CN116615201A

CN116615201A - 丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇的可吸入制剂

Info

Publication number: CN116615201A
Application number: CN202180070379.1A
Authority: CN
Inventors: B·P·奥尼尔; H·K·沙赫; J·A·布莱尔; C·D·埃德林; S·M·麦克翁
Original assignee: Norton Waterford Ltd
Current assignee: Norton Waterford Ltd
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2021-08-16
Publication date: 2023-08-18
Also published as: IL300652A; US20230255983A1; US20240033222A1; MX2023001875A; EP4196105A1; JP2023539073A; CA3189493A1; AU2021324395A1; KR20230066364A; US20220047610A1; US11638710B2

Abstract

本发明涉及一种固定剂量干粉吸入制剂，包括丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇，以及α‑乳糖一水合物载体。在制剂中，硫酸沙丁胺醇稳定丙酸氟替卡松。

Description

丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇的可吸入制剂

本发明涉及可吸入制剂，尤其涉及含有氟替卡松和沙丁胺醇的固定剂量组合物。

吸入皮质类固醇和短效β₂-激动剂代表了两类已被开发用于治疗呼吸系统疾病(如哮喘和COPD)的活性成分。每一类都有不同的目标和作用。

吸入皮质类固醇(ICS)是用于长期控制呼吸系统疾病的类固醇激素。它们通过减少气道炎症发挥作用。它们通常被称为“控制物”或“维护”药物。

氟替卡松就是一个例子。氟替卡松是一种吸入性皮质类固醇，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。它也用于治疗嗜酸性食管炎。它被命名为S-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸酯-17-丙酸酯。氟替卡松通常以丙酸盐的形式给药，其丙酸盐的结构在本领域是众所周知的。

短效β₂-激动剂(SABA)是支气管扩张剂的例子，用于扩张支气管和细支气管，降低气道阻力，从而增加进入肺部的气流。支气管扩张剂可以是短效的，也可以是长效的。短效支气管扩张剂可以快速缓解急性支气管收缩(通常被称为“抢救”或“缓解”药物)，而长效支气管扩张剂有助于控制和预防长期症状。

沙丁胺醇(也称为沙丁胺素)是一种短效β₂-拮抗剂，适用于治疗哮喘。命名为4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚。沙丁胺醇通常以硫酸盐的形式给药，其硫酸盐的结构在本领域是众所周知的。

这两类活性成分是专门为应对呼吸系统疾病，特别是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗和管控需求而开发的。

根据全球哮喘倡议(GINA)指南，采取分步法进行治疗。在代表轻度哮喘的步骤1中，给予患者所需的SABA，如硫酸沙丁胺醇。在步骤2，在SABA的同时给予常规的低剂量ICS。在步骤3中，添加LABA(L指长)。在步骤4，增加剂量，并且在步骤5包括进一步的附加治疗。

慢性阻塞性肺病全球倡议(GOLD)指南中规定了类似的分步治疗。

在制备和配制这些活性成分以供吸入递送时已经采取了许多方法，例如通过干粉吸入器(DPI)、加压计量吸入器(pMDI)或喷雾器。

为了便于输送到肺部，微粉化的活性成分粘附在粗载体的表面，吸入时，活性成分与粗载体分离并被带入肺部(下文将参考图23对此进行更详细的讨论)。粗载体颗粒的大小在吸入后，大部分留在吸入器中或沉积在口腔和上呼吸道中。因此，为了到达下呼吸道，活性成分颗粒必须与载体颗粒分离，并重新分散在气流中。

高能、微粉化的活性成分颗粒具有高度内聚性，并形成较大的不稳定团聚物。这种团聚物的形成导致粉末流动性和均匀性差，加速化学降解，并导致欠佳的粘附(至载体)/(从载体)分散。当配制为可吸入干粉疗法时，这些因素是活性成分释放曲线出现不希望的变化的原因，理想情况下需要避免。

已知含有丙酸氟替卡松或硫酸沙丁胺醇的干粉可吸入制剂。

例如，丙酸氟替卡松(Fp)商品名为和/>Flixodide Accuhaler含有丙酸氟替卡松(50、100、250或500微克(μg))和较大粒径乳糖的混合物。

例如，硫酸沙丁胺醇的商品名为和/> 含有微细硫酸沙丁胺醇(200μg)和较大粒径乳糖的混合物。

可以提供固定剂量组合吸入器以提高患者的依从性和便利性。然而，制剂师必须确保制剂是兼容的，并且可以获得合理的保质期。

稳定性对所有制剂都特别重要，稳定性的提高(化学和物理)可以延长药物性能，同时延长保质期，从而提高患者的便利性并减少浪费。

丙酸氟替卡松很难配制成干粉制剂。因此，干粉制剂通常含有微粉化的活性成分和粗载体。活性成分需要呈微粉化形式(通常质量中值空气动力学直径为1-10μm，更通常为2-5μm)。这种大小的颗粒在吸入时能够穿透肺部。然而，这样的颗粒具有高表面能量，并且需要粗载体以便能够计量制剂。粗载体通常是乳糖，通常以α-乳糖一水合物的形式存在。

活性成分的高表面能量会随着时间的推移影响干粉产品的稳定性。

一旦产品从保护性包装中取出，微粉化丙酸氟替卡松对环境条件特别敏感。例如，温度和湿度对干粉制剂的空气动力学粒度分布(APSD)和细颗粒分数(FPF)具有有害影响。因此，丙酸氟替卡松单品(Respiclick，55mcg)通常以1个月的所谓的“袋外保质期”在市场上销售，丙酸氟替卡松单品(/>25mcg，IIB期)已被证明具有2个月的“袋外保质期”。

相比之下，沙丁胺醇产品(ProAir90mcg)更稳定，袋外保质期更长，为13个月。因此，配制包含ICS和SABA的组合产品具有挑战性。例如，丙酸氟替卡松(当与SABA配制时)的在用(in-use)稳定性需要延长，以更好地匹配SABA的稳定性。如果没有这种延长，组合产品的稳定性仅由最不稳定的活性成分(即丙酸氟替卡松，/>Respiclick)决定。

本领域仍然需要一种含有丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇的干粉可吸入制剂，该制剂不存在在用保质期短的缺点。本领域还需要通过丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇的组合产品来治疗哮喘症状。

因此，本发明提供了一种干粉可吸入制剂，其包含丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物载体。

认为当与α-乳糖一水合物载体配制时，硫酸沙丁胺醇对丙酸氟替卡松具有稳定作用。进行了制剂开发工作，以延长丙酸氟替卡松与硫酸沙丁胺醇联合使用的在用保质期。该制剂也是为了确保两种分子相容而开发的。

该制剂显示出有利的稳定性，抗降解，并显示出延长的药用性能和在用保质期(与相应的单品相比)。

现在将参照附图详细描述本发明，其中：

图1是根据优选实施方式的干粉吸入器的第一侧等距视图；

图2是图1所示吸入器的分解第二侧等距视图；

图3是图1的吸入器主要组件的第二侧等距视图；

图图4是图1所示吸入器主组件的第二侧等距视图，显示了移除轭的情况；

图5是图1的吸入器主组件的分解第一侧等距视图；

图6是图1的吸入器的制剂杯的分解放大等距视图；

图7是图1的吸入器的料斗和去聚集器的分解第一侧等距视图；

图8是图1的吸入器的去聚集器的料斗和涡流室顶部的分解第二侧等距视图；

图9是图1的吸入器的壳体、凸轮和吹口盖的分解第一侧等距视图；

图10是图1的吸入器的一个凸轮的放大侧等距视图；

图11是图1的吸入器的轭的第二侧等距视图；

图12是图1的吸入器的轭的第一侧等距视图，显示了轭的棘轮和推杆；

图13是制剂杯的凸台响应图1的吸入器轭的棘轮和推杆的纵向运动，横向运动的示意图；

图14是图1的吸入器的剂量计数器的放大等轴测图；

图15是图1的吸入器的剂量计数器的分解放大等轴测图；和

图16是图1的吸入器的一部分的放大等轴测图，部分为剖面图，说明了通过吸入器吸入制剂。

图17是根据本公开的去聚集器的分解等距视图；

图18是图17的去聚集器的侧视图；

图19是图17的去聚集器的顶部平面图；

图20是图17的去聚集器的底部平面图；

图21是沿图18的线5’-5’截取的图17的去聚集器的截面图；

图22是沿图19的线6’-6’截取的图17的去聚集器的截面图；

图23显示了在强粘附和弱粘附的条件下，可吸入干粉制剂被夹带到气流中，并且微粉化的活性成分从粗载体上分离(参见吸入用干粉制剂中的颗粒相互作用，X.M.Zeng等人，泰勒弗朗西斯出版公司(Taylor&Francis)，伦敦，2000)；

图24显示了注册ArmonAir Respiclick批次RD1404(丙酸氟替卡松单品)和共混物7(丙酸氟代卡松+硫酸沙丁胺醇组合产品)中丙酸氟替卡松的使用稳定性(30℃/65％RH，未包裹)的图示；

图25显示了共混物7(丙酸氟替卡松+硫酸沙丁胺醇组合产品)的沙丁胺素的在用稳定性(30℃/65％RH，未包裹)的图示；

图26显示了IIB期ArmonAir开发批次RD1119(丙酸氟替卡松单品)、共混物10(丙酸氟代卡松+硫酸沙丁胺醇组合产品)和共混物11(丙酸氟代卡松+硫酸盐沙丁胺素组合产品，带硬脂酸镁)中丙酸氟替卡松的使用稳定性(30℃/65％RH，未包裹)的图示；和

图27显示了沙丁胺醇在共混物10(丙酸氟替卡松+硫酸沙丁胺素组合产品)和共混物11(丙酸氟代卡松+硫酸盐沙丁胺酚组合产品，带硬脂酸镁)中的在用稳定性(30℃/65％RH，未包裹)的图。

本发明涉及一种固定剂量干粉吸入制剂，包括丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇，以及α-乳糖一水合物载体。在制剂中，硫酸沙丁胺醇被认为有助于稳定丙酸氟替卡松。

微粉化的活性药物成分通常具有高表面能量(主要是由于它们的小颗粒尺寸和由此而来的大表面积)。表面能量的第二个致因是固有的静电效应，静电效应是活性成分的化学成分和结构的产物。特定化合物的静电性质行为是由范德瓦尔斯力(原子间的距离依赖性相互作用)引起的，众所周知范德瓦尔斯力还引起粉末内的内聚作用。

因此，活性成分的化学组成和结构将决定其静电组成，从而决定其稳定性，这是基于与邻近颗粒和更广泛环境(如大气水蒸气)之间的颗粒间和颗粒内相互作用。

众所周知，微粉化丙酸氟替卡松的问题特别严重，因为它的保质期很短。据了解，微粉化丙酸氟替卡松存在物理不稳定性，会吸附水分并改变表面性质，从而导致在使用条件下储存时FPF降低。因此，制剂师很难控制微粉化粉末的稳定性。例如，尺寸减小步骤是使颗粒崩解成更小尺寸(即可吸入尺寸)所必需的，但该步骤的副产物是会增加散装粉末内的静电能量，这可能增加降解的可能性。

本发明通过将丙酸氟替卡松与硫酸沙丁胺醇混合，提高了丙酸氟替卡松在α-乳糖一水合物载体存在下的物理稳定性。与单品相比，丙酸氟替卡松的药物性能和使用寿命得到了延长。

因此，与丙酸氟替卡松和α-乳糖一水合物的单品相比，丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-半乳糖一水合物的组合在产品出袋情形中表现出增强的物理稳定性(即较少粗化)，并允许配制有利的干粉组合可吸入制剂。

已经发现，本发明提高了丙酸氟替卡松的物理稳定性。数据(见表1和表2以及图24-27)表明，目前用于ArmonAir Respiclick单品的6周(30℃/65％RH，未包裹)的平衡步骤可以减少到ICS:SBA(丙酸氟替卡松:硫酸沙丁胺醇)MDPI组合产品的4周(55/90mcg和25/90mcg)。基于这一评估，可能提示，在引入4周的平衡步骤的基础上，可以实现5个月的在用保质期。

优选硫酸沙丁胺醇与丙酸氟替卡松的重量比为以制剂总重量计1.0-10.0比1.0。还优选的是，硫酸沙丁胺醇与丙酸氟替卡松的重量比为2.0-5.0比1.0。最优选硫酸沙丁胺醇与丙酸氟替卡松的重量比为以制剂总重量计3.5-5.0比1.0。就丙酸氟替卡松的稳定性而言，这些比例是特别有利的，对于干粉可吸入制剂也是如此。

本发明方法中使用的丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇的颗粒尺寸(质量中值空气动力学直径，MMAD)各自小于10μm，更优选1-4μm。可以使用下一代冲击器(NGI)来测量MMAD。

这种颗粒尺寸确保了颗粒在混合过程中有效地粘附在α-乳糖一水合物上，也确保了颗粒分散并夹带在气流中，并沉积在下肺中(即在吸入器装置启动时)。

优选地，吸入的丙酸氟替卡松的粒度分布为d10＝0.4-1.0μm，d50＝1.0-3.0μm，d90＝2.5-7.5μm和NLT99％<10μm。最优选地，吸入的丙酸氟替卡松的粒度分布为d10＝0.5-0.9μm，d50＝1.5-2.5μm，d90＝4.1-6.2μm和NLT99％<10μm。跨度值(经计算)优选为1.2-3.8。

丙酸氟替卡松的粒度可以水分散体形式通过激光衍射来测量，例如使用MalvernMastersizer 2000仪器。特别是，该技术是湿法分散。该设备设置有以下光学参数：丙酸氟替卡松的折射率＝1.530，分散剂水的折射率＝1.330，吸收率＝3.0，遮蔽率＝10-30％。通过在25mL玻璃容器中将约50mg样品与10mL含有1％Tween80的去离子水混合来制备样品悬液。用磁力搅拌器以中等速度搅拌悬液2分钟。Hydro 2000S分散单元罐中装有约150mL去离子水。通过将超声波设置在100％的水平30秒来对去离子水进行超声波处理，然后将超声波转回0％。将分散单元罐中的泵/搅拌器调至3500rpm，然后降至零以清除任何气泡。将约0.3mL的1％TA-10X FG消泡剂加入到分散介质中，并将泵/搅拌器转到约2000rpm，然后测量背景。将制备的悬液样品缓慢滴入分散单元中，直到达到10-20％的稳定初始遮蔽度。样品在分散单元中以2000rpm继续搅拌约1分钟，然后打开超声波并将水平设置为100％。在开启泵和超声波的情况下超声处理5分钟后，对样品进行三次测量。该操作再重复两次。

优选地，硫酸沙丁胺醇的粒度分布为d10＝0.4-1.0μm，d50＝1.0-3.0μm，d 90＝2.5-9.0μm和NLT99％。最优选硫酸沙丁胺醇为d10＝0.6-0.7μm，d50＝1.1-1.7μm，d90＝2.4-3.8μm，NLT99％<10μm。跨度值(经计算)优选为1.5-2.0。

硫酸沙丁胺醇的粒度分布可以干分散体形式通过激光衍射来测量，例如使用配备有RODOS分散器和ROTARY进料机的Sympatec HELOS/BF。特别是，使用的透镜类型为R3:0.5/0.9…175μm。设备上设置了以下信息：密度＝3.2170g/cm³；形状系数＝1.00，计算模式＝HRLD，强制稳定性＝0，极限曲线＝未使用。设置了以下触发条件：名义＝通道28>或＝2％，参考持续时间＝10s(单个)，时间基础＝100ms，测量前聚焦＝否，正常测量＝标准模式，开始＝0.000s，通道28>和＝2％，有效＝始终，5s后停止，通道28<或＝2％或99.000s后，实时，触发超时＝0s重复测量＝0次，重复聚焦＝否。设置了以下分散条件：名义3.0巴，分散型＝RODOS注射器＝4mm，具有＝0个级联元件，初始压力＝3.0巴，给料机类型＝旋转，旋转：18％，检查prim。测量前的压力＝无真空抽取类型＝Nilfisk，延迟＝2s。

称量足够量的约1.0g样品，并将其填充到旋转进料机的凹槽中。然后由压缩空气通过RODOS干粉分散器将其吹送通过测量区域，从而触发测量。测量样品粒度，并记录D₉₀[D(v，0.9)]、D₅₀[D(v，0.5)]、D₁₀[D(v，0.1)]和跨度。

关于颗粒尺寸测量的更多详细信息，请参见J.P.Mitchell和M.W.Nagel在“药用吸入器气溶胶的颗粒尺寸分析(Particle size analysis of aerosols from medicinalinhalers)”KONA第2004,22,32号。适当的颗粒尺寸也可以通过上文所述的冻干工艺来提供，尽管进一步的微粉化可以通过在研磨机(例如空气喷射、球或振动研磨机)中研磨、通过筛分、通过结晶、通过喷雾干燥或通过进一步的冻干来进行。

本发明的制剂还含有α-乳糖一水合物载体。这种载体被称为“粗”载体，以将其与携带到肺部的细颗粒区分开来。它们在本领域中是众所周知的，并且很容易从多种商业来源获得。粗载体通常包含一些相同材料的细颗粒(固有存在和/或特意添加)。这样的细颗粒有助于活性成分从粗载体中释放出来。

通常，α-乳糖一水合物载体的粒径应使其能够夹带在气流中，但不能沉积在肺部的关键靶位点。因此，α-乳糖一水合物的平均粒径优选为40微米或更大，更优选α-乳糖单水合物颗粒的体积平均直径(VMD)为50-250微米。

优选地，α-乳糖一水合物批次的基本上所有颗粒尺寸都小于300μm。

更优选的是，α-乳糖一水合物部分的粒径分布为d10＝10-25μm，d50＝85-105μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm和1.5-8.5％<10μm，或d10＝19-43μm，d50＝50-65μm，d90＝75-106μm，NLT99％<300μm和1.5-2-5％<10μm。

α-乳糖一水合物可能含有固有的精细内容物(即精细乳糖)。这种乳糖的粒径小于10μm，更有可能为1-5μm。

精细的α-乳糖一水合物是固有存在并包含在α-乳糖一水合物载体中的颗粒(从商业供应商处取得)。此类细颗粒的粒径通常小于10μm，更有可能为1-5μm。可以使用下一代冲击器(NGI)测量固有细粒的MMAD。制剂中也可以特意添加与α-乳糖一水合物载体材料相同的细颗粒。它们不被认为是三元试剂，因为它们不会引入活性物和载体颗粒之外的第三种物质。

优选地，三元赋形剂的粒度分布为d10＝0.5-6.0μm，d50＝7.0-12.0μm，d90＝15.0-30.0μm和NLT99％<10μm。

本文提供的乳糖的粒度分布可以空气中的干分散体形式通过激光衍射来测量，例如使用配备有RODOS分散器和VIBRI进料单元的Sympatec HELOS/BF。特别是，使用的透镜类型为R5:0.5/4.5…875μm。设备上设置了以下信息：密度＝1.5500g/cm³；形状系数＝1.00，计算模式＝HRLD，强制稳定性＝0。设置了以下触发条件：名义＝CH12，0.2％，参考持续时间＝10s(单个)，时间基础＝100ms，测量前聚焦＝是，正常测量＝标准模式，开始＝0.000s，通道12≥0.2％，有效＝始终，在＝5000s后停止，通道12≤0.2％，或在＝6000s后停止，实时，重复测量＝0，重复聚焦＝否。设置了以下分散条件：名义1.5巴；85％；2.5毫米，分散型＝RODOS/M，注射器＝4毫米，具有＝0个级联元件，初始压力＝1.5巴，在参考测量之前始终自动调整＝否，进料器类型＝VIBRI，进料率＝85％，间隙宽度＝2.5mm，漏斗旋转＝0％，清洁时间＝10秒，使用VIBRI控制＝否，真空抽取类型＝Nilfisk，延迟＝5秒。使用干净干燥的不锈钢抹刀将足量的约5g样品转移到称重纸中，然后倒入VIBRI斜槽上的漏斗中。测量样品。压力保持在约1.4-1.6巴，测量时间＝1.0-10.0秒，C_光学＝5-15％，真空度＜或＝7毫巴。该操作再重复两次。

或者，乳糖的粒度分布可以干分散体形式通过激光衍射来测量，例如使用配备有RODOS、RODOS/M或OASIS/M分散器和VIBRI给料单元的Sympatec HELOS/BF。特别是，使用的透镜类型为R4:0.5/4.5…350μm。设备上设置了以下信息：密度＝1.550g/cm³；形状系数＝1.00，计算模式＝HRLD，强制稳定性＝0。设置了以下触发条件：名义＝最佳浓度>0.5％，参考持续时间＝4s(单个)，时间基础＝100ms，测量前聚焦＝是，正常测量＝标准模式，开始＝0.000s，光学浓度>或＝0.5％，有效＝0.5％<或＝通道9<或＝99.0％，在＝1秒后停止，光学浓度<0.5％，或在＝20.000秒后停止，实时，触发超时＝0s重复测量＝0次，重复聚焦＝否。设置了以下扩散条件：名义1.5巴；75％；2.5毫米，分散型＝RODOS/M，注射器＝4毫米，具有＝0个级联元件，初始压力＝1.5巴，在参考测量之前始终自动调整＝否，进料器类型＝VIBRI，进料率＝75％，间隙宽度＝1.8mm，漏斗旋转＝0％，清洁时间＝10秒，使用VIBRI控制＝否，真空抽取类型＝Nilfisk，延迟＝5秒。称重足量的约5g样品，然后将其倒入VIBRI滑槽上的漏斗中。然后由压缩空气通过RODOS干粉分散器将其吹送通过测量区域，从而触发测量。测量样品的粒度。

干粉可吸入制剂也可含有三元赋形剂。三元赋形剂是本领域众所周知的，并且用于为活性成分提供附加的稳定性。通常，通过减少水吸附量和促进活性成分从粗载体颗粒中释放来提供附加的稳定性。

三元赋形剂也称为力控制剂、润滑剂或抗粘附剂。他们使用“三元”一词是因为在制剂中添加了除了活性成分和载体以外的第三种材料。需要注意的是，粗载体(即α-乳糖一水合物)通常含有一些相同材料的细颗粒(固有存在和/或特意添加)。这种由与粗载体相同的材料组成的细颗粒不是三元赋形剂。

由于本发明提供了丙酸氟替卡松相对于单品的稳定性改进，因此三元赋形剂不是增强稳定性的必要特征。然而，添加它可以进一步提高丙酸氟替卡松的稳定性和粉末流动性，并获得更高的细颗粒分数。

因此，本发明提供了两个不同的实施方式。在一个实施方式中，本发明的干粉可吸入制剂不包括三元赋形剂。例如，该制剂可由丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物(一种α-乳糖一水合物载体，任选含有精细的α-乳糖一水合物颗粒)组成。

在另一个实施方式中，本发明的干粉可吸入制剂还包括三元赋形剂。

可配制在本发明的制剂内的三元赋形剂的典型实例包括金属硬脂酸盐(如硬脂酸镁和钙)、脂肪酸(如硬脂酸)、氨基酸(如亮氨酸)和磷脂(如卵磷脂)。

优选的是，其中配制在本发明制剂内的三元赋形剂是硬脂酸镁。还优选的是，其中包含在制剂中的硬脂酸镁的比例为制剂重量的0.01-3.0％。

三元赋形剂可用于提供附加的稳定性。

本发明的制剂优选通过将丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物混合形成制剂来制备。

优选地，本发明的制剂通过混合(以任何顺序)丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物来制备，以形成制剂。

本发明的制剂优选通过分别混合丙酸氟替卡松和α-乳糖一水合物，以及硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物，并将混合物组合形成制剂来制备。

更具体地，根据本发明的干粉可吸入制剂是使用包括以下步骤的方法制备的：

(i)制备丙酸氟替卡松和α-乳糖一水合物的混合物以形成第一共混物；

(ii)制备硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物的混合物以形成第二共混物；和

(iii)将所述第一共混物和所述第二共混物混合以形成所述制剂。

本发明还提供了一种可通过该方法获得的产品。

更具体地，根据本发明的干粉可吸入制剂使用包括以下步骤的方法制备：

(ii)制备硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物的混合物以形成第二共混物；

(iii)将所述第一共混物和所述第二共混物混合以形成所述制剂；和

(iv)调理所述制剂。

在该方法包括调理制剂的步骤的情况下，该步骤包括将制剂暴露于潮湿条件下。通常，潮湿条件为温度为30℃时65％的相对湿度(RH)。

优选地，调理制剂包括将制剂暴露于65％RH/30℃下21至36天。更优选地，调理制剂包括将制剂暴露于65％RH/30℃下28至35天。最优选地，调理制剂包括将制剂暴露于65％RH/30℃下28天。

优选地，将制剂装载到干粉吸入器的制剂储器中，并且在执行步骤(iv)之前将干粉吸入器置于托盘上。

或者，将制剂装载到干粉吸入器的制剂储器中，并且将干粉吸入器放置在托盘上，并且在执行步骤(iv)之前用聚乙烯包料包裹吸入器和托盘。

优选地，吸入器和托盘在调理过程中保持未包裹状态。

托盘可以在调理过程中搅拌(其主要目的是确保吸入器中包含的所有制剂颗粒都均等地暴露在潮湿大气中)。搅拌也有助于避免或减少在调理过程中颗粒的聚集。

本发明还提供了一种可通过该方法获得的产品。

本发明还提供了一种制备干粉可吸入制剂的方法，包括以下步骤：

(i)制备丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物的混合物；和

(ii)调理该混合物。

优选地，将制剂装载到干粉吸入器的制剂储器中，并且在执行步骤(ii)之前将干粉吸入器置于托盘上。

优选地，吸入器和托盘在调理过程中保持未包裹状态。

托盘可以在调理过程中搅拌(其主要目的是确保吸入器中包含的所有制剂颗粒都均等地暴露在潮湿的大气中)。搅拌也有助于避免或减少在调理过程中颗粒的聚集。

本发明还提供了一种可通过该方法获得的产品。

当制剂中包含三元赋形剂时，最优选在分散乳糖用于制备第一和第二共混物之前，将三元赋形剂添加到α-乳糖一水合物中。

因此，包含丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物的干粉可吸入制剂可通过本文公开的方法获得。

粉末混合是提供干粉可吸入制剂的一个重要考虑因素，因为混合条件和设备可以直接影响雾化性能。这是因为干粉制剂有效起作用的能力不仅取决于粘附性混合物(adhesive mixture)的形成，还取决于药物从载体和至载体的释放和分布。

与流体混合不同，其中两种组分的混合仅由浓度梯度控制，粉末颗粒需要输入能量(即动能)来促进混合。因此，需要粉末混合设备通过容纳粉末或制剂的容器的旋转/平移运动来引起运动，或者通过与容纳在粉末混合容器内的叶轮或切碎器接触来移动粉末或制剂。

可以应用干粉吸入器技术特有的两种混合技术。这些混合技术基于用于低速混合的翻滚式搅拌机(有时称为“搅拌机”)(例如和V型搅拌机)，以及使用混合臂(例如叶轮或切碎器或其组合)的高速搅拌机(例如/>)。

低速翻滚混合容器通常安装在混合设备上的框架内。容器受到支持，因此可以绕轴旋转。在操作中，翻滚动作会在容器内创建环形混合区域和路径。因此，当搅拌机翻滚(即旋转)时，翻滚式搅拌机在重力作用下混合粉末。粉末颗粒彼此之间的相互作用以及抵靠搅拌机壁的相互作用导致发生剪切混合。混合物中的粉末或基质所经受的剪切力强度取决于混合的速度。

高速搅拌机通常包括在容器内具有混合臂的容器。典型地，混合臂是叶轮叶片或切碎器叶片或其组合。叶轮叶片通常集中安装在搅拌机内的容器底部。切碎器叶片通常位于混合容器的侧壁上。在操作中，混合臂直接接触活性成分颗粒和粗载体，并将力施加到粉末中。在这样做的过程中，混合臂通过离心力将粉末从混合碗的中心抛向壁。然后迫使粉末向上，然后朝着混合臂的中心返回。由于与粉末颗粒直接接触的高速混合臂产生的高剪切力，这种颗粒运动模式倾向于快速混合粉末。

剪切混合的原理在公知常识中是已知的，例如在《奥通药学：药品的设计与制造》(Aulton's Pharmaceutics：The Design and Manufacture of Medicines),M.E.Aulton,费城,爱思唯尔有限公司(Elsevier Limited),2007中所述的那样。

本发明的制剂用于治疗哮喘或COPD。它可以用于哮喘和/或COPD的长期治疗以及哮喘和/或者COPD急性恶化的治疗，其中该制剂作为长期治疗哮喘的维持剂量给药，并且作为治疗哮喘急性恶化的抢救药物给药。

优选地，本发明的制剂用于治疗哮喘。它可以用于哮喘的长期治疗以及哮喘急性恶化的治疗，其中该制剂作为长期治疗哮喘的维持剂量给药，并且作为治疗哮喘急性恶化的抢救药物给药。

优选地，本发明的制剂用于治疗由全球哮喘倡议(GINA)2005指南定义的第2步哮喘患者的哮喘。这些患者被认为患有轻度持续性哮喘。步骤2还通过参考基于峰值流量(PEF)或1秒用力呼气量(FEV1)测量的患者的气流限制来定义(通常在给予足够剂量的至少一种短效吸入支气管扩张剂之后测量FEV1和PEF，以使测量的可变性最小化)。

患有GINA定义的第2步哮喘的患者的PEF或FEV1气流限制≥预测值的80％，PEF变异性为20-30％。

患有GINA定义的第2步哮喘的患者也会出现每周多于一次但每天不到一次的日间症状。

患有GINA定义的第2步哮喘的患者也会出现每月多于两次但每周不超过一次的夜间症状。

优选地，本发明的制剂用于治疗具有气流限制严重程度GOLD 2的COPD患者，如全球慢性阻塞性肺病倡议委员会(GOLD)2017指南所定义。这些患者被认为患有中度COPD。GOLD 2还通过参考基于支气管扩张剂给药后FEV₁测量的患者的气流限制来定义(通常在给予足够剂量的至少一种短效吸入支气管扩张剂后测量患者的FEV₁，以使测量的可变性最小化)。患有GOLD 2定义的COPD的患者的气流限制预测为50％≤FEV₁<80％。

还提供了丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物载体用于制备用于治疗哮喘或COPD的制剂的用途。还提供了一种治疗哮喘或COPD的方法，该方法包括向有需要的患者给予有效量的干粉可吸入制剂，该制剂包括丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物载体。治疗可以是哮喘和/或COPD的长期治疗以及哮喘和/或者COPD急性恶化的治疗，其中该制剂作为长期治疗哮喘的维持剂量给药，并且作为治疗哮喘急性恶化的抢救药物给药。

本发明提供的制剂基于丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇在单一制剂中的联合治疗，这使患者能够获得一个处方剂量内包含的日常维持药物和抢救治疗的益处(称为“固定剂量组合”或“FDC”)。如果患者的症状变差(在经历恶化后)，他们将使用与救援药物相同的设备，遵循二次(频率指示)剂量指示。在多次致动该装置后，患者获得增加剂量的硫酸沙丁胺醇，这反过来诱导支气管扩张，从而提供症状缓解，并同时提供增加剂量的吸入皮质类固醇，以解决可能导致症状加剧的炎症。此外，这种方法通过将多方面的治疗统一到单一设备中，有助于提高患者的便利性和依从性。首先，本发明方便地为患者提供了一个可携带的吸入器，而不是两个各自含有不同活性成分的独立吸入器。其次，患者的依从性得到了直接解决和改善，因为当用作抢救药物时，患者不仅从接受硫酸沙丁胺醇中得到缓解，而且还接受了附加剂量的丙酸氟替卡松。本发明的这一特征在患者错过维持剂量的情况下是特别重要和有益的。

优选丙酸氟替卡松的总日给药剂量不超过1000μg，其中硫酸沙丁胺醇的总日剂量不超过800μg。基于每种活性成分的计量剂量，每次致动的优选值为55或30μg丙酸氟替卡松和90μg硫酸沙丁胺醇。

本发明还提供了硫酸沙丁胺醇在干粉吸入制剂中稳定丙酸氟替卡松的用途。也就是说，硫酸沙丁胺醇与丙酸氟替卡松相互作用，并随着时间的推移保持丙酸氟替卡松的粒度分布(即丙酸氟替卡因的物理稳定性)。

可以计量干粉制剂并填充到胶囊中，例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊中，使得胶囊含有单位剂量的活性成分。当干粉在含有单位剂量活性成分的胶囊中时，组合物的总量将取决于胶囊的尺寸和与胶囊一起使用的吸入装置的特性。然而，每个胶囊的干粉总填充重量的典型例子是1-25mg。或者，本发明的干粉组合物可以填充到多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器中。

优选地，多剂量干粉吸入器包括用于破碎活性成分和载体的团聚物的旋风去聚集器。这发生在患者吸入粉末之前。所述去聚集器包括内壁、干粉供应端口、入口端口和出口端口，所述内壁限定了沿着从第一端到第二端的轴线延伸的涡流室。

供应端口在涡流室的第一端中，用于在吸入器的干粉输送通道和涡流室的第一端之间提供流体连通。入口端口在涡流室内壁中，邻近涡流室的第一端，并且在去聚集器外部的区域和涡流室之间提供流体连通。出口端口在涡流室的第二端和去聚集器外部的区域之间提供流体连通。

出口端口处的呼吸引起的低压导致空气通过干粉供应端口和入口端口流入涡流室。气流在通过出口端口离开之前相互碰撞并与涡流室的壁碰撞，从而使活性物质与载体(乳糖)分离。除去聚集器还包括位于涡流室第一端的叶片，用于产生对夹带粉末的附加碰撞和冲击。

第一呼吸致动气流被引导用于将干粉从吸入器夹带到在第一端和第二端之间纵向延伸的腔室的第一端中，第一气流在纵轴方向被引导。

第二呼吸致动气流在基本上横向的方向上被引导到腔室的第一端中，使得气流碰撞并充分混合。

然后，混合气流的一部分在大致纵轴方向上朝向腔室的第二端偏转，并且混合气流的剩余部分以螺旋路径引导向腔室第二端。所有混合气流和其中夹带的任何干粉然后从腔室的第二端输送到患者的口中。

去聚集器确保活性物质的颗粒足够小，以便在患者吸入期间使粉末充分渗透到患者肺部的支气管区域。

因此优选地，当本发明的干粉制剂与多剂量干粉吸入器装置组合使用时，吸入器装置的去聚集器包括：限定涡流室的内壁，所述涡流室沿着轴线从第一端延伸到第二端；在所述涡流室的第一端内的干粉供应端口，其用于在所述吸入器的干粉输送通道和所述涡流室内的第一端之间提供流体连通；在涡流室的内壁中邻近涡流室第一端的至少一个入口端口，其在去聚集器外部的区域和涡流室的第一端之间提供流体连通；出口端口，所述出口端口在所述涡流室第二端和所述去聚集器外部的区域之间提供流体连通；以及在所述涡流室的第一端处的叶片，所述叶片至少部分地从所述室的轴线径向向外延伸，每个叶片具有倾斜表面，所述倾斜表面至少部分地朝横向所述轴线的方向；由此在出口端口处由呼吸引起的低压导致空气通过干粉供应口和入口端口流入涡流室。

吸入器优选具有用于容纳制剂的储器和用于从储器递送计量剂量的制剂的装置。储器通常是一个压力系统。吸入器优选地包括：密封储器，所述密封储器包括分配端口；通道，所述通道与所述分配端口连通并且包括泄压端口；导管，所述导管在所述密封储存器内部和所述通道的泄压端口之间提供流体连通；以及杯组件，所述杯组件可移动地接收在所述通道中，并且包括适于在与所述分配端口对准时接收制剂的凹部，适于在所述凹部与所述分配端口不对准时密封所述分配端口的第一密封表面，以及第二密封表面，其适于在所述凹部与所述分配端口对准时密封所述泄压端口，并且在所述凹部不与所述分配端口对准时释放所述泄压端口。

吸入器优选具有剂量计数器。吸入器包括用于患者吸入的吹口、剂量计量装置和剂量计数器，剂量计量装置包括在通过剂量计量装置将制剂剂量计量到吹口的过程中可沿预定路径移动的棘爪。

在优选的形式中，剂量计数器包括线筒、可旋转卷轴和接收在卷轴上的可绕线筒的轴线旋转的卷绕带材。带材上有标记，该标记在固定在卷轴上的带材第一端和位于线筒上的带材第二端之间连续延伸。剂量计数器还包括从卷轴径向向外延伸到棘爪的预定路径中的齿，使得卷轴通过棘爪旋转，并且在将剂量计量到吹口的过程中带材前进到卷轴上。

优选的吸入器包括一个简单、准确和一致的机械剂量计量系统，该系统以离散的量或剂量分配干粉制剂用于患者吸入，一个确保一致分配剂量的储器压力系统，以及一个指示吸入器中剩余剂量的剂量计数器。

吸入器10通常包括外壳18和容纳于外壳内的组件12(见图2)。外壳18包括具有开放端22和用于患者吸入的吹口24的壳20、固定到并关闭壳20的开放端22的帽26、以及枢转安装到壳20用于覆盖吹口24的盖28(见图1、2和9)。外壳18优选地由诸如聚丙烯、缩醛或模制聚苯乙烯的塑料制成，但也可以由金属或其他合适的材料制成。

内部组件12包括用于容纳散装形式的干粉制剂的储器14、在输送通道34和吹口24之间使制剂崩解的去聚集器10，以及将储器连接到去聚集器的间隔件38。

储器14通常由可折叠波纹管40和料斗42组成，料斗42具有分配器端口44(见图2-5和7-8)，用于在波纹管40至少部分折叠时分配制剂，以减少储器内部体积。

料斗42用于容纳散装形式的干粉制剂，并且具有由柔性手风琴状波纹管40以基本气密的方式关闭的开放端46。

空气过滤器48覆盖料斗42的开放端46，防止干粉制剂从料斗42泄漏(见图7)。

料斗42的底座50固定在间隔件38上，间隔件38又固定在去聚集器10上(见图3-5和7-8)。料斗42、间隔件38和去聚集器10’优选由塑料如聚丙烯、缩醛或模制聚苯乙烯制成，但也可以由金属或其他合适的材料制成。

料斗42、间隔件38和去聚集器10’以在部件之间提供气密密封的方式连接。为此，例如可以使用热密封或冷密封、激光焊接或超声焊接。

间隔件38和料斗42一起限定了制剂输送通道34，该通道优选包括文丘里管36(见图16)，用于产生夹带气流。间隔件38限定了与料斗42的分配器端口44连通的滑动通道52，以及在制剂输送通道34和去聚集器10’的供料端口22’之间提供流体连通的烟囱54(见图7和图8)。滑动通道52相对于吸入器10的轴线“A”大致垂直延伸。

在干粉通过吹口24离开吸入器10之前，去聚集器10’使干粉制剂的团聚物崩解。

参考图17至图22，在患者吸入制剂之前，去聚集剂10使制剂或制剂和载体的团聚物崩解。

通常，去聚集器10’包括内壁12’，内壁12’限定了沿着轴线A’从第一端18’延伸到第二端20’的涡流室14’。涡流室14’包括横向于轴线A’布置的环形横截面积，其从涡流室14’的第一端18’向第二端20’减小，使得从涡流室的第一端行进到第二端的任何气流将被收缩，并且至少部分地与室的内壁12’碰撞。

优选地，涡流室14的横截面积单调减小。此外，内壁12’优选是凸起的，即朝向轴线A’向内拱起，如图22所示。

如图17、19和22所示，去聚集器10’还包括位于涡流室14’的第一端18’的干粉供料端口22’，用于在吸入器的干粉输送通道和涡流室14’第一端18’之间提供流体连通。优选地，干粉供料端口22’面向与轴线A’基本平行的方向，使得通过供料端口22’进入室14’的气流(如图22中箭头1所示)至少在初始时方向就与室的轴线A’平行。

参考图17至图22，去聚集器10’在涡流室14’的内壁12’上还包括至少一个入口端口24’，其邻近或靠近涡流室的第一端18’，在去聚集器外部的区域和涡流室14’第一端18’之间提供流体连通。优选地，所述至少一个入口端口包括两个径向相对的入口端口24’、25’，所述入口端口在基本上横向于轴线A’并且基本上在与涡流室14’切向的环形横截面方向上延伸。因此，如图17和21中箭头2’和3’所示，通过入口端口进入室14’的气流至少最初是横向于室轴线A’的方向，并与通过供料端口22’进入的气流1’碰撞以产生湍流。组合气流，如图21和22中箭头4’所示，然后与室14’的内壁12’碰撞，形成涡流，并在朝向室第二端20’移动时产生附加的湍流。

参考图17-19和22，去聚集器10’包括位于涡流室14’的第一端18’的叶片26’，叶片26’至少部分地从涡流室的轴线A’径向向外延伸。每个叶片26’具有倾斜表面28’，该倾斜表面28’至少部分方向是横向于室的轴线A’方向。叶片26’的尺寸应确保组合气流4’的至少一部分4A’与倾斜表面28’碰撞，如图22所示。优选叶片包括四个叶片26’，每个叶片在与轴线A’对齐的轮毂30’和涡流室14’的壁12’之间延伸。

如图17至图22所示，去聚集器10’还包括一个出口端口32’，用于在涡流室14’的第二端20’和去聚集器外部的区域之间提供流体连通。出口端口32’处的呼吸引起的低压导致气流1’通过供料端口22’，气流2’、3’通过入口端口，并将组合气流4’吸入涡流室14’。然后，组合气流4’通过出口端口32’离开去聚集器。优选地，出口端口32’大致横向于轴线A’延伸，使得气流4’将与出口端口32’的内壁碰撞并产生进一步的湍流。

在将去聚集器10与吸入器结合使用期间，患者在出口端口32’处吸气导致气流1’、2’、3’分别通过干粉供料端口22’和入口端口进入。尽管未显示，但通过供料端口22’的气流1’将干粉带入涡流室14’。气流1’和夹带的干粉由供料端口22’沿纵向方向引导到室中，而来自入口端口的气流2’、3’沿横向方向引导，使得气流碰撞并基本组合。

组合气流4’的一部分和夹带的干粉随后与叶片26’的倾斜表面28’碰撞，导致干粉颗粒和任何团聚物撞击倾斜表面并相互碰撞。涡流室14’的几何形状使混合气流4’和夹带的干粉沿着湍流、螺旋路径或涡流穿过涡流室。可以理解，涡流室14’递减的横截面连续改变涡旋组合气流4’和夹带的干粉的方向并增加了其速度。因此，干粉颗粒和任何团聚物不断撞击涡流室14’的壁12’并相互碰撞，导致颗粒和团聚物之间的相互研磨或破碎作用。此外，偏离叶片26’的倾斜表面28’的颗粒和团聚物会引起进一步的冲击和碰撞。

在离开涡流室14’时，组合气流4’和夹带的干粉的方向再次改变为相对于轴线A’的横向方向，通过出口端口32’。组合的气流4’和夹带的干粉保留了气流的涡流分量，使得气流4’和夹带的干粉通过出口端口32’涡旋。旋流在出口端口32’中引起附加的冲击，从而导致任何剩余的团聚物在被患者吸入之前进一步破碎。

如图17至图22所示，去聚集器优选由两个组件组装而成：杯状底座40’和盖42’。底座40’和盖42’连接形成涡流室14’。杯状底座40’包括室的壁12’和第二端20’，并限定出口端口32’。底座40’还包括涡流室14’的入口端口。盖42’形成叶片26’并限定了供料端口22’。

去聚集器的底座40’和盖42’优选由塑料，例如聚丙烯、缩醛或模制聚苯乙烯制成，但也可以由金属或其他合适的材料制成。优选地，盖42’包括防静电添加剂，使得干粉不会粘附在叶片26’上。然后，底座40’和盖42’以在部件之间提供气密密封的方式连接。为此，例如可以使用热密封或冷密封、激光焊接或超声焊接。

尽管所示的吸入器10具有特定的去聚集器10’，但吸入器10不限于与所示的去聚集物一起使用，并且可以与其他类型的去聚集器或简单的涡流室一起使用。

剂量计量系统包括第一轭66和第二轭68，它们安装在外壳18内的内部组件12上，并可在平行于吸入器10的轴线“A”的线性方向上移动(见图2)。致动弹簧69定位在外壳18的帽26和第一轭66之间，用于在第一方向上朝向吹口24偏置轭。特别是，致动弹簧69将第一轭66对于波纹管40偏置，且将第二轭68对于安装在吹口盖28上的凸轮70偏置(见图9)。

第一轭66包括一个开口72，该开口接收并保持波纹管40的冠部74，使得第一轭66在朝向帽26移动时拉动并膨胀波纹管40，即抵抗致动弹簧69(见图2)。第二轭68包括接收第一轭66的皮带76，以及两个凸轮从动件78，这两个凸轮随动件78从皮带沿与第一轭66相反的方向(见图3、11和12)朝着吹口盖28的凸轮70延伸(图9、10)。

剂量计量系统还包括两个凸轮70，这两个凸轮安装在吹口盖28上(见图9和10)，并可随盖28在打开和关闭位置之间移动。凸轮70中的每一个都包括开口80，允许壳体20向外延伸的铰链82穿过开口80并被接收在盖28的第一凹部84中。凸轮70还包括向外延伸并接收在盖28的第二凹部88中的凸台86，使得盖28围绕铰链82枢转，并且凸轮70与盖28一起围绕铰链移动。

每个凸轮70还包括第一、第二和第三凸轮表面90、92、94，并且第二轭68的凸轮从动件78通过致动弹簧69而对于凸轮表面偏置。凸轮表面90、92、94被布置成使得凸轮从动件78在盖28关闭时依次接合第一凸轮表面90，在盖28部分打开时依次接合第二凸轮表面92，并且在盖28完全打开时依次接合第三凸轮表面94。第一凸轮表面90比第二和第三凸轮表面与铰链82相隔更远，而第二凸轮表面92比第三凸轮表面94与铰链82相隔更远。因此，当盖子28打开时，凸轮70允许轭66、68通过致动弹簧69平行于吸入器10的轴线“A”在第一方向上(朝向吹口24)移动通过第一、第二和第三位置。当盖28关闭时，凸轮70还沿平行于轴线“A”的第二方向(抵抗致动弹簧69并朝向外壳18的帽26)推动轭66、68通过第三、第二和第一位置。

剂量计量系统还包可在储器14的分配器端口44和输送通道34之间移动的杯组件96。杯组件96包括一个安装在滑块100中的制剂杯98，滑块100可滑动地接收在料斗42下方的间隔件38的滑动通道52中(见图5和6)。制剂杯98包括凹部102，凹部102适于接收来自储器14的分配器端口44的制剂，并且其尺寸适于在填充时保持预定剂量的干粉制剂。杯形滑块100由固定在料斗42上的杯形弹簧104沿着滑动通道52从料斗42的分配器端口44朝向输送通道34偏置(见图4和图5)。

剂量计量系统还包括棘轮106和推杆108，棘轮106和推杆108位于第二轭68的凸轮从动件78之一上，该凸轮从动件接合杯滑架100的凸台110(见图5、11和12)。棘轮106安装在柔性翼片112上，并且成形为当凸台110与推杆108接合时允许滑块100的凸台110压下并越过棘轮106。剂量计量系统的操作在下面进行讨论。

储器压力系统包括一个与储器14内部流体连通的泄压导管114(见图7和8)，以及一个位于滑动通道52壁上的泄压端口116(见图5和图8)，该泄压端口提供与料斗42的泄压管道114的流体连通。

制剂杯组件96包括第一密封表面118，该第一密封表面适于在杯组件移动到输送通道34时密封分配器端口44(见图5和6)。密封弹簧120设置在滑块100和杯98之间，用于将制剂杯98对于料斗42的底表面偏置，以密封储器14的分配器端口44。杯98包括夹具122，夹具122允许杯对于储器偏置，但将杯子保持在滑块100中。

滑块100包括第二密封表面124和凹陷126(见图6)，第二密封面124适于在杯98的凹部102与分配器端口44对齐时密封泄压端口116，凹陷126适于在第一密封面118与分配器端口44对齐时打开泄压端口。压力系统的操作如下所述。

剂量计数系统16安装在料斗42上，并包括带材128，带材128上印有连续的数字或其他合适的标记，与外壳18中提供的透明窗口130对齐(见图2)。剂量计数系统16包括可旋转线筒132、可在单个方向上旋转的索引卷轴134、以及卷绕并接收在线筒132上并且具有固定到卷轴134第一端127的带材128，其中带材128从卷轴132展开，使得随着线筒134的旋转或前进，标记被连续显示。

卷轴134被设置为在轭66、68的运动时旋转，以实现将一定剂量的制剂从储器14输送到输送通道34中，使得带材128上的数字被推进以指示吸入器10已经分配了另一剂量。带材128可以被布置为使得数字或其他合适的标记在卷轴134旋转时增加或减少。例如，带材128可以被布置为使得数字或其他合适的标记在卷轴134旋转时减小，以指示吸入器10中剩余的剂量数量。

或者，带材128可以被布置为使得数字或其他合适的标记在卷轴134旋转时增加，以指示由吸入器10分配的剂量数量。

索引卷轴134优选地包括径向延伸的齿136，其与棘爪138接合，棘爪138在轭运动时从第二轭68的凸轮从动件78之一(见图3和11)延伸，以旋转或推进索引卷轴134。更具体地，棘爪138的形状和布置使得其接合齿136，并且仅在吹口24的盖28被关闭并且轭66、68朝向外壳18的帽26向后移动时使索引卷轴134前进。

剂量计数系统16还包括将剂量计数系统固定到料斗42的底座140，并且包括用于接收线筒132和索引卷轴134的轴142,144。线筒轴142最好是分叉的，并包括径向凸块146，用于对线筒132在轴142上的旋转产生弹性阻力。离合器弹簧148被接收在索引卷轴134的端部，并锁定到底座140，以允许卷轴134仅沿单一方向(逆时针方向，如图14所示)旋转。剂量计数系统16的操作在下面进行讨论。

图13显示了当吹口盖28打开和关闭时，杯滑架100的凸台110、第二轭68的棘轮106和推杆108的相对运动。在轭66、68的第一位置(其中盖28关闭并且凸轮从动件78与凸轮70的第一凸轮表面90接触)，棘轮106防止杯弹簧104将杯滑架100移动到输送通道34。剂量计量系统被布置为使当轭处于第一位置时，制剂杯98的凹部102与储存器14的分配器端口44直接对准，并且间隔件38的泄压端口116由杯滑架100的第二密封表面124密封。

当盖28被部分打开以使得凸轮70的第二凸轮表面92接合凸轮从动件78时，致动弹簧69被允许将轭66、68朝向接口24线性移动到第二位置，并且部分地折叠制剂储器14的波纹管40。部分折叠的波纹管40对储器14的内部加压，并确保从储器的分配器端口44分配的制剂填充制剂杯98的凹部102，从而提供预定剂量。然而在第二位置，棘轮106防止杯滑架100移动到输送通道34，使得制剂杯98的凹部102保持与储器14的分配器端口44对准，并且间隔件38的泄压端口116保持由杯组件96的第二密封表面124密封。

在盖28被完全打开使得第三凸轮表面94与凸轮从动件78接合时，允许致动器弹簧69将轭66、68进一步朝向吹口24移动到第三位置。当移动到第三位置时，棘轮106脱离，或落到杯滑架100的凸台110下方，并允许杯滑架通过杯弹簧104移动，使得杯98的填充凹部102位于输送通道34的文氏管36中，并且储器14的分配器端口44由杯组件96的第一密封表面118密封。此外，泄压端口116被滑块100侧表面中的凹口126所覆盖，以释放来自储器14的压力，并允许波纹管40进一步折叠并适应轭66、68向第三位置的移动。吸入器10然后备妥待由患者吸入置于输送通道34中的制剂剂量。

如图16所示，通过输送通道34分流的呼吸诱导的气流4’穿过文丘里管36，夹带制剂并将制剂携带到吸入器10的去聚集器10’中。另外两股呼吸诱导的气流2’、3’(仅显示一股)通过直径相对的入口24’、25’进入去聚集器10’，并与来自输送通道34的夹带制剂的气流150合并。然后，合并的气流4’和夹带的干粉制剂行进到去聚集器的出口32’，并通过吹口24供患者吸入。

一旦完成吸入，就可以关闭吹口盖28。当盖28关闭时，触发凸轮70向上推动轭66、68，使得第一轭66使波纹管40膨胀，并且第二轭68的棘爪138使剂量计数系统16的索引卷轴134前进，以提供已经分配的剂量的视觉指示。此外，通过向上移动的第二轭68(见图13)的推杆108迫使杯组件96返回到第一位置，使得杯滑块100的凸台110与第二轭的棘轮106接合并保持。

现在将参考以下实施例来描述本发明，这些实施例并非旨在进行限制。

实施例

实施例1

共混物7(高强度-Fp/Alb/α-乳糖一水合物)的制备

丙酸氟替卡松(Fp)与α-乳糖一水合物通过高速混合过程彼此混合，该过程使用TangoMix搅拌机在0.4kg规模下以750rpm(每分钟转数)的速度进行。硫酸沙丁胺醇(Alb)与α-乳糖一水合物载体通过高速混合过程彼此混合，该过程使用TangoMix搅拌机在0.4kg的规模下以750rpm的速度进行。然后将等量的含Fp的共混物和含Alb的共混物添加在一起并手动翻转(360度旋转/50次)，以提供含有0.52％丙酸氟替卡松(适用于提供51μg剂量，尺寸4的剂量杯)和1.13％硫酸沙丁胺醇(适用于提供90μg剂量、尺寸4的剂量杯)的最终组合共混物，规模为0.4kg。然后将最终的组合共混物填充到干粉吸入器装置的储器中。将装置放置在30℃/65％RH的未包裹托盘上4周进行调节，然后进行稳定性评估。为了与ArmonAir数据进行比较，在用1个月的数据被用作时间0，因为ArmonAir产品在30℃/65％RH下平衡(调理)6周。与此实施例相关的数据可在图24和图25以及表1和表2中找到(作为共混物7)。

实施例2

共混物10(低强度-Fp/Alb/α-乳糖一水合物)的制备

丙酸氟替卡松(Fp)与α-乳糖一水合物通过高速混合过程彼此混合，该过程使用TangoMix搅拌机在0.5kg规模下以750rpm的速度运行。硫酸沙丁胺醇(Alb)与α-乳糖一水合物载体通过高剪切混合过程彼此混合，该过程使用TangoMix搅拌机在0.5kg的规模下以750rpm的速度进行。然后将等量的含Fp的共混物和含Alb的共混物添加在一起并手动翻转(360度旋转/50次)，以提供含有0.25％丙酸氟替卡松(适用于提供25μg剂量，尺寸4的剂量杯)和1.13％硫酸沙丁胺醇(适用于提供90μg剂量、尺寸4的剂量杯)的最终组合共混物，规模为0.5kg。然后将最终的组合共混物填充到干粉吸入器装置的储器中。将装置放置在30℃/65％RH的未包裹托盘上4周进行调节，然后进行稳定性评估。为了与ArmonAir数据进行比较，在用1个月的数据被用作时间0，因为ArmonAir产品在30℃/65％RH下平衡(调理)6周。与此实施例相关的数据可在图26和图27以及表2中找到(作为共混物10)

实施例3

共混物11(低强度-Fp/Alb/α-乳糖一水合物/硬脂酸镁)的制备

将α-乳糖一水合物载体与0.5％硬脂酸镁(MS)在0.5kg的规模下手动翻转(360度旋转/50次)。丙酸氟替卡松(Fp)与0.5％MS/α-乳糖一水合物载体通过高速混合过程彼此混合，该过程在0.5kg规模下以750rpm的速度进行。硫酸沙丁胺醇(Alb)与0.5％MS/α-乳糖一水合物通过高速混合过程彼此混合，该过程在0.5kg规模下以750rpm的速度进行。然后将等量的含Fp的共混物和含Alb的共混物添加在一起并手动翻转(360度旋转/50次)，以提供含有0.25％丙酸氟替卡松(适用于提供25μg剂量，尺寸4的剂量杯)和1.13％硫酸沙丁胺醇(适用于提供90μg剂量、尺寸4的剂量杯)以及0.5％ MS的最终组合共混物，规模为0.5kg。然后将最终的组合共混物填充到干粉吸入器装置的储器中。将装置放置在30℃/65％RH的未包裹托盘上4周进行调节，然后进行稳定性评估。为了与ArmonAir数据进行比较，在用1个月的数据被用作时间0，因为ArmonAir产品在30℃/65％RH下平衡(调理)6周。与此实施例相关的数据可在图26和图27以及表1中找到(作为共混物11)

比较例1

RD1404(高强度-Fp/α-乳糖一水合物)的制备

丙酸氟替卡松(Fp)与α-乳糖一水合物载体在120rpm下在搅拌器中使用高速混合过程彼此混合，以提供含有0.49％丙酸氟替卡松的单品(适用于提供51mcg剂量，尺寸为4的剂量杯)。然后将最终的单品填充到干粉吸入器装置的储器中。然后将装置放置在托盘上，托盘由聚乙烯袋包裹，并在30℃/65％RH条件下调理6周。在调理步骤之后，将设备放置在CRT上(用干燥剂包裹，温度为25℃/60％RH)6个月，然后在1个月和2个月时进行使用时评估(30℃/65％RH，未包裹)。与此实施例相关的数据可在图24和图25以及表1和表2中找到(参见RD1404，ArmonAir注册批次)。

比较例2

RD1119(低强度-Fp/α-乳糖一水合物)的制备

丙酸氟替卡松(Fp)与α-乳糖一水合物载体在120rpm下在搅拌器中使用高速混合过程彼此混合，以提供含有0.49％丙酸氟替卡松的单品(适用于提供25mcg剂量，尺寸为3的剂量杯)。然后将最终的单品填充到干粉吸入器装置的储器中。然后将装置放置在托盘上，托盘由聚乙烯袋包裹，并在30℃/65％RH条件下调理6周。在调理步骤之后，将设备放置在CRT上(用干燥剂包裹，温度为25℃/60％RH)6个月，然后在1个月和2个月时进行使用时评估(30℃/65％RH，未包裹)。与此实施例相关的数据可在图26和图27以及表1中找到(见RD1119)。

实施例和比较实施例中给出的所有百分数都是总组合物的重量的百分数。

从上到下读取的图中的条目与从左到右读取的条形图相对应。

表1分别显示了包含在实施例1-3和比较例1-2中的共混物稳定性的相对变化。这些数据显示了在在用条件下(在30℃/65％相对湿度下开封)，与在T0(平衡6周)和在相同条件下6个月后的ArmonAir Respiclick单品相比，在T1(1个月)和6个月之后，各组合共混物中存在的丙酸氟替卡松的量。

表2显示了比较实施例1(含有丙酸氟替卡松作为唯一活性成分)在两个月内和实施例1/共混物7(含有丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇作为活性成分)在五个月内丙酸氟替卡松量的相对变化。

使用超高效液相色谱法(UPLC)计算活性成分的量。

UPLC色谱使用Waters Acquity UPLC系统进行，该系统配备有Waters AcqutyUPLC CSH苯基己基，1.7μm，50mm x 2.1mm柱，带在线过滤器。将样品溶解在MeOH:MeCN:水(40:40:20)稀释剂中，并使用两个流动相A和B的梯度洗脱进行纯化。流动相A为100％缓冲溶液(用85％正磷酸调节pH pf 3.1的20mM磷酸二氢钠)，流动相B为100％乙腈。将检测器组上的UV波长设置为238nm。

表1.实施例1-3和比较例1-2中提到的共混物(RD1404和RD1119含有丙酸氟替卡松作为唯一活性成分)的丙酸氟替卡松量的相对变化。共混物7(实施例1)、10(实施例2)和11(实施例3)各自含有丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇作为活性成分)

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表2.比较例1(含有丙酸氟替卡松作为唯一活性成分)和共混物7(含有丙酸氟替卡松和硫酸沙丁胺醇作为活性成分)的丙酸氟替卡松量的相对变化

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Claims

1.一种干粉可吸入制剂，包括丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物，其中吸入的丙酸氟替卡松的粒度分布为d10＝0.4-1.0μm，d50＝1.0-3.0μm，d90＝2.5-7.5μm，且NLT99％<10μm。

2.如权利要求1所述的干粉可吸入制剂，其中硫酸沙丁胺醇与丙酸氟替卡松的重量比为1.0-10.0比1.0，优选2.0-5.0比1.0。

3.任一前述权利要求所述的干粉可吸入制剂，其中所述制剂不包括三元赋形剂。

4.如前述权利要求中任一项所述的干粉可吸入制剂，其中所述制剂由丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物组成。

5.如前述权利要求中任一项所述的干粉可吸入制剂，用于治疗哮喘或COPD。

6.如权利要求5所述的干粉可吸入制剂，用于哮喘和/或COPD的长期治疗以及哮喘和/或者COPD急性恶化的治疗，其中该制剂作为长期治疗哮喘的维持剂量给药，并且作为治疗哮喘急性恶化的抢救药物给药。

7.如权利要求5或6所述的干粉可吸入制剂，其中丙酸氟替卡松的总日给药剂量不超过1000μg，硫酸沙丁胺醇的总日给药剂量不超过800μg。

8.一种制备前述权利要求中任一项所述的干粉可吸入制剂的方法，包括将丙酸氟替卡松、硫酸沙丁胺醇和α-乳糖一水合物混合以形成所述制剂。

9.如权利要求8所述的方法，包括以下步骤：

10.如权利要求9所述的方法，其还包括步骤(iv)，其中步骤(iv)包括调理所述制剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中步骤(iv)包括将所述制剂暴露于65％RH/30℃下21至36天，或其中步骤(iv)包括将制剂暴露于65％RH/30℃下28至35天，或其中步骤(iv)包括将制剂暴露在65％RH/30℃下28天。

12.如权利要求10或11所述的方法，其中将所述制剂加载到干粉吸入器的制剂储器中，并且在执行步骤(iv)之前将所述干粉吸入器放置在托盘上。

13.如权利要求10或11所述的方法，其中所述制剂被加载到干粉吸入器的制剂储器中，并且所述干粉吸入器被放置在托盘上，并且在执行步骤(iv)之前，所述吸入器和托盘被聚乙烯包料包裹。

14.一种可通过权利要求8-13中任一项所述的方法获得的产品。

15.一种制备干粉可吸入制剂的方法，包括以下步骤：

(ii)调理该混合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中步骤(ii)包括将所述制剂暴露于65％RH/30℃下21至36天，或其中步骤(ii)包括将制剂暴露于65％RH/30℃下28至35天，或其中步骤(ii)包括将制剂暴露在65％RH/30℃下28天。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中将所述制剂加载到干粉吸入器的制剂储器中，并且在执行步骤(ii)之前将所述干粉吸入器放置在托盘上。

18.如权利要求15或16所述的方法，其中所述制剂被加载到干粉吸入器的制剂储器中，并且所述干粉吸入器被放置在托盘上，并且在执行步骤(ii)之前，所述吸入器和托盘被聚乙烯包料包裹。

19.一种可通过权利要求15-18中任一项所述的方法获得的产品。

20.一种干粉吸入器或包括用于破碎干粉的团聚物的旋风去聚集器的干粉吸入器，所述干粉吸入器含有如权利要求1-7、14或19中任一项所述的干粉可吸入制剂。

21.如权利要求20所述的吸入器，其中所述去聚集器包括：

限定涡流室的内壁，所述涡流室沿着轴线从第一端延伸到第二端；

在所述涡流室的第一端内的干粉供应端口，用于在所述吸入器的干粉输送通道和所述涡流室内的第一端之间提供流体连通；

在涡流室的内壁中邻近涡流室第一端的至少一个入口端口，其在去聚集器外部的区域和涡流室的第一端之间提供流体连通；

出口端口，其在涡流室的第二端和去聚集器外部的区域之间提供流体连通；和

在所述涡流室的第一端处的叶片，所述叶片至少部分地从所述室的轴线径向向外延伸，每个叶片具有倾斜表面，所述倾斜表面至少部分地面向横跨所述轴线的方向；由此在出口端口处由呼吸引起的低压导致空气通过干粉供应端口和入口端口流入涡流室。

22.如权利要求20或21所述的吸入器，包括：

密封储器，所述密封储器包括分配端口；

通道，所述通道与所述分配端口连通并且包括泄压端口；

导管，所述导管在所述密封储器的内部和所述通道的泄压端口之间提供流体连通；以及杯组件，所述杯组件可移动地接收在所述通道中，并且包括适于在与所述分配端口对准时接收制剂的凹部，适于在所述凹部与所述分配端口不对准时密封所述分配端口的第一密封表面，以及第二密封表面，其适于在所述凹部与所述分配端口对准时密封所述泄压端口，并且在所述凹部不与所述分配端口对准时开放所述泄压端口。

23.硫酸沙丁胺醇用于稳定干粉吸入制剂中的丙酸氟替卡松的用途。

24.如权利要求1所述的干粉可吸入制剂，其中吸入的硫酸沙丁胺醇的粒度分布为d10＝0.4-1.0μm，d50＝1.0-3.0μm，d90＝2.5-9.0μm和NLT99％<10μm。

25.如权利要求1或24所述的干粉可吸入制剂，其中所述吸入的α-乳糖一水合物的粒径分布为d10＝10-25μm，d50＝85-105μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm和1.5-8.5％<10μm，或d10＝19-43μm，d50＝50-65μm，d90＝75-106μm，NLT99％<300μm，且1.5-2-5％<10μm。