TR2023002207T2 - İnhalasyon i̇çi̇n kuru toz kompozi̇syonlarinin üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, kuru toz kompozisyonlarının hazırlanmasına yönelik bir üretim yöntemi ve bu üretim yöntemi ile elde edilen ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif hava yolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan kompozisyonlar ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME INHALASYON IÇIN KURU TOZ KOMPOZISYONLARININ ÜRETIM YÖNTEMI Bulusun Alani Bulus, kuru toz kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik bir üretim yöntemi ve bu üretim yöntemi ile elde edilen ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif havayolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan kompozisyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif akciger hastaligi önemli bir halk sagligi sorunudur. Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari, genel popülasyonda oldukça yaygin olan kronik hastaliklardir. Bu obstrüktif hava yolu hastaliklari, tüm solunum yolunu etkileyen kronik inflamasyon ile kendini gösterir. Obstrüksiyon genellikle araliklidir ve astimda geri dönüslüdür, ancak KOAH'ta ilerleyici ve geri dönüssüzdür. Ilaçlar, farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirir. Onlardan beklenen, arzu edilen performans özellikleri; fiziksel ve kimyasal kararlilik, isleme kolayligi, hedef organa dogru ve tekrarlanabilir tasima ve etki yerinde mevcudiyettir. Kuru toz inhalerler (DPI'lar) için bu hedeflere uygun bir toz formülasyonu, verimli bir ölçüm sistemi ve özenle seçilmis bir cihazla ulasilabilir. Kuru toz inhalerler, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum yolu hastaliklarini tedavi etmek için farmasötik olarak aktif maddelerin solunum sistemine uygulanmasina yönelik iyi bilinen cihazlardir. Obstrüktif hava yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyon için farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistler (LABA), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve kortikosteroidler gibi çesitli aktif maddeleri içerebilir. Inhale kortikosteroidler, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklarini tedavi etmek için kullanilan ilaçlardir. Inhale kortikosteroidler, havayi akcigerlere tasiyan hava yollarindaki (bronsiyal tüpler) inflammasyonu azaltir ve bronsiyal tüpler tarafindan yapilan mukusu azaltarak nefes almayi kolaylastirir. Bir inhaler kullanilarak alinirlar. Bu ilaç, akcigerlerinizdeki hava yollarindaki inflammasyonu azaltmak ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari alevlenmelerini önlemek için tutarli bir sekilde alinmalidir. Inhale kortikosteroidler, astimin kontrolü ve yönetimi için en etkili uzun süreli kullanim ilaçlari olarak kabul edilir. Diger obstrüktif hava yolu hastaliklarinda inhale kortikosteroidlerin klinik faydalari arasinda hava yolu asiri duyarliliginda azalma, akciger fonksiyonunda iyilesme ve semptomlarin siddetinde, alevlenme sikliginda, kurtarma ilaci ihtiyacinda azalma ve semptomsuz gün sayisinda artis yer alir. Flutikazon, inhalasyon için kuru toz formülasyonlarinda en sik kullanilan kortikosteroiddir. Flutikazonun bir tuzu olan flutikazon furoat, güçlü antiinflamatuar aktiviteye sahip sentetik bir triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat, Breo Ellipta® markasi altinda vilanterol ile kombinasyon ürünü olarak mevcuttur. Kronik bronsit ve amfizem dahil olmak üzere KOAH'Ii hastalarda hava akimi obstrüksiyonunun uzun süreli, günde bir kez idame tedavisi için kullanimi endikedir. Uzun etkili ß adrenoseptör agonistleri (LABA'Iar, daha spesifik olarak uzun etkili [52 adrenerjik reseptör agonistleri) genellikle orta ila siddetli persistan astim hastalari veya kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) olan hastalar için reçete edilir. Uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler ise bronkokonstriksiyonu kontrol etmek ve önlemek için rutin olarak alinan bronkodilatörlerdir. Hizli rahatlama için tasarlanmamislardir. Bu ilaçlarin etkisini göstermesi daha uzun sürebilir ancak hava yolu daralmasini 12 saate kadar rahatlatabilir. Astimi tedavi etmek için bir ölçülü doz veya kuru toz inhaler içinde bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde kullanilirlar. Havayi akcigerlere (brons tüpleri) tasiyan hava yollarini kaplayan düz kaslari gevsetirler. Bu, tüplerin daha uzun süre açik kalmasini saglar ve nefes almayi kolaylastirir. Salmeterol, astim semptomlarinin idamesinde ve önlenmesinde ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) semptomlarinin idamesinde kullanilan selektif bir uzun etkili beta2- adrenerjik agonisttir (LABA). Bronkospazm belirtileri arasinda nefes darligi, hirilti, öksürük ve gögüste sikisma yer alir. Egzersiz sirasinda nefes alma güçlüklerini önlemek için de kullanilir. Uzun etkili bir ßz-agonist (LABA) ve bir inhale kortikosteroidin kombinasyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliginda (KOAH) diger kombinasyon terapilerinden veya tek basina oldugundan daha etkilidir. Inhalerler, farmasötik olarak aktif maddelerin inhalasyon yoluyla solunum sistemine uygulanmasi için iyi bilinen cihazlardir. Inhalasyon yoluyla yaygin olarak verilen bu tür aktif maddeler, [52 agonistleri ve antikolinerjikler gibi bronkodilatörleri, kortikosteroidleri, anti- alerjileri ve inhalasyon yoluyla etkili bir sekilde uygulanabilen, böylece aktif maddenin terapötik indeksini artiran ve yan etkilerini azaltan diger malzemeleri içerir. Çogu DPI formülasyonu, akisi artiran, agregasyonu azaltan ve dagilmaya yardimci olan daha büyük tasiyici partiküllerle harmanlanmis mikronize ilaçtan olusur. Içsel fizikokimyasal özelliklerin, partikül boyutunun, seklinin, yüzey alaninin ve morfolojinin bir kombinasyonu, etkilesim kuvvetlerini ve aerodinamik özellikleri etkiler; bu da sivilasmayi, dagilimi, akcigerlere iletimi ve periferik hava yollarinda birikmeyi belirler. Küçük ilaç partiküllerinin topaklanmasi muhtemeldir. Uygun tasiyici veya tasiyici karisimlar kullanilarak söz konusu topaklanma önlenebilir. Ayrica, tasiyici cihazdan çikan ilacin akiskanliginin kontrol edilmesine ve akcigerlere ulasan aktif maddenin dogru ve tutarli olmasina yardimci olur. Tozun partikül boyutundaki degisikliklerin, akcigerlerde birikmesini önemli ölçüde etkiledigi ve dolayisiyla etkinligi etkiledigi bilinmektedir. Ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller bu hava akimina birlikte sürüklenir, ancak sadece ince ilaç partikülleri (ilacin etki bölgesi olan) akcigerin derin girintilerine girer. Inert yardimci madde ya agizda ya da akcigerlerin üst bölgesinde birikir. Benzer sekilde, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki kohezif kuvvetler de bu dagitim sürecinde önemli bir rol oynar. Eger kohezyon çok güçlüyse, hava akisinin kesilmesi ilaci tasiyici partiküllerden ayirmak için yeterli olmayabilir, bu da düsük birikme verimliligi ile sonuçlanir. Öte yandan, kohezyon istenmeyen bir sekilde zayifsa, önemli miktarda ilaç partikülü dogal olarak agiz içinde veya üst akcigerler içinde yapisabilir ve bu da düsük birikme verimliligine neden olur. Bu nedenle, tasiyici ve ilaç arasindaki partikül boyutlarinin farki, kohezyon kuvvetlerini optimize etmek ve ayrica içerik tekdüzeligini saglamak için önemlidir. DPI'ler kullanilarak akcigerlere ilaç vermenin modern çagi, esasen 1940'larda ilk onayli ticari DPI ürününün, yani Abbott Aerohaler®'in ortaya çikmasiyla basladi. Bu ürün, penisilin ve noretisteron vermek için kullanildi ve laktoz bazli bir formülasyon içeren küçük bir kapsül rezervuari ("elek" olarak da tanimlanir) kullanmasi bakimindan bugün taninabilecek birçok özellik içerir, terapötik partikülleri bir hava akimi içinde dagitmak için hasta tarafindan üretilen inspiratuar hava akisini kullanan bir cihazda kullanilmak üzere tasarlanmistir. Inhalasyon cihazinin hastaya inhalasyon için yeterli miktarda ilaç vermesi potansiyel olarak arzu edilir. Tahliyenin homojenligi temel olarak kuru tozun kapsül veya blister içindeki topaklanma egilimine baglidir ve topaklanma egilimi hem formülasyon içerigine (seçilmis tasiyicilar ve bunlarin higroskopisiteleri vb. gibi) hem de bu içerigin partikül boyutu dagilimina (ince partiküllerin ve kalin partiküllerin orani) baglidir. Ince partikül dozu (FPD), aerodinamik çapi < 5 mikron olan aerosol haline getirilmis ilaç partiküllerinin dozu olarak tanimlanir ve ince partikül fraksiyonu (FPF), FPD'nin toplam geri kazanilan doza oranidir. FPF, ilacin hastanin akcigerlerine ulasan miktarini dogrudan etkileyen önemli birfaktördür. um'den küçük ilaç partikülleri, akcigerde en büyük birikme olasiligina sahipken, 2 um'den küçük olanlar alveollerde yogunlasma egilimindedir. Solunan bir üründen yayilan doz, akcigerler boyunca oldukça esit bir dagilim saglayan 2-5 um araliginda büyük oranda partikül içerir. Tasiyicinin ve istege bagli olarak diger eksipiyanlarin seçimi, FPF'yi ayarlamak için ana yaklasimlardan biridir. Öte yandan, FPF'yi arzu edilen bir aralikta tutmak için kuru toz kompozisyonunun hazirlanma süreci, tasiyici seçimi kadar önemlidir. Proses, karistirma/harmanlama, eleme ve toz karisimi kapsüllere veya blisterlere doldurma gibi birkaç adimi içerebilir. Karistirma, homojen bir toz karisimi üretmek için farkli kütle malzeme partiküllerinin yakin temasa getirildigi adimdir. Karisimin her numunesi, diger numunelerle ayni kompozisyona ve özelliklere sahipse, bir karisim homojen olarak tanimlanabilir. Partikül ayrismasi ve topaklanma, tekrarlanabilir bir karistirma prosesinin gelistirilmesinde bir zorluk teskil etmektedir. Kuru partikül karistirma için, partiküller arasinda etkili olan kohezif ve adeziv kuvvetler moleküler kuvvetlere baglidir. Bu nedenle, karistirma hizi ve karistirma hacmi (karistiricinin doldurma hacmi) gibi karistirma parametreleri, kompozisyonun hem homojenligini hem de tekdüzeligini elde etmek için tasiyici seçimi kadar önemlidir. Teknigin bilinen durumunda, EP3277265A1 numarali patent basvurusu, farmasötik ve farmasötik olmayan kati partiküllerin kuru toz halinde karistirilmasi için proseslere iliskindir. Mevcut bulus özellikle, bir veya daha fazla mikronize aktif farmasötik madde(ler) (API) ve istege bagli olarak bir veya daha fazla mikronize veya mikronize olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici(lar) ve/ veya eksipiyan(lar) olup, burada proses, mikronize aktif farmasötik madde(ler)in ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici(lar) ve/veya eksipiyan(lar)in "titresimli karistirma" adimlarini içerir. Öte yandan, bu buluslar, belirli yigin yogunlugu, belirli dolum hacmi degerleri ve belirli aktif madde partikül orani ile bir üretim yönteminin herhangi bir motivasyonundan bahsetmemektedir. Görüldügü gibi, önceki teknik bu problem için alternatif çözümlere yeterince önem vermemistir. Bu nedenle, homojenlik problemini çözecek ve gelistirilmis FPF'ye sahip stabil inhalasyon kompozisyonlarinin hizli üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi islemlere hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yukarida belirtilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun ana amaci, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere solunum yolu hastaliklarinin semptomlarinin önlenmesinde, tedavisinde veya hafifletilmesinde kullanim için gelistirilmis akis özelliklerine sahip kuru toz kompozisyonlari için bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, inhalasyon için gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip kuru toz kompozisyonlari için bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, artirilmis tekdüzelik ve homojenlik, artirilmis ince partikül dozu (FPD) ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ile kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, uygun bir dönme hizi orani ile yüksek homojenlik ve tekdüzelige sahip inhalasyon kombinasyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, uygun aktif madde orani ve uygun yigin yogunlugu ile yüksek homojenlige ve tekdüzelige sahip inhalasyon kombinasyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlari için eleme gerekliligini ortadan kaldiran ve buna bagli olarak zaman kazandiran bir üretim yöntemi saglamaktir. Bulusun diger bir amaci, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlari için, eleme gerekliligini ortadan kaldiran ve buna göre tek hazneli imalat saglayan bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonists agonistler (SABA), ultra uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler ve uzun etkili muskarinik antagonistler'den (LAMA'Iar) olusan gruptan seçilen en az bir aktif madde içeren, yukarida belirtilen islemle saglanan kuru toz inhalasyon Mevcut bulusun diger bir amaci, kombinasyon halinde bir kortikosteroid ve selektif bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonist (LABA) içeren kuru toz inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve salmeterol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, her blister veya kapsülde içerik tekdüzeligini ve dozaj dogrulugunu saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, etkin dozda aktif maddenin alveollere ulasmasini saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, bir inhaler kullanilarak blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir blister ambalaj elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir kapsül elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen bir inhaler elde etmektir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun detayli özellikleri burada verilmistir. Inhalasyon tedavisinde kullanilan ilaç partiküllerinden fayda saglanabilmesi için ilaç partiküllerinin inhale edilebilir boyutta akcigerlere ulastirilmasi gerekmektedir. Solunabilir boyuttaki ilaç partikülleri oldukça kohezyonlu oldugundan, topaklanma egilimi gösterirler ve zayif akis özelliklerine sahiptirler. Sahip olduklari bu özelliklerden dolayi inhaler bIisterIerine, kapsüllerine veya rezervuarlarina zorlukla üretilir ve doIdurqurIar. Bu nedenle mikronize ilaç partikülleri, ilaç partiküllerinin akis özelliklerini gelistirmek ve ilaç partiküllerini bIisterIere, kapsüllere veya rezervuarlara tekdüze bir sekilde doldurmak için tasiyici maddeler kullanilarak seyreltilir. Ek olarak, tasiyici partiküllerin miktari, ilaç partiküllerininkinden önemli ölçüde daha yüksek oldugundan, kuru toz formülasyonlarin özellikleri, tasiyici partiküllerin özelliklerinden büyük ölçüde etkilenir. Buna göre mevcut bulus, kisa etkili B2 agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili B2 agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili B2 agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir gruptan seçilen birinci aktif maddeyi ve kortikosteroid partiküllerini ve tasiyici partikülleri içeren, solunum yolu hastaliklarinin tedavisi için kuru toz inhaler kullanima uygun bir kuru toz kompozisyonu Mikronize ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller içeren mevcut bulusa göre kuru toz formülasyonunun akis özelliklerinin, formülasyon 0.50 g/mI - 0.75 g/mI arasinda bir dökme yigin yogunluguna sahip olacak sekilde formüle edildiginde anlamli bir iyilesmeye sahip oldugu sasirtici bir sekilde bulundu. Yukarida belirtilen aralikta bir dökme yigin yogunluguna sahip olacak sekilde formüle edilen söz konusu kuru toz formülasyonun akiskanliginin geIistiriImesier, formülasyon, kuru toz soluma cihazlarinda uygun sekilde kullanilan bIisterIere, kapsüllere veya rezervuarlara esit sekilde böIünebiIir ve böylece bir hasta tarafindan solunan herhangi bir doz inhalasyon sirasinda ilgili bIister, kapsül veya rezervuar, yüksek doz dogrulugu ile iIetiIebiIir. Bununla birlikte, iyi akis özelliklerine sahip kuru toz formülasyonu, soluma sirasinda tozun inhalerden neredeyse tamamen tahliyesine katkida Mevcut bulusa göre kuru toz kompozisyonunun dökme yigin yogunlugu, 0.50 g/mI ile 0.75 g/mI arasinda ayarlanir. Mevcut bulusa göre dökme yigin yogunlugu, "Toz test kilavuzu: Dökme tozlarin fiziksel özelliklerini ölçme yöntemleri", L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, s. 84-86'da açiklanan bilinen bir yöntem kullanilarak ölçülür. Genel olarak, bu yöntem, önceden tartilmis bir tozun bir huniden dereceli bir kaba geçirilerek dökme yigin yogunlugunun hesaplanmasina dayanir. Tozun tamami kaba döküldükten sonra, toz miktari kabin hacmine bölünerek dökme yigin yogunlugu elde edilir. Seçilen tasiyicinin yigin yogunluguna ve karisim oranina bagli olarak ürünün yigin yogunlugu ortaya çikmistir. Bu yigin yogunlugu deger araligi, karistiricinin optimum dolum hacminin belirlenmesinde etkili olmustur. Tüm bu faktörler bir araya geldiginde kuru tozun homojen bir sekilde karistirilmasinda sinerjistik etki göstermistir. Formülasyonu olusturan tozun özelliklerine bagli olarak karistiricinin dolum hacmi tozun homojen karismamasina neden olur. Ayrica tozun homojen karisimina bagli olarak her bir dozun içerik homojenligi ve ürünün tibbi cihazla birlikte verilmesi sirasinda hastaya verilen doz homojenligi ile akcigerlere ulasan ince partikül doz miktari etkilenir. Küçük partiküllü kuru toz karisimindaki aktif madde partikülleri, karistiricinin dolum hacmi düsük oldugunda karistiricinin duvarlarina yapisir. Karistiricinin dolum hacminin fazla oldugu durumlarda aktif madde partikülleri ile tasiyici partiküller homojen dagilmamaktadir ve topaklanmaktadir. Bulus sahipleri sasirtici bir sekilde, karistiricinin dolum hacmi %45-75 arasinda oldugunda kompozisyon karisiminin daha homojen oldugunu bulmuslardir. Bulus konusu karistiricinin dolum hacmi %45-75 arasindadir. Ürünün yigin yogunluguna ve karistiricinin optimum dolum hacminin kullanilmasina bagli olarak, formülasyon karisiminin homojenligi saglanmistir. Bu özelliklerin yani sira mevcut bulus, 75-1000 rpm dönüs hizina sahip bir pervane içeren bir karistiriciya en az bir aktif maddenin ve en az bir tasiyicinin eklendigi inhalasyon için kuru toz kompozisyonu üretim yöntemi ile ilgilidir. Bu özelliklerin yani sira bulus, en az bir aktif maddenin ve en az bir tasiyicinin, birlikte veya birden fazla porsiyonda ayri ayri 75-1000 rpm dönme hizina sahip bir pervane içeren bir karistiriciya eklendigi inhalasyon için kuru toz kompozisyonu üretim yöntemi ile ilgilidir. Mevcut bulus, bir birinci aktif madde ve bir kortikosteroid içeren bir kuru toz formülasyonu üretim yöntemi ile ilgilidir; burada birinci aktif madde, kisa etkili [52 agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili [52 agonistleri (LABA'Iar), ultra-uzun etkili [52 agonistler veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir gruptan seçilir, burada kütlesi küçük olan birinci aktif maddenin, kompozisyondaki kütlesi büyük olan kortikosteroide orani 0,1-0,5 arasinda seçilir ve toplam API miktari %1-12 arasinda olup, birinci aktif maddenin ve en az bir tasiyici ile kortikosteroidin karistiriciya eklenmesi adimlarini içerir, burada birinci aktif madde ve tasiyici ile kortikosteroidin her biri karistiriciya ayri adimlarda eklenir ve birinci aktif maddenin ve tasiyici ile kortikosteroidin birlikte karistiriciya her eklenme adimini, karistirilan kuru tozun dökme yigin yogunlugu 0,50 g/ml - 0,75 g/ml arasinda ayarlanana ve karistiricinin dolum hacmi toplam hacmin %45-75 arasinda seçilene kadar en az bir karistirma adimi takip eder. Tercih edilen uygulamaya göre söz konusu karistirici, 75-1000 rpm dönüs hizina sahip yüksek parçalayicili karistiricidir. Tercih edilen uygulamaya göre, küçük kütleli birinci aktif madde, kisa etkili [52 agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili [52 agonistleri (LABA'Iar), ultra-uzun etkili [52 agonistler veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen kisa etkili [52 agonistleri (SABA'Iar), bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik olarak saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili [52 agonistler (LABA'Iar), arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen ultra uzun etkili [52 agonistleri, abediterol, carmoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterini veya enantiyomerik açidan saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar), aklidinyum, glikopironyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esterini veya enantiyomerik açidan saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilir. Bu tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen uzun etkili [52 agonistleri (LABA'Iar) salmeterol tuzudur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen salmeterol tuzu, salmeterol ksinafoattir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda söz konusu büyük kütleli kortikosteroid, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloroprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, deoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, florometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu büyük kütleli kortikosteroid flutikazondur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen flutikazon tuzu, flutikazon propiyonattir. Daha fazla tercih edilen uygulamaya göre, kuru toz kompozisyonu kombinasyon halinde bir flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve salmeterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerir. Bir uygulamaya göre, kompozisyonda kütle olarak küçük olan birinci aktif maddenin, kütle olarak büyük olan kortikosteroide orani 0,1-0,5 arasinda seçilir ve toplam API miktari %1-5 arasindadir. Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat partiküllerinin yani sira, mevcut bulusa göre kuru toz formülasyonu, ilaç partiküllerini seyreltmek ve tasimak için tasiyici madde içerir. Bir uygulamaya göre, tasiyici seçimi, cihazin dogru sekilde çalismasini ve hastaya dogru miktarda aktif madde vermesini saglamada esastir. Bu nedenle laktozun tasiyici olarak iki farkli partikül boyutunda (ince ve kalin) kullanilmasi esastir. Bir uygulamaya göre, bahsedilen tasiyici Iaktoz, manitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, tasiyici, ince tasiyici partiküller ve iri tasiyici partiküller içeren laktoz monohidrattir. Tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusa konu olan kompozisyonun nitelendirilmesinde çok önemli bir rol oynar. Burada kullanildigi sekliyle "partikül boyutu dagilimi", lazer kirinim yöntemi (Malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. Lazer kirinimi, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken saçilan isigin yogunlugundaki açisal degisimi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçer. Büyük partiküller isigi lazer isinina göre küçük açilarda saçar ve küçük partiküller isigi büyük açilarda saçar. Açisal saçilma yogunlugu verileri daha sonra saçilmayi olusturmaktan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak rapor edilir. Bu ölçüm yöntemine göre D50 degeri, dagilimi bu çapin yarisi üstünde ve yarisi altinda bölen mikron cinsinden boyuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasinda söz konusu laktoz monohidrat, kompozisyonda iki kisim halinde bulunur. Bu kisimlardan biri, ince partikül boyutuna sahip laktoz monohidrattir, oldugu anlamina gelir. Diger kisim kalin partikül boyutuna sahip laktoz monohidrattir, yani Kalin tasiyici partiküller, ortalama partikül boyutu 10 um'den küçük olan aktif madde partiküllerinin topaklanmasini önlemek için kullanilir. Inhalasyon sirasinda aktif madde ile tasiyici partiküllerin birbirinden ayrilmasi gerektiginden özellikle tasiyici partiküllerin sekli ve yüzey pürüzlülügü önemlidir. Pürüzsüz yüzeye sahip partiküller, ayni boyutta fakat yüksek gözeneklilige sahip partiküllere göre aktif maddelerden çok daha kolay ayrilacaktir. Yüzey enerjisi kalin tasiyici partiküller üzerinde esit olarak dagilmadigindan, aktif madde partikülleri daha yüksek enerjiye sahip bölgelerde yogunlasma egiliminde olacaktir. Bu, özellikle düsük dozlu formülasyonlarda, pulmoner uygulamadan sonra aktif madde partiküllerinin kalin tasiyicidan ayrilmasini önleyebilir. Bu anlamda aktif maddelerin akcigerlere daha kolay ve yüksek dozlarda ulasmasini saglamak için ince tasiyici partiküller kullanilmaktadir. Kalin tasiyici partiküllerin yüksek enerjili bölgeleri ince tasiyici partiküllerle kaplanacagindan, aktif madde partikülleri düsük enerjili bölgelere tutunacaktir; bu nedenle kalin tasiyici partiküllerden ayrilan aktif madde partiküllerin miktari potansiyel olarak artacaktir. Tasiyicinin bu tercih edilen seçimi ve partikül boyutu dagilimi, aktif madde partiküllerinin topaklanmasini ortadan kaldirir ve gelismis stabilite, nem direnci, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunu garanti eder. Bir uygulamaya göre, bir birinci aktif madde ve bir kortikosteroid içeren bir kuru toz formülasyonu üretim yöntemi ile ilgilidir; burada birinci aktif madde, kisa etkili [52 agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili [52 agonistleri (LABA'Iar), ultra-uzun etkili [52 agonistler veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir gruptan seçilir, burada kütlesi küçük olan birinci aktif maddenin, kompozisyondaki kütlesi büyük olan kortikosteroide orani 0,1-0,5 arasinda seçilir ve toplam API miktari %1-12 arasinda olup, birinci aktif madde ve en az bir tasiyici ile kortikosteroidin karistiriciya eklenmesi adimlarini içerir, burada birinci aktif madde ve tasiyici ile kortikosteroidin her biri karistiriciya ayri adimlarda eklenir ve birinci aktif maddenin ve tasiyici ile kortikosteroidin birlikte karistiriciya her eklenme adimini, karistirilan kuru tozun dökme yigin yogunlugu 0,50 g/ml - 0,75 g/ml arasinda ayarlanana ve karistiricinin dolum hacmi toplam hacmin %45-75 arasinda seçilene kadar en az bir karistirma adimi takip eder. Tercih edilen uygulamaya göre söz konusu karistirici, devir sayisi 75-1000 rpm olan yüksek parçalayicili bir karistiricidir. Tercih edilen uygulamaya göre kuru toz kompozisyonu, kombinasyon halinde bir kortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve selektif bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonisti (LABA) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Bulus ayrica yukarida belirtilen üretim yöntemiyle elde edilen kuru toz inhalasyon Tercih edilen bir uygulamaya göre kuru toz kompozisyonu, flutikazon propiyonat ve salmeterol ksinafoat içerir. Bir uygulamaya göre flutikazon propiyonat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.1- Bir uygulamaya göre salmeterol ksinafoat miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.01- , tercihen %0.05-3, daha tercihen %0.1-2 arasindadir. Bir uygulamaya göre, kompozisyonda küçük kütleli salmeterolün büyük kütleli flutikazona orani 0,1-0,5 arasinda seçilir. Bir uygulamaya göre API, salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat içerir ve toplam API miktari %1-12 arasindadir. Bir uygulamaya göre toplam laktoz miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %75-99.89, Tercih edilen uygulamaya göre, ince parçacik boyutuna sahip toplam laktoz miktari toplam kompozisyonun agirliginca %0-20, tercihen %0.5-10, daha tercihen %1-6 arasindadir. Tercih edilen bir uygulamaya göre ince partikül boyutuna sahip laktozun kalin partikül boyutuna sahip laktoza agirlik orani %0-25, tercihen %0.5-12, daha tercihen %1-7'dir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusun konusu kuru toz kompozisyonlari asagidakilerden olusmaktadir; - Agirlikça %0,5-12 flutikazon propiyonat - Agirlikça %0,01-2 salmeterol ksinafoat - Agirlikça %86-99.4 laktoz monohidrat Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan kuru toz kompozisyonlarin bir üretim yöntemi olarak kullanilabilir. Bu örnekler, mevcut bulusun kapsamini sinirlamamaktadir ve yukaridaki ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Flutikazon propiyonat 0.5 - 5.0 Salmeterol ksinafoat 0.01 - 2.0 TOPLAM 100.0 Örnek 2: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3.85 Salmeterol ksinafoat 0.56 Laktoz monohidrat 95.59 TOPLAM 100.00 Örnek 3: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu Içerik maddeleri Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3.85 Salmeterol ksinafoat 0.56 Kalin partiküllü Iaktoz 93.49 Ince partiküllü Iaktoz 2.10 TOPLAM 100.0 Stabil ve tekdüze kuru toz kompozisyonlarini saglamak için elemenin esas oldugu önceki teknikteki süreçlerin aksine, önerilen bu islemler, bu tür kompozisyonlari saglamak için herhangi bir eleme adimi gerektirmez. Bulusa konu olan islem, yalnizca yukaridaki herhangi bir uygulamada tanimlanan bir karistirici gerektirir. Tekdüzelik ve FPD degeri, seçilen karistirma hizi araliginin koordineli etkisiyle iyilestirilir. Stabilitedeki artis ayni zamanda nihai kompozisyonun raf ömrünün uzamasina da yol açar. FPD ve FDP degerleri yükseldikçe, aktif maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli bir sekilde tasinmasi garanti edilir. Öte yandan bulus konusu proses eleme islemlerini ortadan kaldirdigi için isçilik ve üretim maliyeti önemli ölçüde azalmakta, dolayisiyla üretim veriminde artis saglanmaktadir. En çok tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon, Iösin gibi tüm amino asit türlerini ve magnezyum stearat gibi tüm stearat türlerini içermez. Bu, gerekli nem direnci, kararlilik, akiskanlik, içerik homojenligi ve dozaj dogrulugunun, tasiyici disinda baska bir eksipiyan olmadiginda bile saglandigi anlamina gelir. Bu niteliklerin saglanmasi için bir amino asit veya stearat, özellikle magnezyum stearat kullaniminin vazgeçilmez olarak gösterildigi önceki teknik ve bilimsel gözlemler dikkate alindiginda oldukça önemlidir. Bulusa konu olan kuru toz kompozisyonu, kapsüller, kartuslar veya blister ambalajlar gibi dozaj formlarinda uygulama için uygundur. Dozaj formundaki kompozisyonun bir birimlik araligindadir. Bir uygulamada kuru toz kompozisyonu, tek dozluk bir kapsül içinde sunulur. Bahsedilen kapsül, bir jelatin veya hidroksipropil metilselüloz gibi dogal veya sentetik farmasötik olarak kabul edilebilir bir polimer olabilir ve bir kuru toz inhalerde kullanilmak üzere tasarlanir ve kompozisyon, söz konusu inhaler vasitasiyla hastanin solunum akisindan akcigerlere iletilecek sekilde yapilandirilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, tek dozluk kapsül, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, çoklu doz sisteminde, daha tercihen ise, hava ve nem bariyer özelligine sahip birden fazla blister içeren bir çoklu doz blister ambalajda uygulanmak için uygundur. Söz konusu blister ambalaj, nem girisini önlemek için üzerlerine örtülen bir alüminyum materyal içermektedir. Her blister ayrica neme dirençli bir materyal ile kapsüllenir. Bu sayede blisterler, kompozisyona disaridan su ve nem girisini önlemis olur. Kompozisyonun içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugu sayesinde her blister ayni miktarda aktif madde ve tasiyici içermektedir. Bu bulus için, söz konusu özellikler, tasiyicilarin, tasiyici miktarlarinin ve ortalama partikül boyutlarinin spesifik olarak seçilmesi ile saglanmistir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bir blister, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. En tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu blister ambalaj, kuru toz inhalere doldurulmak üzere tasarlanir ve bulusa konu olan kompozisyon, söz konusu inhalerden akcigerlere iletilmek üzere yapilandirilir. Inhaler, blisteri açmak ve her bir birim dozu ayri ayri iletmek için araçlara sahiptir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, söz konusu kuru toz inhaler, inhalerin inhalasyon için hazir oldugu ve kapagin kapali oldugu her iki pozisyonda da kilitli olmasini saglamak üzere tasarlanmis olan kapaga bagli bir kapak ve kilit mekanizmasi içermektedir. Bu uygulamaya göre, inhaler, kapak kapandiktan sonra otomatik olarak bir sonraki kullanim için hazir hale gelmektedir. Cihaz basligi açildiktan sonra, cihaz tetigine kullanici tarafindan bir kuvvet uygulanir. Daha sonra tetik, hem kendi üzerinde hem de cihaz üzerinde bulunan yollardan ilerletilerek sürülür. Mekanizma bu eylemle çalisir. Sürgü islemi bittiginde, tetik, kenetlenerek kilitlenir ve blisterden çikan tek doz uygulanabilir. Tetigin kullanici tarafindan kilitlenme pozisyonuna kadar bastirilmasi, blisterin tamamen soyulmasini ve dogru dozaj miktarinin uygulanmasini saglar. Kilitlendikten sonra tetik hareketsiz hale gelir ve kisa süreligine devre disi kalir. Bu bastirma hareketi ayrica mekanizma içindeki yayin tetik ile cihazin iç gövdesi arasinda sikismasina neden olur. Söz konusu cihaz, özel mekanizmasi sayesinde tekrar ayarlanmasina gerek kalmadan, toz kompozisyon uygulandiktan sonra kullanici tarafindan baslik kapatildiktan sonra tekrar kullanilmak için hazir hale gelir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum hastaliklari arasindan seçilen solunum hastaliklarinin tedavisinde kullanilir. Bulusun bir uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde bir kez uygulanir. Bulusun bir baska uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde iki kez uygulanir. TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER . Bir birinci aktif madde ve bir kortikosteroid içeren bir kuru toz formülasyonu üretim yöntemi olup, özelligi; birinci aktif maddenin, kisa etkili B2 agonistlerin (SABA'Iar), uzun etkili B2 agonistleri (LABA'Iar), ultra-uzun etkili B2 agonistler veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusan bir gruptan seçilmesi, burada kütlesi küçük olan birinci aktif maddenin, kompozisyondaki kütlesi büyük olan kortikosteroide orani 0,1-0,5 arasinda seçilmesi ve toplam API miktarinin %1-12 arasinda olmasi, birinci aktif maddenin ve en az bir tasiyici ile kortikosteroidin karistiriciya eklenmesi adimlarini içermesi, burada birinci aktif madde ve tasiyici ile kortikosteroidin her birinin karistiriciya ayri adimlarda eklenmesi ve birinci aktif maddenin ve tasiyici ile kortikosteroidin birlikte karistiriciya her eklenme adimini, karistirilan kuru tozun dökme yigin yogunlugu 0,50 g/ml - 0,75 g/ml arasinda ayarlanana ve karistiricinin dolum hacmi toplam hacmin . Istem 1'e göre bir üretim yöntemi olup, özelligi; karistiricinin 75-1000 rpm'lik dönme hizina sahip bir yüksek parçalayici bir karistirici olmasidir. . Istem 1'e göre bir üretim yöntemi olup, özelligi; birinci aktif maddenin kisa etkili B2 agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili B2 agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili B2 agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. . Istem 3'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; kisa etkili B2 agonistlerin (SABA'Iar), bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik olarak saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu içeren bir gruptan seçilmesidir. . Istem 3'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; uzun etkili B2 agonistlerin (LABA'Iar), arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; uzun etkili [52 agonistlerin abediterol, carmoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar), aklidinyum, glikopironyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya bunun enantiyomerik açidan saf bir formu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; uzun etkili beta-2-adrenerjik agonistin salmeterol olmasidir. Istem 1'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloroprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon içeren gruptan seçildigi, istem l'e göre üretim yöntemi , flunisolid, fluquinolone, fluquinonide, flurocortisone, fluorocortolone, flurometolone, flurandrenolone, halcynonide, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 9'a göre üretim yöntemi olup, özelligi; kortikosteroidin flutikazon olmasidir. Istem 1'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; tasiyicinin kalin tasiyici partiküller, ince tasiyici partiküller veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 11'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; tasiyici partiküllerin laktoz, manitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren bir gruptan seçimesidir. Istem 11'e göre üretim yöntemi olup, özelligi; ince tasiyici partiküllerin ve kalin tasiyici partiküllerin tercihen laktoz ve daha tercihen laktoz monohidrat olmasidir. TR TR TR TR