ES2199739T5 - Composiciones de aerosol. - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizada porque consiste esencialmente en medicamento particulado que es salmeterol o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo y un éster de fluticasona o un solvato del mismo en combinación y 1, 1, 1, 2- tetrafluoroetano como propelente, y porque la formulación está exenta de tensioactivo, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad entre 0, 01% y 1% p/p respecto al peso total de la formulación.

Description

Composiciones de aerosol.
Esta invención se refiere a formulaciones de aerosoles de uso para la administración de medicamentos mediante inhalación.
El uso de aerosoles para administrar medicamentos se conoce desde hace décadas. Dichos aerosoles generalmente comprenden el medicamento, uno o más de propelentes de clorofluorocarbono y bien un tensioactivo o un disolvente, tal como etanol. Los propelentes de aerosoles más comúnmente utilizados para medicamentos han sido el propelente 11 (CCl_{3}F) y/o propelente 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con propelente 12 (CCl_{2}F_{2}). Sin embargo estos propelentes ahora se cree que provocan la degradación de ozono estratosférico y de este modo existe una necesidad para proporcionar formulaciones de aerosoles para medicamentos que empleen los llamados propelentes "amigos del ozono".
Una clase de propelentes que se cree que tienen mínimos efectos destructores de ozono en comparación con los convencionales de clorofluorocarbono comprenden fluorocarbonos y clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno y numerosas formulaciones de aerosoles medicinales que utilizan dichos sistemas de propelentes se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422. Estas solicitudes son todas concernientes a la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y pretenden superar los problemas asociados con el uso de la nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Todas las solicitudes proponen la adición de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, éter dimetílico, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no flourados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc.) e incluso propelentes clorofluorocarbonados convencionales en pequeñas cantidades tienen la intención de minimizar el daño potencial del ozono.
De este modo, por ejemplo, el documento EP 0372777 requiere el uso de 1,1,1,2-tetrafluoroetano en combinación con tanto un codisolvente que tiene mayor polaridad que 1,1,1,2-tetrafluoroetano (por ejemplo, un alcohol o alcano inferior) como con un tensioactivo con el fin de llevar a cabo una formulación estable de un medicamento en polvo. En particular esto se destaca en la memoria descriptiva, página 3, línea 7 que dice "se ha encontrado que el uso del propelente 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y fármaco como una mezcla binaria o en combinación con un tensioactivo convencional tal como trioleato de sorbitán no proporciona formulaciones que tienen propiedades adecuadas para uso con inhaladores presurizados". Generalmente los expertos en la técnica reconocen que los tensioactivos son componentes esenciales de formulaciones de aerosoles, requeridos no solamente para reducir la agregación del medicamento sino también para lubricar la válvula empleada, por lo tanto, asegurando la reproducibilidad consistente de la actuación de la válvula y precisión de la dosis dispensada. Mientras que los documentos WO91/11173, WO91/11495 y WO91/14422 se refieren a formulaciones que comprenden una mezcla de fármaco y tensioactivo, el documento WO91/04011 describe formulaciones de aerosoles medicinales en las que los medicamentos particulares se recubren previamente con tensioactivo antes de dispersar en 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
El documento WO92/08447 describe formulaciones que comprenden un fármaco que está recubierto en la superficie con un tensioactivo y un propelente de hidrofluorocarbono. El documento WO91/11496 describe el uso de HFA227 como un propelente alternativo opcionalmente en mezcla con otro gas propelente. El documento US3.320.125 describe formulaciones de aerosoles farmacéuticas que contienen CFC en las que se evita el uso de trioleato de sorbitán mediante el uso de propelente 11 a una concentración de 5 - 50%.
Los autores ahora han encontrado sorprendentemente que, en contradicción con estas enseñanzas, es de hecho posible obtener dispersiones satisfactorias de ciertos medicamentos en propelentes de fluorocarbono o de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano sin recurrir al uso de cualquier tensioactivo o codisolvente en la composición, o la necesidad de tratar previamente el medicamento antes de dispersar en el propelente.
De este modo en un aspecto de la invención se proporciona una formulación de aerosoles farmacéuticas para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizada porque esencialmente consiste en medicamento particulado que es salmeterol o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo y un éster de fluticasona o un solvato del mismo en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente y que la formulación está exenta de tensioactivo, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad de 0,01% a 1% p/p relativo al peso total de la formulación. Por "exento de tensioactivo" se entiende formulaciones que no contienen cantidades significativas de tensioactivo, por ejemplo, menos de 0,0001% en peso del medicamento.
También se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizada porque consiste en medicamento particulado que es salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y propionato de fluticasona en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad de 0,01% a 1% p/p respecto al peso total de la formulación.
Como otro aspecto la presente invención proporciona el uso de una formulación farmacéutica en aerosol como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente para la fabricación de un medicamento para administración mediante inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios.
El tamaño de partícula del medicamento particulado (por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación sustancialmente de todo el medicamento en los pulmones tras la administración de la formulación de aerosol y de este modo será menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros y preferiblemente en el intervalo entre 1 - 10 micrómetros, por ejemplo, 1 - 5 micrómetros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los medicamentos de uso en las formulaciones de la presente invención incluyen sales de adición de ácido tales como por ejemplo sulfatos, clorhidratos y xinafoatos (1-hidroxi-2-naftoato), sales de amina o sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio). El salmeterol estará preferiblemente en forma de su sal xinafoato.
El propelente para uso en la invención es 1,1,1,2-tetrafluoroetano que tiene una presión de vapor suficiente para hacerlo eficaz como propelente.
Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular es deseable que las formulaciones estén sustancialmente exentas de clorofluorocarbonos tales como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y CF_{3}CCl_{3}.
Además, se prefieren las formulaciones que estén sustancialmente exentas de adyuvantes volátiles tales como un hidrocarburo saturado por ejemplo propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano o un éter dialquílico por ejemplo éter dimetílico.
Estará claro para una persona experta en la técnica que, si es apropiado, los medicamentos se pueden utilizar en forma de sales (por ejemplo, en forma de metal alcalino o sales de amina o en forma de sales de adición de ácido) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones de aerosoles particularmente preferidas contienen una combinación de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar mediante la dispersión del medicamento en el propelente seleccionado en un recipiente adecuado, por ejemplo con la ayuda de sonicación. Deseablemente el procedimiento se lleva a cabo en condiciones anhidras para eliminar cualquiera de los efectos adversos de humedad en la estabilidad de la suspensión.
Las formulaciones según la invención forman suspensiones floculadas débilmente cuando están inmóviles pero, sorprendentemente, estas suspensiones se han encontrado que se vuelven a dispersar fácilmente mediante una ligera agitación para proporcionar suspensiones con excelentes características de liberación adecuadas para uso en inhaladores presurizados, incluso después de almacenamiento prolongado. La evitación del uso de excipientes de formulación por ejemplo, tensioactivos, codisolventes, etc., en las formulaciones de aerosoles según la invención es también ventajosa ya que las formulaciones pueden estar sustancialmente exentas de sabor y olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales.
La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosoles según la invención se pueden determinar mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Así, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar mediante, ensayo de HPLC, por ejemplo, después de almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden conseguir a partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, mediante ensayos de fugas, mediante ensayo de liberación de válvula (pesos de medios de disparo por actuación), mediante ensayo de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por actuación) y análisis de distribución de pulverización.
La distribución del tamaño de partícula de las formulaciones de aerosoles según la invención es particularmente impresionante y se puede medir mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante impacto en cascada o mediante el procedimiento analítico del "impactor gemelo". Como se utiliza en esta memoria descriptiva la referencia al ensayo del "impactor gemelo" significa "determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas que utilizan el aparato A" como se define en la British Pharmacopaeia 1988, páginas A204 - 207, apéndice XVII C. Dichas técnicas posibilitan la "fracción respirable" de las formulaciones de aerosoles a calcular. Como se utiliza en esta memoria descriptiva la referencia a "fracción respirable" significa la cantidad de ingrediente activo recogida en la cámara inferior del impactor por actuación expresada como porcentaje del total de cantidad de ingrediente activo liberada por actuación usando el procedimiento del impactor gemelo descrito anteriormente. Se ha encontrado que las formulaciones según la invención tienen una fracción respirable de 20% o más por peso del medicamento, preferiblemente 25 a 70%, por ejemplo 30 a 60%.
Las formulaciones para uso en la invención se pueden llenar en recipientes metálicos herméticos adecuados para la liberación de formulaciones farmacéuticas de aerosoles. Generalmente los recipientes metálicos herméticos comprenden un envase capaz de resistir la presión de vapor del propelente tal como una botella de plástico o de vidrio recubierto de plástico o preferiblemente un envase metálico, por ejemplo un envase de aluminio que se puede anodizar opcionalmente, recubrir con laca y/o recubrir con plástico, dicho envase se cierra con una válvula dosificadora. Las válvulas dosificadoras están diseñadas para liberar una cantidad dosificada de la formulación por actuación e incorpora una empaquetadura para evitar la fuga de propelente a través de la válvula. La empaquetadura puede comprender cualquier material elastomérico tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de acrilonitrilo - butadieno negro y blanco, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están comercialmente disponibles de fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60) Bespak pic, Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd., Reino Unido (por ejemplo, Sparymiser^{TM}).
Los procedimientos convencionales de fabricación del producto a granel y la maquinaria bien conocida por los expertos en la técnica de la fabricación de aerosoles farmacéuticos se pueden emplear para la preparación de lotes a gran escala en la producción comercial de recipientes metálicos herméticos llenos. De este modo, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación de producto a granel una válvula dosificadora se embute en un envase de aluminio para formar un bote vacío. Se añade el medicamento particulado a un recipiente de carga y se introduce a presión el propelente licuado a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de recirculación a una máquina de llenado y después se introduce una alícuota de la suspensión del fármaco a través de la válvula dosificadora en el bote. Típicamente, en los lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada bote lleno, se codifica con un número de lote y se estiba en una bandeja para almacenamiento antes del ensayo de liberación.
Cada bote lleno se ajusta convenientemente a un dispositivo de canalización conveniente antes de uso para formar un inhalador de dosificación para la administración del medicamento en los pulmones o cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden por ejemplo un actuador de válvula y un paso cilíndrico o de tipo cónico a través del cual el medicamento se puede liberar desde el bote lleno mediante la válvula dosificadora a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, un actuador de boquilla. Los inhaladores de dosificación se diseñan para liberar una dosis unitaria fija de medicamento por actuación o "bocanada", por ejemplo, en el intervalo entre 10 y 5000 microgramos de medicamento por bocanada.
La administración de medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas suaves, moderados o agudos graves o crónicos o para tratamiento prolfiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y estado del paciente, el medicamento particulado en particular utilizado y la frecuencia de administración estará finalmente a la discreción del médico asistente. Cuando se emplean combinaciones de medicamentos la dosis de cada componente de la combinación será en general la empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo entre 1 y 8 veces por día, proporcionando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 bocanadas cada vez.
Las dosis diarias adecuadas, pueden estar, por ejemplo en el intervalo entre 50 y 200 microgramos de salmeterol y 50 y 2000 microgramos de propionato de fluticasona, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
De este modo, por ejemplo, cada actuación de válvula puede liberar 25 microgramos de salmeterol y 25, 50, 125 ó 250 microgramos de propionato de fluticasona. Típicamente, cada bote lleno para uso en un inhalador de dosificación contiene 100, 160 ó 240 dosificaciones o bocanadas de medicamento.
Los trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, asma, se pueden tratar mediante la administración por inhalación de una cantidad eficaz de una formulación como se ha descrito en esta memoria descriptiva.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.
Ejemplo 1
% p/p por inhalador Por actuación
Xinafoato de salmeterol 0,048 36,25 microgramos
Propionato de fluticasona 0,066 50 microgramos
1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta 100 hasta 75,8 mg
Los medicamentos micronizados se pesaron en un envase de aluminio, se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío y se encapsuló la válvula dosificadora en su sitio.
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Ejemplo 2
% p/p por inhalador Por actuación
Xinafoato de salmeterol 0,048 36,25 microgramos
Propionato de fluticasona 0,165 125 microgramos
1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta 100 hasta 75,8 mg
Los medicamentos micronizados se pesaron en un envase de aluminio, se añadió 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío y se encapsuló la válvula dosificadora en su sitio.
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Ejemplo 3
% p/p por inhalador Por actuación
Xinafoato de salmeterol 0,048 36,25 microgramos
Propionato de fluticasona 0,132 100 microgramos
1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta 100 hasta 75,8 mg 
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Ejemplo 4
% p/p por inhalador Por actuación
Xinafoato de salmeterol 0,048 36,25 microgramos
Propionato de fluticasona 0,330 250 microgramos
1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta 100 hasta 75,8 mg 
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Ejemplo 5
% p/p por inhalador Por actuación
Xinafoato de salmeterol 0,048 36,25 microgramos
Propionato de fluticasona 0,264 200 microgramos
1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta 100 hasta 75,8 mg
En los ejemplos 3 a 5 los medicamentos micronizados se pesan en los envases de aluminio, se añade 1,1,1,2-tetrafluoroetano (18,2 g) desde un matraz de vacío y las válvulas dosificadoras se encapsulan en su sitio.

Claims (24)

1. Una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizada porque consiste esencialmente en medicamento particulado que es salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y propianato de fluticasona en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, y porque la formulación está exenta de tensioactivo, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad entre 0,01% y 1% p/p respecto al peso total de la formulación.
2. Una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizada porque consiste en medicamento particulado que es salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y propianato de fluticasona en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad entre 0,01% y 1% p/p respecto al peso total de la formulación.
3. Una formulación según la reivindicación 1 o reivindicación 2 en la que el salmeterol está presente en forma de sal xinafoato
4. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 3 en la que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,66% p/p.
5. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 3 en la que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,165% p/p.
6. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 3 en la que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,132% p/p.
7. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 3 en la que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,330% p/p.
8. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 3 en la que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,264% p/p.
9. Una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que la utilización es el uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.
10. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 9 en la el trastorno respiratorio es asma.
11. El uso de una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para la administración mediante inhalación con el fin de tratar trastornos respiratorios.
12. El uso de una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 11 en la que dicho trastorno respiratorio es asma.
13. Un bote que comprende un envase cerrado con una válvula dosificadora que contiene una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Un bote según la reivindicación 13 en el que el envase es un bote de aluminio.
15. Un bote según la reivindicación 14 en la que el envase de aluminio está anodizado, recubierto con laca y/o recubierto con plástico.
16. Un inhalador dosificador que comprende un bote según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 dispuesto en un dispositivo de canalización adecuado.
17. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizado porque consiste esencialmente en medicamento particulado que es salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y propianato de fluticasona en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, y porque la formulación está exenta de de tensioactivo, en el que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad entre 0,01% y 1% p/p respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del medicamento en el propelente.
18. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica en aerosol para uso en la administración de medicamentos mediante inhalación caracterizado porque consiste en medicamento particulado que es salmeterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y propianato de fluticasona en combinación y 1,1,1,2-tetrafluoroetano como propelente, en la que dicha formulación contiene medicamento en una cantidad entre 0,01% y 1% p/p respecto al peso total de la formulación, cuyo procedimiento comprende la dispersión del medicamento en el propelente.
19. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 17 ó la reivindicación 18 en el que el salmeterol está presente en forma de sal de xinafoato.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19 en el que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,066% p/p.
21. Un procedimiento según la reivindicación 19 en el que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,165% p/p.
22. Un procedimiento según la reivindicación 19 en el que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,132% p/p.
23. Un procedimiento según la reivindicación 19 en el que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,330% p/p.
24. Un procedimiento según la reivindicación 19 en el que el xifonato de salmeterol está presente en la formulación a una concentración de 0,048% p/p y el propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0,264% p/p.
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