TR2022002655T2 - İnhalasyon i̇çi̇n kuru toz kompozi̇syonlarinin hazirlanmasina yöneli̇k bi̇r i̇şlem - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, kuru toz farmasötik kompozisyonların hazırlanmasına yönelik bir işlem ve bu işlemle elde edilen ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif havayolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan kompozisyonlar ile ilgilidir.

Description

Tarifname INHALASYON IÇIN KURU TOZ KOMPOZISYONLARININ HAZIRLANMASINA YÖNELIK BIR ISLEM Teknik Alan Mevcut bulus, kuru toz farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasina yönelik bir islem ve bu islemle elde edilen ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif havayolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan kompozisyonlar ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Söz konusu ilaçlar, farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirmektedir. Söz konusu ilaçlardan beklenen istenen performans özellikleri, fiziksel ve kimyasal stabilite, isleme kolayligi. dogru ve tekrarlanabilir hedef organ iletimi ve etki bölgesinde yararlanimdir. Kuru toz inhalerler (KTI'Ier) için bu hedefler, uygun bir toz formülasyon, etkili bir ölçüm sistemi ve dikkatle seçilmis bir cihazla karsilanabilir. Kuru toz inhalerler, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum hastaliklarinin tedavisinde solunum yoluna etkin farmasötik maddeler uygulamalariyla iyi bilinen cihazlardir. Obstrüktif havayolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyon için farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistleri (LABA), kisa etkili beta-2 agonistleri (SABA) ve kortikosteroidler gibi çesitli etkin maddeler içerebilir. Kortikostreoidler, vücuttaki enflamasyonu azaltan bir ilaç sinifidir. Kortikosteroidler ayrica immün sistem aktivitesini de azaltir. lnhale kortikosteroidler, akcigerlere hava tasiyan havayollarinda (bronsiyal tüpler) inflamasyonu azaltir ve bronsiyal tüplerdeki mukus üretimini düsürür. böylece nefes almayi kolaylastirir. Flutikazon, inhalasyon için kuru toz formülasyonlarinda en sik kullanilan kortikosteroiddir. Flutikazonun bir tuzu olan flutikazon furoat, etkili anti-inflamatuar aktiviteye sahip bir sentetik trifluorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat, Breo Ellipta® ticari ismi altinda vilanterol ile bir kombinasyon ürünü olarak mevcuttur. KOAH'II hastalarda, kronik bronsit ve amfizem de dahil olmak üzere, havayolu obstrüksiyonunun günde bir kez uygulanan uzun süreli idame tedavisinde kullanimi endikedir. Öte yandan uzun etkili beta2 agonistleri, bronkokonstriksiyonu kontrol etmek ve önlemek için rutin olarak alinan bronkdilatörlerdir. Hizli bir rahatlama saglamak için gelistirilmemislerdir. Bu ilaçlarin etki göstermesi uzun sürebilir ancak havayolu konstriksiyonunu 12 saate kadar rahatlatir. Astim tedavisi için ölçülü veya kuru toz inhalerde bir kortikosteroid ile birlikte kullanilir. Akcigerlere hava tasiyan havayollarindaki düz kaslari (bronsiyal tüpler) gevsetir. Böylece tüpler daha uzun süre açik kalir, bu da nefes almayi kolaylastirir. Salmeterol, astim semptomlarinin idamesi ve önlenmesi ile kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) semptomlarinin idamesi için kullanilan bir selektif uzun etkili beta2- adrenerjik agonistidir (LABA). Bronkospazm semptomlari arasinda nefes darligi, hiriltili solunum, öksürük ve gögüs sikismasi yer alir. Ayrica egzersiz sirasindaki nefes alma güçlügünü önlemek için de kullanilir. Çogu KTI formülasyonu, akisi arttiran, agregasyonu azaltan ve dispersiyona yardimci olan büyük tasiyici partiküller ile harmanlanmis mikronize ilaçtan olusur. Intrensek fizikokimyasal özellikler, parçacik boyutu, sekli, yüzey alani ve morfoloji kombinasyonu, etkilesim güçlerini ve aerodinamik özellikleri etkiler ve bu da akiskanligi, dispersiyonu, akcigerlere iletimi ve periferik havayollarinda birikimi belirler. Küçük ilaç partiküllerinin aglomera olmasi muhtemeldir. Söz konusu aglomera, uygun tasiyici veya tasiyici karisimlari kullanilarak önlenebilir. Ayrica, tasiyici cihazdan çikan ilacin akiskanligini kontrol etmeye yardimci olur ve akcigere iletilen etkin maddenin dogru ve tutarli olmasini saglar. Tozun partikül boyutundaki degisikliklerin akcigerlerde birikmeyi ve dolayisiyla etkinligi anlamli ölçüde etkiledigi bilinmektedir. Ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller birlikte bu hava akiminda sürüklenirken, yalnizca ince ilaç partikülleri akcigerin derinliklerine kadar (ilacin etki alani) ulasir. Inert eksipiyan, agizda veya akcigerlerin üst bölgesindeki birikir. Benzer sekilde, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki moleküler çekim, bu iletim sürecinde anlamli bir rol oynamaktadir. Aradaki çekim çok kuvvetli ise, hava akiminin kesme mukavemeti, ilacin tasiyici partiküllerden ayrilmasi için yeterli olmayabilir ve bu da birikim etkililigini azaltir. Diger yandan, çekim istenmeyecek düzeyde zayifsa, kayda deger miktarda ilaç partikülü dogal olarak agiz içine veya akcigerlerin üst kismina yapisabilir, bu da birikim etkililigini azaltir. Bu nedenle, tasiyici ile ilaç arasindaki partikül boyutu farki, moleküler çekimlerin optimize edilmesi ve ayni zamanda içerik tekdüzeliginin saglanmasi için önemlidir. Akcigerlere KTI ile ilaç iletimi yapilan modern çag, ilk olarak 1940"Iarda, Abbott Aerohaler® ticari ismi altinda ilk ticari KTI ürününün onaylanmasiyla basladi. Bu ürün, penisilin ve noretisderon iletimi için kullanilmakta ve günümüzde fark edilebilecek birçok özellik barindirmaktadir, bu yönüyle; terapötik partikülleri, hastanin soluk almasiyla olusan hava akisindan yararlanarak hava akimina dagitan bir cihazda kullanilmak üzere tasarlanmis, Iaktoz esasli bir formülasyon içeren küçük bir kapsül rezervuarina (ayni zamanda "elek' olarak da tanimlanmaktadir) sahiptir. Inhalasyon cihazinin hastaya inhalasyon için yeterli miktarda ilaç uygulamasi istenir. Tahliyenin homojenligi temelde kapsül veya blister içerisindeki kuru tozun aglomerasyon egilimine baglidir ve aglomerasyon egilimi ise hem formülün içerigine (seçilen tasiyicilar ve bunlarin nem çekme özelligi vb.) hem de bu içerigin partikül boyutu dagilimina (ince ve kalin partiküllerin orani) baglidir. Ince partikül dozu (FPD) aerodinamik çapi <5 mikrom olan aerosol haline getirilmis ilaç partiküllerinin dozu olarak tanimlanir ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ise FPD'nin toplam geri kazanilan doza oranidir. FPF, hastanin akcigerlerine ulasan ilaç miktarini dogrudan etkileyen temel bir faktördür. um'den daha küçük ilaç partikülleri en yüksek akcigerde birikme olasiligina sahipken 2 pm'den küçük olanlar alveollerde konsantre olma egilimindedir. Inhale edilen bir üründen yayilan doz içerisinde yüksek oranda 2-5 pm araliginda partikül vardir ve bu da akcigerlerde oldukça dengeli bir dagilim saglar. Tasiyicinin ve opsiyonel olarak diger eksipiyanlarin seçimi FPF'nin ayarlanmasina yönelik ana yaklasimlardan biridir. Öte yandan, kuru toz kompozisyonun hazirlanma islemi de tasiyici seçimi kadar önemlidir. Islem; karistirma, eleme ve toz karisimi kapsüllere ya da blisterlere doldurma gibi birkaç adimdan olusabilir. Bu noktada islemin süresi önem kazanir çünkü islem uzadikça kuru toz daha fazla atmosferik nem emer. Aglomerasyonun birincil sebebi nemdir. Dikkat edilmesi gereken bir baska konu ise islem sirasinda uygulanan adim sayisidir. Toza müdahale edilmesinin (özellikle manuel temas) mikrobiyal üreme riskini artirdigi bilinmektedir; dolayisiyla islemin daha az adimdan olusmasi ve kisa sürmesi tercih edilir. Ancak önceki teknikte inhalasyona yönelik kuru toz kompozisyonlarin hazirlanmasinda kullanilan islemler, karistirma adimindan sonra tekrarlanan birkaç eleme adimindan olusmaktadir. tedavisinde kullanilan ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistler (LABA), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve kortikosteroidlerden olusan inhalasyona yönelik farmasötik kompozisyonlar açiklanmaktadir. Kompozisyonun tanimlanan hazirlik yöntemi birkaç karistirma adimi ve 500 gözlü manuel eleklerle yapilan birden fazla eleme adimindan olusmustur. islemde kullanilan eleklerin fiziksel ve dinamik özellikleri de optimize ince partikül fraksiyonu elde etmek için çok önemlidir. Bu islemler esnasinda yalnizca basit mekanik filtrasyon saglayan manuel elekler kullanilir; dolayisiyla elek gözlerinin tikanmasi önceki teknikte karsilasilan en büyük sorunlardan biridir. Elek gözlerinin tikanmasi ve aglomerasyon birbirine sebep olarak kisir bir döngü olusturur ve bunun sonucunda ilacin ince partikül fraksiyonunu azaltir. Ayrica her bir eleme adimindan sonra elegin temizlenmesini gerektirir. Bu da daha fazla manuel temas, daha fazla adim ve daha fazla is yükü anlamina gelir ve hem masraflari hem de safsizliklarin artmasina yol açar. Bu teknik zorluk ayrica partikül boyutu ve tasiyici- etkin madde dagilimi açisindan homojen olmayan toz karisimi riski tasidigi için nihai ürünün stabilitesini de düsürür. Önceki teknikte bu soruna yönelik alternatif çözümlerin yeterince vurgulanmadigi görülebilir. Bu sebeple aglomerasyon sorununu çözecek ve iyilestirilmis FPF'ye sahip stabil inhalasyon kompozisyonlarinin hizli ve temiz üretimi için standardize edilmis bir yöntem sunacak yenilikçi Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amacii kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak yukarida bahsedilen tüm problemleri ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci; daha yüksek stabilite, daha gelismis ince partikül dozu (FPD) ve ince partikül fraksiyonu (FPF) bulunan kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak temiz bir elek teli ve elekten tutarli bir akis hizi saglayan, ultrasonik eleme ve vibrasonik elek açma teknolojisinden olusan yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak gereken partikül boyutu dagilimini saglamak için elek temizleme adimlarini ortadan kaldiran yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak üretim verimliligini artiran ve maliyetleri düsüren yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak toz karisimdaki safsizliklari azaltan yeni bir islem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci; yukarida açiklanan islemle temin edilen ve kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistlerden (LAMA'lar) olusan gruptan seçilmis en az bir etkin maddeyi içeren kuru toz inhalasyon kombinasyonlarinin elde edilmesidir. Mevcut bulusun baska bir amaci, bir kortikosteroid ve bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisti (LABA) içeren kuru toz inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, higroskopik olarak uygun etkin maddeler içeren kuru toz inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, flutikazon veya flutikazonun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve salmeterol veya salmeterolun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, blister ambalaja veya kapsüle dolum prosesini kolaylastiran inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, her bir blister veya kapsülde içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunu saglamaya uygun partikül boyutu ve oranlarina sahip tasiyici ve etkin madde içeren inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, alveollere etkin dozlarda etkin madde ulasmasini saglamaya uygun partikül boyutu ve oranlarina sahip tasiyici ve etkin madde içeren inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, blister ambalajda veya kapsül içinde sunulan ve bir inhaler (inhalasyon cihazi) vasitasiyla uygulanabilen inhalasyon kombinasyonlari elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yukarida bahsi geçen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile dolu bir blister ambalaj elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yukarida bahsi geçen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile dolu bir kapsül elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yukaridaki bahsi geçen blister ambalaj veya kapsül ile uygulanabilen bir inhaler elde edilmesidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Mevcut bulus, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik olarak temiz bir elek teli ve elekten tutarli bir akis hizi saglayan, ultrasonik eleme ve titresimli elek açma uygulamalari içeren bir islem ile ilgilidir. Bulusun bir uygulamasina göre, ultrasonik eleme ve titresimli elek açma islemleri koordineli veya ardisik olarak gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamada, ultrasonik eleme ve titresimli elek açma islemleri koordineli olarak gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamaya göre, bahsi geçen titresim bir elektriksel motor ile saglanir ve bahsi geçen ultrasonik eleme islemi, ultrasonik frekans saglayan bir prob araciligiyla gerçeklestirilir. Bahsi geçen probun en çok elek üzerine merkezi olarak konumlandirilmasi tercih edilir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu islem elek temizleme adimi içermez. Bulusun bir uygulamasina göre islem asagidaki islem adimlarini içerir: i. Karistirma kabinin iç duvari, D50 degeri 50-150 pm araliginda olan kalin partikül boyutuna sahip tasiyici ile sivanir ii. Bir etkin madde ve D50 degeri 0,01-10 um araliginda olan ince partikül boyutuna sahip bir tasiyici eklenir ve karistirilir iii. Birden fazla etkin maddenin bulunmasi halinde bir önceki adim her etkin madde için tekrarlanir iv. Kalin partikül boyutuna sahip tasiyici eklenir ve karistirilir v. Bir önceki adim en az 2 kez tekrarlanir vi. Karisim, ultrasonik frekans ve otomatik vibrasyon ile 100-500 pm göz boyutuna sahip bir elekten elenir vii. Kalin partikül boyutuna sahip tasiyicinin bulundugu elek teli yikanir viii. Elenen karisim karistirilir ix. Karisim, ultrasonik frekans ve otomatik vibrasyon ile 100-315 pm göz boyutuna sahip bir elekten elenir x. Kalin partikül boyutuna sahip tasiyicinin bulundugu elek teli yikanir Bulusun bir uygulamasina göre (ii), (iv) ve (viii) numarali adimlarda bahsedilen karistirma islemi en az 10 dakika boyunca sürdürülür. Bulusun bir uygulamasina göre (xi) numarali adimlarda bahsedilen karistirma islemi en az 90 dakika boyunca sürdürülür. Tercih edilen uygulamaya göre (vi) ve (ix) numarali adimlarda bahsedilen ultrasonik frekans numarali adimlarda bahsedilen otomatik vibrasyon, elektriksel bir motor ile uygulanir ve tikanan elek gözlerinin açilmasini saglar. Bu otomatik mekanizma sayesinde manuel temaslar ortadan kaldirilmaktadir. Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) ve (iii) numarali adimlarda bahsedilen etkin maddeler; kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren bir gruptan seçilir. Tercih edilen uygulamaya göre (i), (iv), (vii) ve (x) numarali adimlarda bahsedilen tasiyici; Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) numarali adimda bahsedilen tasiyici; Iaktoz, manitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, Iaktitol ve maltitol içeren gruptan seçilir. Manuel eleklerin kullanildigi teknikteki proseslerden farkli olarak mevcut bulusa konu islem, elek tikanmasini ortadan kaldirmak için elegin temizlenmesini gerektirmez. Dolayisiyla manuel temas, mikrobiyal üreme ve safsizliklar azaltilmistir. Dolayisiyla, homojenlik ve stabilite artmistir; bu da nihai ürünün raf ömrünün daha uzun olmasini saglar. Ayrica, nihai toz karisimin ince partikül fraksiyonu ve partikül boyutu dagilimi gelistirilmistir; bu da etkin maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli sekilde tasinmasini garanti eder. Öte yandan bulusa konu islem, elek telleri tikanmadigi için elekleri temizlemek için gereken durma süresini ortadan kaldirir ve bu da gereken isçiligi ve üretim maliyetlerini önemli ölçüde azaltarak üretim verimliligi artirir. Bulus ayrica bulusa konu islemle elde edilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini tanimlar. Bulusun bir uygulamasina göre, bahsi geçen kompozisyon; kortikosteroidler, uzun etkili beta2- adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) içeren bir gruptan seçilmis etkin maddeler içerir. Tercih edilen uygulamaya göre kuru toz kompozisyonu, kombinasyon halinde bir kortikosteroid veya kortikosteroidin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisti (LABA) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, söz konusu kortikosteroid, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, flukloroton, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, isometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu kortikosteroid flutikazondur. Tercih edilen bu uygulamaya göre, söz konusu flutikazon tuzu, flutikazon propiyonattir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, söz konusu uzun etkili beta-2-adrenerjik agonist; salmeterol, formoterol, arformoterol, salbutamol, indakaterol, terbutalin, metaproterenol, vilanterol, karmoterol, olodaterol, bambuterol, klenbuterol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili beta-2-adrenerjik agonist salmeteroldür. Tercih edilen bu uygulamaya göre, söz konusu salmeterol tuzu, salmeterol ksinafoatti r. Tercih edilen bir uygulamaya göre, kuru toz kompozisyonlari flutikazon propiyonat ve salmeterol ksinafoat içerir. Bu kombinasyon rasgele formüle edilmemis olup; aksine, söz konusu etkin maddeler, nem çekici davranislari göz önüne alinarak spesifik olarak seçilmektedir. Bunlar aglomerasyona karsi koyan, neme karsi direnci ve stabiliteyi, akiskanligi, içerik tekdüzeligini gelistiren Bir uygulamaya göre, flutikazon propiyonat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.1-10, tercihen °/oO.3-8, daha tercihen %0.5-5 araligindadir. Bir uygulamaya göre, salmeterol ksinafoat miktari, toplam kompozisyonda agirlikça %0.01-5, tercihen °/00.05-3, daha tercihen %0.1-2 araligindadir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, kuru toz kompozisyon, inhaler cihazindan çikan kompozisyona akiskanlik kazandirmak ve etkin maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli sekilde ulasmasini saglamak için ayrica Iaktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren bir gruptan seçilen en az bir tasiyici içermektedir. Bir uygulamaya göre kompozisyon, tasiyici olarak laktoz monohidrat içermektedir. Laktoz tercihen %94-99 arasindadir. Söz konusu tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusun konusu kompozisyonun kalifikasyonunda çok önemli bir rol oynamaktadir. Burada kullanildigi sekliyle "partikül boyutu dagilimi', lazer difraksiyon yöntemi (Malvern analizi) gibi konvansiyonel olarak kabul edilmis herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi anlamina gelmektedir. Lazer difraksiyonu ile partikül boyutu dagilimlari, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken saçilan isik yogunlugunda meydana gelen açisal degisim ölçülerek belirlenir. partiküllerden büyük açilarla saçilim göstererek geçer. Daha sonra, saçilimi olusturan partiküllerin boyutunu hesaplamak için açisal saçilma yogunlugu verileri analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak bildirilmektedir. Bu ölçüm yöntemine göre, D50 degeri, dagilimi söz konusu çapin yari üzerinde ve yari altinda bölen, mikron cinsinden verilen boyuttur. Benzer sekilde, dagilimin %901 D90 degerinin altindadir ve dagilimin %10,u D10 degerinin altindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda söz konusu Iaktoz monohidrat kompozisyon içerisinde iki bölümde mevcuttur. Bu bölümlerden biri, ortalama partikül boyutu (DSO degeri) 0.01-10 um, tercihen 0.01-5 um arasinda olan ince partikül boyutuna sahip Iaktoz monohidrattir. Diger kalin partikül boyutuna sahip Iaktoz monohidrattir. Tercih edilen uygulamaya göre ince partiküllü Iaktoz monohidratin kalin partiküllü Iaktoz araligindadir. Mevcut bulusta, higroskopik olmayan etkin maddeler ile belirli agirlik oranina ve belirli partikül boyutu oranina sahip seçilmis tasiyici maddenin selektif olarak kombine edilmesi ile olusan sinerjik etki, sasirtici derecede yüksek stabilite ve akiskanlik saglamaktadir. En tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon, lösin gibi hiçbir amino asit türü ve magnezyum stearat gibi hiçbir stearat türü içermez. Bu da, tasiyici haricinde ek bir eksipiyan bulunmasa dahi gerekli nem direnci, stabilite, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunun saglandigi anlamina gelmektedir. Bu niteliklerin saglanmasi için amino asit veya stearat kullanimini (özellikle magnezyum stearat) vazgeçilmez olarak gösteren önceki teknik ve bilimsel gözlemlerin dikkate alinmasi anlami derecede önem tasimaktadir. Kalin tasiyici partiküller, 10 pm'den düsük ortalama partikül boyutuna sahip etkin madde partiküllerinin toplanmasini olmasini önlemek için kullanilmaktadir. Inhalasyon esnasinda, etkin madde ve tasiyici partiküllerinin birbirinden ayrilmasi gerektiginden, tasiyici partiküllerinin sekli ve yüzey pürüzlülügü özellikle önemlidir. Pürüzsüz yüzeye sahip partiküller, ayni boyutta olan ancak yüksek poroziteye sahip partiküllere göre etkin maddelerden daha kolay ayrilir. Yüzey enerjisi kalin partiküllü tasiyici üzerinde esit dagilmadigindan, etkin madde partikülleri daha yüksek enerjili bölgelere yogunlasma egiliminde olacaktir. Bu, özellikle düsük doz formülasyonlarinda akcigere uygulandiktan sonra etkin madde partiküllerinin kalin tasiyici partiküllerinden ayrilmasini önleyebilir. Bu anlamda, ince tasiyici partikülleri, etkin maddelerin akcigerlere daha kolay ve yüksek dozlarda ulasmasina yardimci olmak için kullanilmaktadir. Kalin tasiyici partiküllerinin yüksek enerjili bölgeleri ince tasiyici partikülleri ile kaplanacagindan, etkin madde partikülleri, düsük enerjili bölgelere baglanacaktir; bu nedenle, kalin tasiyici partiküllerinden ayrilan etkin madde partiküllerinin miktari potansiyel olarak artacaktir. Bu tercih edilen tasiyici ve söz konusu tasiyicinin partikül boyutu dagilimina göre, etkin madde partiküllerinin aglomerasyonu ortadan kalkmakta ve daha yüksek stabilite, nem direnci, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugu elde edilmektedir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusun konusu kuru toz kompozisyonlari asagidakilerden olusmaktadir; - Agirlikça %0.1-10 flutikazon propiyonat - Agirlikça %001-5 salmeterol ksinafoat - Agirlikça %85-99.89 Iaktoz monohidrat Tüm bu uygulamalara göre, asagida belirtilen formülasyonlar, bulusun konusu olan kuru toz kompozisyon için kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Inhalasyon için kuru toz kompozisyon Içerik maddeleri Miktar (%) Flutikazon propiyonat 0.5 - 5.0 Laktoz monohidrat 94.0 - 97.0 TOPLAM 100.0 Örnek 2: Inhalasyon için kuru toz kompozisyon Içerik maddeleri Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3.85 Salmeterol ksinafoat 0.56 Laktoz monohidrat 95.59 TOPLAM 100.00 Bulusa konu olan farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanir: i. Karistirma kabinin iç duvari, DSO degeri 50-150 um araliginda olan kalin partikül boyutuna sahip Iaktoz ile sivanir ii. Salmeterol ksinafoat ve D50 degeri 0.01-10 um araliginda olan ince partikül boyutuna sahip Iaktoz eklenir ve karistirilir iii. Flutikazon propiyonat ve DSO degeri 0.01-10 um araliginda olan ince partikül boyutuna sahip Iaktoz eklenir ve karistirilir iv. Kalin partikül boyutuna sahip Iaktoz eklenir ve karistirilir v. Bir önceki adim en az 2 kez tekrarlanir vi. Karisim, ultrasonik frekans ve otomatik vibrasyon ile 100-500 um göz boyutuna sahip bir elekten elenir vii. Kalin partikül boyutuna sahip Iaktozun bulundugu elek teli yikanir viii. Elenen karisim karistirilir ix. Karisim, ultrasonik frekans ve otomatik vibrasyon ile 100-315 pm göz boyutuna sahip bir elekten elenir x. Kalin partikül boyutuna sahip Iaktozun bulundugu elek teli yikanir Tercih edilen uygulamaya göre (i), (iv), (v), (vii) ve (x) numarali adimlarda karisim kabina eklenen kalin partikül boyutuna sahip Iaktozun toplam miktari toplam kompozisyonun Tercih edilen uygulamaya göre (ii) ve (iii) numarali adimlarda karisim kabina eklenen ince partikül boyutuna sahip Iaktozun toplam miktari toplam kompozisyonun agirliginca %4-5, tercihen °/o4.5-4.95 ve daha tercihen %4.?-4.95 araligindadir. Tercih edilen uygulamaya göre (ii), (iv) ve (viii) numarali adimlarda söz edilen karistirma islemi en az 10 dakika boyunca sürdürülür. Tercih edilen uygulamaya göre, (vi) numarali adimda bahsedilen eleme islemi 125-315 pm, daha tercihen 125-250 pm göz boyutuna sahip bir elek kullanilarak gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamaya göre, (ix) sayili numarali bahsedilen eleme islemi 100-250 pm, daha tercihen 100-125 pm göz boyutuna sahip bir elek kullanilarak gerçeklestirilir. Tercih edilen uygulamaya göre (xi) numarali adimlarda bahsedilen karistirma islemi en az 90 dakika boyunca sürdürülür. Tercih edilen uygulamaya göre (vi) ve (ix) numarali adimlarda bahsedilen ultrasonik frekans numarali adimlarda bahsedilen otomatik vibrasyon, elektriksel bir motor ile uygulanir ve tikanan elek gözlerinin açilmasini saglar. Bu otomatik mekanizma sayesinde manuel temaslar ortadan kaldirilir. Analizler; yukarida bahsedilen bulusa konu islem ile elde edilen kuru toz kompozisyonlari için salmeterol ksinafoatin ince partiküldoz degerinin %14 ve flutikazon propiyonatin ince partikül doz degerinin %10 arttigini göstermistir. Bulusun konusu kuru toz kompozisyon, kapsüller, tüpler veya blister ambalajlar gibi dozaj formlarinda uygulanmak için uygundur. Dozaj formunda kompozisyonun tek birimlik dozu araligindadir. Bir uygulamaya göre, kuru toz kompozisyon, tek dozluk kapsülde sunulmaktadir. Söz konusu kapsül, bir jelatin veya hidroksipropil metilselüloz gibi dogal veya sentetik farmasötik olarak kabul edilebilir bir polimer olabilir ve kuru bir toz inhalerde kullanilabilecek sekilde tasarlanir ve kompozisyon, söz konusu inhaler vasitasiyla hastanin solunum akisindan akcigerlere iletilecek sekilde yapilandirilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, tek dozluk kapsül, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, çoklu doz sisteminde, daha tercihen ise, hava ve nem bariyer özelligine sahip birden fazla blister içeren bir çoklu doz blister ambalajda uygulanmak için uygundur. Söz konusu blister ambalaj, nem girisini önlemek için üzerlerine örtülen bir alüminyum materyal içermektedir. Her blister ayrica neme dirençli bir materyal ile kapsüllenir. Bu sayede blisterler, kompozisyona disaridan su ve nem girisini önlemis olur. Kompozisyonun içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugu sayesinde her blister ayni miktarda erkin madde ve tasiyici içermektedir. Bu bulus için, söz konusu özellikler, tasiyicilarin, tasiyici miktarlarinin ve ortalama partikül boyutlarinin spesifik olarak seçilmesi ile saglanmistir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bir blister, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. En tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu blister ambalaj, kuru toz inhalere doldurulmak üzere tasarlanir ve bulusa konu olan kompozisyon, söz konusu inhalerden akcigerlere iletilmek üzere yapilandirilir. Inhaler, blisteri açmak ve her bir birim dozu ayri ayri iletmek için araçlara sahiptir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, söz konusu kuru toz inhaler, inhalerin inhalasyon için hazir oldugu ve kapagin kapali oldugu her iki pozisyonda da kilitli olmasini saglamak üzere tasarlanmis olan kapaga bagli bir kapak ve kilit mekanizmasi içermektedir. Bu uygulamaya göre, inhaler, kapak kapandiktan sonra otomatik olarak bir sonraki kullanim için hazir hale gelmektedir. Cihaz basligi açildiktan sonra, cihaz tetigine kullanici tarafindan bir kuvvet uygulanir. Daha sonra tetik, hem kendi üzerinde hem de cihaz üzerinde bulunan yollardan ilerletilerek sürülür. Mekanizma bu eylemle çalisir. Sürgü islemi bittiginde, tetik, kenetlenerek kilitlenir ve blisterden çikan tek doz uygulanabilir. Tetigin kullanici tarafindan kilitlenme pozisyonuna kadar bastirilmasi, blisterin tamamen soyulmasini ve dogru dozaj miktarinin uygulanmasini saglar. Kilitlendikten sonra tetik hareketsiz hale gelir ve kisa süreligine devre disi kalir. Bu bastirma hareketi ayrica mekanizma içindeki yayin tetik ile cihazin iç gövdesi arasinda sikismasina neden olur. Söz konusu cihaz, özel mekanizmasi sayesinde tekrar ayarlanmasina gerek kalmadan, toz kompozisyon uygulandiktan sonra kullanici tarafindan baslik kapatildiktan sonra tekrar kullanilmak için hazir hale gelir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum hastaliklari arasindan seçilen solunum hastaliklarinin tedavisinde kullanilir. Bulusun bir uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde bir kez uygulanir. Bulusun bir baska uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde iki kez uygulanir. TR TR TR