TR201807647T4 - İnhalasyon formülasyonlarını hazırlamak için bir proses. - Google Patents
İnhalasyon formülasyonlarını hazırlamak için bir proses. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807647T4 TR201807647T4 TR2018/07647T TR201807647T TR201807647T4 TR 201807647 T4 TR201807647 T4 TR 201807647T4 TR 2018/07647 T TR2018/07647 T TR 2018/07647T TR 201807647 T TR201807647 T TR 201807647T TR 201807647 T4 TR201807647 T4 TR 201807647T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- dry powder
- process according
- active substance
- formulation
- magnesium stearate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 64
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 49
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N vilanterol trifenate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 15
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 fluometholone Chemical compound 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001815 cyclopentolate Drugs 0.000 description 1
- SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N enniatin Chemical compound CC(C)C1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940044201 fusafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010092764 fusafungin Proteins 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001935 nandrolone decanoate Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229950005229 sibenadet Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- BIDDLDNGQCUOJQ-SDNWHVSQSA-N α-phenylcinnamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1 BIDDLDNGQCUOJQ-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, inhalasyon için kuru toz formülasyonlarını hazırlamada kullanılan yeni bir proses ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
INHALASYON FORMÜLASYONLARINI HAZIRLAMAK IÇIN BIR PROSES
Bulusuri Alani
Mevcut bulus inhalasyon için kuru toz formülasyonlarini hazirlamada kullanilan yeni bir
proses ile ilgilidir.
Bulusun Geçmisi
Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi bazi solunum hastaliklarinin tedavi
edilmesi için etkin maddenin inhalasyon yoluyla uygulanmasi faydali olmaktadir. Solunum
hastaliklarinin tedavi edilmesine yönelik kuru toz formülasyonlari tercihen inhalasyon
yoluyla uygulanir, çünkü onlar bu yolla dogrudan yüksek dozda etkilenmis bölgelere
(havayollari) iIetiIir, etki baslangiç süreleri kisadir ve sistemik yan etkileri ya yoktur ya da
yok denecek kadar azdir. Kuru toz inhalerlerde (DPI'Ierde) etkin maddeler Iaktoz, glikoz
ve mannitol gibi inert tasiyicilarla formüle edildikten sonra toz olarak uygulanir. DPI'Ier,
nebülizörler ve basinçli ölçülü inhalerler (pMDI'ler) gibi diger pulmoner ilaç dagitim
sistemleri ile kiyaslandiginda, ilaç stabilitesini (yani etkin madde stabilitesini) arttirma,
daha dogru dozlama imkani sunma, eI-agiz koordinasyonunun ortadan kalkmasi, nefesle
harekete geçen tasinma ve bunlarin sonucunda da hasta uyumunda genel bir iyilesme
saglama gibi bir çok avantajlar sunmaktadir.
DPI'ler genel olarak, toz formülasyonunu dökme yigin halinde veya sert jelatin kapsülleri
ya da blisterler gibi birim doz kaplarinda saklanan birim dozlar halinde bulunduran bir
doz sistemi içerir. Dökme yigin kaplari, inhalasyondan hemen önce tozdan tek bir dozun
ayrilmasi için hasta tarafindan kontrol edilen bir ölçüm sistemi ile donatilmistir.
Kuru toz formülasyonlari genellikle kütle medyan aerodinamik parçacik çapi 1-5 um olan
mikronize etkin madde ve kalin tasiyicidan olusan bir toz karisimi seklinde formüle edilir.
Istenen terapötik etkinin saglanmasi için tek doz basina sadece az miktarda mikronize
etkin maddeye ihtiyaç duyulur. Etkin maddenin parçaciklarinin boyutu çok küçük oldugu
için akiskanligi zayiftir ve etkin madde parçaciklarinin küçük bir miktarinin birim doz
kaplarina veya dökme yigin kaplarina doldurulmasi oldukça zordur. Akiskanligin zayif
olmasi, inhalerden çikamayan ve inhalerin iç kismina yapisan ya da inhalerden büyük
aglomeralar, aglomera olmus parçaciklar halinde çikan etkin madde Için zararli bir
durumdur, zira aglomera parçaciklar akcigerin bronsioler ve alveolar bölgelerine
ulasamaz. Inhalerin her kullanimi arasinda ve ayni zamanda inhalerler ve farkli parçacik
serileri arasinda olusan parçaciklarin aglomerasyon düzeyine iliskin belirsizlik ise dozun
tekrarlanabilirliginin azalmasina neden olur. Akiskanliklarinin zayif olmasi ve asiri düzeyde
aglomerasyon egilimleri olmasindan dolayi mikronize etkin madde parçaciklariyla yüksek
doz tekrarlanabilirliginin elde edilmesi de çok zordur.
Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum hastaliklarinin basarili bir
sekilde tedavi edilebilmesi, akcigere inhalasyon yoluyla yeterli miktarda etkin maddelerin
iletilmesine ve akcigerdeki birikimin arttirilmasina baglidir. Bunun için, yüksek doz
tekrarlanabilirligi olan kuru toz formülasyonlarinin hazirlanmasi gereklidir. Yüksek doz
tekrarlanabilirligi, mükemmel bir içerik tekdüzeligi ve doz sistemi (kapsül, blister, yigin
kabi vb.) içerisine tekrarlanabilir agirlikta toz dozlarin yüklenmesinin yani sira, bu doz
sisteminin inhalasyon esnasinda inspiratuar hava yoluyla tamamen bosaltilmasini gerekli
Sonuç olarak, mevcut bulusun amaci, yüksek doz tekrarlanabilirliginin elde edilmesine
olanak saglayan yüksek bir içerik tekdüzeligi olan homojen kuru toz formülasyonunun
hazirlanmasi için kullanilan bir proses ortaya koymaktir.
Bulusun Detayli Açiklamasi
Inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için etkin maddenin uygun
tasiyicilarla seyreltilmesi gerekir. Tasiyici parçaciklari etkin maddenin akiskanligini
arttirmak için kullanilir, bu sayede dogru dozlama oranini arttirmakla birlikte tek basina
etkin madde ile kiyaslandiginda doz degiskenligini en aza indirir ve bunlarin üretim
islemleri esnasinda islenmesini kolaylastirir. Ayrica, tasiyici parçaciklarinin kullanilmasi ile
etkin madde parçaciklari ilaç kaplarindan (kapsül, blister vb.) daha kolay çikarilir, bunun
sonucunda da inhalasyon sirasinda inspiratuar hava yoluyla ilaç kaplarinin tamamen
bosaltilmasi ve verilen doz ve ince parçacik fraksiyonu (FPF) açisindan inhalasyon etkinligi
saglanir.
Buna ek olarak, alinan nem dogrudan mikronize tozlarin akiskanligini ve mikronize etkin
madde parçaciklarinin tasiyici yüzeyinden ayrilmasi için gereken kuvveti etkileyebilir.
Magnezyum stearat gibi bir katki maddesinin kullaniminin sözü edilen formülasyonun
saklanmasi esnasinda nüfuz eden nemin etkisini azaltmaya yardimci oldugu ve kuru toz
formülasyonunun neme karsi daha stabil olmasini sagladigi bilinmektedir. Buna bagli
olarak, saklamanin asiri sicak ve nemli kosullarda gerçeklestirildigi durumlarda bile söz
konusu farmasötik formülasyonun kalitesi magnezyum stearat içermeyen geleneksel
formülasyonlara kiyasla çok daha iyi olmaktadir. Dolayisiyla magnezyum stearat kullanimi
kuru toz formülasyonlarinin neme karsi olan dayanikliligini da arttirir.
Kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için etkin madde, doz karistirma teknolojisinden
yararlanilarak tasiyici ve/veya ilave parçaciklarla karistirilmalidir. Yüksek doz
tekrarlanabilirligi için ise yüksek içerik tekdüzeligine sahip kuru toz formülasyonunun
hazirlanmasinda kullanilan etkili bir karistirma prosesinin gerçeklestirilmesi gereklidir.
Dolayisiyla, kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan prosesin, yüksek içerik
tekdüzeligi ve yüksek doz tekrarlanabilirliginin elde edilmesi açisindan homojen kuru toz
formülasyonunun üretilmesinde önemli bir yeri vardir.
Beklenmedik bir sekilde inhalasyona yönelik kuru toz formülasyonunu hazirlamak için
olan bir prosesin, sözü edilen formülasyonun yüksek doz tekrarlanabilirligi elde etmek
için yüksek içerik tekdüzeligi ile üretilmesini sagladigi bulunmustur.
Mevcut bulus konusu proses, bir etkin madde, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici
ve magnezyum stearati içeren kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda
kullanilmaktadir. Kuru toz formülasyonunu hazirlamaya yönelik bulus konusu proses,
uygun bir karistirma cihazina etkin madde ile katki maddesi katman katman ve sirayla
eklenirken, ayni karistirma cihazi içerisine es zamanli ve sürekli olarak farmasötik olarak
kabul edilebilir tasiyicinin ölçülerek eklenmesi ile karakterize edilmektedir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, etkin madde ve katki maddesi ayri ayri esit
sayida esit-boyutlu porsiyonlara ayrilir. Ardindan bunlar katman katman ve sirayla
karistirma cihazina eklenirken, ayni karistirma cihazi içerisine es zamanli ve sürekli olarak
farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ölçülerek eklenir. Buna ek olarak, tasiyici,
magnezyum stearat ve etkin madde karistirma cihazina bulus konusu prosese uygun bir
sekilde eklenirken karistirma islemine aralik vermeksizin devam edilir ve tüm bilesenlerin
karistirma cihazina eklenmesinin ardindan karistirmaya bir süre daha devam edilir. Tüm
bilesenler eklendikten sonraki karistirma süresi 5 ile 210 dakika arasinda, tercihen 10 ile
dakika arasindadir.
Bulus kapsaminda, “esit-boyutlu" terimi her bir bilesenin (etkin madde veya katki
maddesi) porsiyonlarinin miktarlarinin birbirine esit oldugu anlamina gelir ve porsiyon
miktarlarinin degiskenligi agirlikça ±%5, tercihen ±%3, daha tercihen ±%2, en tercihen
±%1'dir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, etkin madde ve katki maddesi ayri ayri esit-
boyutlu en az iki porsiyona, tercihen 2 ile 60 arasinda porsiyona, daha tercihen 2 ile 45
arasinda porsiyona, en tercihen 2 ile 30 arasinda porsiyona ayrilir. Buna ek olarak, her
bir bilesene (katki maddesi veya etkin madde) ait porsiyonlarin boyutu söz konusu
bilesenin toplam miktarina baglidir. Bir baska sekilde ifade etmek gerekirse, katki
maddesinin toplam miktari etkin maddenin toplam miktarindan daha fazla ise, katki
maddesi ve etkin madde ayri ayri ayni sayida esit boyutlu porsiyonlara ayrildigi zaman,
katki maddesinin her bir porsiyonunun boyutu da etkin maddenin her bir porsiyonunun
boyutundan daha büyük olacaktir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde, bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz
formülasyonunda kullanilan katki maddesi tercihen magnezyum stearattir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, bilesenler, yani tasiyici, magnezyum stearat
ve etkin madde uygun bir eleme cihazi yardimiyla uygun bir karistirma cihazi içerisine
eklenir. Istenmesi halinde, karistirma prosesi tamamlandigi zaman toz karisimin tamami
en az bir kez eleme cihazindan geçirilebilir. Mevcut bulusa göre, etkin madde ve katki
maddesi karistirma cihazina katman katman ve sirali olarak eklenir. Bu katmanli ekleme
islemine tercihen etkin madde porsiyonu ile baslanir ve islem magnezyum stearat
porsiyonu ile bitirilir. Bu, eleme cihazinda kalan etkin maddenin son porsiyonuna ait
herhangi bir kalintinin, magnezyum stearatin son porsiyonu sayesinde karistirma cihazina
tasinabilmesi ile bir avantaj saglar. Bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz
formülasyonunun bilesenleri tercihen bir eleme cihazi, tercihen gözenek büyüklügü 0.05
ila 3 mm arasinda, daha tercihen 0.1 ila 1.0 mm arasinda, en tercihen 0.1 ila 0.5 mm
arasinda olan bir elekten geçirilmek suretiyle eklenir.
Mevcut bulusa göre, bulus konusu proseste kullanilan elek, farmasötik formülasyonlari
hazirlamak için kullanilan malzemelerin elenmesi için uygundur.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, bilesenler proses dahilinde yüksek parçalayici
karistirici (örnegin QMM, PMA veya TRV seri karistiricilar) veya düsük parçalayici
tamburlu karistirici (Turbula karistirici) gibi uygun herhangi bir karistirma aparati
kullanilarak karistirilir. Kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi esnasinda karistirma
rpm arasinda hizdaki bir yüksek parçalayici karistirici veya bir düsük parçalayici tamburlu
karistiricidan uygun olani kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, kuru toz formülasyonlarinin bilesenlerinin
(farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, katki maddesi ve etkin madde) karistirildigi
karistirma cihazi tercihen uygun bir karistirma tankidir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz
formülasyonunun içeriginde bulunan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici Iaktoz,
mannitol, glikoz, trehaloz, sellobiyoz, sorbitol, maltitol veya bunlarin ikisi veya daha
fazlasinin karisimini içeren gruptan seçilir; örnegin mannitol ve glikoz veya mannitol ve
trehaloz veya mannitol ve sorbitol veya mannitol ve sellobiyoz veya mannitol ve maltitol
veya Iaktoz ve mannitol veya Iaktoz ve glikoz veya Iaktoz ve trehaloz veya Iaktoz ve
sorbitol veya Iaktoz ve sellobiyoz veya Iaktoz ve maltitol kombinasyonu gibi. Mevcut
bulusa göre, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici olarak tercihen laktoz kullanilir.
Bulus konusu proseste kullanilan Iaktoz tercihen susuz Iaktoz veya Iaktoz monohidrattir.
Bulusa göre, “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, farmakolojik-toksikolojik açidan
hasta için ve farmasötik formülasyonun üretimi için uygun olan özelliklere ve/veya
maddelere atifta bulunur.
Mevcut bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonunda farmasötik olarak
kabul edilebilir tasiyicinin miktari, etkin madde ile magnezyum stearatin toplam
miktarindan çok daha fazladir. Bunun sonucunda tasiyici parçaciklarinin parçacik boyutu
da bulusa uygun proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonunun akis özellikleri için
önemlidir. Dolayisiyla, bulus konusu proseste kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicinin, tercihen Iaktozun, hacimsel medyan çapi 30 pm ile 250 um arasinda, Örnegin
Bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonu içerisinde tasiyici, kuru toz
formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça %70 ila 99, tercihen %85 ila
bulunmaktadir.
Diger yandan, mevcut bulusa göre, bulus konusu proseste kullanilan farmasötik olarak
kabul edilebilir tasiyici tercihen her biri farkli parçacik boyutuna sahip iki fraksiyondan
olusabilir; ince tasiyici ve kalin tasiyici. Ince tasiyicinin türü kalin tasiyicinin türüyle ayni
veya bundan farkli olabilir: Ince tasiyici ile kalin tasiyici, mannitol ve glikoz veya mannitol
ve trehaloz veya mannitol ve sorbitol veya mannitol ve sellobiyoz veya mannitol ve
maltitol veya Iaktoz ve mannitol veya Iaktoz ve glikoz veya Iaktoz ve trehaloz veya laktoz
ve sorbitol veya Iaktoz ve sellobiyoz veya Iaktoz ve maltitol kombinasyonundan olusabilir.
Mevcut bulusa göre, mevcut bulus konusu proseste hem ince tasiyici hem de kalin tasiyici
olarak tercihen laktoz kullanilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesinde, laktoz susuz laktoz
veya Iaktoz monohidrattir.
Eger bulus konusu prosesle hazirlanan kuru toz formülasyonu ince tasiyici ve kalin tasiyici
(tercihen ince Iaktoz ve kalin Iaktoz) içeriyorsa, ince tasiyici ve kalin tasiyici etkin madde
ve katki maddesi ile karistirilmadan önce tasiyici karisimini elde etmek üzere karistirilir.
Ince tasiyici ve kalin tasiyici tercihen, tasiyici karisimini elde etmek üzere, kalin tasiyicidan
baslamak suretiyle ince ve kalin tasiyicin, karistirma cihazina katman katman ve sirali
olarak eklenecegi sekilde karistirilir.
Bilindigi üzere, magnezyum stearat gibi düsük yüzey serbest enerjili malzemelerin tasiyici
bazli kuru toz formülasyonuna eklenmesi, etkin madde-tasiyici yapismasini azaltarak kuru
toz formülasyonlarinin aerosellestirme etkisini arttirir, bu sayede cihazin çalistirilmasiyla
birlikte etkin maddenin ayrilmasini kolaylastirir. Ayrica, mevcut bulus konusu prosesle
hazirlanan kuru toz formülasyonunda magnezyum stearat kullanimi, sözü edilen
formülasyonun depolanmasi esnasinda nüfuz eden nemin etkisini minimuma indirmeye
yardimci olmakta ve sözü edilen formülasyonunun neme karsi daha stabil olmasina sebep
olmaktadir. Buna bagli olarak, depolamanin asiri sicak ve nemli kosullarda
gerçeklestirildigi durumlarda bile söz konusu farmasötik formülasyonun kalitesi
magnezyum stearat içermeyen geleneksel formülasyonlara kiyasla çok daha iyi
olmaktadir. Dolayisiyla magnezyum stearat kullanimi kuru toz formülasyonlarinin neme
karsi olan dayanikliligini da arttirir. Ancak, magnezyum stearatin suda çözünme orani
düsüktür ve bir kismi etkin maddeyle birlikte hasta tarafindan inhale edildiginde olasi bir
tahris ya da zehirlenmeye neden olabileceginden çok miktarlardaki kullanimi bazi
endiselere yol açabilmektedir. Bunun sonucu olarak, maksimum aerosellestirme birikimi
saglanacak sekilde tasiyici ve etkin madde arasindaki parçaciklar arasi kuvvetleri
dengelerken magnezyum stearat yardimci maddesinin tahris ya da zehirlenme riskini
ortadan kaldiran veya minimuma indiren, ayni zamanda da formülasyonun depolanmasi
esnasinda nüfuz eden nemin etkisini minimuma indiren optimum konsantrasyonunun
belirlenmesi oldukça önemlidir. Mevcut bulusa göre, yukaridaki etkilerin ayni anda
gerçeklestirilmesi için gereken optimum magnezyum stearat toplam miktarinin, kuru toz
formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça %1.5'den az oldugu
bulunmustur. Bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonunda bulunan
magnezyum stearatin tercih edilen toplam miktari kuru toz formülasyonunun toplam
formülasyonunda bulunan magnezyum stearatin daha tercih edilen toplam miktari kuru
toz formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça %005 ile 0.75 arasinda,
toz formülasyonunda bulunan magnezyum stearatin en tercih edilen toplam miktari kuru
toz formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça %010 ile 0.50 arasinda,
Bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonunda bulunan magnezyum
stearatin hacimsel medyan çapi, 1 um ile 100 um arasinda, tercihen 1 pm ile 50 um
arasinda, daha tercihen 1 i.im ile 25 um arasinda, en tercihen 1 um ile 15 pm arasindadir.
Hacimsel medyan çapi (DVSO veya DV0.5), Parçacik hacminin %50'sinin çapinin
medyandan az, parçacik hacminin %50'sinin çapinin medyandan fazla olacak sekilde
alinan hacimsel bir dagilim medyanidir.
Kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi için bulus konusu proseste kullanilan farmasötik
olarak kabul edilebilir tasiyicinin, magnezyum stearatin ve etkin maddenin hacimsel
medyan çapi, tercihen bir lazer difraksiyon yöntemi ile ölçülür. Daha spesifik olarak,
tasiyicinin hacimsel medyan çapi ve magnezyum stearatin hacimsel medyan çapi
Size Analyzer)”da dagitici ajan olarak havanin kullanilmasi suretiyle bir kuru dispersiyon
yöntemi ile ölçülür. Diger taraftan, etkin maddenin hacimsel medyan çapi, "Malvern
Mastersizer 2000 Partikül Boyutu Analizörü (Malvern Mastersizer 2000 Particle Size
Analyzer)”da uygun bir dagitici ajan (hava, su, çözücü vb.) kullanmak suretiyle, kuru
dispersiyon veya sivi dispersiyon yöntemlerinden uygun olaniyla ölçülür.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicinin genis bir parçacik boyutu dagilimi olmasina
karsin etkin madde ile katki maddesinin daha küçük bir parçacik boyutu dagilimi vardir.
Bulus konusu proses, yüksek doz tekrarlanabilirligi için gerekli olan içerik tekdüzeligi
bakimindan homojen bir kuru toz formülasyon saglamaktadir.
Magnezyum stearat ve etkin madde gibi mikronize parçaciklar yüksek yüzey enerjisine
sahip olduklari ve bu nedenle oldukça adhezif ve kohezif olduklari için, akiskanliklari
düsüktür ve aglomera parçaciklar olusturmaya egilimlidir. Bulusa göre, magnezyum
stearati ve etkin maddeyi içeren kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi prosesinde bu
bilesenlerin eklenme yöntemi formülasyonun homojenligi açisindan oldukça önemlidir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, magnezyum stearat ve etkin madde bulus
konusu prosese uygun olarak karistirildigi zaman, magnezyum stearat parçaciklari daha
büyük olan tasiyici parçaciklarin yüzeyi üzerinde homojen bir sekilde dagilir ve
magnezyum stearatin bu homojen dagilimi sayesinde tasiyici ve etkin madde arasindaki
adhezyon ve kohezyon kuvvetleri dengelendigi için, etkin madde tasiyici ile karistirildigi
zaman etkin maddenin kendisi de kuru toz formülasyonu içinde homojen bir sekilde
dagilir. Sonuç olarak, bulus konusu proses, iyi bir içerik tekdüzeligi olan kuru toz
formülasyonu saglar ve bu doz sistemi (kapsül, blister, kartus vb.) içerisine tekrarlanabilir
dozda tozlarin yüklenmesini ve bu doz sisteminin inhalasyon esnasinda inspiratuar hava
yoluyla tamamen bosaltilmasini saglar ki bunlar yüksek doz tekrarlanabilirligi için olmazsa
olmazdir.
Mevcut bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonu, inhaler dolumu için iyi
bir akiskanliga sahiptir. Bu da söz edilen kuru toz formülasyonunun dogru bir sekilde
ölçülmesini saglar. Bu sebeple, söz konusu formülasyon kuru toz inhalerlerde uygun bir
sekilde kullanilan blister, kapsül ve haznelere tekdüze bir sekilde doldurulabilir ve bu
sayede inhalasyon esnasinda hasta tarafindan ilgili blister, kapsül veya hazneden solunan
herhangi bir dozun yüksek doz dogrulugu ile iletilmesi saglanmis olur. Bununla birlikte,
iyi akis özellikleri olan kuru toz formülasyonu, inhalasyon esnasinda tozun neredeyse
tamaminin inhalerden bosaltilmasina da katkida bulunur.
Mevcut bulus konusu proseste kullanilan etkin madde alklometazon, beklometazon,
beklometazon dipropiyonat, betametazon, budesonid, siklesonid, klobetazol, deflazakort,
diflukortolon, dezoksimetazon, deksametazon, fludrokortizon, flunisolid, fluosinolon,
fluometolon, flutikazon, flutikazon propiyonat, flutikazon furoat, hidrokortizon,
triamsinolon, nandrolon dekanoat, neomisin sulfat, nimeksolon, metilprednisolon ve
prednisolon gibi stereoidler; vilanterol, vilanterol trifenatat, salbutamol, formoterol,
salmeterol, fenoterol, bambuterol, bitolterol, sibenadet, metaproterenol, epinefrin,
izoproterenol, pirbuterol, prokaterol, terbutalin ve izoetarini içeren ßZ-agonistleri ve
ipratropium ve tiotropiumu içeren antimuskarinikler ve aminofilin ve teofilin içeren
ksantinler gibi bronkodilatörler; izosorbid mononitrat, izosorbid dinitrat ve gliseril trinitrat
gibi nitratlar; azelastin, klorfeniramin, astemizol, setirizin, sinnarizin, desloratadin,
terfenadin gibi antihistaminler; piroksikam, nedokromil, benzidamin, diklofenak sodyum,
ketoprofen, Ibuprofen, heparinoid, kromoglikat, fusafungin, lodoksamid ve p38 MAP
kinaz inhibitörleri gibi antienflamatuar ajanlar; atropin, benzatropin, bipenden,
siklopentolat, oksibutinin, orfenadin, glikopironyum, glikopirolat, prosiklidin, propantelin,
propiverin, tiotropium, triheksifenidil, tropikamid, trospium, ipratropium bromür ve
oksitropium bromür gibi antikolinerjik ajanlar; montelukast ve zafirlukast gibi Iökotrien
reseptör antagonistleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari,
enantiyomerleri, rasemik karisimlari veya türevlerini içeren gruptan seçilir.
rahatsizligin tedavi edilmesinde veya profilaksisinde saglanan terapötik etki gibi vücut
üzerinde ölçülebilir düzeyde faydali bir fizyolojik etkisi olan kimyasal bir bilesik ya da
kompleks anlaminda kullanilmistir.
istenilen bir lokal veya sistemik etki saglayan madde miktarini ifade eder.
Mevcut bulus özellikle, kuru toz formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça
etkin madde içeren kuru toz formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile
ilgilidir. Bulus konusu proses ile hazirlanan kuru toz formülasyonunda bulunan etkin
maddenin hacimsel medyan çapi, 0.5 um ile 15 um arasinda, tercihen 1 um ile 10 um
arasinda, daha tercihen 1 pm ile 6 um arasinda, en tercihen 1 pm ile 4.5 um arasindadir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, kuru toz formülasyonunun hazirlanma
prosesinde kullanilan etkin madde tercihen vilanterol veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, daha tercihen vilanterol trifenilasetattir (yani vilanterol trifenatattir).
Vilanterol, astim, kronik obstrüktif akciger hastaliklari (KOAH), solunum yolu enfeksiyonu
ve üst solunum yolu hastaligi gibi solunum hastaliklarinin tedavisinde ve profilaksisinde
kullanilan bir ilacin hazirlanmasinda kullanilan, 24 saatlik bir etki süresi olan uzun etkili
ßz-adrenoseptör agonistidir (LABA). Ayni zamanda 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-
diklorobenziI)oksi]etoksi}hekzil)amin0]-1-hidroksietil}-2-(hidr0ksimetil) fenol kimyasal
adiyla da bilinir. WOO3/024439A1 patent basvurusunda vilanterol ve bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzlarindan, özellikle de asetat, trifenilasetat, a-fenilsinnamat, 1 -
naftoat ve (R)-mandelat tuzlarindan ve bunlarin hazirlanma yöntemlerinden spesifik bir
biçimde bahsedilmistir.
Sözü edilen formülasyonun günde bir kez uygulanmasinin basarisi için 24 saatlik süre
boyunca etkin maddenin etkisini sürdürmesini garanti etmek üzere vilanterol gibi 24
saatlik etki süresine sahip etkin maddenin akcigerlere tedavi için etkili miktarda iletilmesi
gereklidir. Bu sebeple, bulus konusu proses, her bir inhalasyon ile 24 saatlik süre boyunca
etkin maddenin etkisini sürdürmesini garanti etmek üzere iyi bir içerik tekdüzeligi olan
ve bu sayede de yüksek doz tekrarlanabilirligi saglayan, vilanterol veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunu, tercihen vilanterol trifenilasetati içeren kuru toz
formülasyonunun hazirlanmasinda faydalidir.
Daha spesifik olarak, yukaridaki açiklamalar isiginda, kuru toz formülasyonunu
hazirlamaya yönelik bulus konusu proses, uygun bir karistirma cihazina vilanterol
trifenilasetat ile magnezyum stearat katman katman ve sirayla eklenirken, ayni karistirma
cihazi içerisine Iaktozun es zamanli ve sürekli olarak ölçülerek eklenmesi ile karakterize
edilmektedir.
Bulus kapsaminda, verilen doz (ED), cihazin çalistirilmasi ile içerisinden çikan toplam
etkin madde kütlesidir. Cihazin içinde veya yüzeylerinde kalan malzemeyi kapsamaz. ED,
genellikle doz tekdüzeligi numune alma cihazi (DUSA) olarak bilinen bir cihazdan çikarilan
toplam kütle toplanarak ve onayli bir kantitatif yas kimyasal analiz ile geri kazanilarak
Bulus kapsaminda, ince parçacik dozu (FPD), cihazin çalistirilmasi ile içerisinden çikan ve
belirlenen sinirdan daha küçük olan bir kütle medyan aerodinamik parçacik boyutunda
olan toplam etkin madde kütlesidir. Bu sinir genellikle, 3 pm veya 1 um gibi alternatif bir
sinir özellikle belirtilmedikçe 5 pm olarak alinir. FPD, çift kademeli impinger (twin stage
impinger) (TSI), çok kademeli impinger (multi-stage impinger) (MSI), Andersen Cascade
Impaktör (Andersen Cascade Impactor) ya da Yeni Nesil Impaktör (Next Generation
impingerin, her kademe için önceden belirlenen aerodinamik parçacik boyutu toplama
kesme noktalari vardir. FPD degeri, onayli bir kantitatif yas kimyasal analiz ile nicelik
tayini yapilan etkin maddeye iliskin her kademedeki geri kazanimin yorumlanmasi ile elde
edilir; burada FPD'yi belirlemek için ya basit bir kademe kesintisi ya da kademe kademe
elde edilen birikmenin daha karmasik bir matematiksel interpolasyonu kullanilir.
aerodinamik boyutunun bir ölçümdür. Aerodinamik çap, aerosol hale getirilmis bir
parçacigi çökelme davranisi bakimindan tanimlamak için kullanilir ve genellikle havada
söz konusu parçacik ile ayni çökelme hizina sahip olan bir birim yogunluk küresinin
çapidir. Aerodinamik çap parçacigin seklini, yogunlugunu ve fiziksel boyutunu içine alir.
MMAD, ortak akis hizlarinin her birinde Andersen Cascade Impaktör (Andersen Cascade
Miller Impaktör (Marple Miller Impactor) ile belirlenen, aerosol hale getirilmis bir parçacik
birikiminin aerodinamik parçacik boyutu dagiliminin medyanini veya orta noktasini temsil
eder. Mevcut bulusa göre, etkin maddenin kütle medyan aerodinamik parçacik çapi 1 ile
um arasindadir.
Ince parçacik fraksiyonu (FPF) genellikle FPD'nin ED'ye bölünmesi ile tanimlanir ve yüzde
olarak ifade edilir. Burada ED'ye ait FPF, FPF(ED) olarak anilmakla birlikte, asagidaki gibi
hesaplanir:
Mevcut bulusa göre, dozun tekrarlanabilirligi bagil standart sapma (%RSD) bakimindan
ölçülür ve sirayla %20'den az, %15'ten az, %10'dan az, %S'ten az veya %3'ten az
seklindedir. Dolayisiyla, mevcut bulus konusu proses ile elde edilen iyi içerik tekdüzeligi
ve yüksek doz tekrarlanabilirligi her bir inhalasyon ile, solunum hastaliklarinin arzu
edildigi sekilde tedavi edilmesi için gerekli etkili miktarda etkin maddenin akcigerlere
iletilmesini garanti etmektedir.
Bulus konusu prosesle elde edilen kuru toz formülasyonu, bu tarz bir farmasötik
formülasyonun kuru toz formunda, kontrollü bir miktarda bir hastaya verilmesi için
uyarlanan uygun herhangi bir inhalasyon cihazi ile uygulanabilir. Uygun inhalasyon
cihazlari, hastanin kuru toz dozunu çikarmak ve dagitmak için kullanacagi solugunun
aerosellestirme enerjisine baglidir. Alternatif olarak, bu enerji çarklar, hasta/cihaz
tarafindan olusturulan basinçli gaz kaynaklari veya fiziksel (örnegin sikistirilmis gaz) ya
da kimyasal olarak depolanan enerji kaynaklari gibi hastanin soluk alma çabasindan
bagimsiz olan bir enerji kaynagindan saglanabilir. Uygun inhalasyon cihazlari hazne
tipinde, yani dozun uygun bir sekilde tasarlanmis bir dozlama cihazi kullanilarak bir
depolama kabindan çekildigi bir tipte veya alternatif olarak etkin maddenin blisterler,
kartuslar, kapsüller gibi önceden ölçülmüs birimlerden salindigi inhalasyon cihazlari da
olabilir.
Çok çesitli kuru toz inhalerler mevcut olmakla birlikte örnek olarak, hazne tipi kuru toz
inhalerler, birim-doz kuru toz inhalerler, önceden ölçülmüs çok dozlu kuru toz inhalerler,
nazal inhalerler veya insuflatörlerden bahsedilebilir. Mevcut bulus konusu prosesle elde
edilen kuru toz formülasyonu birim dozaj formunda, örnegin bir inhalerde veya
insuflatörde kullanilmak üzere kapsüller, kartuslar veya blisterler içerisinde bulunabilir.
Mevcut bulus konusu prosesle elde edilen kuru toz formülasyonu, oral ve nazal
inhalasyon yoluyla uygulanmak için uygundur.
Mevcut bulus konusu prosesle elde edilen kuru toz formülasyonunun ambalajlanmasi
birim doz veya çoklu doz uygulamasi için uygun olabilir. Bir düzenlemede, mevcut bulus
konusu prosesle elde edilen inhalasyon yoluyla kullanima uygun olan kuru toz
formülasyonu, uygun bir inhalasyon cihazinin içerisine yerlestirilen ilaç ambalaj(lar)inin
(örnegin blister) üzerinde bulunan çok sayida kapali doz kaplarinin içerisinde tutulabilir.
Teknik alanda bilindigi üzere, bu kaplar yirtmak, soymak suretiyle veya baska bir sekilde
birer birer açilabilir ve kuru toz bilesiminin dozlari inhalasyon cihazi üzerinde bulunan bir
agizliktan inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Ilaç ambalaji daire biçiminde veya uzun bir
serit biçiminde gibi çesitli sekillerde düzenlenebilir.
Mevcut bulus konusu prosesle elde edilen kuru toz formülasyonu ayni zamanda bir
inhalasyon cihazi içerisinde bulunan bir dökme yigin haznesi seklinde de saglanabilir, bu
cihaz daha sonra hazneden bir inhalasyon kanalina aktarilacak olan bilesimin bir dozunu
ölçmek için bir ölçme mekanizmasiyla donatilir, ki bu inhalasyon kanalinda cihazin
agizliginda inhalasyon yapan bir hasta tarafindan inhale edilebilecek ölçülü doz bulunur.
Mevcut bulus konusu prosesle elde edilen kuru toz formülasyonunun bir diger iletim
yöntemi ise daha sonradan genellikle hastanin istegine bagli olarak bir inhalasyon
cihazina yüklenen kapsüller (kapsül basina bir doz) içinde saglanan ölçülmüs formülasyon
dozlarina yöneliktir. Söz konusu cihazin, kapsülü yirtmak, delmek ya da baska türlü
açmak için mekanizmasi bulunur ve bu sayede hasta cihazin agizliginda soludugu zaman
ilgili doz hastanin akcigerine sürüklenmis olur.
Eger bulus konusu proses ile elde edilen kuru toz formülasyonu yukarida açiklanan tercih
edilen düzenlemeye uygun olarak kapsüller (küçük doz sistemleri) içerisinde
ambalajlanacak ise, kapsüller, kapsül basina 3 ila 30 mg, tercihen 5 ila 25 mg, daha
tercihen 10 ila 25 mg kuru toz formülasyonu ile doldurulur. Diger yandan, eger bulus
konusu proses ile elde edilen kuru toz formülasyonu yukarida açiklanan tercih edilen
düzenlemeye uygun olarak blister serit (tercihen uzun soyulabilir blister serit) içerisinde
ambalajlanacak ise, blisterler, blister basina 2 ila 15 mg, tercihen 3 ila 13 mg, daha
tercihen 4 ila 12.5 mg kuru toz formülasyonu ile doldurulur. Etkin maddenin vilanterol,
tercihen vilanterol trifenilasetat olmasi halinde, kapsül veya blister serbest baz olarak 1
pg ile 100 pg arasinda, tercihen 2 ug ile 75 pg arasinda, daha tercihen 5 pg ile 50 pg
arasinda vilanterol içerir.
Bulus konusu proseste kullanilan etkin madde olarak, vilanterol veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir veya daha fazla diger terapötik etkin madde ile
kombinasyon halinde kullanilabilir. Kuru toz formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan
söz konusu bir veya daha fazla diger terapötik madde, antienflamatuar ajanlar,
antikolinerjik ajanlar (özellikle bir muskarinik (M1, M2, veya M3) reseptör antagonisti),
diger [SZ-adrenoreseptör agonistleri, anti-enfektif ajanlar (örnegin antibiyotikler,
antiviraller) ya da antihistaminleri içeren gruptan bir seçilebilir. Bulusun bir diger
düzenlemesinde, bulus konusu proseste etkin madde olarak, vilanterol veya bunun
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya fizyolojik olarak islevsel bir türevi,
tercihen vilanterol trifenilasetat ile bir antienflamatuar ajan (örnegin kortikosteroid veya
bir NSAID), bir antikolinerjik ajan, bir baska ß2- adrenoreseptör agonisti, bir anti-enfektif
ajan (örnegin bir antibiyotik veya bir antiviral) veya bir antihistamini içeren bir gruptan
seçilen bir veya daha fazla diger bir terapötik etkin maddeyi içeren bir kombinasyon
kullanilabilir. Tercih edilen kombinasyonlar, vilanterol veya bunun farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuzu, solvati veya fizyolojik olarak islevsel türevi, tercihen vilanterol
trifenilasetat ile birlikte mometazon, flutikazon, budesonidi içeren bir gruptan seçilen bir
kortikosteroid ve/veya tiotropium, oksitropium, glikopironium, ipratropium, aklidiniumu
içeren bir gruptan seçilen bir antikolinerjik ajan ve/veya roflumilast, rolipram, ibudilast,
silomilasti içeren bir gruptan seçilen bir PDE-4 inhibitörünü içeren kombinasyonlardir.
Diger terapötik madde(ler), tuz (örnegin alkali metal veya amin tuzlari veya asit ilave
tuzlari olarak) veya ön ilaç veya ester (örnegin düsük alkil esterler) veya solvat (örnegin
hidratlar) formunda kullanilabilir. Uygun oldugu durumlarda, terapötik maddelerin
mümkün olan en saf halinde kullanilabilecegini de belirtmek gerekir.
Mevcut bulus konusu prosesle hazirlanan kuru toz formülasyonu, seçici bir [32-
adrenoreseptör agonistinin endike oldugu klinik kosullarin tedavisinde ve profilaksisinde
kullanilir. Bu kosullar arasinda, astim, kronik obstrüktif akciger hastaliklari (KOAH)
(örnegin kronik ve hiriltili bronsit, amfizem), solunum yolu enfeksiyonu ve üst solunum
yolu hastaliklari (örnegin mevsimsel ve alerjik rinit) gibi tersinir hava yolu tikanikligiyla
iliskili olan hastaliklar vardir.
Asagida verilen örnek, sadece mevcut bulusu örneklendirme amaçli olup, buradan sonra
örnekler yoluyla açiklanan düzenlemelerle bulusun kapsamini sinirlandirdigi
düsünülmemelidir.
Vilanterol trifenilasetat %0.1 - 1.0
Laktoz monohidrat %85 - 99
Magnezyum stearat %0.02 - 1.0
Her bi7eseni'n yüzde ci'nsmden ver/len miktar araligi (tab/oda gösteriimektedi'r) kuru toz
formülasyonunun top/am miktari baz alinarak agir/Ik bakimindan hesap/anmistir.
Yukaridaki tabloda verilen formülasyonun hazirlanmasi için öncelikle formülasyon
bilesenleri, her bir bilesen için tabloda verilen araliga düsen miktarda olacak sekilde
tartilir. Gerekli olmasi halinde, tarifnamede belirtilen istenen hacimsel medyan çapina
sahip bileseni elde etmek için karistirma islemi öncesinde formülasyon bilesenlerinin
herhangi biri bir mikronizer (örnegin hava jetli ögütücü mikronizer) ile mikronize edilir.
Ardindan uygun bir karistirma cihazina vilanterol trifenilasetat ile magnezyum stearat
katman katman ve sirayla eklenirken, ayni karistirma cihazi içerisine es zamanli ve sürekli
olarak Iaktoz monohidrat ölçülerek eklenir. Kuru toz formülasyonunun hazirlanmasi
esnasinda karistirma islemleri, 2 ila 250 rpm arasinda hizdaki bir yüksek parçalayici
karistirici veya bir düsük parçalayici tamburlu karistiricidan uygun olani kullanilarak
gerçeklestirilir.
Claims (1)
- ISTEMLER Kuru toz formülasyonunu hazirlamaya yönelik proses olup, ayirt edici özelligi, uygun bir karistirma cihazina etkin madde ile katki maddesi katman katman ve sirayla eklenirken, ayni karistirma cihazi içerisine es zamanli ve sürekli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicinin ölçülerek eklenmesidir. Istem 1'e göre proses olup, özelligi, etkin madde ve katki maddesinin ayri ayri esit sayida esit-boyutlu porsiyonlara ayrilmasidir. Istem 1 veya 2'ye göre proses, olup özelligi, etkin madde ve katki maddesinin ayri ayri en az iki esit-boyutlu porsiyona ayrilmasidir. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre proses olup, özelligi, katki maddesinin magnezyum stearat olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, magnezyum stearat ve etkin maddenin uygun bir eleme cihazindan geçirilerek eklenmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicinin laktoz, mannitol, glikoz, trehaloz, sellobiyoz, sorbitol, maltitol ya da bunlardan iki ya da daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Istem 6'ya göre proses olup, özelligi, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicinin laktoz olmasidir. Istem 6 veya 7'ye göre proses olup, özelligi, Iaktozun hacimsel medyan çapinin 30 um ile 250 i.im arasinda olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup özelligi, magnezyum stearat miktarinin, kuru toz formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça Istem 9'a göre proses olup, özelligi, magnezyum stearatin hacimsel medyan çapinin 1 um ile 100 um arasinda olmasidir. 11. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi, etkin maddenin, kuru toz formülasyonunun toplam miktari baz alindiginda agirlikça %0.05 ila 12. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi, etkin maddenin vilanterol trifenilasetat olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201408049 | 2014-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201807647T4 true TR201807647T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=52003034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/07647T TR201807647T4 (tr) | 2014-07-09 | 2015-07-08 | İnhalasyon formülasyonlarını hazırlamak için bir proses. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170266135A1 (tr) |
| EP (1) | EP3166594B1 (tr) |
| EA (1) | EA031373B1 (tr) |
| ES (1) | ES2672383T3 (tr) |
| GE (1) | GEP20196944B (tr) |
| MA (1) | MA40446A (tr) |
| PL (1) | PL3166594T3 (tr) |
| PT (1) | PT3166594T (tr) |
| TR (1) | TR201807647T4 (tr) |
| WO (1) | WO2016005447A1 (tr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3042089C (en) | 2016-10-31 | 2024-02-27 | Thales Australia Limited | Acoustic transducer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6006174A (en) * | 1990-10-03 | 1999-12-21 | Interdigital Technology Coporation | Multiple impulse excitation speech encoder and decoder |
| CA2458534C (en) | 2001-09-14 | 2011-11-01 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| WO2008023001A1 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation containing enantiomerically pure beta-agonists |
| US7982521B2 (en) * | 2006-10-03 | 2011-07-19 | Freescale Semiconductor, Inc. | Device and system for reducing noise induced errors |
| DK2400950T3 (da) * | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| ES2546422T5 (es) * | 2010-08-31 | 2023-01-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Productos medicinales de inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos |
-
2015
- 2015-07-08 WO PCT/EP2015/065599 patent/WO2016005447A1/en active Application Filing
- 2015-07-08 EP EP15744132.0A patent/EP3166594B1/en active Active
- 2015-07-08 MA MA040446A patent/MA40446A/fr unknown
- 2015-07-08 PT PT157441320T patent/PT3166594T/pt unknown
- 2015-07-08 TR TR2018/07647T patent/TR201807647T4/tr unknown
- 2015-07-08 US US15/324,194 patent/US20170266135A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-08 ES ES15744132.0T patent/ES2672383T3/es active Active
- 2015-07-08 PL PL15744132T patent/PL3166594T3/pl unknown
- 2015-07-08 GE GEAP201514415A patent/GEP20196944B/en unknown
- 2015-07-08 EA EA201692453A patent/EA031373B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016005447A1 (en) | 2016-01-14 |
| EA031373B1 (ru) | 2018-12-28 |
| PL3166594T3 (pl) | 2018-09-28 |
| ES2672383T3 (es) | 2018-06-14 |
| PT3166594T (pt) | 2018-06-06 |
| EA201692453A1 (ru) | 2017-04-28 |
| EP3166594B1 (en) | 2018-03-07 |
| MA40446A (fr) | 2018-03-07 |
| GEP20196944B (en) | 2019-02-11 |
| EP3166594A1 (en) | 2017-05-17 |
| US20170266135A1 (en) | 2017-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2693577C (en) | Dry-powder medicament | |
| JP5818801B2 (ja) | 改善された製剤 | |
| US20130202778A1 (en) | Process for dry powder formulations | |
| KR20150010757A (ko) | 신규한 투약량 및 제형 | |
| JP2007509124A (ja) | ステアリン酸カルシウムを含む吸入療法用乾燥粉末組成物およびそのための医療デバイス | |
| WO2017033032A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| TR201802969T4 (tr) | Yeni inhalasyon formülasyonları. | |
| TR201807647T4 (tr) | İnhalasyon formülasyonlarını hazırlamak için bir proses. | |
| EP3166641B1 (en) | A process for the preparation of formulations for inhalation | |
| JP2023539073A (ja) | プロピオン酸フルチカゾンと硫酸アルブテロールの吸入製剤 | |
| WO2016005440A1 (en) | A process for the preparation of dry powder formulations | |
| WO2016005434A1 (en) | Novel process for the preparation of dry powder formulations | |
| AU2013203244B2 (en) | Improved formulations | |
| TR201407010A2 (tr) | Vilanterol formülasyonları. | |
| TR2023002207T2 (tr) | İnhalasyon i̇çi̇n kuru toz kompozi̇syonlarinin üreti̇m yöntemi̇ | |
| TR2023002209T2 (tr) | Kuru toz i̇nhalasyon kompozi̇syonlarinin hazirlanmasi i̇çi̇n bi̇r yöntem | |
| TR2023002208T2 (tr) | Kuru toz i̇nhalasyon kompozi̇syonlarinin hazirlanmasi i̇çi̇n bi̇r yöntem | |
| TR2022002655T2 (tr) | İnhalasyon i̇çi̇n kuru toz kompozi̇syonlarinin hazirlanmasina yöneli̇k bi̇r i̇şlem |