DE69232856T3 - Aerosolpräparate - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft Aerosolformulierungen mit Brauchbarkeit zur Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation.
- Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Solche Aerosole umfassen allgemein das Medikament, ein oder mehrere Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und entweder ein Tensid oder ein Lösungsmittel wie Ethanol. Die am häufigsten verwendeten Aerosol-Treibmittel für Medikamente sind Treibmittel-11 (CCl3F) und/oder Treibmittel-114 (CF2ClCF2Cl) mit Treibmittel-12 (CCl2F2). Jedoch wird von diesen Treibmitteln jetzt angenommen, daß sie den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen, und es besteht daher ein Bedarf an der Bereitstellung von Aerosolformulierungen für Medikamente, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel einsetzen.
- Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, daß sie minimale ozonabbauende Wirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Chlorfluorkohlenstoffen haben, umfaßt Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, und eine Anzahl von medizinischen Aerosolformulierungen, die solche Treibmittelsysteme verwenden, werden zum Beispiel in
EP 0 372 777 ,WO 91/04011 WO 91/11173 WO 91/11495 WO 91/14422 - So erfordert zum Beispiel
EP 0 372 777 die Verwendung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan in Kombination mit sowohl einem Verschnittmittel mit einer größeren Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan (z. B. ein Alkohol oder ein niederes Alkan) als auch einem Tensid, um eine stabile Formulierung für ein Medikamentenpulver zu erreichen. Es wird insbesondere in der Beschreibung auf Seite 3, Zeile 7 festgestellt, daß "gefunden wurde, daß die Verwendung von Treibmittel-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und Arzneistoff als binäre Mischung oder in Kombination mit einem herkömmlichen Tensid wie Sorbitantrioleat keine Formulierungen mit geeigneten Eigenschaften zur Verwendung mit Druckinhalatoren bereitstellt". Tenside werden allgemein von den Fachleuten als wesentliche Komponente für Aerosolformulierungen akzeptiert, die nicht nur zur Reduzierung der Aggregation des Medikaments erforderlich sind, sondern ebenfalls zur Schmierung des eingesetzten Ventils, wodurch eine konsistente Reproduzierbarkeit der Ventilauslösung und Genauigkeit der abgegebenen Dosis sichergestellt werden. WährendWO 91/11173 WO 91/11495 WO 91/14422 WO 91/04011 -
WO 92/08447 WO 91/11496 US 3,320,125 offenbart CFC-haltige pharmazeutische Aerosolformulierungen, in denen die Verwendung von Sorbitantrioleat durch die Verwendung von Treibmittel-11 in einer Konzentration von 5 bis 50% vermieden wird. - Wir haben jetzt überraschend gefunden, daß es im Gegensatz zu diesen Lehren in der Tat möglich ist, zufriedenstellende Dispersionen bestimmter Medikamente in fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan ohne Rückgriff auf die Verwendung eines beliebigen Tensids oder Verschnittmittels in der Zusammensetzung oder die Notwendigkeit der Vorbehandlung des Medikaments vor der Dispergierung im Treibmittel zu erhalten.
- Es wird somit in einem Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie im wesentlichen aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat als Medikament und 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel besteht, und daß die Formulierung frei von Tensid ist, worin das Medikament in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorliegt. Mit "frei von Ten sid" sind Formulierungen gemeint, die keine signifikanten Mengen von Tensid enthalten, zum Beispiel weniger als 0,0001 Gew.% des Medikaments.
- Es wird ebenfalls eine pharmazeutische Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat und 1,1,1,2-Tetrafluorethan besteht, worin das Fluticasonpropionat in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorliegt.
- Als einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung wie zuvor definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemswegsstörungen bereit.
- Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z. B. mikronisierten) Medikaments sollte so sein, um die Inhalation des im wesentlichen gesamten Medikaments in die Lungen bei Verabreichung der Aerosolformulierung zu erlauben, und wird somit geringer als 100 μm sein, wünschenswert geringer als 20 μm und bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 μm, z. B. 1 bis 5 μm.
- Das Treibmittel zur Verwendung in der Erfindung ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan, das einen ausreichenden Dampfdruck besitzt, um es als Treibmittel wirksam zu machen.
- Es ist wünschenswert, daß die Formulierungen der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen. Insbesondere ist es wünschenswert, daß die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen wie CCl3F, CCl2F2 und CF3CCl3 sind.
- Ferner sind Formulierungen bevorzugt, die im wesentlichen frei von flüchtigen Zusatzstoffen wie einem gesättigten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, oder einem Dialkylether, zum Beispiel Dimethylether, sind.
- Die Formulierungen der Erfindung können durch Dispergieren des Medikaments im Treibmittel in einem geeigneten Behälter hergestellt werden, z. B. mit Hilfe von Ultraschallbehandlung. Das Verfahren wird wünschenswert unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um etwaige nachteilige Wirkungen von Feuchtigkeit auf die Suspensionsstabilität zu verhindern.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen bilden schwach ausgeflockte Suspensionen beim Stehen, aber überraschend wurde gefunden, daß diese Suspensionen durch schwaches Bewegen leicht redispergiert werden, wodurch Suspensionen mit ausgezeichneten Übertragungseigenschaften bereitgestellt werden, die zur Verwendung in Druckinhalatoren selbst nach längerer Lagerung geeig net sind. Die Vermeidung der Verwendung von Formulierungsexzipienten, z. B. Tensiden, Verschnittmitteln etc., in den erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen ist ebenfalls vorteilhaft, da die Formulierungen im wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als herkömmliche Formulierungen sein können.
- Die chemische und physikalische Stabilität und die pharmazeutische Akzeptabilität der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann durch den Fachleuten wohlbekannte Techniken bestimmt werden. So kann zum Beispiel die chemische Stabilität der Komponenten durch einen HPLC-Test bestimmt werden, zum Beispiel nach längerer Lagerung des Produkts. Physikalische Stabilitätsdaten können aus anderen herkömmlichen Analysetechniken gewonnen werden, wie zum Beispiel durch Leckageuntersuchung, durch einen Ventilübertragungstest (durchschnittliche Stoßgewichte pro Auslösung), durch einen Dosisreproduzierbarkeitstest (Wirkstoff pro Auslösung) und Spray-Verteilungsanalyse.
- Die Teilchengrößenverteilung der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen ist besonders eindrucksvoll und kann durch herkömmliche Techniken gemessen werden, zum Beispiel durch Kaskadenstoß oder durch das "Twin Impinger"-Analyseverfahren. Wie hier verwendet bezeichnet ein Verweis auf den "Twin Impinger"-Test die "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A", wie in der britischen Pharmakopöe 1988, Seiten A204-207, Anhang XVII C definiert. Solche Techniken ermöglichen die Berechnung der "atembaren Fraktion" der Aerosolformulierungen. Wie hier verwendet bezeichnet der Verweis auf "atembare Fraktion" die Menge des Wirkstoffs, die in der unteren Prellkammer pro Auslösung aufgefangen wird, ausgedrückt als prozentualer Anteil der Gesamtmenge des Wirkstoffs, der je Auslösung unter Verwendung des oben beschriebenen "Twin Impinger"-Verfahrens abgegeben wird. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen eine atembare Fraktion von 20 Gew.% oder mehr des Medikaments, bevorzugt 25 bis 70%, zum Beispiel 30 bis 60% haben.
- Die Formulierungen zur Verwendung in der Erfindung können in Kanister gefüllt werden, die zur Abgabe der pharmazeutischen Aerosolformulierungen geeignete sind. Dosen umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder kunststoffbeschichtete Glasflasche oder vorzugsweise eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die ggf. eloxiert, lackiert und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen ist. Die Dosierventile sind konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben, und beinhalten eine Dichtung, um ein Auslaufen von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie zum Beispiel niederdichtes Polyethylen, Chlorbutyl-, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren. Geeignete Ventile sind im Handel von Herstellern gewerblich erhältlich, die in der Aerosolindustrie gut bekannt sind, zum Beispiel von Valois, Frankreich (z. B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z. B. BK300, BK356) und 3M-Neotechnik Ltd., UK (z. B. SpraymiserTM).
- Herkömmliche Massenherstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung wohlbekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab für die gewerbliche Herstellung von gefüllten Kanistern eingesetzt werden. So wird zum Beispiel in einem Massenherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose gequetscht, um einen leeren Kanister zu bilden. Das teilchenförmige Medikament wird einem Füllgefäß zugeführt, und verflüssigtes Treibmittel wird unter Druck durch das Füllgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Die Arzneistoffsuspension wird vor dem Umlauf zu einer Füllmaschine vermischt, und eine Teilmenge der Arzneistoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister auf sein Gewicht geprüft, mit einer Chargennummer kodiert und in einer Ablage zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
- Jeder gefüllte Kanister wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepaßt, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder die Nasehöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und eine zylindrische oder konusartige Leitung, durch die Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten abgegeben werden kann, z. B. einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" zu übertragen, zum Beispiel im Bereich von 10 bis 5.000 μg Medikament pro Sprühstoß.
- Die Verabreichung von Medikament kann für die Behandlung von schwachen, gemäßigten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Es wird anerkannt werden, daß die präzise verabreichte Dosis von Alter und Zustand des Patienten und der Häufigkeit der Verabreichung abhängen und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals erfolgen, zum Beispiel 1-8-mal pro Tag, was zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt.
- Geeignete tägliche Dosen können zum Beispiel im Bereich von 50 bis 2.000 μg Fluticasonpropionat sein, abhängig von der Schwere der Erkrankung.
- So kann zum Beispiel jede Ventilauslösung 25, 50, 125 oder 250 μg Fluticasonpropionat übertragen. Typischerweise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung in einem Dosierinhalator 100, 160 oder 240 abgemessene Dosen oder Sprühstöße von Medikament.
- Atemwegsstörungen wie zum Beispiel Asthma können durch die Verabreichung durch Inhalation einer wirksamen Menge einer Formulierung wie hier beschrieben behandelt werden.
- Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- Beispiel 1
- Mikronisiertes Fluticasonpropionat (24 mg) wurde in eine saubere, trockene, plastikbeschichtete Glasflasche eingewogen, und 1,1,1,2-Tetrafluorethan (18,2 g) wurde aus einem Vakuumkolben hinzugegeben. Die Flasche wurde schnell mit einer blinden Aluminiumhülse versiegelt. Das resultierende Aerosol enthält 0,132% G/G Fluticasonpropionat.
- Beispiele 2 und 3
- Mikronisiertes Fluticasonpropionat (66 mg oder 6,6 mg) wurde direkt in jede von 100 offenen Aluminiumdosen eingewogen, und ein Dosierventil wurde dann auf jede Dose an seine Stelle gequetscht. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (18,2 g) wurde dann zu jedem Kanister unter Druck durch das Ventil hinzugegeben und jeder gefüllte Kanister zur Dispergierung des Arzneistoffs geschüttelt. Die resultierenden Inhalatoren enthielten 66 oder 6,6 mg Fluticasonpropionat und übertrugen 250 oder 25 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung (Beispiele 2 bzw. 3).
Claims (19)
- Pharmazeutische Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat als Medikament und 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel besteht, und daß die Formulierung frei von Tensid ist, worin das Medikament in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat und 1,1,1,2-Tetrafluorethan besteht, worin das Fluticasonpropionat in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 2, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Konzentration von 0,132% G/G vorhanden ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 2, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 66 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 2, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 6,6 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Verwendung die Verwendung in der Behandlung von Atemwegsstörungen ist.
- Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 6, worin die Atemwegsstörung Asthma ist.
- Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat als Medikament und 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel besteht, und daß die Formulierung frei von Tensid ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung durch Inhalation in der Behandlung von Asthma, worin das Medikament in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist.
- Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat und 1,1,1,2-Tetrafluorethan besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung durch Inhalation in der Behandlung von Asthma, worin das Fluticasonpropionat in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 9, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Konzentration von 0,132% G/G vorhanden ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 9, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 66 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 9, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 6,6 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
- Kanister, umfassend einen mit einem Dosierventil verschlossenen Behälter, der eine pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
- Kanister gemäß Anspruch 13, worin der Behälter eine Aluminiumdose ist.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat als Medikament und 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel besteht, und daß die Formulierung frei von Tensid ist, worin das Medikament in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist, wobei das Verfahren das Dispergieren des Medikaments im Treibmittel umfaßt.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus teilchenförmigem Fluticasonpropionat und 1,1,1,2-Tetrafluorethan besteht, worin das Fluticasonpropionat in einer Menge von 0,01 bis 1% G/G relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung vorhanden ist, wobei das Verfahren das Dispergieren des Fluticasonpropionats im 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Konzentration von 0,132% G/G vorhanden ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 66 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, worin Fluticasonpropionat in der Formulierung in einer Menge von 6,6 mg auf 18,2 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan vorhanden ist.
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