ES2238334T3

ES2238334T3 - Formulacion farmaceutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.

Info

Publication number: ES2238334T3
Application number: ES00985666T
Authority: ES
Inventors: Alan Leslie Glaxo Wellcome plc CRIPPS; Paul Glaxo Wellcome plc JOHNSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2020-12-21
Also published as: DE60019167D1; JP2003518484A; WO2001047493A1; ATE291898T1; EP1248597A1; DE60019167T2; AU2206801A; US20030032632A1; EP1248597B1

Abstract

Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende: (i) salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ii) propionato de fluticasona (iii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) (iv) un componente de baja volatilidad seleccionado de glicero y polietilenglicol para incrementar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de aerosol al accionar el inhalador; y (v) etanol como agente de solubilización en cantidad suficiente como para solubilizar el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona en la formulación, que se caracteriza porque el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona está completamente disueltos en la formulación.

Description

Formulación farmacéutica en aerosol de salmeterol y propionato de fluticasona.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para usar en la administración de medicamentos mediante inhalación. En particular, esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de propionato de fluticasona y salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptables de las mismas (tal como el xinafoato) para usar en inhaladores presurizados de dosis medidas (IDM). La invención se refiere a procedimientos para su preparación y a su uso en terapia.

Descripción de la técnica anterior

Los inhaladores son dispositivos bien conocidos de administración de materiales farmacéuticamente activos en el tracto respiratorio mediante inhalación. Entre tales materiales activos que normalmente se liberan mediante inhalación se incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta_{2} y anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros materiales que puedan administrarse de forma eficaz mediante inhalación, de forma que se incremente el índice terapéutico y se reduzcan los efectos secundarios del material activo.

En el documento GB-A-2140800 se describió el compuesto 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol como uno de un amplio abanico de broncodilatadores. Este compuesto también se conoce por el nombre genérico de salmeterol, cuya sal de xinafoato se ha llegado a conocer ampliamente como tratamiento altamente eficaz de enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En la patente de EE.UU. nº 4.335.121 se describió el éster S-fluorometilo del ácido (6a 11b, 16a 17a)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4-dien-17-carbotioico. Este compuesto también es conocido por su nombre genérico de propionato de fluticasona y desde entonces se ha llegado a conocer ampliamente como esteroide altamente eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Se cree que la administración conjunta de salmeterol y propionato de fluticasona posee ventajas significativas en el tratamiento y control de estas enfermedades inflamatorias.

Los inhaladores de dosis medidas (IDM) son el tipo más frecuente de un amplio abanico de tipos de inhaladores y utilizan un propelente licuado para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico en el tracto respiratorio en forma de un aerosol. Las formulaciones para los IDM en general se caracterizan como formulaciones en solución o formulaciones en suspensión.

Los propelentes de aerosoles usados con más frecuencia para medicamentos han sido freón 11 (CCl_{3}F) mezclado con freón 12 (CCl_{2}F_{2}) y freón 114 (CF_{2}Cl.CF_{2}Cl). Sin embargo, en la actualidad se piensa que estos propelentes provocan la degradación del ozono de la estratosfera y en estos momentos su uso se está retirando de forma paulatina para eliminar el uso de todos los propelentes de aerosoles que contengan CFC. Por tanto existe una necesidad de proporcionar una formulación de aerosol para medicamentos que empleen los denominados propelentes "no perjudiciales para la capa de ozono".

Los hidrofluoroalcanos (HFA); también conocidos como hidrofluorocarbonos o HFC) no contienen cloro y se considera que son menos destructivos para el ozono y se han propuestos como sustitutos de los CFC. En particular, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) se han considerado como los mejores candidatos a propelentes sin CFC.

La eficacia de un dispositivo en aerosol, tal como un IDM, es función de la dosis depositada en el lugar adecuado en los pulmones. Este depósito se ve afectada por varios factores, de los cuales uno de los más importantes es el tamaño de la partícula aerodinámica. Las partículas sólidas y/o gotitas en una formulación en aerosol se pueden caracterizar por su diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM), el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos de la masa se distribuyen de igual forma).

El depósito de las partículas en los pulmones depende en gran medida de tres mecanismos físicos:

1.: Impacto, una función de la inercia de la partícula;

2.: Sedimentación por gravedad; y

3.: Difusión resultante del movimiento browniano de partículas finas, submicrométricas (< 1 \mum).

La masa de las partículas determina cual de los tres mecanismos predomina.

El diámetro aerodinámico eficaz es una función del tamaño, la forma y la densidad de las partículas y afectará a la magnitud de las fuerzas que actúan sobre ellas. Por ejemplo, mientras que los efectos de inercia y gravitacionales aumentan al aumentar el tamaño de la partícula y la densidad de la partícula, los desplazamientos producidos por la difusión disminuyen. En la práctica, la difusión desempeña poco papel en el depósito a partir de los aerosoles farmacéuticos. El impacto y la sedimentación pueden valorarse a partir de una medida del DAMM que determina el desplazamiento entre los bordes bajo la influencia de la inercia y la gravedad, respectivamente.

Las partículas del aerosol de DAMM y GSD (desviación típica geométrica) equivalentes se depositan de forma similar en los pulmones, al margen de su composición. La GSD es una medida de la variabilidad de los diámetros aerodinámicos de las partículas.

Para el tratamiento por inhalación se prefieren los aerosoles en los que las partículas para la inhalación posean un diámetro de aproximadamente 0,5 a 5 \mum. Las partículas de diámetro superior a 5 \mum se depositan principalmente mediante impacto por inercia en la orofaringe las partículas de un diámetro de 0,5 a 5 \mum, influidas principalmente por la gravedad, son ideales para su depósito en las vías aéreas conductoras, y las partículas de un diámetro de 0,5 a
3 \mum son deseables para su liberación como aerosol en la periferia de los pulmones. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden exhalarse.

En general se considera que las partículas respirables son aquéllas con diámetros aerodinámicos inferiores a 5 \mum. Estas partículas, en particular aquéllas con un diámetro de aproximadamente 3 \mum, se depositan de forma eficaz en el tractor respiratorio inferior mediante sedimentación.

Recientemente se ha demostrado en pacientes con obstrucción leve y grave del flujo aéreo que el tamaño de partícula de elección para un aerosol de agonista \beta_{2} o anticolinérgico debería ser de aproximadamente 3 \mum (Zaanen, P. y col., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, Int. J. Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980.)

Muchos de los factores relevantes para el DAMM de las partículas son relevantes para las gotitas y los factores adicionales de la velocidad de evaporación del disolvente y la tensión superficial también son importantes.

En las formulaciones en suspensión, el tamaño de la partícula en principio está controlado durante la fabricación por el tamaño al cual se reduce el medicamento sólido, normalmente mediante micronización. Sin embargo, si el fármaco en suspensión posee la más ligera solubilidad en el propelente, un proceso conocido como maduración de Ostwald puede conducir al crecimiento del tamaño de la partícula. Asimismo, las partículas pueden tener una tendencia a agregarse o adherirse a partes del IDM; por ejemplo al envase o a la válvula. El efecto de la maduración de Ostwald, y particularmente el depósito del fármaco, puede ser especialmente intenso en los fármacos potentes (incluidos el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona), por lo que es necesario formularlos en dosis bajas. Las formulaciones en solución no presentan estas desventajas, pero poseen otras diferentes en cuanto a que el tamaño de la partícula o de la gotita es una función tanto de la velocidad de evaporación del propelente desde la formulación como del tiempo transcurrido entre la liberación de la formulación del envase y el momento de la inhalación. Por tanto, puede estar sujeto a una variabilidad considerable y, en general, es difícil de controlar.

Además de su impacto sobre el perfil terapéutico de un fármaco, el tamaño de las partículas del aerosol ejerce un impacto importante sobre el perfil de efectos secundarios de un fármaco. Por ejemplo, es bien conocido que el depósito en la orofaringe de formulaciones en aerosol de esteroides puede tener como resultado efectos secundarios tales como candidiasis de la boca y la garganta. Además, una mayor exposición sistémica a las partículas del aerosol debido a una penetración pulmonar profunda puede intensificar los efectos secundarios no deseados de ciertos fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a ciertos esteroides puede producir efectos secundarios sobre el metabolismo y crecimiento óseo.

Las formulaciones de aerosol en suspensión que contienen salmeterol u propionato de fluticasona se describen en los documentos EP 0 416 951 y US 5 653 962 A.

En el documento US 5 919 827 A se describen formulaciones de R salmeterol.

En los documentos WO 98/56349 A, WO 94/13262 A, WO 98/24420 A y WO 00/30607 A se describen formulaciones en solución de medicamentos.

En la actualidad se ha inventado una formulación de salmeterol, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y propionato de fluticasona que elimina o mitiga sustancialmente parte o todas las desventajas mencionadas anteriormente.

Resumen de la invención

Por tanto, según la presente invención los inventores proporcionan una formulación farmacéutica en aerosol, que comprende (i) salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) propionato de fluticasona, (iii) un propelente hidrofluoroalcano (HFA), (iv) un componente de baja volatilidad seleccionado entre glicerol y polietilenglicol para incrementar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas del aerosol al accionar el inhalador; y (v) etanol como agente de solubilización en cantidad suficiente para solubilizar el salmeterol o su sal farmacéuticamente aceptable y el propionato de fluticasona en la formulación; y que se caracteriza porque el salmeterol o su sal farmacéuticamente aceptable y el propionato de fluticasona están completamente disueltos en la formulación.

Descripción detallada de la invención

La presencia del componente de baja volatilidad en la formulación en solución incrementa la masa de partícula fina (MPF) definida por el contenido de las etapas 3-5 de un impactador en cascada modelo Andersen al funcionar la formulación en relación con las formulaciones en solución que no poseen este componente. En general, las formulaciones en solución que no contienen el componente de menor volatilidad dan lugar a una distribución del tamaño de partícula con un contenido mayor de partículas más finas; generalmente tales distribuciones no corresponden con la distribución de las formulaciones en suspensión y pueden, por tanto, no ser bioequivalentes.

Entre los ejemplos de propelentes HFA se incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227) y mezclas de los mismos. El propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a). Un propelente preferido alternativo es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227).

El componente de baja volatilidad es glicerol o polietilenglicol (por ejemplo, PEG200 o PEG400). Preferentemente, el componente de baja volatilidad está presente en una cantidad de 0,5 a 3% (p/p).

El agente de solubilización es etanol.

En una primera forma de realización de la invención, los inventores prefieren usar salmeterol en forma de la sal xinafoato. El xinafoato de salmeterol puede prepararse en dos formas polimórficas conocidas como Forma I y Forma II. La Forma I, con una endotermia de fusión a 140ºC puede prepararse mediante precipitación de una solución metanólica caliente de xinafoato de salmeterol tras la adición a isopropanol frío, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional nº WO93/16031. La Forma II, con una endotermia de fusión a 125ºC puede prepararse mediante recristalización en fluido supercrítico como se describe en la Solicitud de Patente Internacional nº WO95/01324. Preferentemente, el xinafoato de salmeterol se emplea en la forma polimórfica II, ya que cabría esperar que esta forma tenga una mayor solubilidad. Como alternativa, el xinafoato de salmeterol puede emplearse como la forma polimórfica I.

Más particularmente, los inventores prefieren usar xinafoato de salmeterol en la forma del enantiómero purificado xinafoato de R-salmeterol. Sorprendentemente, los inventores han descubierto el xinafoato de R-salmeterol en una forma polimórfica obtenible mediante cristalización en éter es significativamente más soluble en mezclas de etanol/HFA134a y etanol/HFA227 que el xinafoato de salmeterol racémico. Sin estar limitado por la teoría, esta mayor solubilidad puede atribuirse a la baja energía reticular vítrea, como queda demostrado por una endotermia de fusión a 95ºC (que es considerablemente menor que el de las dos formas de xinafoato de salmeterol mencionadas
antes).

En una segunda forma de realización de la invención, los inventores prefieren usar salmeterol en forma de la base libre.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la base de salmeterol es sustancialmente más soluble en mezclas de etanol/HFA 134a y etanol/HFA227 que el xinafoato de salmeterol racémico o incluso que el xinafoato de R-salmeterol. ES también de interés el uso de la base de salmeterol en forma de base de R-salmeterol.

El uso de xinafoato de R-salmeterol o su base posee la ventaja de que aprovecha la superior potencia del R-salmeterol en relación con el salmeterol racémico con el resultado de que se requiere una concentración menor del fármaco en solución.

En una tercera forma de realización menos preferida, el salmeterol se usa en forma de la sal sulfato. El agente de solubilización preferido para el sulfato de salmeterol es propilenglicol.

Como se pone de manifiesto a partir de los ejemplos, las formulaciones de base de salmeterol y propionato de fluticasona en etanol y HFA 134a o HFA227, en particular junto con el componente de baja volatilidad tal como glicerol o polietilenglicol, muestran características de liberación particularmente excelentes.

En lo anterior, excepto cuando se indique otra cosa, las cantidades farmacológicas de salmeterol se facilitan según sea adecuado para la base de salmeterol pero deberá entenderse que para un xinafoato de salmeterol o otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede hacer una conversión adecuada para dar un peso adecuado de principio activo en la dosis liberada. Por ejemplo, una dosis de 25 \mug de salmeterol equivale a una dosis de 36,3 \mug de xinafoato de salmeterol. También deberá entenderse que el salmeterol se puede usar como el racemato (como se prefiera) o en la forma de una enantiómero R o S único enantioméricamente enriquecido (o purificado). En lo anterior, las cantidades farmacológicas se facilitan según sea adecuado para el fármaco racémico pero deberá entenderse que un ajuste del peso de la dosis puede ser adecuado cuando se emplea una proporción diferente de enantiómeros. Por ejemplo, puede ser deseable emplear R-salmeterol a la mitad de la dosis normal de salmeterol racémico.

Los inventores prefieren que la formulación sea adecuada para liberar una cantidad terapéutica de salmeterol y propionato de fluticasona en una o dos inhalaciones. Preferentemente, la formulación será adecuada para liberar 25-50 \mug de salmeterol por actuación, en especial 25 \mug se salmeterol por actuación (por ejemplo, en forma de xinafoato).Preferentemente, la formulación será adecuada para liberar 25-250 \mug de propionato de fluticasona por actuación, particularmente 25 \mug, 50 \mug, 125 \mug ó 250 \mug, especialmente 25 \mug ó 50 \mug de propionato de fluticasona por actuación.

La formulación según la invención se usará en asociación con una válvula de dosificación adecuada. Los inventores prefieren que la formulación se lleve a cabo mediante una válvula de dosificación capaz de liberar un volumen de entre 50 \mul y 100 \mul, por ejemplo de 50 \mul ó de 63 \mul o, más preferentemente, de 100 \mul.

Para una dosis de 25 \mug, cuando se usa un volumen de dosificación de 50 \mul, la concentración final de salmeterol liberado por actuación sería de 0,05% (p/v) o de 0,042% (p/p). Cuando se usa un volumen de 63 \mul, la concentración final de salmeterol liberado por actuación sería de 0,04% (p/v) o de 0,033% (p/p). Si se fuera a usar una válvula de dosificación de 100 \mul, para una dosis de 25 \mug la concentración final de salmeterol que se debe liberar por actuación sería de 0,025% (p/v) o de 0,021% (p/p).

Cuando se usa un volumen de dosificación de 50 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona liberada por actuación sería de 0,1% p/v (que equivale a 0,1 g de propionato de fluticasona por 100 ml de formulación) o de aproximadamente 0,083% p/p (que equivale a 0,083 g de propionato de fluticasona por 100 g de formulación) para una dosis de 50 \mug, 0,25% (p/v) o de aproximadamente 0,21% (p/p) para una dosis de 125 \mug, 0,5% (p/v) o de aproximadamente 0,42% (p/p) para una dosis de 250 \mug y de 0,05% (p/v) o de aproximadamente 0,042% (p/p) para una dosis de 25 \mug. Cuando se usa un volumen de dosificación de 63 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona liberada por actuación sería de 0,079% (p/v) o de aproximadamente 0,067% (p/p) para una dosis de 50 \mug, 0,198% (p/v) o de aproximadamente 0,167% (p/p) para una dosis de 125 \mug, 0,397% (p/v) o de aproximadamente 0,333% (p/p) para una dosis de 250 \mug y de 0,04% (p/v) o de aproximadamente 0,033% (p/p) para una dosis de 25 \mug. Cuando se usa un volumen de dosificación de 100 \mul, la concentración final de propionato de fluticasona liberada por actuación sería de 0,05% p/v o de aproximadamente 0,042% p/p para una dosis de 50 \mug, 0,13% (p/v) o de aproximadamente 0,10% (p/p) para una dosis de 125 \mug, 0,25% (p/v) o de aproximadamente 0,21% (p/p) para una dosis de 250 \mug y de 0,025% (p/v) o de aproximadamente 0,021% (p/p) para una dosis de 25 \mug.

Las cifras p/p mencionadas anteriormente son aproximadas en cuanto a que no compensan el desequilibrio de densidad entre el HFA 134a y el etanol, sin embargo las cifras exactas pueden determinarse con facilidad.

En general se prefiere el uso de una cámara de dosificación de mayor volumen, por ejemplo de 100 \mul.

Los inventores prefieren que la formulación contenga entre 0,5 y 2% (p/p) del componente de baja volatilidad, más preferentemente entre 0,8 y 1,6% (p/p), particularmente entre 1,0 y 1,6% (p/p). Especialmente, los inventores prefieren usar 1,3% (p/p). También especialmente los inventores prefieren usar 1,0% (p/p) del componente de baja volatilidad. Sin embargo, el intervalo más preferido es de 0,5-1% (p/p), por ejemplo de 0,5%, 0,75% ó 1% (p/p).

Es necesario emplear el componente de baja volatilidad, el agente de solubilización y el propelente en proporciones relativas, de forma que los componentes se pueden mezclar con libertad.

Dependiendo de la concentración final de salmeterol o de su sal farmacéuticamente aceptable y de propionato de fluticasona en la formulación, el propelente y la cantidad exacta del componente de baja volatilidad, la concentración del agente de solubilización (por ejemplo etanol) requerida variará. Con el fin de no suprimir la presión de vapor del propelente hasta un punto no deseable, la cantidad de etanol no debería, preferentemente, superar aproximadamente el 35%. La cantidad de etanol estará más preferentemente en el intervalo del 5 al 30%, más particularmente del 5-15%, en especial del 6-12%, por ejemplo del 7-10% p/p.

Cuando la concentración de xinafoato de salmeterol es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,05% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 21-24% p/p, en especial de alrededor de 22% p/p. Cuando la concentración de xinafoato de salmeterol es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,025% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 17-20% p/p, en especial de alrededor de 18% p/p.

Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,025% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 23-26% p/p, en especial de alrededor de 25% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,05% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 21-24% p/p, en especial de alrededor de 23% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,013% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 20-23% p/p, en especial de alrededor de 21% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (en forma de xinafoato) es de alrededor de 0,025% p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de alrededor de 0,25% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es particularmente adecuada una cantidad de etanol de 39-42% p/p, en especial de alrededor de 41% p/p.

La concentración de salmeterol expresada en peso de xinafoato estará, preferentemente, en el intervalo de 0,02-0,05% p/v, especialmente de 0,02-0,03% p/v, por ejemplo alrededor de 0,025% p/v (equivalente a 0,014%-0,035% p/v especialmente 0,014%-0,021% p/v, por ejemplo alrededor de 0,017% p/v expresado como peso de la base). Otro intervalo de interés es 0,017-0,028% p/v, por ejemplo alrededor de 0,025 p/v expresado en peso de la base. La concentración de propionato de fluticasona estará, preferentemente, en el intervalo de 0,02-0,2% p/V, en especial de 0,02-0,15% p/v, por ejemplo de 0,025-0,13% p/v, en especial de 0,025-0,05% p/v.

Para una concentración de salmeterol de 0,025% p/v (en forma de xinafoato), los inventores han descubierto de forma sorprendente que la cantidad de etanol requerida para solubilizar el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona en una formulación en HFA134a disminuye a medida que la concentración de propionato de fluticasona aumenta desde, 0,25% p/v a 0,13% p/v. Esto implica que puede existir alguna interacción entre el salmeterol (en forma de xinafoato) y el propionato de fluticasona en la formulación. A la luz de esta observación, los inventores han apreciado que las formulaciones que empleen una mayor resistencia del propionato de fluticasona pueden formularse con una cantidad menor de etanol de la que cabría esperar de otro modo. Esto tiene como resultado una serie de ventajas, como por ejemplo que tales formulaciones poseen una masa de partícula fina (MPF) superior a la
prevista.

Por tanto, los inventores prefieren que la proporción entre el salmeterol (en particular en forma de xinafoato) y el propionato de fluticasona expresada en términos p/v, expresándose el salmeterol en peso de la base libre en el intervalo de 1:1 a 1:6, en particular de 1:2 a 1:6, por ejemplo aproximadamente 1:5. En términos de concentración, estas proporciones se emplean preferentemente cuando el número "1" corresponde a una concentración de aproximadamente 0,025% p/v.

Las anteriores concentraciones de etanol son adecuadas para el xinafoato de salmeterol como la forma polimórfica I. Para la forma polimórfica II cabría esperar que fuera necesaria una concentración algo menor.

Cuando la concentración de R-salmeterol (presente como xinafoato) es de 0,04 p/v (según el peso de la base de R-salmeterol), la concentración de propionato de fluticasona es inferior a aproximadamente 0,05% p/v (por ejemplo 0,025%, 0,04% ó 0,05%) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de 12-14% p/p, por ejemplo de 13% p/p. Cuando la concentración de R-salmeterol (presente como xinafoato) es de 0,025 p/v (según el peso de la base de R-salmeterol), la concentración de propionato de fluticasona es inferior a aproximadamente 0,05% p/v (por ejemplo 0,025%, 0,04% ó 0,05%) y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de 9-11% p/p, por ejemplo de 10% p/p. Cuando la concentración de R-salmeterol (presente como xinafoato) es de 0,025 p/v (según el peso de la base de R-salmeterol), la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es adecuada una cantidad de etanol de 13-15% p/p, por ejemplo de 14% p/p.

Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de la base libre) es de 0,05 p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,05% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de alrededor de 9-11% p/p, por ejemplo de 10% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de la base libre) es de 0,04 p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,04% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de alrededor de 8-10% p/p, por ejemplo de 9% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,05% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de alrededor de 9-11% p/p, por ejemplo de 10% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de alrededor de 6-10% p/p, preferentemente de 6-8% p/p, por ejemplo de 7%.

Cuando la concentración de salmeterol (presente en forma de la base libre) es de 0,025 p/v, la concentración de propionato de fluticasona es de aproximadamente 0,025% p/v y el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es adecuada una cantidad de etanol de 13-15% p/p, preferentemente de aproximadamente 14% p/p.

La concentración preferida de salmeterol (en forma de base libre) en la formulación es de 0,025-0,05% p/v. La concentración preferida de propionato de fluticasona en la formulación es de 0,025-0,13% p/v, más preferentemente de 0,025-0,05% p/v, en particular de aproximadamente 0,025% p/v. Cuando 1,1,1,2-tetrafluoroetano es el propelente, la concentración preferida de etanol como agente de solubilización en la formulación es de aproximadamente 6-12%, por ejemplo de 7-10% p/p. Cuando 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano es el propelente, la concentración preferida de etanol como agente de solubilización en la formulación es de aproximadamente 13-15%, por ejemplo de aproximadamente 14% p/p.

Se prefieren las formulaciones según la invención sin tensioactivos. Particularmente preferidas son las formulaciones según la invención que no tengan excipientes además del agente de solubilización (etanol), el componente de baja volatilidad (glicerol o polietilenglicol) y el propelente.

Sorprendentemente, los inventores también han descubierto que mientras que el propionato de fluticasona parece bastante estable a la degradación química durante su almacenamiento en una solución de etanol/HFA 134 a, el salmeterol (como base libre o xinafoato) muestra una tendencia a exhibir degradación química. Sin estar limitados por la teoría, los inventores creen que esta degradación química puede deberse a la dimerización catalizada por ácido del salmeterol. Por tanto puede preferirse incorporar un agente en una cantidad capaz de suprimir la degradación química del salmeterol en la formulación. Entre los ejemplos de agentes capaces de impedir la dimerización catalizada por ácido se incluyen bases tales como hidróxido sódico o potásico o carbonato sódico o una amina orgánica. También puede ser necesario incorporar una pequeña cantidad de agua en la formulación, por ejemplo 0,05-2% p/p de agua, o más preferentemente 0,1-1% p/p de agua. Asimismo, la oxidación puede estimular la degradación química, por ejemplo a causa de las pequeñas cantidades de peróxido presentes en los componentes de la válvula (tales como cauchos polimerizados con peróxido o excipientes. Preferentemente se evitará la contaminación con peróxido por ejemplo, mediante el uso de componentes valvulares adecuadamente limpios y similares. Como alternativa se puede emplear un antioxidante (preferentemente uno que no sea un ácido). También se prefieren formulaciones según la invención que no tengan excipientes además del agente de solubilización (etanol), el componente de baja volatilidad (glicerol o polietilenglicol), el agente capaz de suprimir la degradación química de salmeterol y cualquier cantidad de agua en la formulación y el propelente.

La composición farmacéutica según la presente invención puede introducirse en botes adecuados para liberar las formulaciones de aerosol farmacéutico. En general, los envases comprenden un contenedor capaz de aguantar la presión de vapor del propelente HFA, tal como un recipiente de plástico o de cristal recubierto de plástico o, preferentemente, una lata de metal, por ejemplo una lata de aluminio que puede estar opcionalmente anodizada, recubierta con laca y/o recubierta con plástico, en el que el contenedor está cerrado con una válvula de dosificación. Los envases pueden estar recubiertos con un polímero, como se ha descrito en el documento WO 96/32151, por ejemplo, un copolímero de poliétersulfona (PES) y politetrafluoroetileno (PTFE). Otro polímero que se puede contemplar para el recubrimiento es FEP (etileno propileno fluorado). Las válvulas de dosificación se han diseñado para liberar una cantidad medida de la formulación por actuación e incorporan una junta para impedir fugas del propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos blancos y negros de butadieno-acrilonitrilo, caucho de butilo, neopreno, EPDM (por ejemplo, como se describe en el documento WO 95/02651) y TPE (elastómero termoplástico; por ejemplo como se describe en el documento 92/11190). Se prefieren los cauchos EPDM y TPE. Válvulas adecuadas están comercializadas por fabricantes bien conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, por Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60); Bespak plc., RU (por ejemplo, BK300, BK356, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo, Spraymiser™). La válvula DF31 de Valois, Francia, también es adecuada.

Los precintos de la válvula, en especial el precinto de la junta, y también los precintos alrededor de la cámara de dosificación, se fabricarán preferentemente de un material que sea inerte y resista la distorsión producida por los contenidos de la formulación, especialmente cuando los contenidos incluyen etanol.

Preferentemente, los materiales de la válvula, en especial el material de fabricación de la cámara de dosificación, se fabricarán de un material que sea inerte y que aguante la distorsión producida por los contenidos de la formulación, especialmente cuando los contenidos incluyen etanol. Materiales particularmente adecuados para usar en la fabricación de la cámara de dosificación incluyen poliésteres, por ejemplo polibutilentereftalato (PBT) y acetales, en especial PBT.

Puede ser deseable que los materiales para la fabricación de la cámara de dosificación y/o el tubo de la válvula estén fluorados, parcialmente fluorados o impregnados con sustancias que contengan flúor con el fin de resistir el depósito del fármaco.

Las válvulas que están completa o sustancialmente compuestas por componentes metálicos (por ejemplo Spraymiser, 3M-Neotechnic) son especialmente preferidas para usar según la invención.

Los procedimientos y la maquinaria convencionales para la fabricación en masa bien conocidos para los expertos en la técnica de la fabricación de aerosoles farmacéuticos pueden emplearse para la fabricación de lotes a gran escala para la producción comercial de envases cargados. Por tanto, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación en masa se pliega una válvula de dosificación encima de una lata de aluminio para formar un envase vacío. El medicamento se añade a un vaso de carga y una mezcla de etanol, componente de baja volatilidad y propelente licuado se introduce a presión a través del vaso de carga en un vaso de fabricación. A continuación se introduce en el envase una alícuota de la formulación a través de la válvula de dosificación.

En un procedimiento alternativo se añade una alícuota de la formulación licuada a un envase abierto en condiciones de temperatura lo bastante fría como para que la formulación no se evapore y después se pliega una válvula de dosificación encima del envase.

En un procedimiento alternativo en un envase vacío se dispensa una alícuota del medicamento disuelto en el agente de solubilización y cualquier componente de baja volatilidad, una válvula de dosificación se pliega encima y después se carga el propelente en el envase a través de la válvula.

Por lo general, en los lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada envase cargado, se codifica con un número de lote y se empaqueta en un recipiente para almacenar antes de las pruebas de liberación.

Cada envase cargado se ajusta convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado antes de usar, para formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento en los pulmones o la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de la válvula y un conducto cilíndrico o de forma similar a la de un cono a través del cual se puede liberar un medicamento a partir del envase cargado a través de la válvula de dosificación y hacia la nariz o la boca de un paciente, por ejemplo un accionador en forma de boquilla.

En una organización típica, el tubo de la válvula se asienta en un portaboquilla que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende por el interior de la boquilla. Los diámetros del orificio del accionador (salida) en el intervalo de 0,15-0,45 mm, en particular de 0,2-0,45 mm, suelen ser adecuados, por ejemplo de 0,25, 0,30, 0,33 ó 0,42 mm. Los inventores han descubierto que es ventajoso usar un diámetro pequeño, por ejemplo de 0,25 mm o menor, en particular de 0,22 mm, ya que esto tiende a producir una MPF más elevada y menor depósito en la garganta. También es particularmente adecuado un diámetro de 0,15 mm. Las dimensiones del orificio no deberían ser tan pequeñas que se produzca el bloqueo de la boquilla.

Por lo general, las longitudes de la boquilla accionadora se encuentran en el intervalo de 0,30-1,7 mm, por ejemplo de 0,30, 0,65 ó 1,50 mm. Se prefieren dimensiones más pequeñas, por ejemplo de 0,65 mm ó 0,30 mm.

Para evitar la entrada de agua e la formulación puede ser deseable envolver por completo el producto del IDM en un paquete flexible capaz de resistir la entrada de agua y capaz de permitir la absorción o la liberación de cualquier propelente que pueda filtrarse del envase. También puede desearse incorporar un desecante en el envoltorio. Ejemplos de envoltorios completas se describen en la patente de EE.UU. 6119853.

Los inhaladores de dosis medida están diseñados para liberar una dosificación de unidad fija de medicamento por actuación, por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 \mug de medicamento por actuación.

La administración del medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o graves, o para el tratamiento profiláctico. El tratamiento puede ser de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otro trastorno respiratorio. Deberá apreciarse que la dosis exacta administrada dependerá de la edad y el estado del paciente, la cantidad y la frecuencia de administración dependerá, en último término, del criterio del médico que esté atendiendo al paciente. Por lo general, la administración será una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día, administrando, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 actuaciones cada vez.

El régimen terapéutico preferido es de 2 actuaciones de 25 \mug/actuación de salmeterol (por ejemplo en forma de xinafoato) y 25, 50, 125 ó 250 \mug/actuación (particularmente 25 ó 50 \mug/actuación) de propionato de fluticasona, 2 veces al día.

Los envases cargados y los inhaladores de dosis medida descritos en la presente memoria descriptiva comprenden otros aspectos de la presente invención.

Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de una formulación descrita anteriormente en la presente memoria descriptiva en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Como se ha mencionado antes, las ventajas de la invención en algunas o todas sus formas de realización incluyen el hecho de que las formulaciones según la invención pueden ser menos perjudiciales para el ambiente, más estables, menos susceptibles a la maduración de Ostwald o al depósito de fármaco sobre las superficies internas de un inhalador de dosis medida, poseen una mejor uniformidad de la dosis, liberan una MPF mayor, proporcionan menor depósito en la garganta, se fabrican con más facilidad o de un modo más económico, o pueden ser beneficiosos, en relación con formulaciones conocidas.

La invención se ilustra en referencia a los siguientes ejemplos:

Ejemplos 1 y 2

Las formulaciones pueden prepararse con composiciones de la siguiente manera:

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Xinafoato de salmeterol:	0,025% p/v
Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
Etanol:	22% p/p
Glicerol:	1,3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

Esta formulación en solución puede cargarse en un envase de aluminio a presión y ajustarse con una válvula de dosificación que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul.

\newpage

Xinafoato de salmeterol:	0,025% p/v
Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
Etanol:	18% p/p
Glicerol:	1,3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Se preparó una formulación con composiciones de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

Salmeterol (en forma de xinafoato):	0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol)
Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
Etanol:	25% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Esta formulación en solución puede cargarse en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40 inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación (Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y 25 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.

Ejemplo 4

Se preparó una formulación con composiciones de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

Salmeterol (en forma de xinafoato):	0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol)
Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
Etanol:	23% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Esta formulación en solución puede cargarse en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40 inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación (Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de un volumen de 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y 50 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.

Ejemplo 5

Se preparó una formulación con composiciones de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

Salmeterol (en forma de xinafoato):	0,025% p/v (según el peso de la base de salmeterol)
Propionato de fluticasona:	0,13% p/v
Etanol:	21% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Esta formulación en solución puede cargarse en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40 inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación (Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y 125 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.

\newpage

Ejemplos 6-8

Se prepararon formulaciones con composición de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

Salmeterol (en forma de base libre):	0,025% p/v
Propionato de fluticasona:	0,025% p/v
Etanol:	7% p/p
Glicerol o PEG200 o PEG400:	0,5% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Estas formulaciones en solución pueden cargarse en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40 inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación (Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y 25 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.

Ejemplos 9-11

Se prepararon formulaciones con composición de la siguiente manera:

\vskip1.000000\baselineskip

Salmeterol (en forma de base libre):	0,025% p/v
Propionato de fluticasona:	0,05% p/v
Etanol:	10% p/p
Glicerol o PEG200 o PEG400:	0,5% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Estas formulaciones en solución pueden cargarse en un envase de aluminio (120 inhalaciones/envase; media de 40 inhalaciones) a presión y ajustarse con una válvula de dosificación (Valois DF60) que tenga una cámara de dosificación de 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol y 50 \mug de propionato de fluticasona por inhalación.

Datos del impacto en cascada del modelo de Andersen

Las formulaciones que se han descrito en los Ejemplos 6 a 11 se ilustraron usando un impactador en cascada de Andersen, un accionador de 0,22 mm (orificio) x 0,65 mm (longitud de la boquilla) de Bespak (variante BK621). Las pruebas se realizaron en envases "recién comenzados a usar" (BoU) el fármaco de 10 actuaciones y se recogió en el instrumento después de descartar las 4 primeras actuaciones. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 4 y las figuras 1 y 2. El producto en las etapas individuales del impactador en cascada se disolvió en metanol acuoso y se eluyó en una columna de HPLC (fase estacionaria: 20 cm C_{18} de fase inversa (Hypersil); fase móvil: metanol/MeCN tamponado con acetato amónico) con el fin de permitir la determinación de las cantidades respectivas de salmeterol y propionato de fluticasona (estas cantidades se muestran por separado en las tablas y figuras que figuran a continuación).

Breve descripción de las tablas

Tabla 1

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (como en los Ejemplos 6-8) (datos en microgramos).

Tabla 2

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (como en los Ejemplos 6-8) (datos en porcentaje).

Tabla 3

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (como en los Ejemplos 9-11) (datos en microgramos).

Tabla 4

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (como en los Ejemplos 9-11) (datos en porcentaje).

Breve descripción de las figuras

Figura 1

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 7% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (datos en microgramos) (datos como en la Tabla 1).

Figura 2

Análisis del impacto en cascada de aerosoles en solución de salmeterol y propionato de fluticasona/HFA134a que contienen 10% de etanol con 0,5% de varios componentes de baja volatilidad (datos en microgramos) (datos como en la Tabla 3).

A partir de las tablas y figuras se puede deducir que se obtienen datos excepcionalmente buenos en términos de masa de partícula fina del uso de base de salmeterol y propionato de fluticasona usando etanol como agente de solubilización y HFA134a como propelente con glicerol o polietilenglicol (PEG200 O PEG400) como componente de baja volatilidad. Además, estos datos del salmeterol y el propionato de fluticasona en formulación de solución juntos son muy similares a los datos del salmeterol y el propionato de fluticasona en formulación de solución de forma individual. También son similares a los datos correspondientes de la formulación en suspensión comercializada en la actualidad sin excipientes de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona en HFA134a (Seretide Evohaler).

En toda la descripción y las reivindicaciones adjuntas, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo" implica la inclusión de un número entero indicado o un intervalo o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o intervalo o grupo de números enteros o intervalos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

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Resultados del impacto en cascada de base de salmeterol en \mug

1

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Resultados impacto en cascada de propionato de fluticasona en \mug

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2

3

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TABLA 2 Resultados impacto en cascada de base de salmeterol en %

4

5

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Resultados impacto en cascada de propionato de fluticasona en %

6

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TABLA 3 Resultados impacto en cascada de base de salmeterol en \mug

7

8

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Resultados impacto en cascada de propionato de fluticasona en \mug

9

10

TABLA 4 Resultados impacto en cascada de base de salmeterol en %

11

Resultados impacto en cascada de propionato de fluticasona en %

12

13

Claims

1. Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende:

(i) salmeterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

(ii) propionato de fluticasona

(iii) un propelente de hidrofluoroalcano (HFA)

(iv) un componente de baja volatilidad seleccionado de glicero y polietilenglicol para incrementar el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de las partículas de aerosol al accionar el inhalador; y

(v) etanol como agente de solubilización en cantidad suficiente como para solubilizar el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona en la formulación, que se caracteriza porque el salmeterol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el propionato de fluticasona está completamente disueltos en la formulación.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el propelente de hidrofluoroalcano (HFA) es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a).

3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el propelente de hidrofluoroalcano (HFA) es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227).

4. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad es glicerol.

5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad es polietilenglicol.

6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de baja volatilidad es PEG200 o PEG400.

7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la concentración de etanol es de 5 a 30% p/p.

8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la concentración de etanol es de 6 a 12% p/p.

9. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el salmeterol está presente en forma de base de salmeterol.

10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el salmeterol está presente en forma de la sal xinafoato.

11. Una formulación según la reivindicación 10, en la que el xinafoato de salmeterol está presente en la forma de su forma polimórfica II.

12. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de xinafoato es 0,02-0,03% p/v.

13. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la base es 0,014-0,021% p/v.

14. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 11, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la base es 0,017-0,028% p/v.

15. Una formulación según la reivindicación 14, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la base es de aproximadamente 0,025% p/v.

16. Una formulación según la reivindicación 9, en la que la concentración de salmeterol expresada en peso de la base es de aproximadamente 0,025-0,05% p/v.

17. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el salmeterol está presente como R-salmeterol.

\newpage

18. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 17, en la que la concentración de propionato de fluticasona está en el intervalo de 0,02-0,2% p/v.

19. Una formulación según la reivindicación 18, en la que la concentración de propionato de fluticasona está en el intervalo de 0,02-0,15% p/v.

20. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la proporción entre la concentración de salmeterol y la de propionato de fluticasona expresada en p/v, expresándose el peso del salmeterol como peso de la base libre, está en el intervalo de 1:1 a 1:6.

21. Una formulación según la reivindicación 20, en la que en términos de concentración dicha proporción se emplea con el número "1" correspondiendo a una concentración de aproximadamente 0,025 p/v.

22. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que contiene un componente de baja volatilidad entre 0,5 y 3% (p/p).

23. Una formulación según la reivindicación 22, que contiene entre 1,0 y 1,6% (p/p) del componente de baja volatilidad.

24. Una formulación según la reivindicación 22, que contiene entre 1,0 (p/p) del componente de baja volatilidad.

25. Una formulación según la reivindicación 22, que contiene entre 0,5 y 1,0% (p/p) del componente de baja volatilidad.

26. Una formulación según la reivindicación 1, que comprende:

(i) 0,025-0,05% p/v de base de salmeterol;

(ii) 0,025-0,05% p/v de propionato de fluticasona;

(iii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente;

(iv) 0,5-1% p/p de un componente de baja volatilidad seleccionado de glicerol y polietilenglicol; y

(v) 6-12% p/p de etanol como agente solubilizante.

27. Una formulación según la reivindicación 26, en la que el componente de baja volatilidad es PEG200 o PEG400.

28. Una formulación según la reivindicación 26, en la que el componente de baja volatilidad es glicerol.

29. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que además comprende un compuesto capaz de impedir la degradación química del salmeterol en la formulación.

30. Un bote que comprende una válvula de dosificación y que contiene una formulación de aerosol farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.

31. Un inhalador de dosis medida que comprende un bote según se reivindica en la reivindicación 30 ajustado dentro de un dispositivo de canalización adecuado.

32. Uso de una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios.

33. Uso según la reivindicación 32, en el que el trastorno respiratorio es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).