelente de hidrofluoroalcano (HFA) es
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a).
3. Una formulación según la reivindicación 1, en
la que el propelente de hidrofluoroalcano (HFA) es
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
(HFA227).
4. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad
es glicerol.
5. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad
es polietilenglicol.
6. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad
es PEG200 o PEG400.
7. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la concentración de etanol es de 5
a 30% p/p.
8. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la concentración de etanol es de 6
a 12% p/p.
9. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que el salmeterol está presente en
forma de base de salmeterol.
10. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el salmeterol está presente en
forma de la sal xinafoato.
11. Una formulación según la reivindicación 10,
en la que el xinafoato de salmeterol está presente en la forma de su
forma polimórfica II.
12. Una formulación según las reivindicaciones 1
a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de
xinafoato es 0,02-0,03% p/v.
13. Una formulación según las reivindicaciones 1
a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de
la base es 0,014-0,021% p/v.
14. Una formulación según las reivindicaciones 1
a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de
la base es 0,017-0,028% p/v.
15. Una formulación según la reivindicación 14,
en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la
base es de aproximadamente 0,025% p/v.
16. Una formulación según la reivindicación 9, en
la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la base
es de aproximadamente 0,025-0,05% p/v.
17. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que el salmeterol está presente como
R-salmeterol.
\newpage
18. Una formulación según las reivindicaciones 1
a 17, en la que la concentración de propionato de fluticasona está
en el intervalo de 0,02-0,2% p/v.
19. Una formulación según la reivindicación 18,
en la que la concentración de propionato de fluticasona está en el
intervalo de 0,02-0,15% p/v.
20. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en la que la proporción entre la
concentración de salmeterol y la de propionato de fluticasona
expresada en p/v, expresándose el peso del salmeterol como peso de
la base libre, está en el intervalo de 1:1 a 1:6.
21. Una formulación según la reivindicación 20,
en la que en términos de concentración dicha proporción se emplea
con el número "1" correspondiendo a una concentración de
aproximadamente 0,025 p/v.
22. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, que contiene un componente de baja
volatilidad entre 0,5 y 3% (p/p).
23. Una formulación según la reivindicación 22,
que contiene entre 1,0 y 1,6% (p/p) del componente de baja
volatilidad.
24. Una formulación según la reivindicación 22,
que contiene entre 1,0 (p/p) del componente de baja volatilidad.
25. Una formulación según la reivindicación 22,
que contiene entre 0,5 y 1,0% (p/p) del componente de baja
volatilidad.
26. Una formulación según la reivindicación 1,
que comprende:
(i) 0,025-0,05% p/v de base de
salmeterol;
(ii) 0,025-0,05% p/v de
propionato de fluticasona;
(iii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano
como propelente;
(iv) 0,5-1% p/p de un componente
de baja volatilidad seleccionado de glicerol y polietilenglicol;
y
(v) 6-12% p/p de etanol como
agente solubilizante.
27. Una formulación según la reivindicación 26,
en la que el componente de baja volatilidad es PEG200 o PEG400.
28. Una formulación según la reivindicación 26,
en la que el componente de baja volatilidad es glicerol.
29. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, que además comprende un compuesto capaz de
impedir la degradación química del salmeterol en la formulación.
30. Un bote que comprende una válvula de
dosificación y que contiene una formulación de aerosol farmacéutico
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
31. Un inhalador de dosis medida que comprende un
bote según se reivindica en la reivindicación 30 ajustado dentro de
un dispositivo de canalización adecuado.
32. Uso de una formulación farmacéutica en
aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
respiratorios.
33. Uso según la reivindicación 32, en el que el
trastorno respiratorio es asma o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).
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