MXPA06014502A - Reduccion de retencion de polvo en superficies. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para mejorar la salida de polvo, es decir, la dosis medida de medicamento, desde un dispositivo inhalador de polvo seco al minimizar la retencion de polvo dentro del dispositivo. Por consiguiente tambien es mejorada la eficacia terapeutica de la dosis medida de medicamento. Se encuentra que agregar una cantidad mas pequena de excipiente de la que puede ser necesaria en una mezcla ordenada, a una dosis medida de la formulacion de API aumenta la dosis de API emitida cuando la dosis se inhala junto con el excipiente.

Description

REDUCCIÓN DE RETENCIÓN DE POLVO EN SUPERFICIES CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a un método y una disposición para reducir la retención en un dispositivo inhalador en polvo seco de una dosis de tratamiento medicinal en polvo seco medida y que mejora el rendimiento en términos de dosis emitida al agregar una dosis de excipiente a la dosis de tratamiento medicinal, por lo que el excipiente ayuda a la liberación de la dosis de tratamiento medicinal durante la inhalación, aunque se utilizan cantidades más pequeñas de excipiente comparadas a las mezclas requeridas de acuerdo a la técnica anterior.

ANTECEDENTES Dentro de la asistencia médica, la administración actual de medicamentos por inhalación para distribuir medicamentos en polvo seco directamente a las vias respiratorias y pulmones de un usuario está volviéndose más y más popular, debido a que la inhalación ofrece un suministro eficiente, rápido y de fácil manejo de la sustancia de tratamiento medicinal especifico. Los inhaladores en polvo seco (los DPI) se han aceptado en el servicio médico, debido a que suministran una dosis efectiva en una inhalación única, éstos son confiables, con frecuencia bastante pequeños en tamaño y fáciles de operar por un usuario. Dos tipos son comunes, inhaladores en polvo seco en dosis múltiple- e inhaladores en polvo seco en dosis únicas. Los dispositivos de dosis múltiple tienen la ventaja de que una cantidad de polvo de tratamiento medicinal, suficiente para un gran número de dosis, se almacena dentro del inhalador y una dosis se mide a partir del almacén un poco antes de que se supone sea inhalado. Los inhaladores de dosis únicas utilizan dosis pre- edidas y tales inhaladores se depositan con un número limitado de dosis pre-medidas individualmente empacadas, en donde cada paquete o recipiente de dosis se abre un poco antes que se supone, tiene lugar la inhalación de la dosis incluida. Los tratamientos medicinales en polvo seco pueden estar en una formulación pura que consiste de un ingrediente farmacéutico activo (API) solamente, o la formulación puede comprender otras sustancias de diferentes propósitos, por ejemplo, agentes de intensificación para incrementar la biodisponibilidad y/o la bioactividad del API. Pueden incluirse excipientes farmacológicamente inertes para diluir un API potente, con el fin de actuar como portador del API o para mejorar la fluidez de la formulación para mejorar las propiedades de medición y relleno del polvo. Los polvos con un tamaño de partícula adecuado para inhalación, es decir, partículas en un limite de 0.5 - 5 µm, tienen una tendencia de aglomerado, en otras palabras forman aglomerados más pequeños o más grandes, los cuales tienen entonces que des-aglomerarse antes que las partículas entren dentro de las vias respiratorias del usuario. La des-aglomeración se define como desintegrar polvo aglomerado al introducir energía, por ejemplo, energía eléctrica, mecánica, neumática o aerodinámica. El diámetro aeronidámico de una partícula de cualquier forma se define como el diámetro de una partícula esférica que tiene una densidad de 1 g/cm3 que tiene las mismas propiedades internas en aire como la partícula de interés. Si las partículas primarias forman aglomerados, los aglomerados se comportarán aerodinámicamente como una gran partícula en el aire. La tendencia para formar aglomerados de partículas se agrava en la presencia de agua y algunos polvos son sensibles a cantidades muy pequeñas de agua. Bajo la influencia de la humedad, los aglomerados formados requieren entradas muy elevadas de energía que se desintegra con el fin de lograr que las partículas primarias se separen entre si. Otro problema que afecta a los polvos de tratamiento medicinal finos es la carga electrostática de partículas, la cual conduce a dificultades en el manejo del polvo durante la formación y empacado de dosis. Métodos de formación de dosis de formulación en polvo en la técnica anterior incluyen masa convencional, medición gravimétrica y volumétrica y dispositivos y equipo de la máquina bien conocido en la industria farmacéutica para llenar las burbujas y las cápsulas de gelatina, por ejemplo. Véase la WO 03/66437 Al, WO 03/66436 Al, WO 03/26965 Al, WO 02/44669 Al, DE 100 46 127 Al y WO 97/41031 para ejemplos de la técnica anterior en métodos volumétricos y/o de masa y dispositivos para producir dosis medidas de medicamentos en forma de polvo. Los métodos de formación electrostática pueden utilizarse también, por ejemplo, descritos en US 6,007,630 y US 5,699,649. Mezclas requeridas de una formulación de API de partículas inhalables y una formulación excipiente de partículas más grandes, en algunos casos incluyendo también una porción pequeña de partículas excipientes micronizadas, son comunes en la técnica anterior. Razones comunes para realizar mezclas requeridas, son por ejemplo, mejorar fluidez de la mezcla en polvo, para permitir que las partículas excipientes grandes actúen como portadores para las partículas de API y para diluir una formulación de API potente. Combinar estos efectos es también una razón para realizar mezclas requeridas. Sin embargo, la relación entre API y excipiente se limita si una mezcla homogénea estable, va a lograrse, la cual en un proceso de llenado no segrega partículas pequeñas desde las grandes. La formulación de API se limita a 4-5% en peso (p/p) de la mezcla, las mezclas superiores dan problemas. Por lo tanto, la masa de dosis total de una mezcla requerida, que contiene una dosis de API terapéuticamente efectiva, con frecuencia se volverá demasiado grande para suministro pulmonar en una inhalación única. Sin embargo, existe aún una necesidad para eficacia mejorada de dosis de tratamiento medicinal en polvo seco junto con un proceso de inhalación para la liberación de una dosis de polvo de tratamiento medicinal por un DPI.

COMPENDIO La presente invención se relaciona a un método para mejorar la producción de polvo, es decir, la dosis de tratamiento medicinal emitida, a partir de un dispositivo inhalador en polvo seco al reducir la retención de polvo dentro del dispositivo. La eficacia terapéutica de la dosis de tratamiento medicinal medida se mejora por consiguiente también. Sorprendentemente, se ha encontrado que al agregar una cantidad más pequeña de excipiente que sería necesaria en una mezcla requerida, a una dosis medida de una formulación de API aumenta la dosis de API emitida cuando la dosis se inhala junto con el excipiente. En una modalidad particular, una dosis de un excipiente de aproximadamente la misma masa como una dosis de API terapéuticamente efectiva se llena junto con la dosis de API en un espacio común de un recipiente de dosis. Proporcionar las dosis se disponen de tal manera que los polvos se aerosolizan juntos hasta la inhalación, la liberación de la dosis de API a partir del recipiente se mejora y la retención de partículas de API en los canales del inhalador corriente abajo se reduce, comparada si el recipiente no estuvo presente. Una formulación de API inhalable, la cual es pegajosa y difícil de liberar y aerosolizar por un dispositivo de DPI, los beneficios de tener una dosis de un excipiente, por ejemplo, una masa similar introducida para un suministro unido desde el recipiente de dosis. Una ventaja de la presente invención es que la masa total de las dosis acumuladas es todavía suficientemente pequeña para un suministro eficiente en una inhalación única a partir de un DPI. Si la misma masa de API se mezclara con el excipiente en una mezcla requerida, la cantidad de excipiente tendría que ser 20 veces más. La dosis total seria muy grande para el suministro por una inhalación única. El efecto terapéutico pretendido se alcanzarla solamente después de múltiples inhalaciones. Las inhalaciones múltiples colocan una cepa en el usuario e incrementan el riesgo de administraciones incorrectas o sin acatamiento, por lo que la terapia pretendida se pone en peligro. De acuerdo a la invención, la mejora en la dosis de tratamiento medicinal emitido no se influencia por la mezcla intencional o no intencional de las dosis de API y el excipiente después de llenar el recipiente de dosis, siempre y cuando las dos dosis se aerosolicen juntas durante la inhalación. De hecho, un trastorno un poco aleatorio de API y las partículas excipientes es una ventaja en el aumento de la forma de dosis de API emitida. Cualquier formulación en polvo seco para inhalación puede beneficiarse a partir de la invención, tal como las formulaciones de API puras o formulaciones que comprenden partículas que consisten de API y otros ingredientes y formulaciones de partículas porosas por ejemplo, Technospheres® y microesferas. El método es particularmente útil en donde la formulación en polvo seco en la dosis de tratamiento medicinal es pegajosa y en donde las partículas de la formulación tienden a unirse en sí a superficies con las cuales entran en contacto, de manera que son difíciles de dejarse en libertad. El presente método puede aplicarse ventajosamente a sustancias y formulaciones naturalmente pegajosas, pero también a polvos sensibles a condiciones ambientales tales como temperatura y humedad elevada. En un aspecto adicional de la invención las dosis pueden medirse y depositarse en una cámara de aerosolización común dentro de un DPI desde las cámaras de almacenamiento separadas o desde receptáculos separados dentro del DPI en la preparación para un suministro por inhalación. La invención enseña que la adición de una dosis excipiente a una dosis de tratamiento medicinal en la etapa de inhalación mejora la liberación del API del tratamiento medicinal, de manera que la dosis de tratamiento medicinal emitida incrementa y la retención en la cámara de aerosolización y en los canales de flujo de aire de corriente abajo disminuye. De preferencia, las dos dosis se disponen para aerosolizarse juntas al mismo tiempo, por ejemplo, mezclando parcialmente las dosis en el recipiente de dosis antes de que se inhalen. La masa de dosis excipiente no es critica con el fin de lograr una calidad y cantidad mejorada de la dosis de API emitida.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se describirá en la forma de una modalidad preferida e ilustrativa y por medio de los dibujos anexos, en donde números de referencia similares indican elementos similares o correspondientes y en donde: la FIGURA 1 ilustra en vistas en perspectiva (Figura la) , superior (Figura Ib) y lateral (Figura le) una modalidad particular de un recipiente de dosis sellado lleno con una dosis de un tratamiento medicinal y una dosis de un excipiente; la FIGURA 2 ilustra un recipiente de dosis sellado lleno con una dosis de un tratamiento medicinal que consiste de dos depósitos y una dosis de un excipiente que consiste de tres depósitos. La FIGURA 3 ilustra un recipiente de dosis sellado después de la agitación llena con una dosis de un tratamiento medicinal que consiste de dos depósitos y una dosis de un excipiente que consiste de tres depósitos en donde las dosis han llegado a mezclarse parcialmente. La FIGURA 4 ilustra en una gráfica resultados de una prueba de ambiente que muestra dosis de partículas finas en gotas, FPD, de Atrovent® con la sustancia activa que es bromuro de ipratropio.

DESCRIPCIÓN DE UNA MODALIDAD ILUSTRATIVA La presente invención se relaciona a un método para mejorar la producción de polvo, es decir, la dosis de tratamiento medicinal emitido, a partir de un dispositivo inhalador en polvo en seco al reducir la retención de polvo dentro del dispositivo. La adición de una dosis excipiente a una dosis de tratamiento medicinal ayuda a la liberación de la dosis de tratamiento medicinal, es decir, la API, y se incorpora dentro de aire de inspiración, cuando la dosis se inhala junta y se suministra a un usuario de un dispositivo de DPI. La retención de partículas de tratamiento medicinal dentro del DPI se reduce mucho, no sólo en el portador de dosis, sino también en los canales de aire corriente abajo, los cuales dirigen la corriente de aire que transporta la dosis de tratamiento medicinal aerosolizada fuera del DPI y dentro de las vías respiratorias de los usuarios. La retención en el DPI puede resultar en concentraciones de polvo y puede afectar la eficacia del inhalador adversamente. Además, el tratamiento medicinal concentrado puede liberarse durante una inhalación, la cual puede resultar en una sobredosis al usuario. Sorprendentemente, se ha encontrado que la presente invención puede aplicarse ventajosamente a muchos tipos de formulaciones de tratamiento medicinal en polvo seco. Ejemplos de polvos secos médicos particularmente adecuados para el presente método son formulaciones que comprenden proteínas, incluyendo péptidos, lipidos, excipientes solubles en agua o los API, polvos de partículas porosas, por ejemplo, Technospheres® y microesferas. Una formulación de API inhalable, la cual de otro modo se pre-mezclaria con un excipiente dentro de una mezcla requerida con el objeto de lograr un grado elevado de eficacia cuando se suministra por inhalación, puede alcanzar el mismo o mejor grado de eficacia y baja retención al aplicar las enseñanzas de la presente invención más bien. La adición de la dosis excipiente actúa como un agente de limpieza y ayuda a la liberación de la dosis de tratamiento medicinal y la incorpora dentro del aire de inspiración cuando las dosis se inhalan por el uso de un dispositivo inhalador en polvo seco. La presente invención ofrece también beneficios adicionales al utilizar sólo una fracción de la masa del excipiente de una mezcla requerida con el fin de suministrar una dosis de API terapéuticamente efectiva. La masa total de una dosis terapéuticamente efectiva de una mezcla requerida es con frecuencia muy grande que es adecuada para una sola acción de inhalación. Una masa de dosis medida elevada puede no llegar a aerosolizarse completamente por el DPI y más de la cuenta de la dosis medida se deja entonces sin liberar en el portador de dosis después de una inhalación. La gran cantidad de excipiente en la dosis mezclada puede provocar problemas para el usuario durante la inhalación y puede accionar ataques de tos . La etapa engorrosa para producir la mezcla requerida se hace redundante además por la presente invención, cuando se pone en uso. En un aspecto adicional, se conoce bien en la técnica que muchos medicamentos importantes en formulaciones en polvo seco son sensibles a niveles elevados de humedad, de manera que la dosis de partícula emitida fuera de un dispositivo inhalador desciende drásticamente al momento que la humedad relativa en el aire se incrementa. Esta sensibilidad a condiciones ambientales es especialmente notable entre los nuevos medicamentos inhalables basados en proteínas, actualmente en desarrollo o recientemente introducidos en el mercado, por ejemplo, medicamentos dirigidos hacia el tratamiento medicinal de trastornos sistémicos. En años recientes, la industria farmacológica, que tiene intereses en medicamentos inhalables, ha dirigido mayores recursos de desarrollo al aspecto de formulación del desarrollo de productos y sistemas de suministro, es decir, empacado de dosis y los dispositivos inhaladores, ha estado menos concentrado. De este modo, las enseñanzas en la presente se relacionan a mejoras en el rendimiento de suministro de fármacos por inhalación. Una formulación exitosa de un API para inhalación necesita ser inter alia química y biológicamente estable bajo almacenamiento y en condiciones de uso, necesita tener una biodisponibilidad y bioactividad elevada, una aplicabilidad para un proceso de llenado y una distribución de tamaño de partícula estrecho. Existe un número de técnicas bien conocidas para obtener una distribución de tamaño de partícula primaria adecuada que asegurará la deposición correcta en el pulmón para un porcentaje elevado de la masa de dosis. Tales técnicas incluyen molienda a chorro, secado por aspersión y cristalización super-crítica. Existe también un número de técnicas bien conocidas para modificar las fuerzas entre las partículas y por consiguiente obtener un polvo con fuerzas adhesivas adecuadas. Tales métodos incluyen la modificación de las propiedades de forma y superficie de las partículas, por ejemplo, partículas porosas y controladas al formarse granulos de polvo, así como la adición de un portador inerte con un tamaño de partícula promedio más grande (llamado mezcla requerida) . Un método más simple para producir un polvo finalmente dividido es molienda, la cual produce partículas cristalinas, mientras el secado por aspersión, etc., produce generalmente más partículas amorfas. Los fármacos novedosos, tanto para suministro local y sistémico, con frecuencia incluyen macromoléculas biológicas, las cuales presentan completamente nuevas demandas en la formulación y el proceso de producción. Ejemplos de problemas, los cuales necesitan dirigirse cuando se desarrolla una formulación para inhalación que comprende un API y opcionalmente otras sustancias, son: • estabilidad de API • Absorción del API en el pulmón • Solubilidad del API • Distribución de tamaño de partícula • Dilución de potencia de API • Eliminación de sabor desagradable • Fluidez de polvo Cuando una formulación en operación de un API se ha desarrollado y se ha aprobado de manera reguladora junto con un envase elegido y un sistema de suministro de dosis, el umbral para mejorar la formulación química o biológicamente es muy elevado, debido a que el proceso regulador completo debe repetirse. Además, el tiempo y el costo implicados en desarrollar una nueva formulación, mayor tiempo y dinero serán dedicados al trabajo regulador. A partir de este aspecto, la presente invención puede proporcionar un camino más rápido para eficacia médica más elevada al realizar un intercambio en una diferente plataforma técnica posible. Técnicamente, es muy sencillo implementar la presente invención e intercambiar el envasado y los sistemas de suministro de dosis. Un nuevo recipiente de dosis puede desarrollarse y aquel existente puede ser elegido al ser capaz de aceptar una dosis de la formulación de API original y una dosis de un excipiente seleccionado, de manera que las dosis se aerosolizarán al mismo tiempo cuando estén disponibles en un DPI. Ejemplos de los DPI adecuados, los cuales pueden utilizarse con la presente invención se describen en las publicaciones US 6,622,723 y US 6,422,236. La forma reguladora, al combinar una formulación probada bien conocida con un excipiente biológicamente aceptable no requiere desarrollo extenso y estudios clínicos para adquirir una aprobación. El proceso regulador es normalmente en tales casos no complicado y rápido en comparación. De preferencia, el sistema de des-aglomeración debe ser tan insensible como posible a variaciones en el esfuerzo de inhalación producido por el usuario, de manera que la distribución de tamaño de partícula aerodinámica suministrada en el aire inhalado es independientemente más grande del esfuerzo de inhalación sobre un cierto nivel mínimo. Un grado muy elevado de des-aglomeración presume las siguientes etapas necesarias : • una formulación adecuada del polvo (distribución de tamaño de partícula, forma de partícula, fuerzas adhesivas, densidad, etc.) • una dosis apropiadamente formada del polvo adaptado a las capacidades de un dispositivo inhalador seleccionado • un dispositivo inhalador proporcionando fuerzas cortantes de suficiente resistencia en la dosis para liberar y des-aglomerar el polvo (por ejemplo, turbulencia) . Un método y un dispositivo para des-aglomerar un polvo se describe en la patente Norteamericana No. 6,513,663 Bl, las enseñanzas de las cuales se incluyen en este documento para referencia.

Suministro de dosis optimizada Los tamaños de dosis adecuadas para inhalación están normalmente en un limite de masa total desde 1 mg a 20 mg. Dosis más pequeñas que 1 mg son difíciles para medir y llenar consistentemente y las dosis que tienen una masa que excede 20 mg puede ser difícil para liberar y des-aglomerar completamente en un DPI . Muchas de las nuevas sustancias activas basadas en proteínas requieren una masa medida del API en el orden de 1-5 mg para dar el efecto terapéutico deseado cuando se inhala. Si el tratamiento medicinal que comprende el API es un candidato para incluirse en una mezcla, además comprende un excipiente de partículas más grandes, normalmente del tamaño promedio entre 20 y 200 µm, que actúa como portadores del tratamiento medicinal, uno debe mantener en mente que una mezcla estable, homogénea requerida en cantidad a granel que no empieza a segregarse cuando se utiliza en una operación de llenado repetitiva, no puede mantener más de 4-5% p/p del tratamiento medicinal. Los medios de segregación que separan partículas de fármaco pequeñas desde los excipientes grandes, conduce a diferentes concentraciones del API en diferentes partes del almacenamiento de polvo a granel. Dado que la masa de tratamiento medicinal está en el límite de 1-5 mg, es decir, API puro que tiene un efecto terapéutico, una dosis medida de una mezcla requerida estará en un limite de 20 a 125 mg. Una masa de dosis en este límite no es adecuada para inhalación. Los API para la absorción sistémica por suministro pulmonar deben tener aerodinámicamente partículas muy pequeñas en un límite de 1-3 µm, lo cual hace dificil realizar una mezcla homogénea, requerida, la cual no se segrega cuando se utiliza al final en un proceso de llenado. Alguien se dará cuenta que si la concentración de API varia en la mezcla de polvo a granel y si la segregación ocurre durante el manejo y el proceso de llenado, será imposible saber cuánto fármaco de API se llena cada vez. Un aspecto particular de la presente invención presenta una solución a este problema utilizando mucho menos excipiente, no en una mezcla requerida con el tratamiento medicinal como en la técnica anterior, sino separadamente dosificada dentro del mismo recipiente de dosis o cámara de aerosolizante como la dosis del tratamiento medicinal. Paradójicamente, este método es desconocido en la técnica anterior. Quizás la respuesta a la paradoja es que el enfoque en la industria farmacéutica ha estado en desarrollo y produce formulaciones de fármaco estables, no pretendidas para inhalación, las cuales fueron fáciles de medir y llenar industrialmente utilizando métodos estándares y equipo. Es sólo recientemente que las compañías farmacéuticas han comenzado a fijarse en la inhalación como un nuevo método de administración y han llegado a entender que la inhalación de fármacos significa completamente nuevas y diferentes demandas en formulaciones de fármacos. La presente invención utiliza relaciones de API/excipiente en un límite 1/20-20/1. De hecho, la presente invención simplifica el llenado de dosis en muchos casos, debido al proceso complejo para hacer una mezcla estable de la formulación de API y un excipiente adecuado se elimina.

Una primera dosis de la formulación que contiene el API se mide y llena en un recipiente de dosis o cámara aerosolizante y una segunda dosis de al menos un excipiente se llena también en el mismo espacio como la primera dosis en el recipiente de dosis o cámara. El orden de llenado la primera y segunda dosis no hace la diferencia para la invención. En una modalidad particular, cada una de las dosis respectivas puede comprender más de un depósito en polvo. Siempre que las primeras y segundas dosis se liberen al mismo tiempo junto en la inhalación, la dosis emitida del API será sobrealimentada, comparada al no tener la dosis excipiente presente en el recipiente de dosis. En una modalidad particular, el excipiente y las dosis de API ha sido mezclado en algún grado al ser agitado, por ejemplo, al hacerlos vibrar o dándoles un choque físico en el recipiente antes de la inhalación. Una ventaja de la invención es que el camino para aprobación reguladora puede acortarse considerablemente en comparación al tomar una nueva formulación mediante las etapas reguladoras, necesarias. Una ventaja adicional de la descripción es que al medir y llenar la dosis de tratamiento medicinal puede llegar a ser más simple comparada para llenar una mezcla requerida. Tanto el excipiente de limpieza como el tratamiento medicinal son con frecuencia fáciles de medir de forma separada. Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso una pequeña cantidad de un polvo excipiente, adecuado seleccionado, el cual se utiliza para recubrir las superficies internas del recipiente o cámara de aerosolización antes de llenar la dosis de API, puede ser suficiente para elevar la forma de dosis emitida del API y para reducir la retención del API dentro de un dispositivo inhalador. A partir de un punto de vista de llenado, sin embargo, se prefiere llenar el recipiente con una primera y segunda dosis del tratamiento medicinal y el excipiente respectivamente, en donde cada dosis medida consiste de al menos un depósito de la formulación en polvo seco respectivas. Después, cuando el recipiente de dosis se abre y las dosis se aerosolizan durante una inhalación, las partículas de la dosis excipiente actúan como agentes de limpieza para el recipiente y las partes internas del inhalador, por lo que una proporción elevada de las partículas en polvo de tratamiento medicinal que se pegan a las superficies interiores antes y durante la inhalación se liberan forzadamente, probablemente por impacto y se incorporan en el aire de inhalación de canalización. El efecto de limpieza es muy obvio, ya sea si o no la dosis de tratamiento medicinal se ha agitado o mezclado con la dosis excipiente después de llenarse, pero antes de una inhalación, siempre que las dosis se liberen simultáneamente juntas. Una posible explicación para esta insensibilidad de la invención al grado de mezclado de los polvos en el recipiente de dosis es que cuando las dosis se liberan generalmente al mismo tiempo, grandes partículas actúan parcialmente como portadores al detectar pequeñas partículas y parcialmente al granallar las paredes interiores del recipiente de dosis y los canales de aire, por lo que muchas partículas pequeñas se liberan en la corriente de aire. La retención de pequeñas partículas de tratamiento medicinal se reduce de este modo. Generalmente, las dosis de tratamiento medicinal en polvo necesitan protegerse por un envase no sólo durante el almacenamiento, sino también cuando se insertan en un inhalador, por ejemplo, un DPI de dosis única, en donde la dosis y su envase se mantienen en un estado dispuesto antes del suministro en una inhalación en un punto de tiempo decidido por el usuario. Nuevos tipos de medicamentos en polvo seco, al menos no para el tratamiento sistémico, tiene más bien una fecha de expiración breve y son en general bastante sensibles a condiciones ambientales, específicamente humedad durante el almacenamiento y en uso. Por lo tanto, las demandas presentan protección de dosis y los dispositivos inhaladores al manejar dosis sensibles son por lo tanto mucho más elevados que para dispositivos de la técnica anterior como se utilizan por ejemplo, para administrar medicamentos tradicionales contra trastornos respiratorios. En el desarrollo de nuevos y mejores tipos de inhaladores en polvo seco de dosis única, véase las Patentes Norteamericanas Nos. 6,622,723, 6,422,236, 6,868,853, 6,571,793 y 6,840,239, se han desarrollado métodos de llenado de dosis, véanse la Patente Norteamericana No. 6,592,930 y WO 04/110539, todas las cuales se incorporan en este documento en su totalidad para referencia. En el trabajo de desarrollo, se ha dedicado atención particular a sustancias pegajosas per se. Tales polvos secos se inclinan para dejar un porcentaje elevado de la sustancia activa, el o los ingredientes farmacéuticos activos, retenidos en las superficies internas del recipiente de dosis o cámara de aerosolización y en las paredes internas de los canales de aire dentro del dispositivo inhalador, mediante el cual el flujo de aire pasa transportando la dosis liberada dentro de las vias respiratorias del usuario. No es sorprendente, si la humedad del aire circundante es elevado, se ha encontrado que los polvos medicinales en general se inclinan para adherirse a cualquier superficie con la cual entran en contacto. El grado de humedad que se estima ser elevado depende de la sensibilidad a humedad del polvo. El efecto de retención para polvo pegajoso depende, inter alia, en la estructura de superficies en contacto con el polvo, las áreas superficiales, los materiales relacionados, el diseño del dispositivo inhalador y las fuerzas de aerosolización y desagregación proporcionadas por el inhalador, por señalar sólo unos pocos factores importantes. El tiempo es otro factor, por ejemplo, cuando la pegajosidad se debe a humedad elevada. Diferentes polvos adsorben más o menos humedad y en diferentes índices. Sin embargo, muchos polvos médicos se afectan en el lapso de milisegundos al ser expuestos a humedad en el aire ambiental. Otros polvos adsorben agua más lentamente. En cualquier caso, no es satisfactorio tener un sistema inhalador diseñado de manera que el usuario pueda abrir un recipiente de dosis primero, permitiendo a la atmósfera ambiental acceder a la dosis en la presente, durante un periodo de tiempo indefinido de segundos o incluso minutos antes que una inhalación empiece. La invención enseña que las dosis de las respectivas formulaciones de la sustancia activa, API y excipiente van a medirse de forma separada y llenarse en el mismo recipiente de dosis, en donde las dosis, intencional o no intencionalmente, puede o no mezclarse después de llenarse. Sin embargo, una mezcla aleatoria no uniforme, si se crea al agitarse por ejemplo, se caracteriza en que no constituye una mezcla requerida, pero una mezcla no uniforme puede ser un método óptimo para lograr una liberación unida y simultánea de las dosis cuando se inhala. Naturalmente, el excipiente o excipientes deben ser compatibles en todos los aspectos con el polvo de tratamiento medicinal. La mejora en dosis de API emitida, la cual sigue la inhalación de ambas dosis juntas, como un porcentaje de la dosis de API medida es muy notable y la mejora corresponde a una reducción potente en retención. Particularmente, los polvos pegajosos pueden beneficiarse de la presente invención, debido a que la mejora relativa en dosis emitida puede ser más importante que para polvos más fácilmente aerosolizados . Los polvos pueden ser naturalmente pegajosos o condicionalmente pegajosos o ambos, por ejemplo, si se afectan por el depósito de humedad. Una modalidad particular requiere que al menos un depósito del tratamiento medicinal se deposite en el recipiente de dosis y que un depósito de la dosis excipiente se deposite en cada lado diametralmente opuesto de al menos un depósito de tratamiento medicinal. Los depósitos respectivos del tratamiento medicinal y el excipiente son de preferencia de aproximadamente la misma masa y los depósitos respectivos agregados constituyen juntos el tratamiento medicinal respectivo y las dosis excipientes. Normalmente, la masa de dosis del excipiente es apenas la misma como la masa de la dosis de tratamiento medicinal, pero otras relaciones de masa pueden utilizarse. El patrón de depósito óptimo de las dosis en el recipiente de dosis, por ejemplo, si las dosis se dividen en varios depósitos depositados, depende de cómo el DPI aerosoliza el polvo en el recipiente de dosis. En cualquier caso la dosis excipiente va a aerosolizarse junto con la dosis de tratamiento medicinal, pero un patrón de liberación de la liberación alternante de partes de la dosis de tratamiento medicinal se intercala con la liberación de partes de la dosis excipiente es igualmente posible con el fin de entender completamente el efecto de limpieza del excipiente en el curso de una inhalación que tiene lugar. Las partículas de excipiente áspero actúan de modo similar a un dispositivo de limpieza con chorro de aire, es decir, partículas de tratamiento medicinal físicamente liberadas por polvo de impacto puro, pero las partículas toscas tienden también a recolectar partículas pequeñas y las transporta en la corriente de aire, en donde las partículas pequeñas se liberan por fuerzas turbulentas. El excipiente puede comprender partículas finas que tienen tamaños < 10 µm, partículas > 10 µm o el excipiente pueden comprender partículas finas < 10 µm y las partículas toscas > 10 µm. Las partículas excipientes que tienen un diámetro aerodinámico (AD) de 10 µm o más se depositan por impacto en la boca, garganta y las vías aéreas superiores en la inhalación, debido a que la masa de estas partículas excipientes generalmente muy grandes de seguir el aire de inspiración dentro del pulmón. Por lo tanto, se seleccionan excipientes inter alia con consideración al utilizar sustancias que son peligrosas cuando se depositan en las áreas relacionadas. Sin embargo, una formulación excipiente puede comprender más de un excipiente. Por ejemplo, es con frecuencia ventajoso incluir un excipiente que consiste de partículas pequeñas < 10 µm en una mezcla con un excipiente que consiste de partículas grandes = 10 µm, más típicamente > 25 µm. Esta mezcla fluye fácilmente y una dosis medida de la mezcla se mantiene junta cuando se compacta ligeramente y hace simple el proceso de llenado. La relación de masa entre partículas pequeñas y grandes está en un límite de 0.01-0.1 y normalmente 0.02-0.05 para mejor operación. Los excipientes utilizados pueden o no ser de la misma sustancia. Excipientes adecuados para inclusión en un recipiente o cámara de dosis van a encontrarse entre los grupos de monosacáridos, disacáridos, poli-láctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de estos grupos, por ejemplo, glucosa, arabinosa, lactosa, monohidrato de lactosa, anhidro de lactosa, [es decir, no se presenta agua cristalina en molécula de lactosa] , sacarosa, maltosa, dextrano, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro de sodio, carbonato de calcio. Un excipiente particular es lactosa. La lactosa es una forma -en polvo seco, llamada Respitose® de DMV International que tiene 95% de partículas mayores de 32 µm, ha sido utilizado exitosamente como un excipiente de limpieza en muchos experimentos de inhalación. Las propiedades de humedad de cualquier excipiente propuesto deben verificarse antes de elegirse para utilizarse como un agente de limpieza. Si un excipiente emite agua, después la formación de dosis, éste puede afectar negativamente el API en la dosis de tratamiento medicinal, de manera que la dosis de partícula fina, FPD, se deteriora rápidamente después del sellado del recipiente de dosis. Por lo tanto, los excipientes que están en contacto con o se mezclan con el tratamiento medicinal van a seleccionarse entre excipientes aceptables, los cuales tienen buenas propiedades de humedad en el sentido de que el excipiente no afectará adversamente la FPD de los API para la vida de anaquel del producto, independientemente de los cambios normales en condiciones ambientales durante el transporte y el almacenamiento. Los excipientes "secos" adecuados van a encontrarse en los grupos antes mencionados. En una modalidad particular de la presente invención, se selecciona la lactosa como el excipiente seco preferido y de preferencia monohidrato de lactosa. Una razón para seleccionar lactosa como excipiente, es su propiedad inherente de tener una isoterma de absorción acuosa constante. Excipientes que tienen una isoterma de absorción similar o inferior pueden también considerarse para uso, siempre y cuando otras calidades requeridas se reúnan. El método escrito contrarresta tan rápido como es posible cualquier influencia adversa de manera que por ejemplo, la humedad en el aire puede tener partículas finas en la dosis. Reducir la exposición de dosis a la atmósfera puede hacerse de preferencia al implementar un mecanismo de activación de inhalación acoplado para la abertura del recipiente de dosis en el inhalador. Pero la presente invención puede utilizarse ventajosamente para sobrealimentar el rendimiento a partir de un dispositivo inhalador en polvo seco. Ejemplos de problemas en dispositivos inhaladores de polvo de la técnica anterior, que tienen efectos negativos en la dosis emitida son: • El diseño de inhalador proporciona turbulencia de flujo de aire muy baja para cerrar la dosis durante la inhalación; • El recipiente de dosis seleccionado es más grande que lo necesario y proporciona demasiada área superficial interna para que el polvo se adhiera; • El inhalador y el recipiente de dosis presenta efectos de pegajosidad elevados entre partículas de dosis y las superficies internas del recipiente de dosis y el inhalador; • La interfaz del usuario del inhalador da acceso de aire húmedo ambiental a la dosis durante un largo tiempo antes de que una inhalación tome realmente lugar; Tales hallazgos en los dispositivos de DPI de la técnica anterior pueden describirse menos perjudiciales y la dosis emitida se mejora por la adopción de la presente invención. Más preferiblemente, la presente invención se aplica en un inhalador que incorpora un dispositivo Air-razor para una liberación de dosis gradual en un periodo de suministro de dosis prolongada, como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,840,239.

Ejemplo 1: Mezclas de API y Excipiente En el curso de los métodos y productos de desarrollo de acuerdo a la presente invención, se mezclaron los diferentes API con excipientes en diferentes relaciones. Los objetivos fueron encontrados en formulaciones y métodos adecuados inter alia para llenar dosis, pero también para optimizar técnicas inhaladoras y la interacción entre el inhalador y el recipiente de dosis. La Tabla 1 describe posteriormente algunos ejemplos de API/excipiente de mezclas volumétricamente dosificadas y la dosis emitida resultante cuando se suministra por un DPI exclusivo.

Conclusiones Como se muestra en la Tabla 1, las mezclas con API bastante más micronizado (insulina) que 5% se utilizaron en estas pruebas. El objetivo fue encontrar excipientes adecuados y observar cómo diferentes relaciones de mezclas afectaron la dosis emitida. Las mezclas se produjeron bajo condiciones de laboratorio en pequeñas cantidades y permanecieron casi-estables bajo la activación de las pruebas. La dosis emitida como porcentaje de la dosis recuperada total se midió y los resultados se utilizaron en el desarrollo de la invención actual.

Tabla 1 Ejemplo 2: pruebas de estabilidad de ambiente de ipratropio Se hizo la prueba con el fin de encontrar qué tan sensible es el bromuro de ipratropio a la humedad. Las cápsulas Atrovent® comercialmente disponibles que contienen bromuro de ipratropio y excipiente se adquirieron de la farmacia local y se introdujeron en el laboratorio junto con el dispositivo inhalador en polvo seco HandiHaler®. El polvo fue retirado de las capsulas del creador y se transfirieron a cápsulas de nuevo después de almacenamiento de ambiente. La fracción de partícula fina aerodinámica (FPF) en la dosis emitida del HandiHaler® se midió utilizando impactadores Andersen de acuerdo a la Farmacopea Europea (EP) y la Farmacopea Norteamericana (USP) . Todos los trabajos analíticos se realizaron entonces de acuerdo a los métodos estandarizados utilizando un sistema de Cromatografía Líquida de Rendimiento Elevado (HPLC) de la técnica.

Prueba SI La fracción de partícula fina aerodinámica de dosis medida y suministrada fuera del Handihaler® utilizando polvo de formulación Atrovent® se analizó. La transferencia del polvo desde y de vuelta a las cápsulas del creador se realizó en una humedad relativa debajo de 10%. La prueba se realizó con una caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones ambientales de laboratorio.

Prueba S2 Se llevó a cabo una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partículas finas aerodinámicas de dosis medida y suministrada fuera del Handihaler®. Desde la burbuja que mantiene las cápsulas Atrovent® el polvo se transfiere a un recipiente de barrera de humedad mediana y se sella. Los recipientes se colocaron durante 1 mes a 25 °C y 60% de Rh. El recipiente que mantuvo el polvo se depositó en un exicator durante 2 horas antes de que se realizaran las pruebas. La prueba de inhalador se realizó con una caida de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y las condiciones ambientales de laboratorio.

Prueba S3 La misma prueba como en S2 se llevó a cabo excepto que los recipientes se depositaron durante 1 mes a 40 °C y 75% de Rh.

Conclusiones Es obvio a partir de la gráfica en la Figura 4 que muestra la caída en la dosis de partículas finas, FPD, que el bromuro de ipratropio es una sustancia sensible muy húmeda.

Ej emplo 3 Con el fin de ilustrar el posible efecto en la dosis emitida, es decir, la masa del polvo de tratamiento medicinal que ingresa en el aire de inspiración que deja un DPI tipico, las siguientes pruebas se llevaron a cabo en el laboratorio. Una insulina pura, micronizada, recombinante, humana en forma en polvo seco se seleccionó como la sustancia de prueba de tratamiento medicinal. La lactosa en forma en polvo seco, llamada Respitose® de DMV International que tiene 95% de partículas más grandes que 32 µm, se seleccionó como un excipiente de limpieza. Cuatro recipientes de dosis, burbujas de aluminio que constituyen cápsulas así llamadas, se llenaron en un ambiente seco con nominalmente 2.5 mg de insulina. Los recipientes llenos se designaron ?A' . Cuatro recipientes adicionales, idénticos a los primeros cuatro, se llenaron en el mismo ambiente seco con nominalmente 2.5 mg de insulina y 2.5 mg de Respitose®, en etapas de llenado separada, haciendo una dosis total de 5 mg y una relación en masa de 50/50 entre la insulina y Respitose®. Los recipientes llenos se designaron ?B' . Los recipientes se adaptaron para inserción en un DPI de dosis única, exclusivo, llamado E-flex. Dos recipientes del tipo ?A' y dos recipientes del tipo B' se colocaron durante una hora antes de la prueba en un conjunto de gabinete de ambiente a temperatura ambiente y aproximadamente 90% de humedad relativa y los recipientes restantes se almacenaron en el laboratorio bajo condiciones ambientales normales. Se midieron las dosis emitidas utilizando un total de cuatro de los DPI, dos por tipo de llenado ( ?A' y ?B' ) y ambiente. La dosis emitida se midió utilizando un analizador de HPLC. La retención en los recipientes y en el tubo de succión y la boquilla de los inhaladores se midió también utilizando el analizador de HPLC. Los resultados se presentan en la Tabla 2 posteriormente.

Tabla 2 Conclusiones Las pruebas muestran concluyentemente que el excipiente de limpieza Respitos sobrealimenta la dosis emitida (ED) que sale del inhalador. Esto es especialmente notable bajo condiciones ambientales en donde la ED reincrementa desde 87 a 93% de la dosis medida y la retención se reduce al menos 50% desde 13 a 7%. En el caso húmedo la mejora es notable por 3 unidades por ciento, la retención se reduce por aproximadamente 15%, desde 24 a 21%. Para comparación, una mezcla requerida que contiene 2.5 mg de API de insulina tendría una masa total de al menos 50 mg y de este modo no es adecuado para inhalación. Es interesante también observar que la eficacia del sistema de DPI de prueba es muy elevada incluso bajo condiciones extremadamente húmedas . El método descrito debe adaptarse al tipo particular del recipiente de dosis, el cual se ha seleccionado para inserción en un inhalador en polvo seco adaptado. Como se indicó ya, diferentes tipos de recipientes de dosis se utilizan ventajosamente en la presente invención. Ejemplos de recipientes son burbujas de dosis únicos de aluminio o plástico de tamaño y diseño variable y también cápsulas de gelatina, celulosa o plásticos. Los empaques de burbuja de la técnica anterior para medicamentos en polvo seco, pretendidos para uso inhalador, con frecuencia tienen un sello polimérico bastante delgado, el cual puede abrirse fácilmente desgarrando o perforando antes que la dosis se suponga sea inhalada. Otro sello común es una lámina de aluminio desprendible de manera que la burbuja se desprende antes de la inhalación de la dosis adjunta. Aún otro tipo del recipiente de dosis de la técnica anterior es la cápsula. Las cápsulas se hacen con frecuencia de gelatina, pero los polímeros y la célula y otros materiales se utilizan también. Un problema común para burbujas y cápsulas de la técnica anterior utilizadas para dosis en polvo seco para inhalación es que el paquete primario no protege sustancias sensibles a partir de humedad bastante bien durante el almacenamiento y en uso. Utilizar un nuevo tipo de envase de burbuja, una vaina así llamada (patente pendiente) , como una modalidad particular de un recipiente de dosis sellado, se preferirá en una aplicación en donde la presente invención va a ponerse en uso. Un recipiente de vaina puede hacerse como un recipiente de sello de barrera elevada que ofrece un nivel elevado de protección a la humedad y el cual está por si mismo seco, es decir, no contiene agua. Véase la Figura 1 que ilustra una vaina que transporta un recipiente de sello en un dibujo en perspectiva. La figura la muestra un recipiente 33 de dosis sellada (sello 31) introduce una envoltura 41 protectora adaptada para inserción dentro de un inhalador en polvo seco. La Figura lb muestra una vista superior del portador/recipiente e indica una dosis de un tratamiento medicinal 22 en polvo seco y una dosis de un excipiente en polvo seco que consiste de dos depósitos 21 dentro del recipiente 33 bajo un sello 31. La Figura le ilustra una vista lateral del portador/recipiente en la Figura lb. La Figura 2 ilustra un recipiente similar a la Figura 1, pero la dosis de tratamiento medicinal consiste de dos depósitos 22 y la dosis excipiente consiste de tres depósitos 21. La Figura 3 ilustra el recipiente de dosis en la Figura 2 después de la agitación del recipiente, por lo que los depósitos 21 y 22 se han mezclado parcialmente en un depósito 23. En un aspecto adicional de la invención, una dosis de tratamiento medicinal en polvo seco, que comprende al menos un API, y una dosis de excipiente en polvo seco, que comprende al menos un excipiente, puede medirse y depositarse juntos en una cámara de aerosolización común en un DPI a partir de cámaras de almacenamiento separadas o desde receptáculos separados dentro del DPI en la preparación para el suministro por inhalación. La invención enseña que la adición de una dosis excipiente a una dosis de tratamiento medicinal en la etapa de inhalación mejora la liberación del API de la dosis en polvo de tratamiento medicinal, de manera que la dosis de API emitida se incrementa y la retención en la cámara de aerosolización y en los canales de flujo de aire corriente abajo disminuye, en comparación si la dosis excipiente no se presentó. La eficacia terapéutica de la dosis de tratamiento medicinal medida se mejora por consiguiente. No es necesario disponer una mezcla de la dosis, siempre y cuando la dosis excipiente se aerosoliza generalmente al mismo tiempo con la dosis de tratamiento medicinal. La masa de dosis excipiente no es critica para conseguir una mejora en la cantidad de la dosis de API emitida. Las partículas excipientes grandes se impactarán y se adherirán a la boca y la garganta y serán tragadas y no tendrán efecto perjudicial en la eficacia de la dosis emitida. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y cambios pueden hacerse a la presente invención sin apartarse del alcance de la misma, los cuales se definen por las reivindicaciones anexas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar dosis emitida de una dosis de tratamiento medicinal en polvo seco, medida, que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo, cuando la dosis medida se utiliza con un dispositivo inhalador en polvo seco, caracterizado por las etapas de proporcionar de forma separada una dosis medida de al menos una formulación excipiente biológicamente aceptable y la dosis de tratamiento medicinal medida sobre un espacio común de un recipiente de dosis o cámara de aerosolización interna, la dosis excipiente que tiene una relación pre-calculada de masa con relación a la dosis de tratamiento medicinal medida que es más pequeña que la que se requiere para formar una mezcla requerida de al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente; disponer la dosis del tratamiento medicinal y la dosis del excipiente en el recipiente de dosis de manera que las dosis llegan a aerosolizarse juntas por el dispositivo inhalador durante una inhalación, por lo que las partículas de la dosis excipiente libera partículas de la dosis de tratamiento medicinal dentro de una corriente de aire de inhalación, por lo que se incrementa una masa de dosis de tratamiento medicinal emitido y reduce la retención de partículas de tratamiento medicinal dentro del dispositivo inhalador, por lo que el rendimiento de la dosis de tratamiento medicinal se incrementa debido a la presencia de la dosis excipiente en el recipiente de dosis.

2. Un método para mejorar la eficacia terapéutica de una dosis de tratamiento medicinal en polvo seco medido que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo cuando la dosis medida se inhala por el uso de un dispositivo inhalador en polvo seco, caracterizado por las etapas de incluir en un espacio común de un recipiente de dosis seleccionada la dosis de tratamiento medicinal medida junto con una dosis medida de al menos un excipiente biológicamente aceptable, la dosis de tratamiento medicinal medida y la dosis excipiente se depositan de forma separada dentro del espacio común y la dosis excipiente tiene una relación de masa pre-determinada relativa a la dosis de tratamiento medicinal medida que es más pequeña que la que se requiere para formar una mezcla requerida de al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente, y aerosolizar la dosis de tratamiento medicinal medida junto con la dosis excipiente medida en el dispositivo inhalador en polvo seco durante una inhalación única, por lo que las partículas de al menos una dosis excipiente liberan partículas de tratamiento medicinal en una corriente de aire de inspiración, por lo que se incrementa una masa de dosis de tratamiento medicinal emitida y se incrementa la eficacia terapéutica de la dosis de tratamiento medicinal medida.

3. El método de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por la etapa de agitar el recipiente de dosis que incluyen las dosis medidas utilizando energía eléctrica o mecánica de manera que las dosis dentro del recipiente llega al menos a mezclarse parcialmente.

4. El método de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por la etapa de definir la relación en masa entre la dosis de tratamiento medicinal y la dosis excipiente que está en un límite de 1:20-20:1.

5. El método de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado por la etapa de definir la relación en masa entre la dosis de tratamiento medicinal y la dosis excipiente que es aproximadamente 1:1.

6. El método de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por la etapa de seleccionar una formulación de medicamento en polvo seco que consiste de partículas de polvo inhalables que tienen un diámetro aerodinámico mediano en masa dentro de un límite de aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 5 µm.

7. El método de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por la etapa de seleccionar al menos un excipiente a partir de un grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de los mismos.

8. El método de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado por la etapa de seleccionar una formulación de al menos un excipiente biológicamente aceptable que comprende grandes partículas en al menos 90% por masa.

9. El método de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado por la etapa de seleccionar una formulación de al menos un excipiente biológicamente aceptable que comprende partículas grandes más grandes que 20 µm en tamaño o al menos 90% por masa.

10. Una disposición en un dispositivo inhalador en polvo seco para mejorar dosis emitida de una dosis de medicamento en polvo seco medida, que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo, cuando la dosis medida se suministra, caracterizada en que una dosis separadamente medida y depositada de al menos una formulación excipiente biológicamente aceptable se incluye con la dosis de medicamento medida en un espacio común de un recipiente de dosis o cámara de aerosolización interna, la dosis excipiente tiene una relación predeterminada de masa relativa a la dosis de medicamento medida que es más pequeña que la que se requiere para formar una mezcla requerida de al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente; la dosis del medicamento y la dosis del excipiente se disponen en el recipiente de dosis de manera que las dosis llegan a aerosolizarse juntas por el dispositivo inhalador durante una inhalación, y por lo que las partículas de la dosis excipiente libera partículas de la dosis de medicamento dentro de una corriente de aire de inhalación, por lo que se incrementa una masa de dosis de medicamento emitida y se reduce la retención de las partículas de medicamento dentro del dispositivo inhalador, por lo que el rendimiento de la dosis de medicamento se incrementa debido a la presencia de la dosis excipiente en el recipiente de dosis.

11. La disposición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada en que el recipiente de dosis que incluye las dosis medidas se agita utilizando energía eléctrica o mecánica de manera que las dosis dentro del recipiente llegan a mezclarse parcialmente.

12. La disposición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada en que una relación en masa entre la dosis de tratamiento medicinal medida y el depósito excipiente está en un limite de 1:20-20:1.

13. La disposición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada en que una relación en masa entre la dosis de tratamiento medicinal medida y el depósito excipiente es aproximadamente 1:1.

14. La disposición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada en que una formulación del medicamento en polvo seco consiste de partículas en polvo inhalables que tienen un diámetro aerodinámico mediano en masa desde aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 5 µm.

15. La disposición de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado en que el excipiente comprende un excipiente seleccionado a partir de un grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, poliláctidos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de los mismos.

16. La disposición de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizada en que una formulación de al menos un excipiente biológicamente aceptable comprende grandes partículas en al menos 90% por masa.

17. LA disposición de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizada en que una formulación de al menos un excipiente biológicamente aceptable comprende grandes partículas más grandes que 20 µm en tamaño en al menos 90% por masa.