SE527189C2 - Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel - Google Patents

Description

57.7 139 o för COPD är inte fullt klargjorda. Erfarenhet visar att den viktigaste orsaken till kronisk bronkit och lungemfysem är cigarettrökning. Luftföroreningar och yrkesexponering kan även spela roll, speciellt när kombinerad med cigarettrökning. Ärftlighet orsakar även några emfysemfall beroende på antitrypsinbrist.

Kronisk bronkit orsakas av mukös överskottproduktion i lungorna som orsakar infektion, vilken i sin tur orsakar inflarnmation och svullnad, alltså förträngning av bronkialrören. Denna förträngning hämmar luftflödet in i och ut ur lungorna och orsakar andfåddhet. Tillståndet börjar vanligen med oregelbunden trakeobronkit, emellertid uppträder upprepade attacker tills rubbningen och dess symtom består kontinuerligt. Om lämnad obehandlad eller om patienten fortsätter att röka, kan kronisk bronkit leda till lungemfysem.

Administrering av astmaläkemedel via en oral inhalationsväg är idag mycket i fokus, på grund av erbjudna fördelar som snabb och förutsägbar igängsättning av verkan, kostnadseffektivitet och hög komfortnivå för användaren. Inhalatorer för torrt pulver (DPI) är speciellt intressanta som ett administreringsverktyg, jämfört med andra inhalatorer, på grund av den flexibilitet de erbjuder i termer av nominellt dosområde, dvs. mängden aktiv substans som kan administreras i en enda inhalation. I alla fall har utvecklingssträvanden till övervägande delen riktats mot att producera effektiva mediciner och formuleringar för specifika abnorrna tillstånd och inte så mycket mot utveckling av uppmåtning av kombinerade doser och en lämplig avlämningsanordning, dvs. inhalatom.

Vid inhalering av en kombinerad dos av torrt läkemedelspulver år det viktigt att erhålla per massa en stor finpartikelfraktion (FPF) av partiklar med en aerodynamisk storlek företrädesvis mindre än 5 pm i inandningsluften.

Majoriteten av större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvägarna, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarna. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en 522 129 effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 10 - 20 % av den uppmätta dosens massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de flesta läkemedel kan ha oönskade sidoeffekter, t.ex. steroider avlämnade till systemet, är det viktigt att hålla doseringen till användaren så exakt som möjligt och att konstruera avlämning, t. ex. en inhalator, sådant att effektiviteten blir mycket högre än 10 - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen.

I sökandet av metoder och anordningar för att förbättra doseffektiviteten och minska doseringarna nödvändiga för adekvat kontroll av symptom och andningsrubbningar, skall noteras några utvecklingar. Till exempel, i en artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 33 - 39 rapporterar författarna Pavia och Moonen kliniska studier som jämför terapieffektivitet för en "inhalator för mild dimma", Respimat från Boeringer Ingelheim KG med den för en inhalator med uppmätt dos (MDI). Studiema visar att Respirnat ger åtminstone samma terapeutiska bronkutvidgande effekt som MDI-anordningen men använder endast hälften eller mindre av doseringen i MDI-anordningen. Denna Respimat alstrar ett långsamt rörligt moln av små läkemedelsdroppar med en hög ñnpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning som sker under storleksordningen en sekund, vilket minskar depositionen i orofarynx och ökar det lokala avgivandet till den riktiga platsen för verkan i lungan. Utmaningen att utveckla inhalatorer i stånd att alstra en avlämnad dos med en hög finpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning diskuteras i en annan artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 3 - 8 av författaren Ganderton.

Forskning har under de senaste tio åren om andningsrubbningar, deras profylax och behandling, intressant visat avgörande att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan för patienter väsentligt förbättra det kliniska tillståndet. Tills nyligen var få produkter tillgängliga som erbjuder allsidig kombinerad medicinering med lämpliga administreringsverktyg, åtminstone inte för den amerikanska allmänheten.

Den enda möjligheten vid tidpunkten var att kombinera genom att ordinera 527 189 två olika läkemedel, lämpligen för inhalation, och separata inhalatorer för administrering. Denna metod för kombinerad behandling har varit väl känd för praktiserande läkare under många år. Alltså har olika astmaläkemedel allmänt administrerats separat, i sekvens eller genom olika vågar, inte i sammansättningar som innefattar mer än en aktiv ingrediens. Det finns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) liksom farmakologiska sammansättningar av olika biologiska och kemiska substanser för detta ändamål, där kombinationerna erbjuder totalt fördelar i behandlingen av dessa rubbningar. Se till exempel EP 0 416 950 Bl "Medicaments", EP 0 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and fluticasone", EP 0 613 337 Bl "New combination of formoterol and budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WO00 / 48587 "Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma", WO01/ 70198 A1 "Stabilized dry powder formulations", WO01/ 78737 A1 "Medical combinations comprising formoterol and budesonid" WO 01 / 78745 A1 " Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 02/ 28368 A1 "New combination for the treatment of astma", WOO3/ 13547 A1 "Pharmaceutical composition comprising salmeterol and budesonid for the treatment of respiratory disorders". US 5,603,9 18 "Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol", US 6,433,027 "Medicarnent compositions based on tiotropium bromide and formoterol fumarate", US 2003/ 0096834 "Pharmaceutical compositions", WO 00 / 47200 "Combinations of formoterol and a tiotropium salt". De citerade dokumenten har emellertid att göra med syften vid formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser.

Blandningsförhållandena mellan aktiva ingredienser och sammansättningar av dessa innefattande lämpliga bärare, lösningar och excipienter fokuseras allmänt på, inte metoder för administrering eller anordningar för detta ändamål. ønanocnnq..

II oboe: 522 189 =-.-= :ß '''' " Ett ytterligare dokument WO Ol/ 78735, Sanders et al., yrkar en metod för behandling av en andningsrubbning genom administrering av en effektiv mängd av de aktiva ingredienserna formoterol och fluticason separat, sekventiellt eller samtidigt, förutsatt att ingredienserna innefattar separata sammansättningar. En inhalator för torrt pulver som innehåller formoterol och fluticason i separata sammansättningar yrkas också. Sanders et al., misslyckas emellertid med att lära ut hur fackmannen skall utföra metoden.

Sanders går vidare för att lära ut att var och en av de aktiva ingrediensema skall administreras som separata sammansättningar en eller två gånger dagligen. Dokumentet visar att den yrkade metoden kan innefatta en förbättring av 35 - 50 % (i glukokortikoid receptortranslokation in i cellkärnan) över kända kombinationsterapier, men ingen relevant information ges varför den yrkade metoden är överlägsen och ny i förhållande till teknikens ståndpunkt, t.ex. som exemplifierat i de tidigare nämnda dokumenten. Vidare visas inga distinkta kännetecken för inhalatorn för torrt pulver som skiljer den från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt.

En gemensam nämnare för de citerade dokumenten är att de har som sitt första syfte att förenkla och förbättra astmaterapi för användaren. En enklare, administrering en eller två gånger dagligen, genom inhalation av välkända, väldokumenterade läkemedel, ett av dessa valt att rikta sig till symptom på bronksammandragning och det andra att rikta sig till en underliggande inflammation av bronkema, har bevisats i klinisk testning resultera i hög användaracceptans och tillmötesgående av en ordinerad doseringskur. Resultaten av denna terapi jämförs i många rapporter med terapi som använder endast det ena eller andra läkemedlet, ibland med ökade doseringar, eller jämfört med separata ordinationer av läkemedlen, men utan specifika instruktioner till användaren om hur att kombinera administreringen av de två läkemedlen för att erhålla bästa effekten.

Det kommer inte som någon överraskning för fackmannan att kombination av två väldokumenterade läkemedel skulle vara en god ide. De citerade 527 189 dokumenten lär alla ut sammansättningar av en betaQ-agonist, lämpligen ett långtidsverkande bronkutvidgande läkemedel med snabb igångsättning liksom formoterol, och antingen en kortikosteroid, dvs. ett anti- inflammatoriskt medel t.ex. budesonid eller fluticasonpropionat, eller ett antikolinergiskt medel t.ex. ipratropiumbromid eller tiotropiumbromid i blandningar som använder effektiva mängder av läkemedlen och varierande förhållanden mellan läkemedlen beroende på patientens tillstånd, ålder, kön etc. De visade uppfinningarna i de citerade dokumenten förlitar sig på existerande inhalatorer av typ MDI eller DPl för att göra jobbet att avlämna läkemedelblandningarna med användning av en enda inhalator.

Dokumenten lär också ut olika tekniker för att kombinera två läkemedel för att förenkla egenterapin för astmatiker. De visade teknikerna omfattar från blandning av läkemedlen på olika sätt till ett odelbart läkemedel till att tillhandahålla set sammansatta av separat förpackade doser för insättning i separata inhalatorer för separat, sekventiellt avlämnande av de valda läkemedlen. I det senare fallet är det svårt att se var förbättringen för användaren ligger.

Inget av de citerade dokumenten indikerar att den yrkade läkemedels- sammansättningen erbjuder en terapeutisk fördel, eller citerar kliniska studier som stöder sådana fördelar i jämförelse med separat, sekventiell avlämning av ekvivalenta aktiva läkemedel. Tvärtom, lär flertalet dokument ut att det inte finns någon terapeutisk skillnad mellan avlämning av de aktiva läkemedlen väsentligen samtidigt, sekventiellt eller separat.

Vidare diskuterar inget av de citerade dokumenten på djupet vikten av formulering av torra pulverläkemedel för inhalation, t.ex. de yrkade sammansättningarna, så att man kommer till en optimal fördelning av aerodynamiska partikeldiametrar för optimala terapeutiska effekter av de valda läkemedlen. Det finns även ingen allmän rekommendation för en följd enligt vilken de olika läkemedelsdosema, om fysiskt separerade, skall avlämnas till en inhalerande användare, antagligen eftersom ett koncept med avlämning i en enda inhalation, doskombinationer sammansatta av 5 2 7 71 s 9 ' ' * i” separata, individuella doser av varje läkemedel är okänt i teknikens ståndpunkt. Likaledes är ett koncept praktiskt taget okänt i teknikens ståndpunkt för att skära ned kvantiteterna av aktiva ingredienser i de kombinerade doserna genom implementering av en jätteökning i effektivitet i den avlämnade doseringen genom införande av en förlängd dosavlämning.

Den föredragna utföringsformen av uppfinningarna i de citerade dokumenten är en blandning av de aktiva läkemedlen inbegripande metoder enligt teknikens ståndpunkt för preparering av kombinerade doser genom blandning av ingredienserna. Det är emellertid svårt att konsistent blanda torra läkemedelspulver och valfria excipienter i en viss proportion.

Proportionerna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte lätt kontrolleras på grund av förhållandet mellan läkemedel i en individuell, kombinerad dos beror signifikant på partikelkrafter som existerar i varje läkemedelspulver, mellan partiklar i olika läkemedel och mellan läkemedels- pulver och dosförpackningsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet mellan aktiva ingredienser från kombinerad till kombinerad dos vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens avlämnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Bronkutvidgande läkemedel såsom korttidverkande beta2-agonister har använts under många år vid kontroll av astma och speciellt som undsättningsmedicin, administrerad efter behov. Salbutamol, till exempel, har mycket snabb igångsättning men kort varaktighet och kan administreras, lämpligen genom inhalation, flera gånger per dag för att kontrollera attacker av dysponéa, så att en puff av läkemedlet tillhandahåller omedelbar lindring. Salmeterol och formoterol, båda långtidverkande beta2- agonister, är bronkutvidgare som har används med stor framgång under mer än 20 år vid behandling av astma. Formoterol, men inte salmeterol kan användas som undsättningsmedicin för en snabb lindring av symptom under en astrnaattack. Emellertid har ingen av betaQ-agonistema någon signifikant verkan på underliggande inflammation av bronkema. Förutom de redan välkända ogynnsamma sidoeffektema av långtidsverkande beta2- i 527 189 i? agonister (LABA:s) rapporterar en nylig studie i USA statistiskt positivt bevis för att salmeterol kan vara roten till för tidig död orsakad av en akut astmaattack bland salmeterolanvändare med andningsrubbningar. Detta är speciellt uttalat i den afroamerikanska befolkningen, vilket har fått FDA att utge varningsmeddelanden till användare av salmeterol. Det är alltför tidigt för att säga om andra LABA:s är drabbande av detta problem. Uppenbarligen vid denna tidspunkt pekar inga bevis i denna mycket störande riktning för korttidsverkande beta2-agonister. Emellertid balanserat överväger de positiva effekterna av en kontrollerad behandling, som använder LABA:s och speciellt formoterol med sin snabba igångsättning, de ogynnsamma effektema. Men de rapporterade problemen betonar behovet att reducera de avgivna doseringarna av LABA:s till ett minimum, dvs. höjning av effektiviteten i administreringen är av högsta vikt.

Antikolinergiska medel, t.ex. ipratropium, oxitropium och tiotropium, speciellt ipratropiumbromid och tiotropiumbromid, är också effektiva bronkvidgare. Antikolinergiska medel har en relativt snabb igångsättning och lång varaktighet av verkan, speciellt tiotropium vilken kan vara aktiv under upp till 24 timmar.

BetaZ-agonister och antikolinergiska medel verkar emellertid på olika sätt vid vidgning av bronkerna. Beta2-agonister hjälper till att minska sammandragning av de bronkiala glatta musklerna genom att stimulera beta2-receptorema, medan ett antikolinergiskt medel minskar den vagala kolinerga tonusen i den glatta muskeln, vilket är den huvudsakliga reversibla komponenten i COPD. Antikolínergiska medel har visats orsaka obetydliga sidoeffekter vid kliniska försök, varvid torrhet i mun och förstoppning kanske är de vanligaste symptomen.

Eftersom det ofta är mycket svårt att diagnosticera astma och COPD korrekt och eftersom båda rubbningarna kan samexistera, är de fördelaktigt att behandla patienter som lider av tillfällig eller kontinuerlig bronkial obstruktion som resulterar i dyspné genom självadministrering av 7 18,9 kombinerade doser av en betaZ-agonist och ett antikolinergiskt medel. I en kombination är det möjligt att minska doserna för varje läkemedel för en given terapeutisk effekt, därmed minskade oönskade sidoeffekter, t.eX. risken för dödsfall.

Nationella hälsovårdsinstitiltioner i de flesta länderna har varit sena att aktivt stöda användningen av kombinerad terapi fastän kombinerad behandling har listats som en öppen möjlighet för läkare för att behandla astmapatienter. Följaktligen har den fulla potentialen inte realiserats för de uppenbara fördelarna, som kan uppnås vid en läkarkontrollerad terapi som använder en kombination av två bronkvidgare speciellt för hantering av astma och COPD. En anledning för långsamheten har varit en brist på förståelse bland forskare och vetenskapsmän av de komplexa mekanismema för luftvägssjukdomar. Idag, även om mycket återstår att lära sig om astma och COPD. har många försök avgörande visat att kombinationsterapi fungerar och tillhandahåller goda terapeutiska resultat för många astmatiker.

Följaktligen ñnns det ett behov för förbättringar avseende metoder för behandling av andningsrubbningar som använder kombinerade, konsistent uppmätta doser av formoterol och ett antikolinergiskt medel för koordinerad administrering genom inhalation.

SUMMERING Den föreliggande uppfinningen visar ett förfarande för administreringen genom inhalation av koordinerade uppmätta, kombinerade doser av fint uppdelade torra pulver av (A) formoterol och (B) ett antikolinergiskt medel med hjälp av en anpassad inhalator konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationen. Uppmätta kombinerade doser av medicinska torra pulver prepareras innefattande separat uppmätta depositioner av formoterol, inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav, samt ett antikolinergiskt medel, t.ex oxitropiumbromid eller lämpligen ipratropiumbromíd i effektiva 5 2 7 1 g 9 /Û kvantiteter och förhållanden, valfritt inkluderande utspädare eller andra excipienter. "Formoterol" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt formoterolfumarat. "Oxítropium". "ipratropium" och "tiotropium" hänvisar hädanefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt till ett bromidsalt. På grund av potensen i respektive läkemedel kan det vara nödvändigt att späda ut de aktiva substanserna formoterol, (A) och ett antikolinergiskt medel, (B), genom användning av separat farmakologiskt acceptable spädare eller excipient för att säkerställa de korrekta mängderna liksom förhållandet mellan de aktiva substanserna, A och B, i de utformade doskombinationerna. De mycket små, individuella kvantiteterna av aktiva substanser, A respektive B, kan snävt kontrolleras genom noggrann mätning av varje enhet av deponerat pulver, A' respektive B', som utgör doskombinationen. Följaktligen utgör summan av de uppmätta enheterna doskombinationens uppmätta pulverkvantitet.

En användare introducerar den medicinska doskombinationen som innefattar de separerade pulverenheterna av formoterol och lämpligen oxitropium, eller hellre ipratropium eller helst tiotropium i en anpassad inhalatoranordning för förlängd avgivning av doskombinationen under loppet av en enda inhalation. Avgivande av de separerade enheterna av pulverdepositioner av formoterol och ett antikolinergiskt medel arrangeras lämpligen att vara Sekventiell och hellre så att formoterol avges först och ett antikolinergiskt medel kort därefter, så att formoterol kan nå djupare in i den perifera lungan för lokal absorption och snabb igångsättning, medan ett antikolinergiskt medel kan vara lokalt deponerat därefter för att utöva sin speciella lokala effekt i kombination med formoterol. De avgivna doserna är sammansatta av en hög andel deaggregerade fina partiklar av de valda respektive läkemedlen, även om partikelflödena lämpligen separeras i tid, varvid en avsedd profylaktisk, terapeutisk och psykologisk effekt uppnås hos användaren. oooo on 527 189 Vidare visas doskombination av farmaceutiskt torrt pulver av formoterol och ett antikolinergiskt medel. Doserna är anpassade för inhalation, för profylax eller behandling av en användares andningsrubbningar. De farmaceutiska kombinerade doserna av torrt pulver prepareras innefattande separata enheter av uppmätta depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av formoterol respektive ett antikolinergiskt medel , lämpligen oxitropium, eller hellre ipratropium eller helst tiotropium, valfritt inkluderande spädare eller excipienter, där summan av enheterna utgör de uppmätta pulverkvanti- teterna i den farmaceutiska doskombinationen lämplig att introduceras i en anpassad inhalatoranordning.

Föreliggande förfarande fastställs genom det oberoende kravet 1, och de beroende kraven 2 till 10, och farmaceutriska kombinerade doser fastställs av det oberoende kravet 11 och de beroende kraven 12 till 19 och användningen av olika verkande torra pulverläkemedel fastställs av det oberoende kravet 20.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppñnningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de bifogade ritningarna, i vilka: FIG. 1 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 2 illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av kombinerade doser som innefattar tre läkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 3 illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsform av kombinerade doser som innefattar två parallella läkemedelsenheter deponerade på en dosbädd, FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 FIG. 7 FIG. 8 FIG. 9 FIG. lOa lot non o o a o 5 2 7 18 9 i f: illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsform av kombinerade doser som innefattar flera läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar fyra läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsform av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbådd, men separerade genom en deponerad excipientenhet, illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utförings- form av kombinerade doser som innefattar två låkernedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, men med någon grad av överlappning, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter deponerade ovanpå varand- ra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbådd och nåraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i ett utgångsläge innan de kombinerade doserna frigörs, 7 189 f: FIG. lOb illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbädd och näraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i relativ rörelse som suger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen.

DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en ny kombination av aktiva astmaläkemedel innefattande två koordinerade doser av läkemedlen formoterol, speciellt formoterolfumarat, och ett antikolinergiskt medel, speciellt oxitropiumbromid eller hellre ipratropiumbromid, eller helst tiotropiumbromid. I ett ytterligare syfte visar uppfinningen ett nytt terapeutiskt förfarande för att behandla andningsrubbningar som astma genom avlämnande av sådana koordinerade doskombinationer via en inhalationsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI).

"Astma" används i detta dokument som en generisk term för de olika andningsrubbningarna kända inom det medicinska området, speciellt den känd som kronisk obstruktiv lungsjukdom, COPD.

I sammanhanget med denna ansökning definieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller flera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en eller flera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spädare eller excipienter. Härefter används "excipient" för att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. I detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverform. Formoterol respektive "antikolinergiskt medel" är i detta dokument generiska termer för de respektive aktiva kemiska substanserna inkluderande farmaceutiskt acceptabla salter, enantiomerer, racemiska isomerer, lösningar eller blandningar därav, i o: oo o o 0 I o oo Oo o o n o o o o o c o o n W effektiva kvantiteter och förhållanden, vilka har en önskad, specifik, farmakologisk och terapeutisk effekt.

En "dosbädd" definieras härefter som ett element i stånd att härbärgera uppmätta kombinerade doser innefattande en eller flera enheter av torra pulver, där doskombinationen är avsedd för avlämning till en användare av en DPI i en enda inhalation av användaren. Olika typer av farmaceutiska blisterförpackningar eller kapslar inkluderas i termen "dosbädd". I den föreliggande uppfinningen innefattar en doskombination för behandling av astma uppmätta deponerade enheter av formoterol respektive ett antikolinergiskt medel valfritt inkluderande excipienter. Dosbädden kan uppdelas i flertalet områden eller inkludera två avdelningar, dvs kaviteter av lärnplig volym, avsedda för deponerade enheter av torra pulver av formoterol respektive ett antikolinergiskt medel. I en föredragen utföringsfonn är de kombinerade doserna packade för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden för de kombinerade doserna är i ett område 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI, anpassad för administrering av kombi- nerade doser. Fördelaktigt anammar en sådan DPI ett lufthyvelförfarande med gradvis aerosolísering av de kombinerade doserna genom att intro- ducera en relativ rörelse mellan ett luftsugande sugrör och pulverdosema.

Fördelar med ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i vårt amerikanska patent US 6,571,793 Bl (WOO2/24264 A1) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En föredragen utföringsform av uppmätta kombinerade doser använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, där varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt astmaläkemedel, i detta fall formoterol respektive ett antikolinergiskt medel och mera speciellt formoterolfumarat och lämpligen oxitropiumbromid, eller hellre ipratropiumbromid eller helst tioptropiumbromid. Varje avdelning som innehåller åtminstone en uppmätt enhet av ett läkemedelspulver kan sedan lagg 189 förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdel- ningarna på dosbädden inte kan växelverka på något sätt och inte kan kontamineras av främmande substanser eller fukt. Alternativt kan en gemensam folie innesluta båda avdelningarna, och tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte är ett GMP eller medicinskt krav. En dosbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbädd laddad med en doskombination, varvid dosbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av de kombinerade doserna, t.ex. sekventiellt, till en användare i behov av behandling. En lämplig bärare av kombinerade doser visas i vårt amerikanska patent US 6,622,723 Bl (WOOl/ 34233 Al) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI. En lämplig DPI för kontinuerligt dosavlämnande visas i vårt amerikanska patent US 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av de deponerade enheterna av de två läkemedlen som bildar doskombinationen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av de deponerade enheterna implementeras. Beroende på vilken grad av blandning som tillåts eller i vissa fall även önskas, måste olika sätt för separering av läkemedelsenheter införas. Till exempel kan dosbädden använda separata fördjupningar där olika pulver skall deponeras, men platta målområden för separata depositioner i ett enda plan på dosbädden är likaledes möjliga. I en annan utföringsform deponeras de två läkemedlen sekventiellt punktvis eller strängvis på två målområden på dosbädden. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av, till exempel, att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan de närliggande läkemedelsenheterna. När de kombinerade dosenheterna fullständigt har utformats tätas de vanligen från inträngning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbädden. Ett förfarande för att 521 1æ9 deponera mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulver med användning av elektrisk fältteknologi visas i vårt amerikanska patent US 6,592,930 B2 vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Bildande av en doskombination innefattande två läkemedel i separata torra pulverformuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppfinningen visar att de fint uppdelade pulvren som skall inkluderas i doskombinationen, t.ex. formoterol respektive ett antikolinergiskt medel, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutforrnningen och skall verkligen hållas separerade under dosutform- ningen liksom efter att de respektive enheterna i doskombinationen har utformats och förseglats. Läkemedelsenheterna i doskombinationen hålls alltså separerade på dosbädden genom lämpliga metoder som beskrivits i det föregående, till dess doskombinationen skall avlämnas genom en inhalationsvåg till en användare, och därmed lämpligen avlämnas i följd, separerade i tid och därför inte samrnanblandade i den inhalerade luften som lämnar munstycket i denna DPI.

Den föreliggande uppfinningen erbjuder inherent tillverkningsfördelar i jämförelse med metoder enligt teknikens ståndpunkt, som grundar sig på blandning av de aktiva ingredienserna i bulkkvantiteter, i allmänhet inkluderande utspädare och/ eller bärare innan doserna utformas.

Konsekvensen av detta blandningssteg i tillverkningsprocessen, förutom de regulatoriska problemen att fastställa blandningen som sådan, är att många olika blandningar av mixturer måste göras och verifieras för att tillhandahålla de riktiga förhållandena mellan de aktiva ingredienserna för att motsvara givna terapeutiska krav, eftersom olika patienter behöver olika förhållanden, förutom korrekta kvantiteter. Bortsett från problemet att verifiera en blandning i bulkkvantitet, förutom problemet att verifiera det verkliga förhållandet mellan ingredienserna i varje individuell dos, är en ytterligare konsekvens av blandningssteget, den extra tid som krävs för produktion, lagring och verifiering av blandningen före och under 5:27 1 (E) dosutformningsprocessen. Även att ta i beaktande är omständigheten att det inte är ovanligt för aktiva substanser att ha en begränsad period av stabilitet, vilken ofta till och med är kortare vid blandning med andra aktiva ingredienser.

Den föreliggande uppfinningen undviker alla dessa problem, eftersom de aktiva ingredienserna hålls separata, valfritt i en blandning med excipient(er), hela vägen genom dostillverkningsprocessen, och de facto, under förpackning, distribution och lagring fram tills ögonblicket när användaren har introducerat doskombinationen in i en inhalator och börjar inhalera. Vidare representerar förhållandet mellan de aktiva ingredienserna inget problem, eftersom det är ett resultat av de uppmätta doskvantitetema av respektive aktiv ingrediens som utgör doskombinationen. Även om läkemedelsenheterna i de kombinerade doserna är separerade på dosbädden tills doserna skall avlämnas genom en DPI, är det perfekt möjligt i enlighet med altemativa utföringsformer av uppfinningen att suga upp doserna mer eller mindre blandade i inandningsluften under inhalation. I ett syfte kan pulverenheterna i de kombinerade doserna av formoterol och ett antikolinergiskt medel sugas upp samtidigt, delvis eller fullständigt. Graden av blandning av de avlämnade pulvren som lämnar munstycket i denna DPI kan variera mellan O och 100 % beroende delvis på konstruktionen av denna DPI och dess uppsugningssystem, delvis på de fysiska relativa lägena mellan deponerade pulverenheter på dosbädden och delvis på förhållandet mellan dosbädden och uppsugningssystemet. Om till exempel ett antikolinergiskt medel år deponerat först på en dosbädd och formoterol sedan är deponerat ovanpå det antikolinergiska medlet kommer pulvren blandas praktiskt till 100 % i luften när de sugs upp.

I ett annat syfte kan pulverenheterna i kombinationen av doser sugas upp sekventiellt. t.ex. om pulverenheterna åtkoms en i taget av uppsugnings- systemet i denna DPI under loppet av en enda inhalation. Naturligtvis, i det xïl \ fx fallet, kommer ingen blandning av pulvren att ske, eftersom avlämningen av doserna i inandningsluften kommer att vara sekventiellt separerad i tid.

I ett tredje syfte, genom att välja ett mönster av fysiska lägen och utsträckningar i utrymmet för de deponerade pulverenhetema vid utforrnandet av dosema, kommer det vara möjligt att skräddarsy avlämningen av pulvren i doserna så att läkemedelpulvren blir sammanblandade i inandningsluften i en vald grad mellan O och 100 %.

Förfaranden för dosutformning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskinutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se även det europeiska patentet EP 0 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,187,921 för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska och/ eller massametoder samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverform. Elektrostatiska utfonnningsmetoder kan även användas. till exempel som visat i de amerikanska patenten US 6,007,630 och 5,699,649. Vilken som helst lämplig metod i stånd att producera mätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan användas. Även fullständigt olika metoder kan tillämpas för att passa de olika läkemedlen valda att vara en del av doskombinationen som skall produceras. En dos kan hålla ihop i en mer eller mindre porös enhet genom verkan av van der Waalskrafter, elektrostatiska krafter, elektriska krafter, kapillära krafter etc. som växelverkar mellan partiklar och partikelaggregat och dosbäddsmaterialet.

Total massa i en doskombination enligt den föreliggande uppñnningen är typiskt i ett område från 5 pg till 5 mg men kan utsträcka sig till 50 mg.

Oavsett vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt under dosutformning att säkerställa att valda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras på sina respektive mälområden eller avdelningar på dosbädden. Målomrädena eller avdelningarna på dosbädden, vilka förenas för att hålla en speciell 97 E" än; 2.:' š::e:co: :Läs ' ' ' °" 00000 I n n O to onani! c nu ut s27M1a9 doskombination, kan vara av samma storlek eller olika storlekar.

Avdelningarnas form styrs av fysiska begränsningar deñnierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel år en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan 1 och 10 mm bred.

Remsan kan vidare vara uppdelad i separata målområden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbädden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande uppfinningen år den att formoterol och ett antikolinergiskt medel väljs på sina egna meriter för medtagande i en doskombination, oberoende av huruvida respektive formuleringar år förenliga med varandra. Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av en doskombination av t.ex. formoterolfumarat och ipratropiumbromid på marknaden drastiskt förenklas. En annat syfte med uppfinningen är användningen av en antikolinergisk bronkutvidgare tillsammans med låga doseringar av betaZ-agonisten formoterol, istället för exklusiv användning av högre doser av betaQ-agonister. De låga doserna av läkemedlet i de kombinerade doserna uppnår en minskning av de ogynnsamma sidoeffekterna, speciellt de för betaZ-agonisten, inkluderande möjlig eliminering av risken för dödfall i en astmaattack. Den enda kompromissen är de minimala sidoeffektema av det antikolinergiska medlet.

I ett ytterligare syfte kommer kombinationen av en dos av tiotropiumbromid och en dos av formoterolfumarat, vilka båda är långtidsverkande, att tillåta daglig administrering en gång dagligen, för att kontrollera astma eller COPD, och därmed förbättra livskvaliteten för många användare. Ännu en annan fördel med uppñnningen är möjligheten att använda rena substanser med, potent formoterol och antikolinergiskt medel för medtagande i de kombinerade doserna, utan nägra inkluderade excipienter.

Tabell 1. Typiska doseringar av formoterol respektive något antikolinergiskt medel vid astmaterapi T Aktiv läkemedels- Avlämnad doserings- Avlämnad doseringe- beståndsdel område per dos (pg) Område P01' 538 för vuxna (pg) formoterolfumarat 1 -50 1 - 1 00 oxitropiumbromid 100-400 100-2000 ipratropiumbromid 1- 100 40-400 tiotropiumbromid l -40 1 - 100 Kombinerade doser är avsedda för administrering i en enda inhalation, antingen oregelbundet när behov uppstår, eller mer typiskt som en del av en daglig hanteringsregim. Antalet kombinerade doser administrerade regelbundet kan variera betydligt beroende på typen av rubbning. Optimala doseringar av formoterol respektive ett antikolinergiskt medel för förhindrande eller behandling av andningsrubbningar kan fastställas av fackmannen, och kommer att variera med deras respektive potens och framskridandet av sjukdomssituationen. Vidare, bestämmer faktorer associerade med individen, som undergår behandling, korrekta doser, såsom ålder, vikt, kön etc. Beroende på vad som utgör korrekta doser per dag och antalet planerade administreringar per dag, kan de korrekta depositionerna per massa för de valda läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner av varje läkemedel som skall inkluderas i den uppmätta doskombinationen kan produceras i ett dosutformningssteg. Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av massa för varje läkemedelsenhet måste tas med i beräkningen finpartikelfraktionen, dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per enhet av den aktuella avlämnade dosen. Som diskuterat i det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligt och det år alltså viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av en lämplig nominell massa i den deponerade enheten eller de deponerade enheterna.

Vad som utgör lämpliga mängder av de två läkemedlen och de respektive optimala massorna för formoterol respektive antikolinergiskt medel indikeras oooo oo a» 5 27 18 9. saa.. -.= - ='-'= 11 i Tabell 1 ovan och beror på faktorer beskrivna i det föregående. Typiska kombinerade doser i enlighet med den föreliggande uppfinningen, skulle innefatta en inhalerad finpartikeldos (MMAD<5 pm) av 3,5 pg formoterol, t.ex. i form av formoterolfumarat och en inhalerad ñnpartikeldos av respektive 65 pg oxitropiumbromid eller 12 pg ipratropiumbromid eller 3 pg tiotropiumbromid per inhalation.

Det finns allmänt ett medicinskt behov att rikta avgivandet, dvs. depositionen, av inhalerade doser av ett läkemedel till optimalt ställe för verkan, där den terapeutiska effekten är den bästa möjliga i lungan, inkluderande den djupa lungan, antingen för en topisk effekt eller för en systemisk effekt. Åter till fallet i fråga, är det naturligtvis önskvärt att kontrollera deponeringen av de kombinerade doserna av formoterol och antikolinergiskt medel till föredragna verkningsplatser i lungan för att få högsta möjliga totala effektivitet för varje dos med minimum av ogynnsanirna sidoeffekter. Aerodynamisk partikelstorlek är en viktigaste faktor som stort påverkar var i luftvägarna och lungoma partikeldeponeringen är trolig att ske. Ur målområdessynpunkt är det därför önskvärt att skräddarsy de fysikaliska forrnuleringama av respektive läkemedelpulver i doskombina- tionen på sådant sätt att de resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikelstorleksfördelning per massa i den avlämnade dosen. Den förelig- gande uppfinningen gör det möjligt att avlämna de kombinerade doserna, sålunda formulerade, till målområden för verkan.

Tillgängliga data indikerar att för bästa prestanda, skall AD (aerodynamisk diameter) för pulver i de avgivna doserna skall vara i ett område från 1 till 5 pm, för en framgångsrik deposition i lungan.

Andra omständigheter att ta i beaktande är ordningsföljden för avlämning av de kombinerade doserna enligt den föreliggande uppfinningen. Den första luften som sugs in av en person som inhalerar når djupt in i den perifera lungan och luft som sugs in därefter fyller gradvis upp lungorna. Vad detta betyder är att pulver avsedda för en perifer lungdeposition skall inhaleras m 189 :w -.= =..="a'°=..="a"-..==..=z ul-l.. 7 :za tidigt i inhalationscykeln för att maximera deponeringen i detta område medan pulver avsett för till exempel en central lungdeposition skall inhaleras något senare under cykeln för att maximera deposition i den centrala lungan. Eftersom formoterol och ett antikolineriskt medel båda lämpligen skall deponeras i det perifera lungområdet gör det ingen skillnad ur målområdessynpunkt vilket läkemedel som avlämnas först. Men eftersom formoterol har en något snabbare igångsättning jämfört med antikolinergiska medel, skall formoterol vara det första läkemedlet inhalerat i en akut situation. Under förutsättning att en anpassad DPI finns tillgänglig för en Sekventiell förlängd avgivning av den kombinerade dosen under loppet av en enda inhalation, gör den föreliggande uppfinningen anspråk på att Sekventiell avgivning av kombinerade doser, dvs en dos av formoterol först följd av en dos av ett antikolinergiskt medel därefter, är möjlig och allmänt att föredra jämfört med en samtidig avgivning, t.ex. doskombination i formen av en blandning. Jämfört med behandling som använder endast en av de bronkutvidgande substanserna, presenterar den föreliggande uppfinningen ett definitivt utbyte avseende avlämnad doseffektivitet och fördelar för användaren, t.ex. genom att minska astmasymptom och andningsarbete och allmänt genom att förbättra användarens livskvalitet, speciellt COPD- patienter. Färska studier har visat att en behandling med kombination av långtidsverkande formoterol och ipratropium, med snabb igångsättning, är effektivare än en kombination av korttidsverkande salbutamol och ipratropium.

Föreliggande uppfinning tar användning beprövade pulverformuleringar av formoterol och ett antikolinergiskt medel, speciellt formoterolfumarat och lämpligen oxitropiumbromid och hellre ipratropiumbromid eller helst tiotropiumbromid, fint uppdelade och anpassade för separat deposition på en gemensam dosbärare, normalt med ingen blandning av de två aktiva substansema. Kombinerade doser sålunda utformade kan introduceras i en inhalator för torrt pulver (DPI) anpassad för en förlängd avgivning, så att läkemedelsenheterna som utgör de kombinerade doserna kan aerosoliseras och avlämnas i inandningsluften under loppet av en användares enda ::: 2:: ;::. z::. s: z 527 189 s-'w-s =..="e' =..="a' -..==..= = 22 inhalation. Att hålla de olika deponerade läkemedelsenheterna separerade i enlighet med uppfinningen kan minska investeringen i tid och resurser nödvändig för att få doskombinationen godkänd av de relevanta regulator-iska myndigheterna och släppta till de respektive marknaderna. Till exempel kommer ingen tillagd substans behövas för att stabiliseras doskombinationen och ingen provning för att bevisa att en tillagd substans är ofarlig behöver utföras.

Den föreliggande uppfinningen skiljer sig från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt och relaterade kombinerade dosavgivningsmetoder genom att tillhandahålla doskombinationer som innefattar två koordinerade, individuellt beprövade astmaläkemedel i form av separat deponerade enheter på en dosbädd. De kombinerade doserna år därför inte en enda sammansättning av astmaläkemedel som utgör en enda fysisk enhet.

Uppñnningen visar kombinerade doser som innefattar åtminstone två koordinerade fysiska läkemedelsenheter laddade på en gemensam dosbädd med ett syfte att tillhandahålla effektivare behandling vid astma. Insatt i en anpassad DPI, kommer de kombinerade doserna aerosoliseras under en användares enda inhalation. Lämpligen kommer enheterna i doskombina- tionen av formoterol och ett antikolinergiskt medel att avlämnas sekventiellt eller valfritt mer eller mindre samtidigt in i inandningsluften. Huruvida de kombinerade doserna av läkemedel aerosoliseras sekventiellt eller samtidigt beror på den fysiska formen av doskombinationen, dvs. hur de deponerade läkemedlen är relaterade till varandra, och på typen av inhalator som används för att administrera doskombinationen.

Det är uppenbart att en inhalator, vilken ögonblickligen utsätter allt pulver i doskombinationen för en luftjetström kommer att aerosolisera de aggregerade depositionerna mer eller mindre samtidigt, medan läkemedelspulvren, fortfarande mer eller mindre agglomererade, blandas in i luften som lämnar munstycket. I motsats utsätter en inhalator doskombinationen gradvis för en jetström, likt en rörlig tornado som angriper ett majsfält bit för bit. Alltså attackerar jetströmmen inte oooo on o 5 l\.') 7189 SLM ögonblickligen alla enheterna i doskombinationen, utan aerosoliserar enheterna i doskombinationen gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av dosfrigöring och möjliggöra en förlängning av dosavgivningen för att alstra en hög ñnpartikelfraktion (FPF) i de avgivna doserna i kombinationen. Ett annat syfte med uppfinningen är att uppnå ett högt förhållande i avgivna kombinerade doser relativt uppmätta kombinerade doser. Även om det är möjligt att framgångsrikt tillämpa uppfinningen på inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att avlämna de kombinerade doserna mer eller mindre blandade under alltför kort tid, vilket resulterar i dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Å andra sidan år en gradvis, väl tidsanpassad, Sekventiell avgivning av doskombinationen möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktíon där en relativ rörelse introduceras mellan doskombinationen och ett sugrör genom vilket inandningsluftflödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsförsök för att aerosolisera doskombinationen gradvis under en förlängd period, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de flesta fall ett behov av yttre kraft för att aerosolisera doskombinationen. En ny anordning för aerosolisering av en torr pulverdos visas i vår ansökan US 2003/ 0192538 A1 och ett förfarande för deaggregering och spridning av torra läkemedelspulver i luft visas i vår ansökan US 2003/ 0192539 Al. Båda dokumenten inkluderas härmed i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulverenheterna i de kombinerade doserna, varvid lufthyveln tillhandahåller deaggregering och spridning till luft av de fint uppdelade läkemedelspulvren. Med användning av ett försök att suga luft genom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket år kopplat till ett sugrör, deaggregeras gradvis partiklarna i de deponerade läkemedelspulvren, som gjorts tillgängliga för sugrörets inlopp, och sprids in i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skärkrafterna i den strömmande luften med en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulverenheterna i doskombinationen. I en 527 189 i: föredragen utföringsform är läkemedelspulvren deponerade på en dosbädd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med påläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över pulverenheterna som utgör doskombinationen. Luften som med hög hastighet går in i sugrörets inlopp erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghetsenergi när den flödande luften träffar framkanten av låkemedelsenheternas gränskontur, den ena efter den andra. Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande påfrestningen och trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga sugröret frigörs, deaggregeras i en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om låkemedelsdepositionerna har gjorts i separata avdelningar på dosbädden och individuellt förseglats, då måste uppenbarligen avdelningarna först öppnas upp så att sugröret kan åtkomma de deponerade pulverenhetema i varje avdelning när sugning påförs. Naturligtvis är detta också sant om depositionerna delar en gemensam förseglig utan individuell förseglig för varje deposition. Ett arrangemang för att skära folie visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 C2 (WOO2/24266 Al), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. Beroende på hur enheterna är utlagda på dosbädden, kommer sugröret antingen suga upp pulverenheterna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie/ parallell kombination.

Den föreliggande uppfinningen förbättrar effektiviteten för dosavgivning jämfört med de bäst säljande inhalatorerna på markanden idag med åtminstone en faktor 2 och typiskt 2,5. Detta åstadkoms genom höjning av FPF < 5 um i den avgivna dosen till mer än 40 %, lämpligen mer än 50 % per massa, jämfört med typiskt mindre än 30 % för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt. Innebörden av denna omfattande förbättring och användningen ge av ett antikolinergiskt medel tillsammans med en betaZ-agonist är betydligt mindre ogynnsamma reaktioner hos användare, även i avseendet att eliminera risken för dödsfall, som kan bero på långtidbehandlig med höga doseringar av LABA:s.

Alltså förbättras kvaliteten på avgivet astmaläkemedel dramatiskt jämfört med prestanda enligt teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg i avlämnadet av en majoritet av fina partiklar av astmaläkemedlen i doskombinationen till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som stannar i strupen och de övre luftvägarna. Administrering av astmalâke- medelskombinationer i enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt hos en användare i behov av astrnabehandling med en koordinerad kombination av formoterol och ett antikolinergiskt medel, lämpligen oxitropiumbromid eller hellre ipratropiumbromid eller helst tiotropiumbromid.

Detaljerad beskrivning av ritninggrlig Med hänvisning till hänvisningssiffrorna 1 - 100 i ritningar-na i vilka lika siffror indikerar lika element igenom flertalet vyer av tio olika utföringsformer av en doskombination som innefattar åtminstone två deponerade enheter av två läkemedel på en dosbädd som illustreras i figurerna 1 - 10 visade här som icke begränsande exempel.

Figur 1 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika deponerade läkemedelsenheter, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbådd 20, varvid avdelningarna kan vara kapslar eller blisterförpackningar eller utningar i dosbädden. En individuell försegling 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontamineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna är avsedda för en sekventiell avgivning som sker under en enda inhalation. 527 199 l? " Figur 2 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar tre olika läkemedelsenheter, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande figur 1, men anordnade under dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang med avdelningar på dosbädden 20 och de respektive förseg- lingarna 13, är huvudskillnaden mellan figur l och figur 2 att enhet 3 består av läkemedlet från enhet 2. Det är alltså möjligt att inte endast administrera två läkemedel, utan också att sammansätta doskombinationer av två läkemedel med ett mycket stort massförhållande mellan dessa. De illustrerade depositionema är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en enda inhalation.

Figur 3 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målområden 11 respektive 12 på dosbädden 20. En gemensam skyddande folie 13 skyddar läkemedlen i doskombinationen från att kontamineras av främmande materia. De illustrerade enhetema är avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur 4 illustrerar kombinerade doser 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet deponerade enheter separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enhetema är utlagda i en sträng av punkter på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Enheterna delar en gemensam försegling 13.

Doskombinationen är avsedd för en Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedels- och excipientenheter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipientenheterna helt utelämnas. Doskombinationer sammansatta av prickenheter kan naturligtvis innefatta fler läkemedel än två.

Massförhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive prickenhetema i termer av deponerad massa.

Naturligtvis behöver prickenhetema inte nödvändigtvis vara cirkulära till oooo oo 5 7 1 än: .___. ä: . . 2% formen, de kan få en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka typer av metoder för kombineringen av doser som används.

Figur 5 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar deponerade enheter av upp till fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i två parallella grupper om två enheter per grupp i uppradade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. De deponerade enheterna delar en gemensam försegling 13. Deponerade enheter av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedelsdoserna. De kombinerade doserna är avsedda för en kombinerad parallell/ samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelsdoser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 6 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, var och en innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå enheten av läkemedel 1. Denna metod med utformning av en kombination av doser är ett altemativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 är deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och excipient 3 är deponerad ovanpå läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå den deponerade enheten av excipient 3.

Figur 8 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade vvvv no 597 1Qq I» l 3G) k; .« enheterna år avsedda för en Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läke- medelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men allmänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade deponerade enheterna överlappar lätt, vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Deponeringen år avsedd för en till största delen sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur lOa och l0b illustrerar en avgivning av kombinerade doser 100 som innefattar två. olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, var och en innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 med ett etablerat luftflöde 26 som går in i inloppet sätts i en relativ rörelse, parallellt med dosbädden 20, så att sugröret passerar över de kombinerade doserna med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L av dosbädden. Denna lufthyvelmetod resulterar i samtidig, gradvis avgivning av läkemedelsenheterna 1 och 2 tillsammans med excipientenheten 3. Pulvren i enheterna blandas till en aerosol 27 genom luften som flyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två läkemedelsdoserna och excipienten. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsforrner av den föreliggande uppfinningen och resulterar i samtidig eller Sekventiell eller en kombinerad samtidig/ Sekventiell avgivning av alla inkluderade läkemedelsdoser och valfria excipienter.

Claims (20)

1527 189 30 PATENTIGQAV

1. l. Inhalatoranordning för avgivning av uppmätta kombinerade doser av torra substanser , kännetecknar! av att substanser A och B valts för utformande av kombinerade doser, där A står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemísk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för ipratropium, eller tiotropium eller oxitropium eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemísk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, varvid substansema A och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, uppmätta medicinska kombinerade torra pulverdoser preparerats att innefatta separat deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av varje substans på. en gemensam dosbädd, varvid summan av de deponerade enhetema utgör de uppmätta kvantitetema av pulver i de medicinska kombinerade doserna, och de kombinerade doserna introducerats i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd dosavgivning under 0,01 till 6 sekunder, och när sugning genom inhalatom påförs aerosoliseras pulvren i de kombinerade doserna, allmänt uppvisande en finpartikelfrakfion, FPF, av åtminstone 30- 50 % av avgiven pulverrnassa, varvid enhetema i de kombinerade dosema avlåmnas antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav.

2. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknar! av att aerosolisering av de deponerade pulvren i de kombinerade dosema gradvis över en period genom inhalatoranordningen.

3. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att som substanser valts formoterolfumarat och ipratropiumbromid, varvid substansema valfritt inkluderar excipienter vid utformning av de kombinerade dosema.

4. , Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknar! av att P390SEO0I0303128-3 5 2 7 1 8 9 in som substanser valts formoterolfumarat och üotropiumbromid, varvid substansema valfritt inkluderar excipienter vid utformning av de kombinerade dosema.

5. Inhalatoranordning enligt krav 1, känneteclniad av att som substanser valts formoterolfumarat och oxitropiumbrontiid, varvid substansema valfritt inkluderar excipienter vid utformning av de kombinerade doserna.

6. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1, 3, 4 eller 5, kännetecknar! av att de kombinerade dosema koordinerats så att när de kombinerade dosema introducerats i den anpassade inhalatoranordningen, sugs först upp de uppmätta enheterna av formoteroldosen och de uppmätta enhetema av substansen B uppsugs därefter, varvid pulver av substans A och substans B kommer att avges skilda från varandra.

7. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1, 3, 4 eller 5, kännetecknar! av att de kombinerade dosema koordinerats så att när de kombinerade dosema introduceitas i den anpassade inhalatoranordningen, de uppmätta enhetema av formoteroldosen sugs upp tillsammans med de uppmätta enhetema i dosen av substansen B, varvid pulversubstanserna därmed avges som en blandad aerosol.

8. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att de kombinerade dosema av torrt medicinskt pulver preparerats till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

9. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknar! av att deponerade enheter av de inkluderade substansema separerats från varandra på en dosbâdd, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade dosema. P390SE00/0303128-3 527 189 311

10. Inhalatoranordning enligt krav 1, känneteclniad av att inhalatoranordningen valts att vara en inhalator för torrt pulver (DPI) konstruerad för ett förlängt gradvis avgivande av valda kombinerade doser.

11. Kombinerad dos av torra pulver, anpassade för avgivning med användning av en inhalatoranordning för ton't pulver (DPI), kännetecknar! av att inhalatoranordningen är anpassad för en förlängd avgivning av de kombinerade doserna, substanser A och B väljs för utformandet av de kombinerade dosema, där A står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för ipratropium eller tiotropium eller oxitropium eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där substanserna A och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, de kombinerade doserna av torra pulver preparerats att innefatta separata, deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av de respektive valda substanser på en gemensam dosbädd, varvid en summa av deponerade enheter utgör de kombinerade dosema av de torra pulvren, samt när de kombinerade dosema har introducerats i en inhalator- anordning anpassad för en förlängd avgivníng och sugning päförs aerosoliseras pulvren i de kombinerade dosema, varvid de kombinerade dosemas enheter avlämnas antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav.

12. Kombinerad dos enligt krav 1 1, kännetecknat av att av de deponerade pulvren i de kombinerade dosema aerosoliseras gradvis över en period inom en enda sugningsoperation. P390SE00/0303128-3 5 2 7 1 8 9 fi?

13. Kombinerad dos enligt krav 11, kännetecknar! av att formoterolfumarat och ipratropiumbromid valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter vid utfornming av de kombinerade doserna.

14. Kombinerad dos enligt krav 11, kännetecknar! av att formoterolfumarat och tiotropiumbromid, valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter vid utformning av de kombinerade doserna.

15. Kombinerad dos enligt krav 11, kännetecknad av att formoterolfumarat och oxitropiumbrorriíd, valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter vid utformning av de kombinerade dosema.

16. Kombinerad dos enligt något av kraven 11, 13, 14 eller 15, kännetecknad av att de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade dosema introduceras för inhalation i inhalatoranordningen anpassad fór en förlängd avgivning, sugs först upp de uppmätta enhetema av fonnoteroldosen och därefter sugs upp de uppmätta enhetema av den andra substansen, varvid formoterolpulver och substansen B kommer att avges separerade.

17. Kombinerad dos enligt något av kraven 11, 13, 14 eller 15, kännetecknat av att de kombinerade dosema koordinerats så. att när de kombinerade dosema introduceras för inhalation genom inhalatoranordningen anpassad för förlängd avgivning, sugs de uppmätta enhetema av fonnoterol upp tillsammans med de uppmätta enhetema av substansen B, varpå substansema lämnar inhalatoranordningen som en blandad aerosol.

18. Kombinerad dos enligt krav 11, kännetecknad av att de kombinerade dosema preparerats till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg. P390SEOOl03031 28-3

19. Kombinerad dos enligt krav 1 1, kännetecknar! av att deponerade enheter av läkemedel effektivt separerats från varandra på en dosbädd, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av doskombinationen.

20. Användning av skilda torra pulversubstanser för doskombination med användning av en inhalatoranordning anpassad för en förlängd dosavgivning, kinnctecknad av att substanser A och B valts för ett utformande av farmaceutiska kombinerade doser, där A står för formoterolfurnarat och B står fór en substans, lämpligen ozdtropiumbromid, ännu hellre ipratropiumbromid, och helst tiotropiumbromid, där A och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, ett effektivt mönster väljs av fysiska lägen och utsträckningar i rummet för deposition på en gemensam dosbädd av uppmätta pulverenheter som utgör de kombinerade dosema, separat, uppmätta pulverenheter av valda substanser deponeras i det lämpliga mönstret på den gemensamma dosbädden, samt resulterande enheter av de kombinerade doserna substans A och substans B koordinerats under preparering så att, efter att ha introducerats i en inhalatoranordning, uppsugna enheter av pulversubstansema blir aerosoliserade och avgivna antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i någon kombination därav. P390SE00/0303128-3