EA031373B1

EA031373B1 - Способ получения ингаляционных составов

Info

Publication number: EA031373B1
Application number: EA201692453A
Authority: EA
Inventors: Али Тюркильмаз; Деврим Джелик; Озлем Акдас
Original assignee: Арвен Иладж Санайи Ве Тиджарет А. Ш.
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2015-07-08
Publication date: 2018-12-28
Also published as: PT3166594T; EP3166594A1; EA201692453A1; MA40446A; TR201807647T4; ES2672383T3; US20170266135A1; EP3166594B1; WO2016005447A1; GEP20196944B; PL3166594T3

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу, используемому для получения сухих порошкообразных составов для ингаляции.

Description

031373 Bl

Область техники, к которой относится изобретение

Предпосылки создания изобретения

Для лечения многих заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание (COPD), полезно вводить активное вещество с помощью ингаляции. Предпочтительно сухие порошкообразные составы для лечения заболеваний дыхательных путей вводят путем ингаляции, поскольку они в высоких дозах непосредственно доставляются через данный путь к пораженным участкам (дыхательным путям), при этом они характеризуются коротким временем до начала реакции и не имеют или имеют минимальные системные побочные эффекты. В DPI активные вещества вводят в виде порошка, после составления их с инертными носителями, в том числе с лактозой, глюкозой и маннитом. По сравнению с другими системами доставки лекарственных средств в легкие, такими как распылители и pMDI, DPI обеспечивают несколько преимуществ, в том числе увеличенную стабильность лекарственного средства (т.е. стабильность активного вещества), большую точность дозирования, устранение координации рука-рот, активируемую вдохом доставку, а следовательно общее улучшение надлежащего выполнения пациентом терапевтических рекомендаций.

Как правило, DPI содержат дозирующую систему, которая содержит порошкообразный состав либо в не расфасованном виде, либо количественно отмеренный на индивидуальные дозы, хранящиеся в виде компартментов для однократных доз, например твердых желатиновых капсул или блистеров. Контейнеры для нерасфасованного вещества оснащены измерительной системой, управляемой пациентом, для выделения одной дозы порошка непосредственно перед ингаляцией.

Сухие порошкообразные составы обычно составляют в виде порошкообразной смеси крупнозернистого носителя и тонкоизмельченного активного вещества с массовым медианным аэродинамическим диаметром частиц 1-5 мкм. Для одной дозы необходимо лишь небольшое количество частиц тонкоизмельченного активного вещества, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект. Поскольку размер частиц активного вещества очень небольшой, то оно характеризуется очень плохой сыпучестью, и при этом очень трудно заполнить небольшим количеством частиц активного вещества компартменты для однократных доз или контейнеры для нерасфасованного вещества. Плохая сыпучесть также вредна для активного вещества, которое не способно покинуть ингалятор и остается прилипшим к внутренней части ингалятора, или покидает ингалятор в виде больших агломератов; агломерированные частицы, в свою очередь, не могут достигать бронхиолярных и альвеолярных участков легких. Неопределенность в отношении степени агломерации частиц между каждым приведением в действие ингалятора, а также между ингаляторами и различными партиями частиц, приводит также к плохой воспроизводимости дозы. Из-за их плохой сыпучести и чрезвычайной склонности к агломерации, достижение высокой воспроизводимости дозы с применением тонкоизмельченных частиц активного вещества также затруднено.

Успешное лечение заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), зависит от достижения надлежащей доставки ингаляционных активных веществ в легкие и улучшения отложения в легких. С этой целью необходимо получить сухие порошкообразные составы с высокой воспроизводимостью дозы. Для высокой воспроизводимости дозы требуется превосходная однородность содержания и воспроизводимое отвешивание дозы порошка в дозирующую систему (капсулу, блистер, контейнер для нерасфасованного вещества и т.д.), а также полная разгрузка данной дозирующей системы с помощью вдыхаемого во время ингаляции воздуха.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение способа, который используют для получения однородного сухого порошкообразного состава с высокой однородностью содержания, что обеспечивает достижение высокой воспроизводимости дозы.

Подробное описание изобретения

Активное вещество должно быть разбавлено подходящими носителями для получения сухого порошкообразного состава для ингаляции. Частицы носителя используют для улучшения сыпучести активного вещества, улучшая тем самым точность дозирования, сводя к минимуму вариабельность доз по сравнению с одним лишь активным веществом и упрощая манипулирование с ними во время операций по изготовлению. Кроме того, с помощью частиц носителя частицы активного вещества высвобождаются из компартментов с лекарственным препаратом (капсулы, блистера и т.д.) более легко, а следовательно может быть достигнута полная разгрузка компартмента с лекарственным препаратом с помощью вдыхаемого во время ингаляции воздуха, и эффективность ингаляции в отношении высвобожденной дозы и фракции мелкозернистых частиц (FPF) возрастает.

Кроме того, поглощение влаги может непосредственно влиять на сыпучесть тонкоизмельченных порошков и силу, необходимую для отделения частиц тонкоизмельченного активного вещества от поверхности носителя. Известно, что использование добавки, такой как стеарат магния, также помогает свести к минимуму влияние проникающей влаги при хранении указанного состава и приводит к более стабильному в отношении влаги сухому порошкообразному составу. Таким образом, качество фармацевтического состава остается значительно лучшим, чем у традиционных составов, которые не содержат стеарата магния, даже при хранении в экстремальных условиях температуры и влажности. Таким обра

- 1 031373 зом, использование стеарата магния также улучшает влагостойкость сухих порошкообразных составов.

Активное вещество должно быть смешано с носителем и/или частицами добавки с помощью технологии порошкообразных смесей для получения сухого порошкообразного состава. Для высокой воспроизводимости дозы необходимо также выполнить процесс эффективного смешивания, который используют для получения сухого порошкообразного состава с высокой однородностью содержания. Таким образом, способ, который используют для получения сухого порошкообразного состава, играет важную роль для получения однородного сухого порошкообразного состава в отношении достижения высокой однородности содержания и высокой воспроизводимости дозы.

Неожиданно было обнаружено, что способ получения сухого порошкообразного состава для ингаляции обеспечивает возможность получения указанного состава с высокой однородностью содержания для достижения высокой воспроизводимости дозы.

Способ в соответствии с настоящим изобретением используют для получения сухого порошкообразного состава, содержащего активное вещество, фармацевтически приемлемый носитель и стеарат магния. Способ по настоящему изобретению для получения сухого порошкообразного состава, отличающийся тем, что активное вещество и добавку послойно с чередованием добавляют в подходящий смесительный аппарат, при этом одновременно в тот же смесительный аппарат непрерывно отмеряют фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения активное вещество и добавку по отдельности разделяют на одинаковое число частей одинакового размера. Затем их послойно с чередованием добавляют в смесительный аппарат, при этом одновременно в тот же смесительный аппарат непрерывно отмеряют фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, смешивание продолжают без прерывания, в то время как носитель, стеарат магния и активное вещество добавляют в соответствии со способом по настоящему изобретению в смесительный аппарат, и после завершения добавления всех компонентов в смесительный аппарат смешивание продолжают в течение еще некоторого времени. Период смешивания после завершения добавления всех компонентов составляет от 5 до 210 мин, предпочтительно от 10 до 180 мин, более предпочтительно от 15 до 150 мин, наиболее предпочтительно от 20 до 125 мин.

В пределах объема настоящего изобретения термин одинакового размера означает, что количества частей любого компонента (активного вещества или добавки) равны друг другу и вариабельность количества частей составляет ±5%, предпочтительно ±3%, более предпочтительно ±2%, наиболее предпочтительно ±1 вес.%.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения активное вещество и добавку по отдельности разделяют по меньшей мере на две, предпочтительно от 2 до 60, более предпочтительно от 2 до 45, наиболее предпочтительно от 2 до 30 частей одинакового размера. Кроме того, размер частей каждого компонента (добавки или активного вещества) зависит от общего количества компонента. Другими словами, если общее количество добавки значительно больше, чем общее количество активного вещества, то при разделении добавки и активного вещества по отдельности на одинаковое число частей одинакового размера, размер каждой части добавки также будет значительно больше, чем размер каждой части активного вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения добавка, которую используют в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой стеарат магния.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения компоненты, которые представляют собой носитель, стеарат магния и активное вещество, добавляют в подходящий смесительный аппарат через подходящий аппарат для просеивания. При необходимости, как только процесс смешивания закончен, всю порошкообразную смесь можно пропустить через аппарат для просеивания по меньшей мере один раз. В соответствии с настоящим изобретением активное вещество и добавку послойно с чередованием добавляют в смесительный аппарат. Такое послойное добавление предпочтительно начинают с части активного вещества и заканчивают его частью стеарата магния. Это обеспечивает преимущество, поскольку любые остатки последней части активного вещества, все еще остающейся в аппарате для просеивания, можно перенести в смесительный аппарат с помощью последней части стеарата магния. Компоненты сухого порошкообразного состава, полученного с помощью способа по настоящему изобретению, предпочтительно добавляют через аппарат для просеивания, предпочтительно сито с размером ячеек от 0,05 до 3 мм, более предпочтительно от 0,1 до 1,0 мм, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мм.

В соответствии с настоящим изобретением сито, которое используют в способе по настоящему изобретению, пригодно для просеивания материалов, которые используются для получения фармацевтических составов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения компоненты в способе смешивают с применением любого подходящего аппарата для составления смесей, такого как смеситель с высоким усилием сдвига (например, смеситель серий QMM, РМА или TRV) или барабанный смеситель с низким усилием сдвига (смеситель Turbula). Смешивание во время получения сухого порошкообразного состава осуществляют с применением смесителя с высоким усилием сдвига или барабанного смесителя с низким

- 2 031373 усилием сдвига, в зависимости от необходимости, с частотой вращения от 2 до 250 об/мин, предпочтительно от 5 до 100 об/мин, более предпочтительно от 10 до 60 об/мин.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения смесительный аппарат, в котором смешивают компоненты сухих порошкообразных составов (фармацевтически приемлемый носитель, добавку и активное вещество), предпочтительно представляет собой подходящую емкость для смешивания.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель, содержащийся в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, выбран из группы, включающей лактозу, маннит, глюкозу, трегалозу, целлобиозу, сорбит, мальтит или комбинацию двух или более из них, например, комбинацию маннита и глюкозы, или маннита и трегалозы, или маннита и сорбита, или маннита и целлобиозы, или маннита и мальтита, или лактозы и маннита, или лактозы и глюкозы, или лактозы и трегалозы, или лактозы и сорбита, или лактозы и целлобиозы, или лактозы и мальтита. В соответствии с настоящим изобретением в качестве фармацевтически приемлемого носителя предпочтительно используют лактозу. Лактоза, используемая в способе в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой предпочтительно безводную лактозу или моногидрат лактозы.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемый относится к свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической-токсикологической точки зрения и для изготовления фармацевтического состава.

Количество фармацевтически приемлемого носителя значительно больше, чем общее количество активного вещества и стеарата магния в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению. Таким образом, размер частиц носителя также имеет важное значение для свойств сыпучести сухого порошкообразного состава, полученного с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, объемный медианный диаметр фармацевтически приемлемого носителя, предпочтительно лактозы, используемого в способе по настоящему изобретению, составляет от 30 до 250 мкм, например, 35 мкм, 40 мкм, 45 мкм, 50 мкм, 55 мкм, 60 мкм, 65 мкм, 70 мкм, 75 мкм, 80 мкм, 85 мкм, 90 мкм, 95 мкм, 100 мкм, 105 мкм, 110 мкм, 115 мкм, 120 мкм, 125 мкм, 130 мкм, 135 мкм, 140 мкм, 145 мкм, 150 мкм, 155 мкм, 160 мкм, 165 мкм, 170 мкм, 175 мкм, 180 мкм, 185 мкм, 190 мкм, 195 мкм, 200 мкм, 205 мкм, 210 мкм, 215 мкм, 220 мкм, 225 мкм, 230 мкм, 235 мкм, 240 мкм, 245 мкм; предпочтительно от 40 мкм до 225 мкм, например, 43 мкм, 48 мкм, 57 мкм, 64 мкм, 76 мкм, 82 мкм, 93 мкм, 106 мкм, 119 мкм, 121 мкм, 133 мкм, 142 мкм, 151 мкм, 165 мкм, 173 мкм, 186 мкм, 192 мкм, 203 мкм, 207 мкм, 211 мкм, 216 мкм, 218 мкм, 222 мкм; более предпочтительно от 45 мкм до 215 мкм, например, 47 мкм, 52 мкм, 58 мкм, 66 мкм, 72 мкм, 83 мкм, 91 мкм, 103 мкм, 117 мкм, 125 мкм, 132 мкм, 138 мкм, 143 мкм, 149 мкм, 154 мкм, 159 мкм, 162 мкм, 168 мкм, 174 мкм, 179 мкм, 183 мкм, 188 мкм, 192 мкм, 197 мкм, 206 мкм, 209 мкм, 213 мкм; наиболее предпочтительно от 50 мкм до 200 мкм, например, 53 мкм, 59 мкм, 64 мкм, 73 мкм, 77 мкм, 81 мкм, 83 мкм, 86 мкм, 89 мкм, 92 мкм, 97 мкм, 99 мкм, 101 мкм, 106 мкм, 112 мкм, 114 мкм, 118 мкм, 121 мкм, 133 мкм, 146 мкм, 151 мкм, 156 мкм, 161 мкм, 167 мкм, 177 мкм, 179 мкм, 184 мкм, 189 мкм, 194 мкм, 199 мкм.

Носитель присутствует в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, в количестве от 70 до 99%, предпочтительно в количестве от 85 до 99%, более предпочтительно в количестве от 90 до 99%, наиболее предпочтительно в количестве от 95 до 99 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава.

С другой стороны, в соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемый носитель, используемый в способе по настоящему изобретению, предпочтительно может состоять из двух фракций, каждая из которых характеризуется разным размером частиц - мелкозернистым носителем и крупнозернистым носителем. Тип мелкозернистого носителя может быть таким же или отличаться от типа крупнозернистого носителя. Мелкозернистый носитель и крупнозернистый носитель могут представлять собой комбинацию маннита и глюкозы, или маннита и трегалозы, или маннита и сорбита, или маннита и целлобиозы, или маннита и мальтита, или лактозы и маннита, или лактозы и глюкозы, или лактозы и трегалозы, или лактозы и сорбита, или лактозы и целлобиозы, или лактозы и мальтита. В соответствии с настоящим изобретением лактозу предпочтительно используют в качестве как мелкозернистого носителя, так и крупнозернистого носителя в способе по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящего изобретения лактоза представляет собой безводную лактозу или моногидрат лактозы.

Если сухой порошкообразный состав, полученный с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, содержит мелкозернистый носитель и крупнозернистый носитель (предпочтительно мелкозернистую лактозу и крупнозернистую лактозу), то перед смешиванием их с активным веществом и добавкой мелкозернистый носитель и крупнозернистый носитель смешивают с получением смеси носителя. Предпочтительно мелкозернистый носитель и крупнозернистый носитель смешивают таким образом, что мелкозернистый и крупнозернистый носитель поочередно послойно добавляют, начиная с крупнозернистого носителя, в смесительный аппарат с получением смеси-носителя.

Известно, что добавление материалов с низкой свободной поверхностной энергией, таких как стеарат магния, к сухому порошкообразному составу повышает эффективность аэрозолизации сухих порош

- 3 031373 кообразных составов за счет уменьшения адгезии активного вещества-носителя, и таким образом содействует отделению активного вещества при приведении в действие устройства. Кроме того, использование стеарата магния в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, помогает также свести к минимуму влияние проникающей влаги при хранении указанного состава и приводит к более стабильному в отношении влаги указанному составу. Таким образом, качество фармацевтического состава остается значительно лучшим, чем у традиционных составов, которые не содержат стеарата магния, даже при хранении в экстремальных условиях температуры и влажности. Таким образом, использование стеарата магния также улучшает влагостойкость сухих порошкообразных составов. Однако стеарат магния является плохо растворимым в воде, его присутствие в таком количестве может вызывать некоторые опасения в отношении возможного раздражения или токсичности данного вспомогательного вещества, часть которого пациент может вдохнуть вместе с активным веществом. Таким образом, важно определить оптимальную концентрацию стеарата магния, что позволит устранить или свести к минимуму возможное раздражение или токсичность от данного вспомогательного вещества, обеспечивая при этом сбалансированные силы межчастичного взаимодействия между активным веществом и поверхностью носителя, которые обеспечат максимальное отложение аэрозолизации и сведение к минимуму влияния проникающей влаги при хранении состава. В соответствии с настоящим изобретением обнаружили, что оптимальное общее количество стеарата магния для одновременного достижения вышеупомянутых эффектов составляет менее 1,5 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава. Предпочтительное общее количество стеарата магния, содержащегося в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 0,02% до 1,0%, например, 0,04%, 0,06%, 0,08%, 0,2%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95%; более предпочтительное общее количество стеарата магния содержащегося в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 0,05% до 0,75%, например, 0,075%, 0,085%, 0,14%, 0,18%, 0,24%, 0,28%, 0,34%, 0,38%, 0,44%, 0,48%, 0,52%, 0,56%, 0,64%, 0,68%, 0,72%; наиболее предпочтительное общее количество стеарата магния, содержащегося в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 0,10% до 0,50%, например, 0,13%, 0,16%, 0,19%, 0,21%, 0,23%, 0,26%, 0,29%, 0,31%, 0,33%, 0,36%, 0,39%, 0,42%, 0,46%, 0,49 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава.

Объемный медианный диаметр стеарата магния, содержащегося в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, составляет от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, более предпочтительно от 1 до 25 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 15 мкм.

Объемный медианный диаметр (Dv₅₀ или Dv₀,₅) представляет собой срединное значение для объемного распределения так, что для 50% объема диаметр частиц является меньшим, чем срединное значение, и для 50% объема диаметр частиц является большим, чем срединное значение.

Объемный медианный диаметр фармацевтически приемлемого носителя, стеарата магния и активного вещества, используемых в способе по настоящему изобретению для получения сухого порошкообразного состава, предпочтительно измеряют с помощью способа лазерной дифракции. Более конкретно, объемный медианный диаметр носителя и объемный медианный диаметр стеарата магния измеряют с использованием способа сухого диспергирования с применением воздуха в качестве диспергирующего средства на Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer. С другой стороны, объемный медианный диаметр активного вещества измеряют с применением способа сухого диспергирования или жидкого диспергирования, который более уместен, используя подходящее диспергирующее средство (воздух, вода, растворитель и т.д.) на Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer.

Фармацевтически приемлемый носитель характеризуется большим распределением частиц по размерам, тогда как активное вещество и добавка характеризуются маленьким распределением частиц по размерам. Способ в соответствии с настоящим изобретением предусматривает однородный в отношении однородности содержания сухой порошкообразный состав, что является необходимым для достижения высокой воспроизводимости дозы.

Поскольку тонкоизмельченные частицы, такие как стеарат магния и активное вещество, характеризуются высокой поверхностной энергией, и таким образом они обладают высокой адгезией и когезией, то они характеризуются плохой сыпучестью и склонны образовывать агломерированные частицы. В соответствии с настоящим изобретением, в способе приготовления сухого порошкообразного состава, содержащего стеарат магния и активное вещество, способ добавления этих компонентов имеет очень большое значение для однородности состава. Если фармацевтически приемлемый носитель, стеарат магния и активное вещество смешивают в соответствии со способом по настоящему изобретению, то мелкозернистые частицы стеарата магния равномерно распределяются по всей поверхности гораздо более крупных частиц носителя, и поскольку силы адгезии и когезии между носителем и активным веществом сбалансированы из-за данного равномерного распределения стеарата магния, то активное вещество также распределяется среди сухого порошкообразного состава равномерно, при смешивании активного вещества с носителем. Следовательно способ по настоящему изобретению предусматривает сухой порошкообразный состав с хорошей однородностью содержания, а это обеспечивает воспроизводимое отвеши

- 4 031373 вание дозы порошка в дозирующую систему (например, капсулу, блистер, картридж и т.д.) и полную разгрузку данной дозирующей системы с помощью вдыхаемого во время ингаляции воздуха, что необходимо для высокой воспроизводимости дозы.

Сухой порошкообразный состав, который получают с использованием способа по настоящему изобретению, также характеризуется хорошей сыпучестью для наполнения ингалятора. Это позволяет также осуществлять точное дозирование указанного сухого порошкообразного состава. Таким образом, указанным составом могут быть равномерно заполнены блистеры, капсулы или резервуары, подходящим образом используемые в ингаляторах сухого порошка, и таким образом любая доза, вдыхаемая пациентом из соответствующего блистера, капсулы или резервуара во время ингаляции, может быть доставлена с высокой степенью точности дозы. Вместе с тем, сухой порошкообразный состав с хорошими свойствами сыпучести также способствует почти полной разгрузке порошка из ингалятора во время ингаляции.

Активное вещество, используемое в способе по настоящему изобретению, выбрано из группы, включающей стероиды, такие как алкометазон, беклометазон, дипропионат беклометазона, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунисонид, флуоцинолон, флуометолон, флутиказон, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона, гидрокортизон, триамцинолон, деканоат нандролона, сульфат неомицина, нимексолон, метилпреднизолон и преднизолон; бронходилататоры, такие как в2-агонисты, в том числе вилантерол, трифенатат вилантерола, сальбутамол, формотерол, сальметерол, фенотерол, бамбутерол, битолтерол, зибенадет, метапротеренол, эпинефрин, изопротеренол, пирбутерол, прокатерол, тербуталин и изоэтарин; антимускариновые средства, в том числе ипратропий и тиотропий, а также ксантины, в том числе аминофиллин и теофиллин; нитраты, такие как мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида и глицеринтринитрат; антигистаминные средства, такие как азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цетиризин, циннаризин, дезлоратадин, лоратадин, гидроксизин, дифенгидрамин, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразим и терфенадин; противовоспалительные средства, такие как пироксикам, недокромил, бензидамин, диклофенак натрия, кетопрофен, ибупрофен, гепариноид, кромогликат, фазафунгин, лодоксамид и ингибиторы р38 МАР-киназы; антихолинергические средства, такие как атропин, бензатропин, бипенден, пиклопентолат, оксибутинин, орфенадин, гликопирроний, гликопирролат, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропий, тригексифенидил, тропикамид, троспий, бромид ипратропия и бромид окситропия; антагонисты рецепторов лейкотриена, такие как монтелукаст и зафирлукаст; их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, энантиомеры, рацемические смеси или производные любого из вышеуказанных.

Термин активное вещество, используемый в данном описании, относится к веществу в виде химического соединения или комплекса, которое обладает измеримым благотворным физиологическим эффектом в отношении организма, таким как терапевтический эффект при лечении и профилактике заболевания или расстройства, при введении в эффективном количестве.

Выражение эффективное количество относится к такому количеству вещества, которое производит некоторый требуемый местный или системный эффект при разумном соотношении риск/польза, применимом к любому лечению.

В частности, настоящее изобретение относится к способу получения сухого порошкообразного состава, содержащего активное вещество в количестве от 0,05 до 2,5%, более предпочтительно присутствующего в количестве от 0,05 до 1,5%, наиболее предпочтительно присутствующего в количестве от 0,1 до 1,0 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава. Объемный медианный диаметр активного вещества, содержащегося в сухом порошкообразном составе, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, составляет от 0,5 до 15 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 4,5 мкм.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения активное вещество, используемое в способе для получения сухого порошкообразного состава, предпочтительно представляет собой вилантерол или его фармацевтически приемлемую соль, более предпочтительно трифенилацетат вилантерола (т.е. трифенатат вилантерола).

Вилантерол представляет собой LABA (агонист в₂-адренорецепторов пролонгированного действия) с 24-часовой продолжительностью действия, который используют для получения лекарственного препарата для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хронические обструктивные заболевания легких (COPD), инфекция дыхательных путей и заболевание верхних дыхательных путей. Он также известен под химическим наименованием 4-{(1И)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол. Вилантерол или его фармацевтически приемлемые соли, в частности ацетат, трифенилацетат, α-фенилциннамат, 1-нафтоат и (R)соли миндальной кислоты, конкретно описаны в WO 03/024439А1, а также описан способ их получения.

Активное вещество с 24-часовой продолжительностью действия, такое как вилантерол, необходимо доставлять в легкие в эффективном для лечения количестве, чтобы гарантировать сохранение эффекта активного вещества в течение 24-часового периода для успешного осуществления ежедневного введения указанного состава. Таким образом, способ в соответствии с настоящим изобретением является пригод

- 5 031373 ным для получения сухого порошкообразного состава, содержащего вилантерол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно трифенилацетат вилантерола, с хорошей однородностью содержания, и таким образом обеспечивает также высокую воспроизводимость дозы для гарантирования сохранения эффекта активного вещества в течение 24-часового периода при каждой ингаляции.

Более конкретно, в свете вышеизложенного описания способ в соответствии с настоящим изобретением для получения сухого порошкообразного состава отличается тем, что трифенилацетат вилантерола и стеарат магния послойно с чередованием добавляют в подходящий смесительный аппарат, при этом одновременно в тот же смесительный аппарат непрерывно отмеряют лактозу.

В пределах объема настоящего изобретения высвобожденная доза (ED) представляет собой общую массу активного вещества, высвобождаемого из устройства при приведении его в действие. Она не включает в себя материал, оставшийся внутри или на поверхностях устройства. ED измеряют с помощью сбора всей высвобождаемой массы из устройства в аппарате, часто упоминаемом как аппарат для отбора проб на равномерность доз (DUSA), и его извлечения с помощью валидированного количественного химического анализа в жидкой фазе.

В пределах объема настоящего изобретения доза мелкозернистых частиц (FPD) представляет собой общую массу активного вещества, высвобождаемого из устройства при приведении его в действие, которое присутствует в массовом медианном аэродинамическом размере частиц, меньшем от определенного предела. Как правило, данный предел принимают равным 5 мкм, если точно не указано, что должен быть альтернативный предел, такой как 3 или 1 мкм и т.д. FPD измеряют с помощью импактора или импинджера, такого как двухстадийный импинджер (TSI), многостадийный импинджер (MSI), каскадный импактор Андерсена или импактор нового поколения Next Generation (NGI). Каждый импактор или импинджер имеет предопределенные точки разделения сбора по аэродинамическим размерам частиц для каждой стадии. Значение FPD получают обработкой постадийного восстановления активного вещества, количественно оцененного с помощью валидированного количественного химического анализа в жидкой фазе, где используется либо простая стадия среза для определения FPD, либо используется более сложная математическая интерполяция постадийного осаждения.

Термин массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой меру аэродинамического размера диспергированной аэрозольной частицы. Аэродинамический диаметр используют для описания аэрозольной частицы в отношении ее поведения при осаждении и является диаметром сферы единичной плотности, имеющей ту же скорость осаждения, обычно в воздухе, как и рассматриваемая частица. Аэродинамический диаметр охватывает форму, плотность и физический размер частиц. MMAD относится к средней точке или срединному значению аэродинамического распределения частиц по размерам аэрозольного сбора частиц, определяемых с помощью каскадного импактора Андерсена (ACI), импактора Next Generation (NGI) или импактора Marple Miller при каждом из общих скоростей потока. В соответствии с настоящим изобретением массовый медианный аэродинамический диаметр частиц активного вещества составляет от 1 до 5 мкм.

Фракцию мелкозернистых частиц (FPF) обычно определяют как FPD, разделенную на ED и выраженную в виде процента. В данном документе FPF из ED называют FPF(_ED) и вычисляют как FPF_(ed)=(FPD/ED)x 100%.

В соответствии с настоящим изобретением воспроизводимость дозы измеряют относительного стандартного отклонения (RSD %), и она составляет примерно менее 20%, менее 15%, менее 10%, менее 5% или менее 3%. Таким образом, хорошая однородность содержания и высокая воспроизводимость дозы, достигаемые с помощью способа по настоящему изобретению, гарантируют доставку активного вещества в легкие в эффективном количестве, необходимом для желаемого лечения заболеваний дыхательных путей при каждой ингаляции.

Сухой порошкообразный состав, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, может быть доставлен с помощью любого подходящего устройства для ингаляции, которое адаптировано для введения пациенту контролируемого количества такого фармацевтического состава в виде сухого порошка. Подходящие устройства для ингаляции, чтобы высвободить и распылить дозу сухого порошка, могут полагаться на энергию аэрозолизации собственного дыхания пациента. В качестве альтернативы данная энергия может быть обеспечена с помощью источника энергии, не зависящего от ингаляционных усилий пациента, например, с помощью импеллеров, источников газа под давлением, создающихся пациентом/устройством, или источников физически (например, сжатый газ) или химически аккумулированной энергии. Подходящие устройства для ингаляции могут представлять собой также устройства резервуарного типа, т.е. где доза отбирается из емкости для хранения с помощью соответственно разработанного дозирующего устройства или, в качестве альтернативы, устройства для ингаляции, которые высвобождают активное вещество из предварительно дозированных единичных элементов, например, блистеров, картриджей или капсул.

Существуют различные типы ингаляторов сухого порошка, например, резервуарные ингаляторы сухого порошка, однодозовые ингаляторы сухого порошка, предварительно дозированные многодозовые ингаляторы сухого порошка, назальные ингаляторы или инсуффляторы. Сухой порошкообразный состав, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, может быть предос

- 6 031373 тавлен в виде стандартной лекарственной формы, например, может быть предоставлен в капсулах, картриджах или блистерах для использования в ингаляторе или инсуффляторе.

Сухой порошкообразный состав, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, является подходящим для введения с помощью пероральной и назальной ингаляции.

Упаковка сухого порошкообразного состава, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, может быть подходящей для доставки однократной дозы или многократных доз. В одном варианте осуществления сухой порошкообразный состав, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, подходящий для ингаляционного введения, может быть включен во множество герметичных контейнеров для доз, которые предусмотрены для упаковки(вок) лекарственных препаратов (например, блистер), установленных внутри подходящего устройства для ингаляции. Контейнеры могут быть разрываемыми, отслаиваемыми или иным образом открываемыми по одному, и дозы сухой порошкообразной композиции вводят с помощью ингаляции сквозь мундштук устройства для ингаляции, как это известно из уровня техники. Упаковка лекарственного препарата может принимать множество различных форм, например форму диска или удлиненной полоски.

Сухой порошкообразный состав, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлен также в виде резервуара для нерасфасованного вещества в устройстве для ингаляции, затем устройство снабжается механизмом дозирования для отмеривания дозы композиции из резервуара к ингаляционному каналу, где отмеренная доза может быть ингалирована пациентом, ингалирующим через мундштук устройства.

Еще один способ доставки сухого порошкообразного состава, который получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, предназначен для отмеренных доз состава, предоставляемых в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в устройство для ингаляции, обычно пациентом при потребности. Устройство имеет средство для разрыва, прокола или иного способа открывания капсулы так, что доза может захватываться в легкие пациента, когда он вдыхает через мундштук устройства.

Если сухой порошкообразный состав, полученный с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, должен быть упакован в капсулы (ингалетки) в соответствии с вышеуказанным предпочтительным применением, то капсулы заполняют количеством от 3 до 30 мг, предпочтительно от 5 до 25 мг, более предпочтительно от 10 до 25 мг сухого порошкообразного состава на капсулу. С другой стороны, если сухой порошкообразный состав, полученный с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, должен быть упакован в блистерный стрип (предпочтительно удлиненный отслаиваемый блистерный стрип) в соответствии с вышеуказанным предпочтительным применением, то блистеры заполняют количеством от 2 до 15 мг, предпочтительно от 3 до 13 мг, более предпочтительно от 4 до 12,5 мг сухого порошкообразного состава на блистер. В случае, если активное вещество представляет собой вилантерол, предпочтительно трифенилацетат вилантерола, капсула или блистер содержат от 1 до 100 мкг, предпочтительно от 2 до 75 мкг, более предпочтительно от 5 до 50 мкг вилантерола в виде свободного основания.

Вилантерол или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с одним или более другими терапевтически активными веществами в качестве активного вещества, используемого в способе по настоящему изобретению. Для получения сухого порошкообразного состава одно или более из других терапевтических веществ выбирают из группы, включающей противовоспалительные средства, антихолинергические средства (в частности, антагонист мускариновых рецепторов (M₁, M₂ или M₃)), другие агонисты (У-адренорецепторов, противоинфекционные средства (например, антибиотики, противовирусные препараты) или антигистаминные препараты. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация, содержащая вилантерол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его физиологически функциональное производное, предпочтительно трифенилацетат вилантерола, вместе с одним или более другими терапевтически активными веществами, которые выбирают из группы, содержащей противовоспалительное средство (например, кортикостероид или NSAID), антихолинергическое средство, другой агонист ( 2-адренорецепторов, противоинфекционное средство (например, антибиотик или противовирусный препарат), или антигистаминный препарат, используется в способе по настоящему изобретению в качестве активного вещества. Предпочтительными являются комбинации, включающие вилантерол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его физиологически функциональное производное, предпочтительно трифенилацетат вилантерола, вместе с кортикостероидным препаратом, выбранным из группы, включающей мометазон, флутиказон, будесонид; и/или антихолинергическим средством, выбранным из группы, включающей тиотропий, окситропий, гликопирроний, ипратропий, аклидиниум; и/или ингибитором PDE-4, выбранным из группы, включающей рофлумиласт, ролипрам, ибудиласт, циломиласт.

Другое(-ие) терапевтическое(-ие) вещество(-ва) можно использовать в форме солей (например, солей щелочных металлов или аминов, или в виде кислотно-аддитивных солей), или пролекарств, или в виде сложных эфиров (например, сложных эфиров низших алкилов), или в виде сольватов (например, гидратов). Будет также очевидно, что при необходимости терапевтические вещества могут применяться

- 7 031373 в оптически чистой форме.

Сухой порошкообразный состав, полученный с помощью способа по настоящему изобретению, используют для профилактики и лечения клинических состояний, при которых показано применение селективного агониста в₂-адренорецепторов. Такие состояния включают заболевания, связанные с обратимой обструкцией дыхательных путей, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) (например, хронический и астматический бронхит, эмфизема), инфекцией дыхательных путей и заболеванием верхних дыхательных путей (например, ринит, в том числе сезонный и аллергический ринит).

Следующий пример служит только для иллюстрации настоящего изобретения, без ограничения его объема в отношении вариантов осуществления, предоставленных далее в данном документе в качестве примера.

Пример

Содержание в составе	Количество (%)
Трифенилацетат вилантерола	0,1%- 1,0%
Моногидрат лактозы	85% - 99%
Стеарат магния	0,02% - 1,0%

Диапазон процентного содержания каждого компонента (показанного в таблице) рассчитывали по весу на основании общего количества сухого порошкообразного состава.

Для получения состава в вышеприведенной таблице изначально компоненты состава взвешивали до количества, попадающего в интервал, который показан в вышеприведенной таблице для каждого компонента. Если необходимо, перед процессом смешивания любой из компонентов состава тонко измельчали в микронайзере (например, воздушно-струйной мельнице-микронайзере) для получения указанного компонента с требуемым объемным медианным диаметром, определенным в описании. Затем трифенилацетат вилантерола и стеарат магния послойно с чередованием добавляют в подходящий смесительный аппарат, при этом одновременно в тот же смесительный аппарат непрерывно отмеряют моногидрат лактозы. Процесс смешивания во время получения сухого порошкообразного состава осуществляли с применением смесителя с высоким усилием сдвига или барабанного смесителя с низким усилием сдвига, в зависимости от необходимости, с частотой вращения от 2 до 250 об/мин.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения сухого порошкообразного состава для ингаляции, отличающийся тем, что активное вещество и стеарат магния послойно с чередованием добавляют в смесительный аппарат, при этом одновременно в тот же смесительный аппарат непрерывно отмеряют фармацевтически приемлемый носитель.
2. Способ по п.1, где активное вещество и стеарат магния по отдельности разделяют на одинаковое число частей одинакового размера.
3. Способ по п.1 или 2, где активное вещество и стеарат магния по отдельности разделяют по меньшей мере на две части одинакового размера.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтически приемлемый носитель, стеарат магния и активное вещество добавляют через аппарат для просеивания.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей лактозу, маннит, глюкозу, трегалозу, целлобиозу, сорбит, мальтит или комбинацию двух или более из них.
6. Способ по п.5, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой лактозу.
7. Способ по п.5 или 6, где объемный медианный диаметр лактозы составляет от 30 до 250 мкм.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где количество стеарата магния составляет менее 1,5 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава.
9. Способ по п.8, где объемный медианный диаметр стеарата магния составляет от 1 до 100 мкм.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где активное вещество присутствует в количестве от 0,05 до 2,5 вес.% в расчете на общее количество сухого порошкообразного состава.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где активное вещество представляет собой трифенилацетат вилантерола.