KR20070034598A

KR20070034598A - 표면상에 파우더 유지력을 최소화하는 방법

Info

Publication number: KR20070034598A
Application number: KR1020077001323A
Authority: KR
Inventors: 알프 니에미; 스벤 칼란데르; 라르스 칵스
Original assignee: 메데리오 에이지
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-05-27
Publication date: 2007-03-28
Also published as: EP1768640A1; BRPI0512241A; SG138610A1; BRPI0512230A; RU2006146879A; SE0401612L; ATE441402T1; ZA200700441B; JP2008502416A; AU2005253907A1; AU2005253906A1; KR20070034596A; US20060005832A1; CA2569574A1; WO2005123002A1; SE530006C2; DE602005016410D1; SE0401612D0; ZA200700443B; AU2005253908A1

Abstract

본 발명은 디바이스 내의 파우더 유지력을 최소화시킴으로써 건식 파우더 흡입 디바이스로부터 파우더 방출, 즉 방출된 약 도우즈를 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한 계량된 약 도우즈의 치료 효과가 이로써 개선된다. 지시된 혼합물에서 필요로될 더 작은 양의 첨가제를 도우즈가 첨가제와 함께 흡입될 때 방출된 API 도우즈를 발생시키는 API 제형의 계량된 도우즈에 첨가하는 것이 보여진다.

건식 파우더 흡입 디바이스, 첨가제, 혼합물, 유지력

Description

표면상에 파우더 유지력을 최소화하는 방법{MINIMIZING POWDER RETENTION ON SURFACES}

본 발명은 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 건식 파우더 흡입 디바이스에서의 유지력(retention)을 최소화시키고 약 도우즈에 첨가제 약을 첨가함으로써 방출된 도우즈에 의해 수율을 증가시켜 종래 기술에 따르는 지시된 혼합물에 비해 첨가제의 더 적은 양이 사용될지라도 첨가제가 흡입 동안에 약 도우즈의 해제를 돕는 방법 및 디바이스에 관한 것이다.

오늘날 건강을 유지하는 범위 내에서, 흡입에 의해 사용자의 기관지 및 폐로 직접 건식 파우더 약을 분포시키기 위한 약의 관리는 점점 더 대중화되었는데, 흡입은 특정한 약 기질의 효율적이고 빠르며 사용자에게 친숙한 전달을 제공하기 때문이다.

건식 파우더 흡입기(DPI)들은 의학 서비스에서 허용되었는데, 그들은 단일 흡입에서 효율적인 도우즈를 전달하기 때문이고, 그들이 사용자를 위해 동작하기 위해서 거의 크기가 작고 용이하다는 것을 신뢰할 수 있다. 두 가지 유형은 공통적인, 다수의 도우즈 건식 파우더 흡입기 및 단일 도우즈 건식 파우더 흡입기이다. 다수의 도우즈 디바이스는 많은 양의 도우즈에 충분한 약 파우더의 품질이 흡입기 내에 저장되고 도우즈는 흡입되도록 지원되기 전에 잠깐 동안 저장소로부터 계량된다는 이점이 있다. 단일 도우즈 흡입기는 사전에 계량된 도우즈를 사용하고 이런 흡입기는 개별적으로 포장된 사전에 계량된 도우즈의 제한된 수로 위치되는데, 여기서 각각의 도우즈 패키지 또는 용기는 동봉된 도우즈의 흡입이 일어나기 전에 잠깐 동안 열린다.

건식 파우더 약은 단지 의학적 주성분(API)으로 구성되는 순수한 제형(formulation)일 수 있거나, 제형은 예컨대, API의 생물학적 이용 가능성 및 대 생물 작용을 증가시키기 위한 에이전트를 강화시키는 다른 목적을 위한 다른 기질을 포함할 수 있다. 의학적으로, 비활성 첨가제는 API의 캐리어 역할을 하기 위해서 또는 파우더의 계량 및 충진 특성을 강화하기 위해서 제형의 흐름성을 증가시키기 위해서, 효능 있는 API를 희석하도록 의도될 수 있다.

흡입에 적합한 입자 크기 즉, 0.5-5㎛ 범위의 입자를 갖는 파우더는 더 작거나 더 큰 집합체를 형성하기 위해서, 집합하는 경향을 갖는데, 이는 사용자의 기관지 내에 입자가 들어가기 전에 탈집합되어야만 한다. 탈집합은 예컨대, 전기적이고, 물리적이고, 공압적이거나 공기역학적인 에너지와 같은 에너지를 도입함으로써 집합된 파우더를 분산시키는 것이라고 정의된다. 임의의 형태 입자의 공기역학적인 지름은 1g/cm³의 밀도를 갖는 구형의 입자의 지름으로 정의되는데, 이는 흥미있는 입자로서 공기 중의 동일한 관성 특성을 갖는다. 일차적인 입자는 집합체를 형성하는 경우에, 집합체가 공기 중의 하나의 큰 입자와 같이 공기역학적으로 행동할 것 이다.

입자의 집합체를 형성하기 위한 경향은 물이 있는 곳에서 더 악화되고, 몇몇 파우더는 물의 매우 적은 양에도 민감하다. 습기의 영향하에, 형성된 집합체는 서로 분리된 일차적인 입자를 얻기 위해서 분산되도록 에너지의 매우 큰 투입을 필요로 한다. 양호한 약 파우더를 괴롭히는 다른 문제점은 입자의 일렉트로-스태틱 변화인데, 이는 약 형성 및 포장 동안에 파우더를 처리하는데 어려움을 가져온다.

종래 기술에서 파우더 제형의 도우즈 형성 방법은 예컨대, 블리스터(blister) 포장 및 젤라틴 캡슐을 충진하는 제약 산업에 널리 공지된 통상적인 질량, 중량에 의해 측정되거나 부피식 계량 및 디바이스 및 기계 장비를 포함한다. 파우더 형태의 약의 계량된 도우즈를 생산하기 위한 부피식 및/또는 질량 방법 및 디바이스에서 종래 기술의 예인 WO 03/66437 A1호, WO 03/66436 A1호, WO 03/26965 A1호, WO 02/44669 A1호, DE 100 46 127 A1호 및 WO 97/41031호를 참조하자. 일렉트로스태틱 형성 방법이 또한 사용될 수 있는데 예컨대, US 6,007,630호 및 US 5,699,649호에 개시된다.

또한, 미분화된 첨가제 입자의 작은 부분을 포함하는 일부 경우에서, 흡입 가능한 입자의 API 제형의 지시된 혼합물 및 더 큰 입자의 첨가제 제형은 종래 기술에서 공통적이다. 지시된 혼합물을 만드는 공통적인 이유는 예를 들어, 파우더 혼합물이 유동성을 증가시키고, 큰 첨가제 입자가 API 입자를 위한 캐리어의 역할을 하도록 하며, 효능 있는 API 제형을 희석시키는 것이다. 이런 효과를 결합하는 것은 또한 지시된 혼합물을 만드는 이유이다. 그러나 API 및 첨가제 사이의 비율은 안정된 균일한 혼합물이 성취되는 것이라면 제한되는데, 이는 충진 프로세스에서, 큰 입자로부터 작은 입자로 분리되지 않는다. API 제형은 혼합물의 중량(w/w)에 의해 4-5%로 제한되고, 더 높은 블렌드는 문제점을 가져온다. 그러므로 치료상 효과적인 API 도우즈를 포함하는, 지시된 혼합물의 총 도우즈 질량은 거의 단일 흡입에서 폐 합병증에 대해 매우 커질 것이다.

그러나 DPI에 의해 약 파우더의 도우즈의 해제를 위한 흡입 프로세스에 관한 건식 파우더 약 도우즈의 효과를 증가시키는 것에 대한 요구가 또한 있다.

본 발명은 파우더 출력 즉 디바이스 내의 파우더 유지력을 최소화함으로써 건식 파우더 흡입 디바이스로부터 방출된 약 도우즈를 개선하는 방법에 관한 것이다. 계량된 약 도우즈의 치료 효과가 이로써 또한 개선된다. 놀랍게도, 우리는 도우즈가 첨가제와 함께 흡입될 때 지시된 혼합물에서 방출된 API 도우즈를 발생시키는 API 제형의 계량된 도우즈를 필요로 할 더 적은 양의 첨가제를 첨가한다는 것을 알아차린다.

특정한 실시예에서, 치료상 효율적인 API 도우즈와 거의 동일한 질량의 첨가제의 도우즈는 도우즈 용기의 공통 공간에 API 도우즈와 함께 충진된다. 도우즈를 제공하는 것이 배열되어 첨가제가 존재하지 않을 때에 비해 파우더가 흡입시 모두 분무되고, 용기로부터 API 도우즈의 해제가 개선되어 다운 스트림 흡입기 채널의 API 입자의 유지력이 감소된다. 들러붙고, DPI 디바이스에 의해 해제하여 분무하기 어려운 흡입 가능한 API 제형은 예컨대 도우즈 용기로부터 조인트 전달에 적합하게 도입된 유사한 질량의 첨가제의 도우즈를 갖는 것이 이득이다. 본 발명의 이점은 모아진 도우즈의 총 질량이 또한 DPI로부터 단일 흡입에서 효율적인 전달에 충분히 작다는 것이다. API의 동일한 질량은 지시된 혼합물에 첨가제와 함께 혼합될 것이라면, 첨가제의 양은 20배 이상이어야만 할 것이다. 총 도우즈는 단일 흡입에 의해 전달을 위해 매우 클 것이다. 의도된 치료 효과는 다수의 흡입 이후에 단지 도달될 것이다. 다수의 흡입은 사용자에게 부담을 주고 정확하지 않은 정확하지 않은 관리 또는 응하지 않는 것의 위험성이 증가함으로써, 의도된 치료력이 위태로워진다.

본 발명에 따라, 방출된 약 도우즈의 개선은 두 개의 도우즈가 흡입 동안에 모두 분무되는 한, 도우즈 내로의 충진 이후에 API 및 첨가제의 도우즈의 의도적이거나 의도적이지 않은 혼합에 의해 영향을 받지 않는다. 사실, API 및 첨가제 입자의 다소 어떤 혼잡함은 방출된 API 도우즈 형태를 만들어내는 이점이 있다. 흡입 동안에 임의의 건식 파우더 제형은 순수한 API 제형 또는 API 및 다른 성분으로 구성된 입자를 포함하는 제형 및 Technospheres® 및 미소구체와 같은 흡수성 입자(porous particles)의 제형과 같은, 본 발명으로부터 이점을 가져올 수 있다. 방법은 특히 유용한데, 여기서 약 도우즈의 건식 파우더 제형은 들러붙고, 제형 입자는 그들이 접촉하는 표면에 그들 자신이 부착하는 경향이 있어서, 그들이 자유롭게 접근하기 어렵다. 본 발명의 방법은 보통 들러붙는 기질 및 제형에 유리하게 적용될 수 있지만, 또한 파우더는 높은 온도 및 습기와 같은 주변 조건에 민감하다.

본 발명의 부가적인 양상에서, 도우즈는 흡입에 의한 전달 동안에 준비로 계량되어 분리된 저장 챔버 또는 DPI 내부의 분리된 저장소로부터 DPI 내부의 공통적인 분무 챔버 내에 침전될 수 있다. 본 발명은 흡입 단계에서 약 도우즈에 첨가제 도우즈를 첨가하는 것이 약의 API의 첨가제를 증가시켜, 방출된 약 도우즈가 증가되고 분무 챔버 및 다운 스트림 기류 채널에서 유지력이 감소한다는 것을 알린다. 바람직하게는, 두 개의 도우즈가 예컨대, 그들이 흡입되기 전에 도우즈 용기의 도우즈를 부분적으로 혼합함으로써 모두 동시에 분무되도록 배열된다. 첨가제 도우즈 질량은 방출된 API 도우즈의 개선된 품질 및 양을 성취하기 위해서 중요하지 않다.

본 발명은 첨부된 도면에 의해 바람직하게 도시된 실시예의 형태로 설명되고, 동일한 참조 번호는 동일하거나 상응하는 요소를 나타낸다.

도1은 첨가제의 도우즈 및 약의 도우즈로 충진되는 밀봉된 도우즈 용기의 특정한 실시예를 보여주는 사시도(도1a), 상부도(도1b) 및 측변도(도1c);

도2는 두 개의 침전물을 구성하는 약 도우즈 및 세 개의 침전물을 구성하는 첨가제 도우즈로 충진되는 밀봉된 도우즈 용기를 도시하는 도면;

도3은 도우즈가 두 개의 침전물을 구성하는 약 도우즈 및 부분적으로 혼합되는 세 개의 침전물을 구성하는 첨가제의 도우즈로 충진되어 뒤흔든 이후의 밀봉된 도우즈 용기를 도시하는 도면; 및

도4는 이프라트로피움 브로마이드인 활성 기질을 갖는 Atrovent^®의 양호한 입자 도우즈(FPD)에서 드롭을 도시하는 기후 테스트의 결과를 도시하는 그래프.

본 발명은 파우더 출력 즉 디바이스 내의 파우더 유지력을 최소화함으로써 건식 파우더 흡입 디바이스로부터 방출된 약 도우즈를 개선하는 방법에 관한 것이다. 첨가제 도우즈를 약 도우즈에 첨가하는 것은 약 도우즈, 즉 API를 해제하는 것을 돕고 도우즈가 모두 흡입되어 DPI 디바이스의 사용자에게 전달될 때 흡입 공기 내에 흡수해서 없앤다. DPI 내의 약 입자의 유지력은 도우즈 캐리어에서 뿐만 아니라 다운스트림 공기 채널에서도 감소되어, DPI의 외부로 사용자의 기관지로 분무된 약 도우즈를 운반하는 공기 스트림을 향한다. DPI에서의 유지력은 파우더 축적(powder build-ups) 결과를 가져오고 흡입기 효과에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 게다가 축적된 약은 흡입 동안에 느슨해지고, 이는 사용자에게 과도하게 약이 투약되는 결과를 가져온다.

놀랍게도, 우리는 본 발명이 여러 유형의 건식 파우더 약 제형에 적용되는 것이 유리할 수 있다는 것을 인식해왔다. 본 발명에 특히 적합한 의학적인 건식 파우더의 예는 펩타이드, 리피드, 물에 녹을 수 있는 첨가제 또는 API, Technospheres® 및 미소구체와 같은 흡수성 입자를 포함하는 단백질을 포함하는 제형이다. 그렇지 않으면 흡입에 의해 전달될 때, 높은 정도의 효율성을 성취하는 목적의 지시된 혼합물로 첨가제와 함께 사전에 혼합될 흡입 가능한 API 제형은 대신 본 발명의 연구를 적용함으로써 동일하거나 더 양호한 효율성 및 낮은 유지력에 도달할 수 있다. 첨가제 도우즈를 첨가하는 것은 클리닝 에이전트 역할을 하고 약 도우즈를 해제하는 것을 도우며, 그것을 도우즈가 건식 파우더 흡입 디바이스의 사용으로 흡입될 때 들이마시는 공기 내에 흡수하여 없앤다. 본 발명은 또한 치료상 효율적인 API 도우즈를 전달하기 위해서 지시된 혼합물이 첨가제 질량의 일부만을 사용함으로써 부가적인 이익을 제공한다. 지시된 혼합물의 치료상 효율적인 도우즈의 총 질량은 거의 너무 커서 단일 흡입 동작에 적합하지 않다. 많이 계량된 도우즈 질량은 DPI에 의해 완벽하게 분무될 수 없고, 매우 많은 양의 계량된 도우즈는 흡입 후에 도우즈 캐리어에서 해제되지 않고 남는다. 혼합된 도우즈 내의 많은 양의 첨가제는 흡입 동안에 사용자에게 문제를 야기할 수 있고, 잠깐씩 기침을 하도록 할 수 있다. 지시된 혼합물을 제조하는데 방해가 되는 단계는 또한 사용을 위해서 넣을 때, 본 발명에 의해 과다하게 넣는다는 것이다.

부가적인 양상에서, 건식 파우더 제형에서 여러 중요한 약이 높은 레벨의 습기에 민감하여, 흡입 디바이스의 밖으로 방출된 입자 도우즈가 공기 내의 관련된 습도를 증가시키기 때문에 과감하게 떨어진다. 첨가제 조건에 대한 이런 민감성은 특히, 현재 발전되거나 최근에 시장에 도입된 새로운 단백질 기반의 흡입 가능한 약, 예컨대, 시스템적인 흡수의 처리를 향하여 방향 지어진 약들 사이에서 중요하다. 최근에 흡입할 수 있는 약에 흥미있는 제약 산업은 대부분 발달 리소스를 프로덕트 발달의 제형 측을 향해왔고, 전달 산업 즉, 도우즈 패키징 및 흡입 디바이스에는 관심이 덜했다. 그러므로 여기서 말하는 바는 흡입기에 의해 약 전달 수행하는 것의 개선을 고려하는 것이다.

흡입을 위한 API의 성공적인 제형은 저장 및 사용 조건에 특히 화학적으로 생물학적으로 안정될 필요가 있고, 이는 충진 프로세스 및 한정된 입자 크기 분배에 대한 적합성, 높은 생물학적 이용 가능성 및 대 생물 작용을 가질 필요가 있다. 높은 비율의 도우즈 질량에 대한 정확한 폐 침전을 보장할 적합한 일차적인 입자 사이즈 분배를 획득하기 위한 다수의 널리 공지된 기술이 있다. 이런 기술은 제트-밀링(jet-milling), 스프레이-드라잉(spray-drying) 및 초임계 결정화(supercritical crystallization)를 포함한다. 또한, 입자들 사이의 힘을 수정하여 적합한 접착력을 갖는 파우더를 획득하기 위한 다수의 널리 공지된 기술이 있다. 이런 방법은 예컨대, 다공성 입자의 형태 및 표면 특성의 수정을 포함하고 큰 평균 입자 크기(소위 지시된 혼합물)를 갖는 비활성 캐리어를 첨가하는 것 외에도, 및 파우더 펠릿(powder pellets)의 형성을 제어한다. 양호하게 분리되는 파우더를 제조하는 더 간단한 방법은 밀링인데, 이는 결정질 입자를 만드는 반면, 스프레이-드라잉 등은 일반적으로 더 비결정질 입자를 만든다. 로컬 및 시스템 전달 둘 다를 위한 새로운 약은 종종 생물학적 고분자를 포함하는데, 이는 제형 및 제조 프로세스상에 완전히 새로운 요구를 갖는다. API 및 선택적으로 다른 기질을 포함하는 흡입용 제형을 발달시킬 때 제기될 필요가 있는 문제점의 예는:

·API 안정성

·폐에서의 API 흡수성

·API의 용해력

·입자 크기 분배

·API 효능의 희석

·원하지 않는 맛 제거

·파우더 유동성이다.

API의 동작 제형이 발달되고, 선택된 포장 및 도우즈 전달 시스템 모두를 조절하여(regulatorily) 승인할 때, 화학적으로 또는 생물학적으로 제형을 개선하는 임계점은 매우 높고, 전체 조절 프로세스가 반복되어야만 하기 때문이다. 새로운 제형을 발달시키는데 포함된 시간 및 비용 외에, 대부분 시간 및 돈은 조절 동작으로 사용될 것이다. 이런 양상으로, 본 발명은 가능한 여러 기술 플랫폼으로 스위치를 행함으로써 더 높은 의학 효과에 신속한 길을 제공할 수 있다. 기술적으로, 본 발명을 구현하기에 매우 간단하고 포장 및 도우즈 전달 시스템을 스위치 하기에 매우 간단하다. 새로운 도우즈 용기는 발달될 수 있거나 존재하는 것이 원래 API 제형의 도우즈 및 선택된 첨가제의 도우즈를 허용할 수 있도록 선택될 수 있어서, 도우즈는 DPI에서 사용가능하게 만들어질 때 동시에 분무될 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 DPI의 예는 공보 US 6,622,723호 및 US 6,422,236호에서 개시된다. 조절하여, 생물학적으로 허용할 수 있는 첨가제과 함께 공지된 증명된 제형을 결합하는 것은 승인을 획득하기 위한 임상 연구 및 광범위한 발달이 필요로 되지 않는다. 조절 프로세스는 이런 경우에 비교적 복잡하지 않고 신속한 것이 일반적이다.

바람직하게는, 탈집합 시스템이 사용자에 의해 생성되는 흡입 효과에 변화에 가능한 영향을 받지 않아야만 해서, 흡입된 공기에서 전달된 공기역학적인 입자 크기 분배가 임의의 최소 레벨에 걸쳐 흡입 효과에 매우 독립적이다. 매우 높은 정도의 탈집합은 다음 필요한 단계를 가정한다:

·파우더의 적합한 제형(입자 크기 분배, 입자 형태, 접착력, 밀도 등)

·선택된 흡입 디바이스의 성능에 적응된 파우더의 적절하게 형성된 도우즈

·파우더를 해제하여 탈집합하기 위해서 도우즈의 충분한 세기의 전단 응력(shear force)(예컨대, 난기류)을 제공하는 흡입 디바이스.

파우더를 탈집합하기 위한 방법 및 디바이스는 US 특허 제 6,513,663 B1호에 개시되는데, 이는 참조에 의해 본원에 통합된다.

최적화된 도우즈 전달

흡입을 위한 적합한 도우즈 크기는 총 질량 범위가 1mg 내지 20mg인 것이 전형적이다. 1mg보다 더 작은 도우즈는 계량하여 견실히 충진하기 어렵고, 20mg을 초과하는 질량의 도우즈는 DPI에서 완벽하게 해제하여 탈집합하기 어려울 수 있다. 여러 새로운 단백질-기반의 활성 기질은 흡입될 때 희망하는 치료상 효과를 제공하기 위해서 1-5mg으로 API의 계량된 질량을 필요로 한다. API를 포함하는 약이 약의 캐리어 역할을 하는 20㎛ 내지 200㎛ 사이의 크기가 전형적으로 평균 크기인 더 큰 입자의 첨가제를 더 포함하는 혼합물에 포함되기 위한 후보자라면, 이는 반복적인 충진 동작에 사용될 때, 도우즈가 분리되기 시작하지 않는 벌크 품질의 안정적으로, 균일한 지시된 혼합물이 약의 4-5% 이상으로 유지될 수 없다는 것을 유념해야만 한다. 분리는 작은 약 입자가 벌크 파우더 저장의 다른 부분에 API의 여러 집단의 결과를 가져오는 큰 첨가제들로부터 분리되는 것을 의미한다. 약 질량이 1-5mg의 범위 즉, 순수한 API가 치료상 효과를 갖는다고 주어지면, 지시된 혼합물의 계량된 도우즈는 20mg 내지 125mg의 범위일 것이다. 이런 범위의 도우즈 질량은 흡입에 적합하지 않다. 폐 전달에 의한 시스템적인 흡수를 위한 API는 1-3㎛ 범위의 공 기역학적으로 매우 작은 입자를 가져야만 하는데, 이는 균일한 지시된 혼합물을 만들기 어렵고, 이는 충진 프로세스에서 나중에 사용될 때, 분리되지 않는다. API의 집단이 벌크 파우더 혼합물로 바뀌고, 분리가 처리 동안에 충진 프로세스에서 발생한다면, 얼마나 많은 API 약이 매시간 충진되는지 알 수 없다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 특정한 양상은 매우 적은 첨가제를 사용하여 이런 문제를 해결하는 것을 나타내지만, 종래 기술에서와 같은 약을 갖는 지시된 혼합물에서가 아니라, 약 도우즈와 같은 동일한 도우즈 용기 또는 분무 챔버 내에서 분리되어 도우즈된다. 역설적으로, 이런 방법은 종래 기술에 공지되지 않는다. 아마도, 역설에 대한 대답은 제약 산업에서의 초점이 흡입을 위해 의도되는 것이 아니라, 표준 방법 및 디바이스를 산업적으로 사용하여 계량하여 충진하기 쉬운 안정된 약 제형을 발달시키고 제조하는 것에 있다는 것이다. 단지 최근에 제약 회사는 관리의 새로운 방법으로써 흡입에 관심을 갖기 시작하였고, 약 흡입이 약 제형에 대해 완전히 새로운 다른 것을 요구한다는 것을 인식해왔다.

본 발명은 1/20-20/1 범위에서 API/첨가제의 비를 사용한다. 사실 본 발명은 여러 경우에 도우즈 충진을 간단하게 하는데, API 제형의 안정된 혼합물 및 안정된 첨가제를 만드는 복잡한 프로세스가 제거되기 때문이다. API를 포함하는 제형의 제1 도우즈는 계량되어 도우즈 용기 및 분무 챔버에 충진되고, 적어도 하나의 첨가제의 제2 도우즈는 또한 도우즈 용기 또는 챔버 내의 제1 도우즈와 동일한 공간에 충진된다. 제1 도우즈 및 제2 도우즈를 충진하는 순서는 본 발명과 다르지 않는다. 특정 실시예에서, 각각의 개별적인 도우즈는 하나 이상의 파우더 침전물을 포함할 수 있다. 제1 도우즈 및 제2 도우즈가 제공되는 것은 흡입시 동시에 모두 해제되고, API의 방출된 도우즈는 도우즈 용기에 존재하는 첨가제 도우즈를 갖지 않는 거에 비해 증가될 것이다. 특정한 실시예에서, 첨가제 및 API 도우즈는 흔들려져서, 즉 그들을 진동시키거나 그들에게 흡입 전에 용기에 물리적 쇼크를 줘서 어떤 범위로 혼합된다. 본 발명의 이점은 조절 승인으로의 길이 필요한 조절 단계를 통해 새로운 제형을 취하는 것에 비해 상당히 짧을 수 있다는 것이다. 본원의 부가적인 이점은 지시된 혼합물을 충진하는 것에 비해 더 간단하게 될 수 있는 약 도우즈 계량 및 충진이다. 클리닝 첨가제 및 약 둘 다는 종종 분리되어 계량되기 쉽다.

놀랍게도, 우리는 API 도우즈의 충진 전에 용기 및 분무 챔버의 내부 표면을 코팅하는데 사용되는 선택된 적합한 첨가제 파우더의 적은 양조차도 API의 방출된 도우즈 형태를 만들고 흡입 디바이스 내에 API의 유지력을 감소시키기에 충분할 수 있다. 그러나, 충진의 관점에서, 약 및 첨가제 각각의 제1 도우즈 및 제2 도우즈로 용기를 충진하는 것이 바람직한데, 여기서 각각의 계량된 도우즈는 각각의 건식 파우더 제형의 적어도 하나의 침전물을 구성한다. 나중에, 도우즈 용기가 열리고 흡입 동안에 도우즈가 분무될 때, 첨가제 도우즈의 입자는 용기 및 흡입기의 내부에서 클리닝 에이전트의 역할을 하고, 이로써, 고도로 분배된 흡입 전과 흡입 동안에 내부 표면에 들러붙는 약 파우더 입자는 아마도 충돌에 의해 힘으로 해제되고 스트리밍 흡입 공기에 흡수되어 없어진다. 클렌징 효과는 도우즈가 동시에 모두 해제된다면, 약 도우즈가 충진 이후 혼합 전에 첨가제 도우즈와 함께 흔들리거나 혼합되었는지 여부를 매우 명백하게 한다. 도우즈 약의 파우더 혼합의 범위까지 본 발명 의 이런 무감각에 대한 가능한 설명은 도우즈가 일반적으로 동시에 해제될 때, 큰 입자가 부분적으로 작은 입자를 뽑아냄으로써 캐리어 역할을 하고 도우즈 용기의 내부 벽 및 공기 채널을 때리는 블라스팅 그릿(blasting grit) 역할을 하는데, 이로써, 여러 작은 입자가 기류 내에서 해제된다. 작은 약 입자의 보유력이 그러므로 감소된다.

일반적으로, 건식 파우더 약 도우즈는 저장 동안뿐만 아니라 흡입기 예컨대, 단일 도우즈 DPI에 삽입될 때 인클로저(enclosure)에 의해 보호될 필요가 있는데, 여기서 도우즈 및 그의 인클로저는 사용자에 의해 결정된 시간에 지점에서의 흡입에서 전달 전에 준비 상태를 유지한다. 시스템적인 처리를 동안만이 아니라 새로운 유형의 건식 파우더 약은 오히려 짧은 만료 기간을 가지며, 이들은 저장 동안이나 사용중에 주변 상태, 특히 습기에 일반적으로 매우 민감하다. 그러므로 도우즈 보호를 필요로 하므로, 민감한 도우즈 처리에서 흡입 디바이스는 예컨대 호흡기 질환에 대한 전형적인 약을 관리하기 위해 사용되는 바와 같이 종래 디바이스보다 매우 더 높다.

새롭고 개선된 유형의 단일 도우즈 건식 파우더 흡입기의 발달에서, US 특허 번호 제 6,622,723호, 6,422,723호, 6,422,236호, 6,868,853호, 6,571,793호, 및 6,840,239호를 참조하면, 우리는 또한 도우즈 충진 방법을 발달시키고, US 특허 제 6,592,930호 및 WO 04/110539호를 참조하면, 이들 전체가 참조의 방법으로 본원에 완전히 통합된다. 발달 동작에서, 특히 주의되는 것은 그 자체로 들러붙는 기질이다. 이런 건식 파우더는 기류가 사용자의 호흡기 내에 해제된 도우즈를 운반하는 것을 통화하는 호흡기 디비아스 내의 공기 채널의 내부벽 상에 그리고 도우즈 용기 또는 분무 챔버의 내부 표면 상에 유지되는 활성 기질, 의학적 주성분(들)의 높은 비율을 남기도록 기울여진다. 주변 공기의 습도가 높은 경우, 우리는 약 도우즈가 접촉하는 어떤 표면에 일반적으로 약 도우즈가 들러붙도록 기울어진 것을 발견하는 것은 놀라운 일이 아니다. 공기 습도의 어떤 정도는 파우더의 습도에 대한 민감성에 따라 높아진다고 여겨진다. 들러붙는 파우더에 대한 유지력 효과는 몇몇 중요한 팩터로 지정된 특히 파우더에 접촉한 표면 구조, 표면 에어리어, 고려되는 물질, 흡입 디바이스의 디자인 및 흡입기에 의해 제공되는 분무 및 탈집합력에 따른다. 시간은 예컨대, 접착성이 높은 습기로 인할 때 다른 팩터이다. 다른 파우더는 다소의 습기를 다른 비율로 흡수한다. 그러나 많은 의학적인 파우더는 주변 공기의 습기에 노출되는 잠시 동안에 영향을 받는다. 다른 파우더는 더 느리게 물을 흡수한다. 어떤 경우에, 사용자가 흡입 개시 전에 몇 초 또는 몇 분 동안의 한정되지 않은 시간 기간 동안에 도우즈에 주변 공기가 액세스하도록 허용하는 도우즈 용기를 처음에 열도록 디자인된 흡입 시스템을 갖는 것은 만족스럽지 않다.

본 발명은 활성 기질(API) 및 첨가제의 개별적인 제형의 도우즈가 각각 계량되어 동일한 도우즈 용기 내에 충진된다는 것을 나타내는데, 여기서 도우즈는 의도적이거나 비의도적으로 충진 이후에 혼합될 수도 있고, 혼합될 수도 없다. 그러나 즉시 흔들어 생성된다면 비균일성 랜덤 혼합물은 지시된 혼합물을 구성하지는 않지만 비균일 혼합물이 흡입될 때 도우즈의 조인트 및 동시적인 해제를 성취하는 선택적인 방법일 수 있다는 것을 특징으로 한다. 일반적으로, 첨가제 및 첨가제들은 약 파우더에 관하여 모두 양립할 수 있어야만 한다. 방출된 API 도우즈에서의 개선은 도우즈 둘 다의 흡입을 따르는데, 계량된 API 도우즈의 비율은 매우 중요하고, 개선은 유지력의 강한 축소에 상응하기 때문이다. 특히 들러붙는 파우더는 본 발명에 이득일 수 있는데, 방출된 도우즈에서의 관련된 개선이 더 쉽게 분무되는 파워보다 더 중요할 수 있기 때문이다. 파우더는 예컨대, 습기에 영향을 받는다면, 일반적으로 들러붙거나 통상적으로 들러붙거나 둘 다일 수 있다. 특정한 실시예는 약의 하나 이상의 침전물이 도우즈 용기 내에 침전되고, 첨가제 도우즈의 침전물은 적어도 하나의 이상의 침전물에 대해 각각 정반대를 향하는 측 상에 침전될 필요가 있다. 약 및 첨가제의 개별적인 침전물은 바람직하게 거의 동일한 질량이고, 모두 부가되는 개별적인 침전물은 각각의 약 및 첨가제 도우즈를 구성한다. 전형적으로, 첨가제는 도우즈 질량은 거의 약 도우즈 질량과 동일하지만, 다른 질량비가 사용될 수 있다. 도우즈 용기의 도우즈에 대한 최적의 침전물 패턴은 예컨대, 도우즈가 몇몇 침전된 침전물에서 분리된다면, DPI가 도우즈 용기의 파우더를 분무하는 방법에 따른다. 어떤 경우에는, 첨가제 도우즈가 약 도우즈와 함께 분무되지만, 첨가제 도우즈의 일부분의 해제와 함께 삽입되는 약 도우즈의 일부의 대안적인 해제의 해제 패턴은 흡입이 일어나는 과정에서 첨가제의 클리닝 효과를 충분히 인식하기 위해서 동일하게 가능하다. 굵은 첨가제 입자는 또한 작은 입자를 모으고 그들을 기류로 운반하는 경향이 있는데, 여기서 작은 입자는 난기류 힘에 의해서 해제된다.

첨가제는 ≤10㎛ 크기, ≥10㎛ 크기의 양호한 입자를 포함할 수 있고, 첨가제는 <10㎛ 및 ≥10㎛ 크기의 굵은 입자를 포함할 수도 있다. 10㎛ 이상의 공기 역 학적인 지름(AD)을 갖는 첨가제 입자는 흡입시 입, 목구멍 및 상부 기관지에 충돌에 의해 침전되는데, 이런 첨가제 입자의 질량은 일반적으로 너무 커서 들이마시는 공기를 폐로 보낼 수 없다. 그러므로 첨가제는 특히 고려되는 에어리어에 침전될 때 해롭지 않은 기질을 사용하도록 선택된다. 그러나 첨가제 제형은 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 이는 예를 들어, ≥10㎛ 크기의 큰 입자, 또는 특히 ≥25㎛ 크기의 큰 입자로 구성되는 첨가제와 함께 혼합물에서 ≤10㎛ 크기의 작은 입자로 구성되는 첨가제를 포함하는 이점이 있다. 이런 혼합물은 쉽게 흐르고 혼합물의 계량된 도우즈는 약간 작을 때 모두 유지되고 충진 프로세스를 단순하게 만든다. 작은 입자 및 큰 입자 사이의 질량비는 0.01-0.1의 범위이고, 최상의 동작을 위해서는 0.02-0.05의 범위인 것이 전형적이다. 사용되는 첨가제는 동일한 기질일 수 있고, 그렇지 않을 수도 있다.

도우즈 용기 또는 챔버에 포함하기 위한 적합한 첨가제는 예컨대, 글루코오스, 아라비노스, 락토오스, 락토오스 일수화물, 락토오스 무수화물[즉, 락토스 분자에 존재하는 어떠한 결정질 수분이 없다], 삭카로스, 말토오스, 덱스트락 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 염화 나트륨, 및 탄산 칼슘의 그룹으로부터 단당류, 이당류, 폴리락타이드, 다당류, 폴리알콜, 중합체, 염 또는 혼합물의 그룹으로부터 발견된다. 특정한 첨가제는 락토오스이다. 32㎛보다 큰 입자의 95%를 갖는 DMV International로부터의 소위 Respitose^®라 칭해지는 건식 파우더의 락토오스 형태가 우리의 여러 흡입 경험에서 클리닝 첨가제로서 성공적으로 사용되어왔다.

어떤 제안된 첨가제의 습기 특성은 그것이 클리닝 에이전트로서 사용되도록 선택되기 전에 검사되어야만 한다. 도우즈 형성 이후에 첨가제가 물을 방출한다면, 약 도우즈의 API에 부정적으로 영향을 받을 수 있어서, 양호한 입자 도우즈(FPD)는 도우즈 용기의 밀봉 이후에 급속히 악화된다. 그러므로 약에 접촉하거나 혼합될 첨가제는 허용할 수 있는 첨가제들 사이에서 선택되는데, 이는 첨가제가 이동 및 저장 동안에 주변 상태의 일반적인 변화에 관계없이 프로덕트의 수명 동안에 API(들)의 FPD에 부정적으로 영향을 미치지 않을 양호한 습기 특성을 갖는다. 적합한 "건식" 첨가제는 상술된 그룹에서 발견되는 것이다. 본 발명의 특정한 실시예에서, 락토오스는 바람직한 건식 첨가제로써 선택되고 바람직하게는 락토오스 일수화물이 선택된다. 첨가제로써 락토오스를 선택하는 이유는 낮고 일정한 수분 흡수 등온선을 갖는 그의 고유 특성 때문이다. 유사하거나 더 낮은 흡수 등온선을 갖는 첨가제는 또한 사용을 위해 고려될 수 있고, 다른 필요로 되는 품질이 제공되는 것이 충족된다.

개시된 방법은 예컨대 공기 중의 수분이 도우즈 내의 양호한 입자상에 있을 수 있는 어떤 불리한 영향을 가능한 멀리 없앤다. 대기에 도우즈 노출을 최소화하는 것은 흡입기의 도우즈 용기의 개구에 연결된 호흡 발동 메커니즘(breath actuation mechanism)을 구현함으로써 행해지는 것이 바람직하다. 그러나 본 발명은 건식 파우더 흡입 디바이스로부터 수행을 돕기 위해서 유리하게 사용될 수 있다. 방출된 도우즈 상에 부정적인 효과를 갖는 종래 건식 파우더 디바이스에서 문제점의 예는 다음과 같다:

·흡입 디자인이 흡입 동안에 도우즈에 근접한 매우 낮은 난기류를 제공한다;

·선택된 도우즈 용기가 필요한 것보다 더 크고 파우더가 들러붙는 매우 넓은 내부 표면 에어리어를 제공한다;

·흡입기 및 도우즈 용기가 도우즈 입자 및 도우즈 용기 및 흡입기의 내부 표면 사이에 높은 접착 효과를 나타낸다;

·흡입기의 사용자 인터페이스는 흡입이 실제로 발생하기 전에 긴 시간 동안 도우즈에 주변의 습한 공기가 액세스하도록 한다.

종래 DPI 디바이스의 이런 단점은 본 발명의 채택에 의해 승인에 의해서 덜 불리한 방출된 도우즈가 되도록 할 수 있다. 대부분의 바람직한 본 발명은 장기간 도우즈 전달 기간에 점진적인 도우즈 해제 동안 에어-레이저를 통합하는 흡입기에 적용되는데, US 특허 제 6,840,239호에 개시된 바와 같다.

제 1예 : API 및 첨가제의 혼합물

본 발명에 따르는 방법 및 프로덕트를 발달시키는 과정에서, 여러 API들은 여러 비율로 첨가제와 혼합된다. 목표는 특히 도우즈를 충진하기에 적합한 제형 및 방법을 찾는 것이지만, 또한 흡입기 및 도우즈 용기 사이의 상호 작용 및 흡입 기술을 최적화하는 것이다. 표1은 독점적인 DPI에 의해서 전달될 때, 결과적인 방출된 도우즈 및 부피식으로 도우즈된 혼합물 API/첨가제의 일부 예를 아래에서 개시한다.

결론

표1에 도시된 바와 같이, 5%보다 더 미분화된 혼합물이 이런 테스트에서 사용된다. 목표는 적합한 첨가제를 찾는 것이고, 어떻게 여러 혼합 비율이 방출된 도우즈에 영향을 받는지를 보여주는 것이다. 혼합물은 적은 양으로 노동 조건하에 제조되고 테스트 동작하에 의사-안정적(quasi-stable)으로 남겨진다. 총 회복된 도우즈의 비율로서 방출된 도우즈가 측정되어 결과가 현재 발명의 발달에 사용된다.

API	첨가제	API/첨가제 비율	회복된 도우즈의 방출된 도우즈(%)	회복된 도우즈의 유지력(%)
미분화된 인슐린	만니톨	50/50	83	17
미분화된 인슐린	Respitose^®	20/80	93	7
플루티카손	Respitose^®+ 10% 미분화된 락토오스	1/44	88	12

제 2예 : 이프라트로피움 클라이메이트 ( climate ) 안정성 테스트

이 테스트는 민감한 이프라트로피움 브로마이드가 습해지는 방법을 발견하기 위해서 행해진다. 이프라트로피움 브로마이드 및 첨가제를 포함하는 상업적으로 사용 가능한 Atrovent^® 캡슐은 우리의 지역 약국으로부터 가져온 HandiHaler^® 건식 파우더 흡입 디바이스와 함께 실험실에 도입된다. 파우더는 오리지네이터(originator)의 캡슐로부터 빠지고, 클라이메이트 저장(climate storage) 전에 다시 캡슐로 들어간다. HandiHaler^®로부터 방출된 도우즈의 공기 역학적인 양호한 입자 부분은 유럽 조제서(European Pharmacopoeia:EP) 및 미국 조제서(US Pharmacopoeia:USP)에 따라 Andersen 임팩터를 사용하여 계산된다. 모든 해석적인 동작은 종래 고성능 액체크로마토그래프 (High Performance Liquid Chromatograph:HPLC) 시스템의 상태를 사용하여 방법을 표준화하는 것에 따라 수행된다.

테스트 S1

Atrovent^® 제형 파우더를 사용하여 Handihaler^®의 밖으로 계량되어 전달되는 도우즈의 공기 역학적인 양호한 입자 일부가 해석된다. 오리지네이터 캡슐로부터 파우더를 이동시키고 다시 오리지네이터 캡슐로 파우더를 이동시키는 것은 10% 이하의 관련된 습도에서 수행된다. 테스트는 실험실 주변 환경 및 방 온도에서 Handihaler^®에 걸쳐 4kPa 압력 드롭으로 수행된다.

테스트 S2

사용중 안정성 테스트는 Handihaler^®의 밖으로 계량되어 전달되는 도우즈의 공기 역학적인 양호한 입자 일부로 수행된다. Atrovent^® 캡슐을 유지하는 블리스터로부터 파우더는 중간 습도 장벽 용기로 이동되어 밀봉된다. 용기는 25℃ 및 50% Rh로 한 달 동안 놓여 진다. 파우더를 유지하는 용기는 그 후에 테스트가 수행되기 전에 2 시간 동안 엑시케이터(exicator)에 놓여 진다. 흡입기 테스트는 실험실 주변 환경 및 방 온도에서 Handihaler^®에 걸쳐 4kPa 압력 드롭으로 수행된다.

테스트 S3

S2에서와 동일한 테스트는 용기가 40℃ 75% Rh로 한 달 동안 놓여지는 것을 제외하고 수행된다.

결론

이프라트로피움 브로마이드가 매우 습기에 민감한 기질인 양호한 입자 도우즈(FPD)에서 드랍을 나타내는 도4의 그래프에서 명백하다.

제 3예

방출된 도우즈 즉, 전형적인 DPI를 떠나는 들이마시는 공기에 흡수되어 없어지는 약 파우더의 질량에 대한 긍적적인 효과를 설명하기 위해서, 다음 테스트는 실험실에서 수행된다.

건식 파우더 형태로 순수한 미분화된 재결합 사람의 인슐린이 약 테스트 물질로서 선택된다. 32㎛보다 큰 입자의 95%를 갖는 DMV International로부터의 소위 Respitose^®라 칭해지는건식 파우더 형태로 락토오스, 클리닝 첨가제로 선택된다.

소위 포드라 칭해지는 것으로 구성되는 알루미늄 블리스터인 네 개의 도우즈 용기는 일반적으로 2.5mg의 인슐린을 갖는 건식 클라이메이트에서 충진된다. 충진 용기는 'A'로 나타내진다.

1/4이 같은 부가적인 네 개의 용기는 일반적으로 2.5mg의 인슐린 및 2.5mg Respitose^®을 갖는 동일한 건식 클라이메이트에서 충진되어, 분리된 충진 단계에서, 총 도우즈의 5mg 및 50/50의 질량비를 만든다. 충진된 용기는 'B'로 나타내진다.

용기는 E-flex라 칭해지는 독점적인 단일 도우즈(DPI)에 삽입되도록 적응된다.

'A'유형의 두 개의 용기 및 'B'유형의 두 개의 용기는 방 온도 및 거의 90% 정도의 습도에서 클라이메이트 캐비넷 설정으로 테스트하기 전에 한 시간 동안 놓여지고, 나머지 용기는 일반적인 주변 환경에서 실험실에 저장된다.

방출된 도우즈는 충진 유형당 두 개('A' 및 'B')이고 총 네 개의 DPI 및 클라이메이트를 사용하여 측정된다. 방출된 도우즈는 HPLC 해석기를 사용하여 측정된다. 용기 및 석션 튜브에서의 유지력 및 흡입기의 입을 대는 부분은 HPLC 해석기를 사용하여 또한 측정된다. 결과는 아래의 표2에서 나타내진다.

충진 유형	계량된 도우즈의 방출된 도우즈(%)	계량된 도우즈의 유지력(%)	방출된 도우즈(㎍)	유지력(㎍)
환경'A'	87	13	2166	320
환경'B'	93	7	2296	185
습도'A'	76	24	1982	610
습도'B'	79	21	1992	543

결론

테스트는 클리닝 첨가제 Respitos가 흡입기에 남아있는 방출된 도우즈(ED)를 돕는 것을 결론적으로 보여준다. 이는 특히 ED가 87%에서 93%로 증가하고 유지력이 13%에서 7%로 거의 50% 감소되는 환경 조건 하에서 인식될 수 있다. 습기의 경우에, 3% 단위로 상당히 개선되고, 유지력은 24%에서 21%로 거의 15%정도 감소되었다. 비교를 위해서, 인슐린 API의 2.5mg을 포함하는 지시된 혼합물은 적어도 50mg의 총 질량을 가질 것이고, 그러므로 흡입에 적합하지 않다. 또한, 테스트 DPI 시스템의 효율성이 거의 습기 조건 하에서 매우 높다고 주의되는 것이 흥미롭다.

개시된 방법은 특정한 유형의 도우즈 용기에 적응되어야만 하는데, 이는 특정한, 적응된 건식 파우더 흡입기로의 삽입을 위해 선택되었다. 이미 설명된 바와 같이, 여러 유형의 도우즈 용기는 본 발명에서 사용되는 것이 유리하다. 용기의 예는 알루미늄 또는 크기 및 디자인을 바꾸는 플라스틱 단일 도우즈 블리스터 및 또한 젤라틴으로 된 캡슐이다. 흡입기 사용을 위해 의도된, 건식 파우더 약을 위한 종래 블리스터 포장체는 주로 적당히 얇은 중합체 밀봉체를 갖는데, 이는 도우즈가 흡입되도록 지원하기 전에 벗겨지거나 구멍이 나서 열리기 쉬울 수 있다. 다른 공통적인 밀봉체는 박리가능한 포일이어서 블리스터가 동봉된 도우즈의 흡입 전에 박리식으로 열린다. 종래 도우즈 용기의 또 다른 유형은 캡슐이다. 캡슐은 거의 젤라틴으로 만들어지지만, 중합체 및 셀룰로오스 및 다른 물질이 또한 사용될 수 있다. 흡입을 위한 건식 파우더 도우즈에 사용되는 종래 블리스터 및 캡슐에 대한 공통적인 문제점은 일차적인 포장체가 저장 동안에 그리고 사용중에 충분히 많은 습기로부터 민감성 기질을 보호하지 않는다는 것이다.

밀봉된 도우즈 용기의 특정한 실시예로서, (특허 계류중인) 소위 포드라 칭해지는 블리스터 팩의 새로운 유형은 본 발명이 사용하기 위해 놓여지는 애플리케이션에서 바람직하다. 포드 용기는 높은 레벨의 습기로부터의 보호를 제공하는 자체가 건식인 즉, 수분을 포함하지 않는 높은 장벽 밀봉 용기로서 만들어질 수 있다. 밀봉된 용기를 운반하는 포드의 사시도를 도시하는 도1을 참조하자. 도1a는 건식 파우더 흡입기 내로 삽입을 위해 적응된 보호 덮개(41)에 놓여진 밀봉된 도우즈 용기(33)(밀봉체(31))를 도시한다. 도1b는 캐리어/용기의 상부도를 도시하고 밀봉체(31) 아래의 용기(33) 내에 두 침전물(21)로 구성되는 건식 파우더 첨가제의 도우즈 및 건식 파우더 약(22)의 도우즈를 나타낸다. 도1c는 도1b의 캐리어/용기의 측면도를 도시한다. 도2는 도1과 유사한 용기를 도시하지만, 두 침전물(22)로 구성되는 약 도우즈 및 세 개의 침전물(21)로 구성되는 첨가제 도우즈이다. 도3은 용기의 흔들림 이후에 도2의 도우즈 용기를 도시하는데, 이로써 침전물(21,22)이 침전물(23)으로 부분적으로 혼합된다.

본 발명의 부가적인 양상에서, 적어도 하나의 API를 포함하는 건식 파우더 약 도우즈 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 건식 파우더 첨가제 도우즈는 흡입에 의한 전달을 준비하는 분리된 저장 챔버 또는 분리된 저장소로부터 DPI의 공통 분무 챔버 내에 함께 계량되어 침전될 수 있다. 본 발명은 흡입 단계에서 약 도우즈로 첨가제 도우즈를 첨가하는 것이 약 파우더 도우즈의 API의 해제를 개선하여 첨가제 도우즈가 존재하지 않는 경우에 비해 방출된 API 도우즈를 증가시키고 분무 챔버 및 다운 스트림 기류 채널의 유지력을 감소시킨다고 알린다.계량된 약 도우즈의 치료 효과는 이로써 개선된다. 첨가제 도우즈가 일반적으로 약 도우즈와 동시에 분무되는한 도우즈의 혼합물을 배열할 필요가 없다. 첨가제 도우즈 질량은 방출된 API 도우즈의 양의 증가를 성취하는 것이 중요하지 않다. 큰 첨가제 입자는 충돌하여 입과 목구멍에 들러붙을 것이고 삼키게 되면 방출된 도우즈의 효능에 더 이상 불리한 영향을 미치지 않을 것이다.

다양한 수정 및 변화가 그의 범위를 벗어나지 않고 본 발명에서 행해질 수 있으며 이는 청구된 청구항에 한정된다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.

Claims

계량된 도우즈가 건식 파우더 흡입 디바이스와 함께 사용될 때, 하나 이상의 의학적 주성분을 포함하는 상기 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 방법에 있어서,

첨가제 도우즈가 상기 계량된 약 도우즈에 관한 선 계산된 질량비를 갖는, 도우즈 용기 및 내부 분무 챔버의 공통 공간에 상기 계량된 약 도우즈를 갖는 함유물에 대한 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 첨가제 제형의 계량된 도우즈를 제공하는 단계; 및

상기 도우즈가 흡입 동안에 상기 흡입 디바이스에 의해 모두 분무되기 위해서 상기 도우즈 용기 내에 상기 첨가제의 도우즈 및 상기 약의 도우즈를 배열하는 단계를 포함하는데, 이로써 상기 첨가제 도우즈의 입자가 흡입 공기의 흐름에 자유로운 상기 약 도우즈 입자를 설정하고, 이로써, 방출된 약 도우즈 질량을 증가시키고 상기 흡입 디바이스 내의 약 입자의 유지력을 감소시켜, 상기 약 도우즈의 수율이 상기 도우즈 용기의 상기 첨가제 도우즈의 존재로 인해 증가하는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출 개선 방법.
계량된 도우즈가 건식 파우더 흡입 디바이스를 사용함으로써 흡입될 때, 적어도 하나의 의학적 주성분을 포함하는 상기 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 치료 효과를 개선하는 방법에 있어서,

첨가제 도우즈가 상기 계량된 약 도우즈에 관한 선 계산된 질량비를 갖는, 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 상기 계량된 약 도우즈를 선택된 도우즈 용기의 공통 부분에 포함하는 단계; 및

단일 흡입 동안에 상기 건식 파우더 흡입 디바이스의 상기 계량된 첨가제 도우즈와 함께 상기 계량된 약 도우즈를 분무하는 단계를 포함하는데, 이로써 상기 적어도 하나의 첨가제 도우즈의 입자가 들이마시는 공기 흐름에 자유롭게 약 입자를 설정하고, 이로써 방출된 약 도우즈 질량을 증가시키고 상기 계량된 약 도우즈의 치료 효과를 증가시키는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 치료 효과 개선 방법
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 용기 내의 도우즈가 적어도 부분적으로 혼합되기 위해서 전기적이거나 기계적인 힘을 사용하여 상기 계량된 도우즈를 동봉하는 상기 도우즈 용기를 흔드는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

1:20-20:1의 범위일 상기 약 도우즈 및 상기 첨가제 도우즈 사이의 상기 질량비를 한정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

거의 0.5㎛ 내지 5㎛ 범위 내에서 질량 중간의 공기 역학적인 지름을 갖는 흡입 가능한 파우더 입자로 구성된 상기 건식 파우더 약의 제형을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

단당류, 이당류, 폴리락타이드, 다당류, 폴리알콜, 중합체, 염 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 상기 적어도 하나의 첨가제를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
제 6항에 있어서,

질량의 적어도 90%의 큰 입자를 포함하는 상기 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 첨가제의 제형을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
제 7항에 있어서,

질량의 적어도 90%의 크기로 20㎛보다 더 큰 입자를 포함하는 상기 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 처가제의 제형을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선 방법.
계량된 도우즈를 전달할 때, 적어도 하나의 의학적 주성분을 포함하는, 상기 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치에 있어서,

첨가제 도우즈가 상기 계량된 약 도우즈에 관한 선 계산된 질량비를 갖는, 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 첨가제 제형이 분리되어 계량된 도우즈가 도우즈 용기 및 내부 분무 챔버의 공통 공간에 상기 계량된 약 도우즈와 함께 포함되고;

상기 도우즈가 흡입 동안에 상기 흡입 디바이스에 의해 모두 분무되기 위해서 상기 약 도우즈 및 상기 첨가제 도우즈가 상기 도우즈 용기에 배열되며;

이로써 상기 첨가제 도우즈의 입자가 흡입 공기의 흐름에 자유롭게 상기 약 도우즈의 입자를 설정하고, 이로써 방출된 약 도우즈 질량을 증가시키고 상기 흡입 디바이스 내의 약 입자의 유지력을 감소시키며, 이로써 상기 약 도우즈의 수율이 상기 도우즈 용기의 상기 첨가제 도우즈의 존재로 인해 증가되는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 9항에 있어서,

상기 용기 내의 도우즈가 적어도 부분적으로 혼합되기 위해서 상기 계량된 도우즈를 동봉하는 상기 도우즈 용기가 전기적이거나 기계적인 힘을 사용하여 흔들리는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 9항에 있어서,

상기 계량된 약 도우즈 및 상기 첨가제 침전물 사이의 질량비가 1:20-20:1의 범위 내에서 선택되는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 9항에 있어서,

거의 0.5㎛ 내지 5㎛ 범위의 질량 중간의 공기 역학적인 지름을 갖는 흡입 가능한 파우더 입자로 구성된 상기 건식 파우더 약의 제형을 선택하는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 9항에 있어서,

상기 첨가제가 단당류, 이당류, 폴리락타이드, 다당류, 폴리알콜, 중합체 및 염 또는 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 13항에 있어서,

제형이 질량의 적어도 90%로 큰 입자를 포함하는 상기 적어도 하나의 생물학 적으로 허용가능한 첨가제로 선택되는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.
제 14항에 있어서,

제형이 질량의 적어도 90% 크기이고 20㎛보다 큰 입자를 포함하는 상기 적어도 하나의 생물학적으로 허용가능한 첨가제로 선택되는 것을 특징으로 하는 계량된 건식 파우더 약 도우즈의 도우즈 방출을 개선하는 건식 파우더 흡입 디바이스 내의 장치.