TR2023002208T2 - Kuru toz i̇nhalasyon kompozi̇syonlarinin hazirlanmasi i̇çi̇n bi̇r yöntem - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, kuru toz farmasötik kompozisyonların hazırlanmasına yönelik bir yöntemi ve bu üretim yöntemi ile elde edilen ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif havayolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan kompozisyonlar ile ilgilidir.

Description

Tarifname KURU TOZ INHALASYON KOMPOZISYONLARININ HAZIRLANMASI içiN BIR YÖNTEM Mevcut bulus, kuru toz farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntemi ve bu üretim yöntemi ile elde edilen ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif havayolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan kompozisyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Kuru toz soluma cihazlari, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum yolu hastaliklarini tedavi etmek için farmasötik olarak aktif maddelerin solunum sistemine uygulanmasina yönelik iyi bilinen cihazlardir. Söz konusu ilaçlardan beklenen istenen performans özellikleri, fiziksel ve kimyasal stabilite, isleme kolayligi, dogru ve tekrarlanabilir hedef organ iletimi ve etki bölgesinde yararlanimdir. Bu, hedeflere öncelikle homojen ve kararli bir toz formülasyonu ile ulasilabilir. Obstrüktif havayolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyon için farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistleri (LABA), kisa etkili beta-2 agonistleri (SABA) ve kortikosteroidler gibi çesitli etkin maddeler içerebilir. Kortikostreoidler, vücuttaki enflamasyonu azaltan bir ilaç sinifidir. Kortikosteroidler ayrica immün sistem aktivitesini de azaltir. Inhale kortikosteroidler, akcigerlere hava tasiyan havayollarinda (bronsiyal tüpler) inflamasyonu azaltir ve bronsiyal tüpler tarafindan yapilan mukusu azaltarak nefes almayi kolaylastirir. Flutikazon, inhalasyon için kuru toz formülasyonlarinda en sik kullanilan kortikosteroiddir. Flutikazonun trifluorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat, Breo Ellipta® ticari ismi altinda vilanterol ile bir kombinasyon ürünü olarak mevcuttur. KOAH'Ii hastalarda, kronik bronsit ve amfizem de dahil olmak üzere, havayolu obstrüksiyonunun günde bir kez uygulanan uzun süreli idame tedavisinde kullanimi endikedir. bir tuzu olan flutikazon furoat, etkili anti- inflamatuar aktiviteye sahip bir sentetik Uzun etkili beta2-agonistler ise bronkokonstriksiyonu kontrol etmek ve önlemek için rutin olarak alinan bronkodilatörlerdir. Hizli rahatlama için tasarlanmamislardir. Bu ilaçlarin etkisini göstermesi daha uzun sürebilir ancak hava yolu daralmasini 12 saate kadar rahatlatabilir. Astimi tedavi etmek için bir ölçülü doz veya kuru toz inhaler içinde bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde kullanilirlar. Havayi akcigerlere (brons tüpleri) tasiyan hava yollarini kaplayan düz kaslari gevsetirler. Bu, tüplerin daha uzun süre açik kalmasini saglar ve nefes almayi kolaylastirir. Salmeterol, astim semptomlarinin idamesi ve önlenmesi ile kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) semptomlarinin idamesi için kullanilan bir selektif uzun etkili beta2- adrenerjik agonistidir (LABA). Bronkospazm semptomlari arasinda nefes darligi, hiriltili solunum, öksürük ve gögüs sikismasi yer alir. Ayrica egzersiz sirasindaki nefes alma güçlügünü önlemek için de kullanilir. Çogu DPI formülasyonu, akisi artiran, agregasyonu azaltan ve dagilmaya yardimci olan daha büyük tasiyici partiküllerle harmanlanmis mikronize ilaçtan olusur. Içsel fizikokimyasal özelliklerin, partikül boyutunun, seklinin, yüzey alaninin ve morfolojinin bir kombinasyonu, etkilesim kuvvetlerini ve aerodinamik özellikleri etkiler; bu da sivilasmayi, dagilimi, akcigerlere iletimi ve periferik hava yollarinda birikmeyi belirler. Küçük ilaç partiküllerinin aglomera olmasi muhtemeldir. Söz konusu aglomera, uygun tasiyici veya tasiyici karisimlari kullanilarak önlenebilir. Ayrica, tasiyici cihazdan çikan ilacin akiskanligini kontrol etmeye yardimci olur ve akcigere iletilen etkin maddenin dogru ve tutarli olmasini saglar. Tozun partikül boyutundaki degisikliklerin akcigerlerde birikmeyi ve dolayisiyla etkinligi anlamli ölçüde etkiledigi bilinmektedir. Ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller birlikte bu hava akiminda sürüklenirken, yalnizca ince ilaç partikülleri akcigerin derinliklerine kadar (ilacin etki alani) ulasir. Inert eksipiyan, agizda veya akcigerlerin üst bölgesindeki birikir. Benzer sekilde, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki moleküler çekim, bu iletim sürecinde anlamli bir rol oynamaktadir. Aradaki çekim çok kuvvetli ise, hava akiminin kesme mukavemeti, ilacin tasiyici partiküllerden ayrilmasi için yeterli olmayabilir ve bu da birikim etkililigini azaltir. Diger yandan, çekim istenmeyecek düzeyde zayifsa, kayda deger miktarda ilaç partikülü dogal olarak agiz içine veya akcigerlerin üst kismina yapisabilir, bu da birikim etkililigini azaltir. Bu nedenle, tasiyici ile ilaç arasindaki partikül boyutu farki, moleküler çekimlerin optimize edilmesi ve ayni zamanda içerik tekdüzeliginin saglanmasi için önemlidir. Akcigerlere KTI ile ilaç iletimi yapilan modern çag, ilk olarak 1940"larda, Abbott Aerohaler® ticari ismi altinda ilk ticari KTI ürününün onaylanmasiyla basladi. Bu ürün, penisilin ve noretisderon iletimi için kullanilmakta ve günümüzde fark edilebilecek birçok özellik barindirmaktadir, bu yönüyle; terapötik partikülleri, hastanin soluk almasiyla olusan hava akisindan yararlanarak hava akimina dagitan bir cihazda kullanilmak üzere tasarlanmis, laktoz esasli bir formülasyon içeren küçük bir kapsül rezervuarina (ayni zamanda 'elek" olarak da tanimlanmaktadir) sahiptir. Inhalasyon cihazinin hastaya inhalasyon için yeterli miktarda ilaç uygulamasi istenir. Tahliyenin homojenligi temelde kapsül veya blister içerisindeki kuru tozun aglomerasyon egilimine baglidir ve aglomerasyon egilimi ise hem formülün içerigine (seçilen tasiyicilar ve bunlarin nem çekme özelligi vb.) hem de bu içerigin partikül boyutu dagilimina (ince ve kalin partiküllerin orani) baglidir. Ince partikül dozu (FPD) aerodinamik çapi <5 mikrom olan aerosol haline getirilmis ilaç partiküllerinin dozu olarak tanimlanir ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ise FPD'nin toplam geri kazanilan doza oranidir. FPF, hastanin akcigerlerine ulasan ilaç miktarini dogrudan etkileyen temel bir faktördür. um'den daha küçük ilaç partikülleri en yüksek akcigerde birikme olasiligina sahipken 2 um'den küçük olanlar alveollerde konsantre olma egilimindedir. Inhale edilen bir üründen yayilan doz içerisinde yüksek oranda 2-5 um araliginda partikül vardir ve bu da akcigerlerde oldukça dengeli bir dagilim saglar. Tasiyicinin ve opsiyonel olarak diger eksipiyanlarin seçimi FPF'nin ayarlanmasina yönelik ana yaklasimlardan biridir. Öte yandan, kuru toz kompozisyonun hazirlanma yöntemi de tasiyici seçimi kadar önemlidir. Proses, karistirma/harmanlama, eleme ve toz karisimi kapsüllere veya blisterlere doldurma gibi birkaç adimi içerebilir. Karistirma, homojen bir toz karisimi üretmek için farkli kütle malzeme partiküllerinin yakin temasa getirildigi adimdir. Karisimin her numunesi, diger numunelerle ayni kompozisyona ve özelliklere sahipse, bir karisim homojen olarak tanimlanabilir. Partikül ayrismasi ve topaklanma, tekrarlanabilir bir karistirma prosesinin gelistirilmesinde bir zorluk teskil etmektedir. Kuru partikül karistirma için, partiküller arasinda etkili olan kohezif ve adeziv kuvvetler moleküler kuvvetlere baglidir. Bu nedenle, karistirma hizi ve karistirma hacmi (karistiricinin doldurma hacmi) gibi karistirma parametreleri, kompozisyonun hem homojenligini hem de tekdüzeligini elde etmek için tasiyici seçimi kadar önemlidir. Bu noktada, karistirma süresi, kompozisyonun stabilitesini saglamak için de önemlidir, çünkü karistirma ne kadar uzun sürerse, kuru toz atmosferik nemi o kadar fazla emer. Nem, topaklanmanin baslica nedenidir; bu nedenle, karistirma süresinin kisa tutulmasi tercih edilir, ancak tekdüzeligi saglamak için yeterli olmalidir. Teknigin bilinen durumunda, karistirma adimi, arzu edilen homojenligi elde etmek için uzun karistirma süreleri gerektiren, düsük hizli karistiricilar araciligiyla gerçeklestirilir. Örnegin, numarali patent basvurusu W, bir kuru toz soluma cihazinda kullanim için soluma için bir toz formülasyonu hazirlama yöntemi ile ilgilidir. Bu belgede, homojen bir kompozisyon saglamak için 11 ila 45 rpm dönüs hizina sahip düsük kesmeli karistiricinin (Turbula karistirici) kullanildigi vurgulanmaktadir. Dönüs hizinin 60 ila 300 dakikalik bir süre için tercihen 16 ila 32 rpm oldugu da söylenmektedir. Bu uzun karistirma süresi homojenligi saglarken; ayni zamanda topaklanmaya neden olan ve FPD'yi olumsuz etkileyen nem riskini de artirmaktadir. Bu teknik zorluk, partikül boyutu ve tasiyici-aktif madde dagilimi açisindan homojen olmayan bir toz karisimi riski olusturdugundan nihai ürünün stabilitesini de azaltir. Diger bir sorun, genellikle asiri nemin istenmeyen mevcudiyetinin yardimci oldugu mikrobiyal kontaminasyondur. Ancak, teknigin bilinen durumunda, örnegin EP numarali patent belgesinde, inhalerin gövdesine veya ilaç tasiyicinin duvarlarina bir kurutucu madde eklenerek bu zorluklar asilmaya çalisilmaktadir. Ayrica, inhalatörün veya ilaç tasiyicinin nem giderici içeren kapali bir pakette saklanmasi da bir çözüm olarak kabul edilmektedir. Önceki teknigin bu zorluklar için alternatif çözümlere yeterince vurgu yapmadigi görülebilir. Bu nedenle, gelistirilmis FPF'ye sahip dengeli inhalasyon kompozisyonlarinin hizli ve sürdürülebilir üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi yöntemlere hâlâ ihtiyaç vardir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yukarida belirtilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, artirilmis stabilite, artirilmis ince partikül dozu (FPD) ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ile inhalasyona yönelik kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için yeni bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, inhalasyon için gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip kuru toz kompozisyonlari için bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, homojen bir kompozisyon saglamak için gerekli karistirma süresini ve buna bagli olarak topaklanma riskini azaltan, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarin üretilmesi için yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretimi için eleme kullanma gerekliligini ortadan kaldiran, zamandan tasarruf saglayan ve buna göre tek haznede bir üretim saglayan yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, aktif madde(ler)in ve tasiyicinin birden fazla porsiyon halinde birlikte veya ayri ayri eklendigi, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesine yönelik yeni bir yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, islem süresine ve adimlarina bagli olarak toz karisimindaki kontaminasyonu azaltan, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için yeni bir yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonists agonistler (SABA), ultra uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler ve uzun etkili muskarinik antagonistler'den (LAMA'Iar) olusan gruptan seçilen en az bir aktif madde içeren, yukarida belirtilen islemle saglanan kuru toz inhalasyon Mevcut bulusun diger bir amaci, kombinasyon halinde bir kortikosteroid ve selektif bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonist (LABA) içeren kuru toz inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve salmeterol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, her blister veya kapsülde içerik tekdüzeligini ve dozaj dogrulugunu saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, etkin dozda aktif maddenin alveollere ulasmasini saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, bir inhaler kullanilarak blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir blister ambalaj elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir kapsül elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen bir inhaler elde etmektir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mecvut bulus, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesine yönelik bir proses olup, özelligi; her biri kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren gruptan ayri ayri seçilen kütlece daha düsük miktarda birinci aktif madde ve birinci aktif maddeye kiyasla kütlece daha fazla miktarda en az bir ikinci aktif maddenin; birinci aktif madde ve ikinci aktif madde en az bir tasiyici ile yüksek parçalayicili bir karistiriciya eklenmesi, 75-1000 rpm dönüs hizina sahip karistiricinin pervanesi ile karistirilmasi adimlarini içermesi, burada, birinci aktif madde ve ikinci aktif maddenin tasiyici ile her birinin karistiriciya ayri adimlarda ilave edilmesi ve birinci aktif maddenin ve ikinci aktif maddenin tasiyici ile birlikte karistiriciya her bir ekleme adimi en az 3 dakikalik bir süre boyunca en az bir karistirma adimi takip etmesi ile ilgilidir. Bu bulus, en az bir aktif maddenin ve en az bir tasiyicinin, 75-1000 rpm dönüs hizi olan bir pervane içeren bir karistiriciya birlikte veya ayri ayri birden fazla porsiyon halinde eklendigi inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu karistirici yüksek parçalayicili bir karistiricidir. Tercih edilen uygulamaya göre, yöntem kuru granülasyon ile ve herhangi bir sivi içermeden gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamaya göre, yöntem eleme adimi içermemektedir ve buna bagli olarak zamandan tasarruf saglar. Tercih edilen uygulamaya göre, birden fazla aktif maddenin bulunmasi durumunda, her bir aktif madde, ayri porsiyonlar halinde eklenir. Bir uygulamaya göre, porsiyon basina tasiyici ilavesi sadece en az bir aktif madde ile gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamaya göre söz konusu pervanenin dönüs hizi 100-1500 rpm araliginda, daha tercihen 150-800 rpm araligindadir. Tercih edilen uygulamaya göre, karistiriciya her bir aktif madde ve/veya tasiyici ilavesini en az bir karistirma adimi takip eder. Tercihen, söz konusu karistirma adiminin süresi en az 3 dakikadir. Tercih edilen uygulamaya göre, aktif madde ve/veya tasiyici eklenmesi en fazla 10 kez tekrarlanir. Tercih edilen uygulamaya göre, islem 10-120 dakika, daha tercihen 15-60 dakika boyunca gerçeklestirilir. Bu süre, önceki teknikte gerekli süreden çok daha kisadir. Bir uygulamaya göre, söz konusu pervane alttan tahriklidir. Söz konusu pervane en az bir biçak, tercihen üç biçak içerir. Bir uygulamaya göre söz konusu karistirici ayrica, karistiricinin iç yan duvarina yerlestirilmis, dograyici içerir. Bir uygulamaya göre söz konusu dograyici kanca seklindedir. Bir uygulamaya göre, söz konusu aktif madde, kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren gruptan seçilir. Tercih edilen düzenlemeye göre kuru toz kompozisyonu, kombinasyon halinde bir kortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve seçici bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonisti (LABA) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu Söz konusu kortikosteroid, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloroprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, deoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, florometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu kortikosteroid flutikazondur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen flutikazon tuzu, flutikazon propiyonattir. Bahsedilen uzun etkili beta-2-adrenerjik agonist, salmeterol, formoterol, arformoterol, salbutamol, indakaterol, terbutalin, metaproterenol, vilanterol, karmoterol, olodaterol, bambuterol, clenbuterol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili beta-2-adrenerjik agonist salmeteroldür. Bu tercih edilen düzenlemeye göre, söz konusu salmeterol tuzu salmeterol xinafoattir. Bir uygulamaya göre, söz konusu tasiyici laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilir. Tercih edilen düzenlemeye göre, söz konusu tasiyici laktoz monohidrattir. Tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusa konu olan kompozisyonun nitelendirilmesinde çok önemli bir rol oynar. Burada kullanildigi sekliyle "partikül boyutu dagilimi", lazer kirinim yöntemi (Malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. Lazer kirinimi, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken saçilan isigin yogunlugundaki açisal degisimi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçer. Büyük partiküller isigi lazer isinina göre küçük açilarda saçar ve küçük partiküller isigi büyük açilarda saçar. Açisal saçilma yogunlugu verileri daha sonra saçilmayi olusturmaktan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak rapor edilir. Bu ölçüm yöntemine göre D5O degeri, dagilimi bu çapin yarisi üstünde ve yarisi altinda bölen mikron cinsinden boyuttur. Tercih edilen uygulamaya göre yöntem, d50 degeri 25-250 um araliginda olan kalin laktozun kullanilmasini içerir. Bir düzenlemeye göre, islem ayrica d50 degeri 0-25 um araliginda olan ince laktozun kullanimini içerir. Kalin tasiyici partiküller, ortalama partikül boyutu 10 um' den küçük olan aktif madde partiküllerinin topaklanmasini önlemek için kullanilir. Inhalasyon sirasinda aktif madde ile tasiyici partiküllerin birbirinden ayrilmasi gerektiginden özellikle tasiyici partiküllerin sekli ve yüzey pürüzlülügü önemlidir. Pürüzsüz yüzeye sahip partiküller, ayni boyutta fakat yüksek gözeneklilige sahip partiküllere göre aktif maddelerden çok daha kolay ayrilacaktir. Yüzey enerjisi kalin tasiyici partiküller üzerinde esit olarak dagilmadigindan, aktif madde partikülleri daha yüksek enerjiye sahip bölgelerde yogunlasma egiliminde olacaktir. Bu, özellikle düsük dozlu formülasyonlarda, pulmoner uygulamadan sonra aktif madde partiküllerinin kalin tasiyicidan ayrilmasini önleyebilir. Bu anlamda aktif maddelerin akcigerlere daha kolay ve yüksek dozlarda ulasmasini saglamak için ince tasiyici partiküller kullanilmaktadir. Kalin tasiyici partiküllerin yüksek enerjili bölgeleri ince tasiyici partiküllerle kaplanacagindan, aktif madde partikülleri düsük enerjili bölgelere tutunacaktir; bu nedenle kalin tasiyici partiküllerden ayrilan aktif madde partiküllerin miktari potansiyel olarak artacaktir. Tasiyicinin bu tercih edilen seçimi ve partikül boyutu dagilimi, aktif madde partiküllerinin topaklanmasini ortadan kaldirir ve gelismis stabilite, nem direnci, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunu garanti eder. Bir düzenlemeye göre, süreç asagidaki prosedür adimlarini içerir: i. karistiricinin iç duvarini kalin laktoz ile en az 3 dakika karistirarak sivanmasi ii. salmeterol xinafoate eklenmesi ve en az 5 dakika karistirilmasi iii. flutikazon propiyonat, ince laktoz ve kalin laktoz ilave edilerek en az 10 dakika karistirilmasi Bir uygulamaya göre, adim (i) ve (iii)'de belirtilen kalin laktoz, 25-250 um araliginda, tercihen -80 um araliginda bir d50 degerine sahiptir. Sasirtici bir sekilde, toplamda en az 18 dakika sürmesine ragmen, bu adimlarin nihai kompozisyonun tekdüzeligini ve homojenligini önemli ölçüde artirdigi görülmüstür. Bulus ayrica yukarida belirtilen islemle elde edilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini de tanimlar. Bir uygulamaya göre, flutikazon propiyonat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1- , tercihen %0.3-8, daha tercihen %0.5-5 arasindadir. Bir uygulamaya göre, salmeterol ksinafoat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01- , tercihen %0.05-3, daha tercihen %0.1-2 arasindadir. Bir uygulamaya göre, toplam laktoz miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %85-99.89, Bu uygulamaya göre, kalin laktoz miktari, toplam laktozun agirlikça %90-100'ü, tercihen Bu uygulamaya göre, ince laktoz miktari, toplam laktozun agirliginca %0-20, tercihen %1-10 arasindadir. Baska bir uygulamaya göre, yöntem asagidaki prosedür adimlarini içerir: karistiricinin iç duvarini kalin laktoz ile en az 3 dakika karistirarak sivanmasi b. salmeterol xinafoate eklenmesi ve en az 5 dakika karistirilmasi c. salmeterol ksinafoat ve kalin laktoz eklenmesi ve en az 5 dakika boyunca karistirilmasi d. flutikazon propiyonat ve kalin laktoz eklenmesi ve en az 10 dakika boyunca karistirilmasi Bir uygulamaya göre, (a) adiminda belirtilen kalin laktoz, 25-250 um araliginda, tercihen 30- 80 um araliginda bir d50 degerine sahiptir. Bir uygulamaya göre, (a) adiminda bahsedilen kalin Iaktoz miktari, nihai kuru toz kompozisyonundaki iri Iaktozun agirlikça %20-40' idir. Bu uygulamaya göre, (0) adiminda belirtilen kalin Iaktoz miktari, nihai kuru toz kompozisyonundaki kalin Iaktozun agirlikça %20- 40' idir. Ve buna göre, (d) adiminda bahsedilen kalin Iaktoz miktari, nihai kuru toz kompozisyonundaki kalin Iaktozun agirlikça %30-50' sidir. Bir uyguamaya göre, (b) adiminda belirtilen salmeterol ksinafoat miktari, nihai kuru toz kompozisyonundaki salmeterol ksinafoatin agirliginin yarisi kadardir. Bu uygulamaya göre, (0) adiminda bahsedilen salmeterol ksinafoat miktari, nihai kuru toz kompozisyonundaki salmeterol ksinafoatin agirlikça diger yarisidir. Sasirtici bir sekilde, toplamda en az 23 dakika sürmesine ragmen, bu adimlarin nihai kompozisyonun tekdüzeligini ve homojenligini önemli ölçüde artirdigi görülmüstür. Bulus ayrica yukarida belirtilen islemle elde edilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini da tanimlar. Bir düzenlemeye göre flutikazon propiyonat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1- , tercihen %0.3-8, daha tercihen %0.5-5 arasindadir. Bir düzenlemeye göre salmeterol ksinafoat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca Bir uygulamaya göre kalin Iaktoz miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %85-99.89, Tercih edilen bir düzenlemeye göre bulusa konu olan kuru toz kompozisyonu; - agirlikça %0,1-10 flutikazon propiyonat - agirlikça %0,01-5 salmeterol ksinafoat - agirlikça %85-99.89 Iaktoz monohidrat Bu uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz bilesim için asagida verilen formülasyonlar kullanilabilir. Bu örnekler, mevcut bulusun kapsamini sinirlamamaktadir ve yukaridaki ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu içindekiler Miktar (%) flutikazon propiyonat 0,5 - 5,0 TOPLAM 100.0 Örnek 2: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu içindekiler Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3,87 Salmeterol ksinafoat 0,56 Kalin Iaktoz 93.66 Ince Iaktoz 1.91 TOPLAM 100.0 Örnek 3: Inhalasyon için kuru toz bilesimi içindekiler Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3,87 Salmeterol ksinafoat 0,56 Kalin Iaktoz 95.57 TOPLAM 100.0 Stabil ve tekdüze kuru toz kompozisyonlarini saglamak için elemenin esas oldugu önceki teknikteki süreçlerin aksine, önerilen bu islemler, bu tür kompozisyonlari saglamak için herhangi bir eleme adimi gerektirmez. Bulusa konu olan islem, yalnizca yukaridaki herhangi bir uygulamada tanimlanan bir karistirici gerektirir. Islem süresi kisalmasina ragmen, seçilen karistirma hizi araliginin koordineli etkisi ve bilesenlerin porsiyonlanarak eklenmesi ile homojenlik ve FPD degeri artirilir. Stabilitedeki artis ayni zamanda nihai kompozisyonun raf ömrünün uzamasina da yol açar. FPD ve FDP degerleri yükseldikçe, aktif maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli bir sekilde tasinmasi garanti edilir. Öte yandan bulus konusu yöntem eleme islemlerini ortadan kaldirdigi için isçilik ve üretim maliyeti önemli ölçüde azalmakta, dolayisiyla üretim veriminde artis saglanmaktadir. En çok tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon, lösin gibi tüm amino asit türlerini ve magnezyum stearat gibi tüm stearat türlerini içermez. Bu, gerekli nem direnci, kararlilik, akiskanlik, içerik homojenligi ve dozaj dogrulugunun, tasiyici disinda baska bir yardimci madde olmadiginda bile saglandigi anlamina gelir. Bu niteliklerin saglanmasi için bir amino asit veya stearat, özellikle magnezyum stearat kullaniminin vazgeçilmez olarak gösterildigi önceki teknik ve bilimsel gözlemler dikkate alindiginda oldukça önemlidir. Bulusa konu olan kuru toz kompozisyonu, kapsüller, kartuslar veya blister ambalajlar gibi dozaj formlarinda uygulama için uygundur. Dozaj formundaki kompozisyonun bir birimlik araligindadir. Bir uygulamada kuru toz kompozisyonu, tek dozluk bir kapsül içinde sunulur. Bahsedilen kapsül, bir jelatin veya hidroksipropil metilselüloz gibi dogal veya sentetik farmasötik olarak kabul edilebilir bir polimer olabilir ve bir kuru toz inhalerde kullanilmak üzere tasarlanir ve kompozisyon, söz konusu inhaler vasitasiyla hastanin solunum akisindan akcigerlere iletilecek sekilde yapilandirilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, tek dozluk kapsül, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, çoklu doz sisteminde, daha tercihen ise, hava ve nem bariyer özelligine sahip birden fazla blister içeren bir çoklu doz blister ambalajda uygulanmak için uygundur. Söz konusu blister ambalaj, nem girisini önlemek için üzerlerini kaplayan bir alüminyum materyal içermektedir. Her blister ayrica neme dirençli bir materyal ile kapsüllenir. Bu sayede blisterler, kompozisyona disaridan su ve nem girisini önlemis olur. Kompozisyonun içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugu sayesinde her blister ayni miktarda aktif madde ve tasiyici içermektedir. Bu bulus için, söz konusu özellikler, tasiyicilarin, tasiyici miktarlarinin ve ortalama partikül boyutlarinin spesifik olarak seçilmesi ile saglanmistir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bir blister, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. En tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu blister ambalaj, kuru toz inhalere doldurulmak üzere tasarlanir ve bulusa konu olan kompozisyon, söz konusu inhalerden akcigerlere iletilmek üzere yapilandirilir. Inhaler, blisteri açmak ve her bir birim dozu ayri ayri iletmek için araçlara sahiptir. Tercih edilen bir yapilanmaya göre bulus konusu kuru toz kompozisyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari arasindan seçilen solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmaktadir. TR TR TR TR

Claims (2)

ISTEMLER Inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesine yönelik bir proses olup, özelligi; her biri kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta- 2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren gruptan ayri ayri seçilen kütlece daha düsük miktarda birinci aktif madde ve birinci aktif maddeye kiyasla kütlece daha fazla miktarda en az bir ikinci aktif maddenin; birinci aktif madde ve ikinci aktif madde en az bir tasiyici ile yüksek parçalayicili bir karistiriciya eklenmesi, 75- 1000 rpm dönüs hizina sahip karistiricinin pervanesi ile karistirilmasi adimlarini içermesi, burada, birinci aktif madde ve ikinci aktif maddenin tasiyici ile her birinin karistiriciya ayri adimlarda ilave edilmesi ve birinci aktif maddenin ve ikinci aktif maddenin tasiyici ile birlikte karistiriciya her bir ekleme adimi en az 3 dakikalik bir süre boyunca en az bir karistirma adimi takip etmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre, kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, yöntemin eleme adimi içermemesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre, kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, bahsedilen pervanenin dönüs hizi 100-1500 rpm araliginda, daha tercihen 150-800 rpm araliginda olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre, kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi aktif madde ve/veya tasiyici eklenmesinin en fazla 10 kez tekrarlanmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, yöntemin 10-120 dakika, daha tercihen 15-60 dakika süreyle gerçeklestirilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, pervanenin alttan tahrikli olmasi ve en az bir biçaga, tercihen üç biçaga sahip olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, karistirici, ayrica karistiricinin iç yan duvarina yerlestirilmis

1-2200 içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, birinci aktif maddenin kisa etkili ßz agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili ßz agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili ßz agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 8' e göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, bahsedilen uzun etkili beta-

2-adrenerjik agonistin salmeterol olmasidir. Istem 8 veya 9' a göre kuru toz kompozisyonlarinin üretilmesi için bir yöntem olup; özelligi, ikinci aktif maddenin bir kortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul Istem 10' a göre kuru toz kompozisyonlarinin üretimi için bir yöntem olup, özelligi; kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloroprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon içeren gruptan seçildigi, istem l'e göre üretim yöntemi , flunisolid, fluquinolone, fluquinonide, flurocortisone, fluorocortolone, flurometolone, flurandrenolone, halcynonide, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 11'e göre kuru toz kompozisyonlarinin üretimi için bir yöntem olup, özelligi; bahsedilen kortikosteroidin flutikazon olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kuru toz kompozisyonlarinin üretimi için bir yöntem olup, özelligi; bahsedilen tasiyicinin laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilmesidir.