SE524957C2 - Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av torrt pulvermedikament - Google Patents

Description

1 . 4 5%: -a-:o 3-05 øüš. š..5.": :n »- u n., att säkerställa att en hög procentandel av dosen faktiskt deponeras där den kommer att vara mest effektiv.

Partikelstorlek är speciellt viktig för framgångsrikt avlämnande till djupa lungan vid inhalatíon. Vidare måste för optimalt resultat inandningen ske på ett lugnt sätt för att minska lufthastigheten och därmed minska deponering genom kollision i de övre andningsvägarna. Fördelarna med användning av användarens inhalationskraft med full potential i ett förlängt, kontinuerligt dosavlämningsintervall inom inhalationscykeln visas i vårt svenska patent SE 9904081 (WO 01/34233 A1), vilket härrned i helhet inbegrips som referens. Patentet visar flera anordningar för effektiv distribution av farmaceutiska sammansättningar i finpulverform i inandningsluften utan användande av andra energikällor än luftkraften i användarens inandning.

Pulver för inhalation har en tendens att sammangyttra, med andra ord att klumpa sig eller bilda mindre eller större partikelklumpar, vilka då måste uppdelas innan partiklarna kommer in i användarens mun. Uppdelningen definieras som uppdelande av sammangyttrat pulver genom introduktion av energi, t.ex. elektrisk, mekanisk, pneumatisk eller aerodynamisk energi. För att lyckas med systemisk avlämning av medicineringspulver genom inhalation till djupa lungan är det viktigt att uppnå en hög grad av uppdelning av läkemedelspulvret i den inhalerade luften. I de flesta fallen är behandlingen av en patient inte en enskild företeelse, utan måste upprepas och i vissa kroniska fall måste behandling ske på kontinuerlig bas. I samtliga fallen måste uppdelningen vara mycket repeterbar och doseringen måste hållas inom snäva toleranser från en administrering till nästa.

En majoritet av inhalatorer idag för torrt pulver visar ganska moderat uppdelningskapacitet. Aktuella inhalationsanordningar avsedda för astma och andra lungsjukdomar avlämnar normalt de fördelade läkemedels- partiklarna inom ett större storleksområde än optimalt för djup lungdeponering. Detta orsakas ofta av ortillräcklig uppdelning av pulver- partíkelaggregat med en primär partíkelstorlek i området 2-3 pm. Alltså C "1 FJ J* \.O 00 0-1 Q - . - » | v . - . ., består den inhalerade dosen av aggregat av mindre partiklar. Detta medför ett flertal nackdelar: o Likformigheten i aerodynamisk partikelstorleksfördelning mellan olika doser kan variera betydligt, eftersom uppdelningen är känslig för små skillnader i inandningsförhållanden från en inhalation till nästa. 0 Partikelstorleksfördelningen i den avlämnade dosen kan ha en svans av stora aggregat, vilka kommer att deponeras i munnen och övre luftvågarna. o Retention av substansen i inhalatorn kan variera med den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen och kan följaktligen vara svår att kontrollera och förutsäga.

För en konsistent, förutsägbar och upprepbar avlämning av läkemedel till lungorna finns det alltså ett behov av en uppdelningsmetod istånd att reproducerbart ge en mycket hög grad av uppdelning av det torra läkemedelspulvret. Detta är speciellt sant för systemískt verkande läkemedel, där en djup lungdeponering normalt krävs. Dessutom för lokalt verkande läkemedel, där vanligen en lokal lungdeponering föredras, är en hög grad av uppdelning av medicineringspulvret en fördel. Lämpligen bör uppdelningsmetoden vara okänslig så långt möjligt för inhalations- ansträngningen producerad av användaren, så att den avlämnade aerodynamiska partikelstorleksfördelningen i den inhalerade luften är oberoende av inhalationsansträngningen. Aerodynamiska partikelmedel- storleken som påverkar deponeringsmöstret i lungorna kan kontrolleras genom att kontrollera den primära partikelstorleksfördelningen av partiklarna som utgör pulvret.

Introduktion av speciella anordningar som till exempel spridare och/ eller yttre energikällor för att förstärka inhalationsenergin tillhandahållen av användaren under inhalationsåtgärden är vanliga metoder i inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt för att förbättra prestanda i termer av uppdelnings- och doseringsförutsägbarhet och repeterbarhet. Tillägget av yttre energikällor leder till mer komplexa och dyrbara inhalatorer än nödvändigt, förutom att öka kraven på användaren med underhåll av inhalatorn. Över åren har många metoder och anordningar provats för att förbättra prestanda för läkemedelsavlämningssystem baserade på inhalatorer. Till exempel beskriver det amerikanska patentet nummer 480,505 daterat så tidigt som 9 augusti 1892, en nasal respiratoranordning innefattande nätformigt material och anpassad att ta emot ett poröst medium impregnerat med medicin. Nät, skärmar eller membran med hål är för fackmannen väl kända som komponenter i många inhalatorkonstruktioner, antingen som bärare av läkemedel eller element för att möjliggöra frigörandet av dosen till en användare. Ett exempel på en inhalatoranordning enligt teknikens ståndpunkt som använder ett perforerat membran som fördelningselement för en aktiv sammansättning av medikament visas i ett europeiskt patent EP O 069 715 Bl med prioritetsdatum 1981-07-08. Patentet lär ut en inhalator som innefattar ett munstycke, en luftkanal och ett förflyttbart fördelningselement i form av ett perforerat membran för att fördela läkemedlet från en lagringskammare in i luftkanalen. Bärare med öppningar för torra medicinska pulver för inhalatorer för förbättring av uppdelandet av en pulverdos behandlas i flertalet senare dokument t.ex. de amerikanska patenten 5,388,572; 5,388,573; 5,460,l73; 5,647,347; 5,823,l82; 6,245,339 Bl och WIPO-publikationerna WO94/20l64; WO98/ 04308. Bärarna och metoderna utlärda i de refererade dokumenten kännetecknas av att de pulvriserade medikamenten impregneras eller inbäddas i och över öppningar vid åtskilda platser i bäraren, vilket alltså utformar en eller flera doser med läkemedel. En dos läggs sedan i en flödeskanal ansluten till en munstycksdel. När användaren inhalerar genom munstycksdelen tvingar den skapade luftströmmen de sammangyttrade torra pulverpartiklarna i dosen laddad på eller i bäraren att frigöras in i luften och uppdelas av den skärande kraften i luften när den passerar genom öppningarna och förbi de sammangyttrade pulverpartiklarna. Alltså är ett huvudsyfte med nät- eller skärmtypen av bärare presenterad i de refererade dokumenten att möjliggöra uppdelande av dosen. Exempel i några av dokumenten visar emellertid tryckkamrar eller liknande organ för att skapa en luftpuls med högt tryck, 70 psíg (=49O kPa) i ett fall, nödvändigt för att blåsa dosen av bäraren. Ett tryck på 70 psíg är ungefär 100 gånger högre än tryckfallet producerat genom användarens inhalation. En normal inandning av en vuxen person alstrar ungefär 5 kPa och en yttre energikälla är därför nödvändig för att producera luftpulsen. De förslagna metoderna verkar vara begränsade i termer av dosmassa, och endast lämpliga för tämligen små doser. Utlärandet föreslår även användning av ordnade blandningar av aktiv substans och någon excipient för att vidare förbättra tippdelandet av partiklar, vilket ytterligare begränsar den aktiva läkemedelsmassan i dosen.

Ett annat exempel på inhalationanordning som adresserar problemet med uppdelande av partiklar visas i det amerikanska patentet 5,694,920 och ytterligare förbättringar av inhalatorn visas i de amerikanska patenten 6,026,809 och 6,142,l46. Uppfinningarna lär ut att sönderdelníng av ett medicinskt pulver kan tillhandahållas genom en vibrator, som direkt eller indirekt påför mekanisk energi av lämplig frekvens och effekt till pulvret.

Pulvret fluídiseras sålunda och uppdelas. Partiklar av en lämplig storlek för inhalation lyfts sedan ut från det fluidiserade pulvret och introduceras i en luftström genom ett elektriskt fält av lämplig styrka upprättat tvärs luftströmmen. Partiklarna avlämnas sedan till en användare genom luftströmmen. Helt klart är det nödvändigt att tillhandahålla yttre kraft i elektromekanisk form för att erhålla sönderdelníng, vilket verkar endast delvis vara framgångsrikt.

Metoder enligt teknikens ståndpunkt lämnar mycket övrigt att önska när det kommer till doslikformighet, sönderdelníng av partiklar och effektiv administrering av den medicinska substansen. Vidare verkar metoder för uppdelning och fördelning i luft av en dos enligt teknikens ståndpunkt kräva höga nivåer för sönderdelningsenergi, vilket leder till mer eller mindre komplicerade inhalatorkonstruktioner. Vidare att uppnå en målsättning med effektiv uppdelning i termer av procent massa med partiklar mindre än 5 pm 524 957 . u - - H . a ' - .n n. .. , _ . o . u o... f I n ro , ,, '° I a n. .

' I - u H u' ' f u s 6 ~ . - - .- fördelade i luft i förhållande till tillgänglig partikelmassa verkar vara långt borta. Till idag har allför litet gjorts för att utveckla användarvänliga, synnerligen effektiva metoder och anordningar för uppdelning och fördelning i luft av en kvantitet medicinskt pulver, speciellt när användarens inhalationsansträngning används som den enda energikällan.

SUMMERING Ett förfarande för uppdelning och fördelning i luft av ett fint uppdelat medicinskt pulver och mer exakt visas ett förfarande för administrering av dosen till en användare. I kontrast till teknikens ståndpunkt behöver den föreliggande uppfinningen inte några andra energikällor, förutom kraften i användarens inhalationsansträngning, för att producera en mycket hög grad av uppdelning och en effektiv fördelning i luft av en torr pulverdos.

Ett pulverlufthyvelförfarande visas, som tillhandahåller uppdelning och fördelning i luft av en dos finuppdelat medicinskt pulver. Med användning av en ansträngning att suga luft genom ett munstycke, varvid pulverdosens partiklar, som görs tillgängliga för munstycket, gradvis uppdelas och fördelas till en luftström som går in i munstycket. Den gradvisa uppdelningen och fördelningen kommer att produceras genom en relativ förflyttning mellan munstycket och dosen. I en föredragen utföringsform deponeras pulvret på ett substrat, det ackumulerade pulvret upptar en större area än munstyckets inloppsarea. Munstycket placeras lämpligen utanför pulverområdet, och kommer inte nå pulverområdet genom den relativa förflyttningen förrän luftströmmen in i munstycket, skapad genom suget, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med påförandet av suget, , eller kort efteråt, kommer den relativa rörelsen börja så att munstycket gradvis passerar över pulverdosen. Luften som med hög hastighet gär in i munstyckets inlopp tillhandahåller en mängd skärande påkänning och tröghetsenergi när den flödande luften träffar den ledande punkten av doskonturens gräns. Detta pulverlufthyvelförfarande, skapat genom den skärande påkänningen och tröghetsmomentet i luftströmmen, är så kraftfull att partiklarna i pulvrets partikelaggregat närliggande det rörliga f 957 7 munstyckets inlopp, frigöres, uppdelas i mycket hög grad, liksom fördelas och därpå forslas i den skapade luftströmmen som går igenom munstycket.

Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av en dos av ñnt uppdelat medicinskt pulver i enlighet med den föreliggande uppfinningen fastställs av de oberoende patentkraven 1 och 2, samt definieras ytterligare utföringsformer genom de beroende patentkraven 3 till 14.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare syften och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de medföljande ritningarna, i vilka: FIG. 1 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en första utföringsform av ett icke portöst, icke perforerat substratelement, FIG. 2 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en första utföringsform av ett perforerat substratelement, FIG. 3 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en första utföringsform av ett poröst substratelement, FIG. 4 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett icke perforerat substratelement, FIG. 5 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett icke perforerat substratelement, FIG. 6 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, FIG.

FIG. 8 FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 10 11 12 13 14 15 v u o . ,, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en sträng punkter på ett målområde av ett perforerat substratelement, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utforrnad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan uppmätt dos utformad som en remsa på en målarea av ett perforerat substratelement, illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en uppmätt dos utformad som två dosdelar på en målarea, en på vardera sidan av ett perforerat substratelement, illustrerar ett doselement i form av en cylinder med longitudinellt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar ett doselement i form av en cylinder med cirkulärt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar ett doselement i form av en skiva med radiellt anordnade flerfaldiga dosbäddselement, FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 16 l7a 17b 18a 18b 19a 19b illustrerar ett doselement i form av en platta med cirkulära flerfaldiga dosbäddselement, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett icke perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen, ett munstycke i utgångsläge innan dosen frigöres, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett icke perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen ett rörligt munstycke som suger upp pulverpartiklarna fördelade i luftströmmen, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen, ett munstycke i utgångsläge innan dosen frigöres, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett perforerat substratelement och närliggande samma sida som dosen ett rörligt munstycke som suger upp pulverpartiklarna fördelade i luftströmmen, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett perforerat substratelement och ett munstycke närliggande andra sidan av substratelementet i ett utgångsläge innan dosen frigöres, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en dos på ytan av ett perforerat substratelement, vilket visar dosen när den sugs upp från ytan av substratelementet genom ett rörligt munstycke närliggande den motsatta sidan av substratelementet i förhållande till dosen, FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 20a 20b 22 23 24 25 26 RÖ unc. vi) 4 '57 .. -_ .. 10 ' I ' ' " I ' -ffiu illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en uppmätt dos utformad som två dosdelar, en på vardera sidan av ett perforerat substratelement och ett munstycke i ett startläge och närliggande en första sida av substratelementet innan dosen frigöres, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på en uppmätt dos utformad som två dosdelar, en på vardera sidan av ett perforerat substratelement samt ett rörligt munstycke närliggande en första sida av substratelementet och suger upp pulvret från båda sidor fördelat i luftströmmen, illustrerar ett icke poröst, icke perforerat substratelement med en pulverdos på detta samt ett munstycke med en elliptisk inlopps- öppning närliggande samma sida av substratet som dosen, illustrerar ett perforerat substratelement med en pulverdos på detta samt ett munstycke med en elliptisk inloppsöppning närliggande den andra sidan av substratet jämfört med dosen, illustrerar en utföringsform av ett munstycke och ett doselement i ett laddat tillstånd före frigörande, illustrerar en utföringsform av ett pulverlufthyvelförfarande som visar ett munstycke och ett doseringselement i relativ rörelse i förhållande till varanda i processen att frigöra pulverdosen, illustrerar en utföringsform av en inhalator konstruerad för att tillämpa pulverlufthyvelförfarandet, illustrerar de olika krafterna som verkar på en stationär partikel belägen i en luftström, 5 Q 4 9 5 7 §.f= .ffiff i 5"; "If . . _ a. nu n u . a , . '.nn , ¿ O y : , 11 .I ' ' ' ' U I n | 1 -v- a FIG. 27 illustrerar hastighet för en fluid som funktion av avstånd till ett föremål för laminära och turbulenta flöden, FIG. 28 illustrerar en utföríngsform av ett munstyckes inloppsöppning och lufthastighetsmönstret som utvecklas under en pålagd sugansträngning, FIG. 29 illustrerar antalet partiklar frigjorda i luften som en funktion av tid, samt FIG. 30 illustrerar i ett flödesdiagram huvudstegen i förfarandet enligt den föreliggande uppfinningen.

BESKRIVNING Föreliggande uppñnning visar ett pulverlufthyvelförfarande för uppdelning och fördelning i luft av en uppmätt dos av torrt medicinskt pulver som deponeras på ett substratelement, vilket är del av ett doseringselement som bär åtminstone en dos. Uppfinningen lär ut att en dos av fint uppdelat torrt medicinskt pulver kan avlämnas till en användare med en extremt hög grad av uppdelning av pulvret.

Ett viktigt element i lufthyvelförfarandet är den relativa förflyttningen mellan ett munstycke och en pulverdos. I dokumentet hänvisar termen "relativ förflyttning" till det icke luftburna pulvret i mer eller mindre sammangyttrad form som utgör en dos vilken gradvis förflyttas, relativt sett, genom rörelsen i omedelbar närhet till munstycket, där uppdelning och fördelning i luft av individuella partiklar kan ske. Termen hänvisar inte till luftburna pulverpartiklar som redan forslas i luften. Nämnandet av "rörelse" eller "förflyttning" i relation till "pulver" eller "pu1verdos" refererar därför till dosens pulverkontur innan pulverpartiklarna frigöres och fördelas i luften.

Läkemedelspulvret innefattar åtminstone en farmakologiskt aktiv substans och valfritt en eller flera excipienter. I dokumentet används termerna "pulver" eller "medicinskt pulver" för att beteckna substansen i form av torrt pulver, som är föremål för uppdelning och fördelning i luft genom den visade uppfinningen och avsedd för deposition till ett valt målområde i en användares luftvägar. Valfria excipienter kan eller kan inte sammangyttra på liknande sätt som den aktiva farmakologiska substansen, beroende på pulvrets konstruktion. Till exempel innefattar en ordnad blandning en excipient kännetecknad av partiklar väsentligt större än de för den farmakologiskt aktiva substansen.

Med hänvisning till Figurerna 1 - 30 i ritningarna i vilka lika hänvisningsbeteckningar anger lika element genom flertalet vyer, illustreras tre olika utföringsformer av ett substratelement i Figurerna l - 3 här erbjudna som exempel. Figur 1 illustrerar ett icke poröst, icke perforerat substratelement 141, medan Figur 2 illustrerar ett perforerat substrat- element 140 och Figur 3 illustrerar ett poröst substratelement, även betecknat 140. Den kånnetecknande skillnaden mellan ett perforerat eller poröst substratelement 140 å ena sidan och ett icke poröst eller icke perforerat 141 å andra sidan, är att det förra släpper luft igenom substratet inkluderande den reserverade dosmålytan 160, medan det senare inte släpper igenom luft. Olika fysikaliska konfigurationer av en deponerad dos på exempel av substratelement 140 och 141 illustreras i Figurerna 4 - 12, vilka alla illustrerar en utsträckt dosremsa utom Figur 8, vilken illustrerar en dos utformad som en serie av på varandra följande fläckar av lika eller varierande storlekar. Dosbäddselementet 140, 141 kan om nödvändigt vara vikt t.ex. för att lägga en stor dosarea i ett litet anvisat utrymme av doseringselementet. Olika typer av doseringselement 10 visas i Figurerna 13 - 16.

En föredragen utföringsform av uppfinningen illustreras i Figur 17a, som visar i en genomskärningsvy A-A ett exempel på ett läkemedelspulver 180 deponerat på ytan av ett icke perforerat, icke poröst substratelement 141 och på samma sida av substratelementet som pulvret, ett munstycke 1 i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur l7b illustrerar pulverlufthyvel- (51 P J -ha xß (Il \'l n v ~ . ø ~ - , , , ,_ l OJ förfarandet genom att Visa munstycket som förflyttar sig i förhållande till substratelementet, och visar hur pulvret 180 frigöres, uppdelas och fördelas i luft 20 från ytan av substratelementet 141 genom en ström av luft som träffar pulvret innan luftströmmen går in i inloppsöppningen av munstycket som förflyttar sig.

En annan utföringsform illustreras i Figur l8a, vilket visar i en genomskärningsvy A-A ett exempel på ett pulverläkemedel 180 deponerat på ytan av ett perforerat substratelement 140 och på samma sida av substratelementet som pulvret ett munstycke 1 i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 18b illustrerar pulverlufthyvelförfarandet genom att visa munstycket, som förflyttar sig i förhållande till substratet och visar hur pulvret frigöres, uppdelas och fördelas i luft 20 från substratelementets 140 yta genom en ström av luft vilken åtminstone delvis går genom perforeringarna först, sedan via pulvret och in i det rörliga munstycket. Ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvelförfarandet illustreras i Figur l9a liknande Figur l8a, men med pulverdosen 180 deponerad på undersidan av substratet samt ett munstycke 1, närliggande den övre motsatta sidan av substratelementet 140 i förhållande till dosen, i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 19b illustrerar pulverluft- hyvelförfarandet genom att visa pulvret när det frigöres, uppdelas och fördelas från substratelementets 140 yta av en ström av luft som huvudsakligen går genom pulvret, sedan perforeringarna och in i det rörliga munstycket, på den motsatta sidan av substratelementet i förhållande till dosen. Ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvelförfarandet illustreras i Figur 20a liknande Figur l8a och l9a vilket visar ett läkemedelspulver deponerat som två dosdelar 180A och 180B på båda sidorna av ett perforerat substratelement 140. Ett munstycke 1 vid sidan 180A är i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 20b en ström av luft som åtkommer pulvret på sidan 180B, innan den sedan genom perforeringarna (n PJ rs . W) Cr! Q och åtkommer pulvret på sidan 180A innan den går in i munstycket i relativ rörelse.

Figurerna 21 och 22 illustrerar i en vy uppifrån och från sidan ett substratelement 141 respektive 140 med en pulverlast 180 på elementet och ett munstycke med en elliptisk inloppsöppning 3 och i en genomskärningsvy A-A substratelementet, pulverdosen och munstycket innan munstycket har påbörjat sin relativa rörelse i pulvrets 180 riktning.

Figur 23 illustrerar en utföringsform av ett pulverlufthyvelförfarande i ett inhalatorsammanhang, som visar ett doseringselement 10 innefattande sex substratelement 140 eller 141 vardera försedda med uppmätta pulverdoser 180. Ett munstycke 1, en del av ett sugrör 33 samt ett doseringselement 10 med ett av substratelementen 140 eller 141 är i läge för frigörande av en pulvermängd. När en fjäder 9 frigör doseringselementet 10 (frígörings- mekanismen inte visad hår men indikeras i Figur 25), sätts detta i rörelse och bringar substratelementet 140 eller 141 och inkluderande pulvret 180 förbi munstycket 1. En luftbroms 22 kontrollerar doseringselementets hastighet och därmed frigöringsintervallet för pulvret 180, vilket gradvis sugs upp av luftströmmen 20 som går in i munstycket 1 på grund av suget påfört sugröret 33. En folieskärare 11 kan valfritt placeras framför munstycket, så att om dosen skyddas av en folie, kommer denna först att skäras upp och vikas bort för att ge munstycket full åtkomst av pulvret.

Figur 24 illustrerar pulverlufthyvelförfarandet i funktion, dvs. hur pulvret 180 deponerat på ett av substratelernenten 140 eller 141, gradvis åtkoms av munstycket 1 och luftströmmen i förhållande till doseringselementet och sugröret 33 sätts i en relativ rörelse i förhållande till varandra.

Figur 25 illustrerar en utföringsform av ett pulverlufthyvelförfarande tillämpat i en inhalator 8 med ett doseringselement 10 innefattande en eller flera substratelement 140 eller 141 vardera försedda med en uppmätt pulverdos 180, som skall sekventiellt administreras till en användare. En 524 9 C-“ï - . ... . z. _-x 'v 'n- .... _, __ . , . n» us' . ' ' ' u I I . . __ __ .. v I 'lan O ' 7 C ' u |, W 1 I I U I I I , ' lb ' andningsaktiveringmekanism 16 släpper in luft och frigör en hake 12 som häller doseringselementet (laddningen och den fullständiga frigörings- mekanismen visas inte) när suget, som påförs en munstycksdel 19 i flödesanslutning med sugröret 33, är tillräckligt kraftig.

Ett doseringselement 10 kan utföras pä många sätt för att passa olika typer av ínhalatorer. Ett doseringselement kan bära en eller flera doser på substratelement 140, 141 som beskrivet i vårt svenska patent SE 504 458 C2, vilket härmed inkluderas som referens. I samtliga fall kan lämpliga substratelement väljas från elektriskt ledande, dissipativa eller isolerande material eller kombinationer av sådana material för att ge optimal inhalationsprestanda för en uppmätt dos 180 av ett speciellt läkemedel.

Valet av ett lämpligt substratelementmaterial är också beroende pä den valda metoden för deponering av en medikamentdos. Ett substratelement är lämpligen en tunn platta eller film, mindre än 2 mm tjock, med en area mellan 5 och 1000 mm2 och med en målarea för en dos i ett område 0,5 - 1000 mm2. En dos är avsedd att utformas inom dosmålarean 160, men den faktiska arean upptagen av dosen, benämnd dosarea, kan vara mindre än 100 % av dosmälarean. Dosen 180 är lämpligen rumsligt utsträckt och utformad som en pulverremsa mellan 0,5 och 25 mm bred och mellan 1 och 500 mm lång. Den relativa rörelsen, illustrerad i Figurerna 13 - 24, mellan den utsrtäckta dosen 180, dvs. det relevanta substratelementet 14-0 eller 141, och munstycket 1 måste anordnas att följa substratets form pä doseringselementet. Den utsträckta dosens kontur definieras i sin tur av typen av inhalator från vilken dosen antas att administreras. Följaktligen kan dosens kontur vara t.ex. linjär, cirkulär, spiralformad, en serie av individuella fläckar eller kombination av dessa.

TEORETISK BAKGRUND TILL KONCEPTET MED ETT PULVERLUFTHYVELFÖRFARAN DE Vidhäftning av partiklar Partiklar närliggande andra partiklar eller mot ett substratelement kommer att häfta vid varandra. Många olika typer av vidhäftningskrafter kommer att ø » f - ., CPI I* J -Ps xO (fl -<| l Û: spela roll i den totala adhesiva kraften mellan en partikel och omgivningen, om det är en annan partikel, ett aggregat av partiklar, ett substratelement eller en kombination av dessa. Typerna av adhesiva krafter som verkar på en partikel kan vara van der Waal-krafter, kapillära krafter, elektriska krafter, elektrostatiska krafter, etc. De relativa styrkorna och områdena för dessa krafter varierar med t.ex. material, omgivning, storlek och partikelns form.

Summan av alla dessa krafter som verkar på en partikel hänvisas fortsättningsvis till som en vidhäftningskraft.

Uppdelning och forslinggav partiklar Huvudsyftet med lufthyvelförfarandet är att uppdela och forsla de deponerade partiklarna in i en luftström. Partiklarna kan vara laddade på ett substratelement i många skikt på ett sådant sätt att vissa partiklar är i kontakt med substratelementet medan andra är i kontakt endast med andra partiklar. En fullständig uppdelning är att separera alla partiklarna från varandra. Att separera en partikel från dess omgivning inbegriper att överkomma den adhesiva kraften liksom friktionskraften, som verkar på partikeln.

Figur 26 illustrerar krafter som verkar på en partikel. Kraften orsakad av luftflödet 303, som verkar på en partikel 101, kan uppdelas i två delar, dragkraft 305, som verkar parallellt med luftflödet och lyftkraft 304, som verkar vinkelrätt mot luftflödet. Villkoret för att frigöra partikeln är i det statiska fallet att lyft- och dragkraftema överskrider vidhäftnings- 301 och friktionskrafterna 302.

För att fullständigt, eller nästan fullständigt, uppdela partiklar är det inte tillräckligt att låta en kraft verka på partiklarna med tillräcklig styrka för frigörande och forslande. Om en stark kraft verkar på ett aggregat av partiklar så att mer eller mindre samma kraft verkar på alla partiklar kommer aggregatet att forslas in i luftflödet utan att uppdelas. Villkoret för sönderdelning kan alltså fastställas som: Skillnaden i yttre krafter som verkar på två partiklar måste överkomma vidhäftnings- och friktions- 524 957 ' o. ' v . : 12-1" : ' ' n . ' ' n . 17 ' ~ v ~ u - o v - - 1.' ' krafterna som häller ihop dem. Att uppnå en skillnad i kraft från luftflödet kan göras effektivt genom att skapa skärkrafter, och följaktligen använder sig lufthyveluppförfarandet sig av stora skärkrafter i området för pulvret deponerat till exempel pä ett substratelement.

Skärkrafter Att skapa stora skärkrafter innebär att skapa en stor hastighetsgradient i flödet, vilket illustreras genom ekvationen för skärpåkänning i en fluid: dUCV) ; där dy p = Dynamisk viskositet U(y) = Lufthastighet U är en funktion av y y = Avstånd från väggyta dU/ dy = Hastighetsändring per enhetsavstånd För att framkalla stor skärpàkänning och därmed stora skärkrafter på partiklarna är huvudprinciperna som används i lufthyvelförfarandet: 0 Hög hastighet i luftströmmen ø Användning av flödesströmningslinjer nära en vägg 0 Användning av turbulent flöde (sidoeffekt av hög hastighet) Höghastighetsflöde Höghastighetsflöde är grunden för höga skärkrafter (nära en vägg), dragkrafter, lyftkrafter och turbulens. För ett givet tryckfall som driver luftflödet skall syftet vara att uppnå maximal hastighet. Den teoetiska maximala hastigheten från ett visst statiskt tryckfall kan härledas från Bernoullis strömningssats. I verkligheten kommer det alltid finnas bortledning av energi och hastigheten kommer inte nå nivåerna fastställda av ekvationen, men detta kan användas som ett gränsvärde. p+åpu2=H; där p = Statiskt tryck p = Densitet för fluid 524- 95? g- 'I 18 . . . . . . . . . .. u = Hastighet H = Konstant Ekvationen kallas Bernoullís strömningssats. H är en konstant längs en strömningslinje för en 'ideal' fluid. Hydrostatiskt tryck exkluderas här från ekvationen.

Lufthyvelförfarandets effektivitet kan optimeras genom noggrann design av geometrin för inbegripna flödeselement med målsättningen att nå en så hög hastighet som möjligt i uppdelningsarean, men samtidigt en jämn transport av luft i andra areor. Detta kommer att minimera de dissípativa förlusterna där inte önskade och på så sätt bevara energi för användning i arean närliggande pulvret. När sugning påförs ett munstycke, framkallas ett lågtryck som accelererar luften genom munstycket under en kort period innan ett stabilt tillstånd uppnås. Initialt, under uppstartningsperioden när luften tar upp tröghetsmoment, är hastigheten inte tillräckligt hög för att generera de nödvändiga skärkrafterna. Under denna initiala period tillåts lämpligen luftflödet byggas upp innan pulvret på ett substratelement förs närliggande munstycket. Detta säkerställer att villkoren för en effektiv uppdelning av pulvret existerar innan en punkt vid pulverkonturens gräns attackeras av luftströmmen.

Flöde nära en vägg Ett höghastighetsflöde nära en vägg kommer att skapa höga skärkrafter och detta används i den föreliggande uppfinningen. F lödet vid noll avstånd från en vägg är alltid noll. Detta är känt som villkoret "inget glid" och är sant för alla fluider. I ett tunt skikt nära väggen kommer flödeshastigheten snabbt öka med avståndet från väggen, och skärpåkänningen i detta gränsskikt kommer att vara motsvarande hög. Detta gränsskikt kan vara laminärt eller turbulent. Hastighetsprofilen och gradienten skiljer mellan turbulenta och laminära gränsskikt, där de högre gradienterna och följaktligen skärpåkänningen existerar i det turbulenta skiktet. Lufthyveluppfinningen använder av det koncentrerade flödet nära munstycket på insidsväggen liksom på substratelementets vägg och speciellt det lilla gapet mellan öppningsväggen vid munstyckets inlopp och substratelementet.

Området som upplever hög skärpäkänning är normalt litet i relation till arean upptagen av pulvret. Därför introduceras en relativ rörelse mellan munstycket och pulvret. Detta tillåter den koncentrerade lilla arean med hög skärpäkänning att passera över hela mängden pulver på, till exempel, ett substratelement.

Turbulent flöde Figur 27 illustrerar i form av ett diagram typiska hastighetskännetecken för laminära 311 och turbulenta 320 gränsskikt. Hastighetsgradienten och därmed skärkraften är större än i det turbulenta skiktet. Ett turbulent flöde, antingen i ett gränsskikt eller i ett fritt strömmande flöde kännetecknas av irreguljärt flöde med virvelströmmar av varierande storlekar och frekvenser.

Turbulent flöde fluktuerar både i tid och rum. l vilket som helst speciellt ögonblick kan höga hastighetsgradienter ses och därmed är det klart att hög skärpäkänníng finns i det turbulenta flödet bort från väggytorna. Detta betyder att partikelaggregat kan uppdelas inom en turbulent luftström även efter forsling i luften av ett aggregat av partiklar. En annan fördel med turbulens beror på fluktuationerna i det turbulenta flödet med tid, vilket kommer att påverka med en kraft som varierar i tid. I fullt framkallad turbulens, kommer fluktuationsfrekvenserna täcka en stor spännvidd, dvs. från låga till höga frekvenser. Skulle frekvensen för den varierande kraften komma nåra en resonansfrekvens för ett partikel-partikelsystem eller ett partikel-väggsystem, kommer amplituden växa sig större och separation kan uppträda även fastän den statiska kraften är alltför svag för separation.

Kriterierna som bestämmer huruvida flödet är turbulent eller inte är Reynolds tal tillsammans med geometrin för kanalen som transporterar fluiden. Den absoluta nivån för Reynolds tal där övergång från laminärt till turbulent flöde kommer att ske beror av ytans grovhet och geometrin. Om dessa hålls konstant kommer värdet på Reynolds tal bestämma flödets FG 3.; 4 xí) '°"'I o n.

J/ É..iÉ..i'-.;' 1 I Cu 2 natur. Som ses nedan är Reynolds tal proportionellt mot hastigheten, och följaktligen har hastigheten en direkt inverkan på turbulensen. _ UOOL Re ; där Re = Reynolds tal Um = Fria strömningshastigheten L = Typisk längd v = Kinematisk viskositet Lufthflelförflyttning Vikten av skärkrafter för en effektiv uppdelning av partiklar och den teoretiska bakgrunden för detta har diskuterats i det föregående. Den relativa rörelsen introducerad mellan munstycket och pulverlasten, dvs. substratelementet som normalt tjänar som bärare, är instrumentell i att uppnå och bibehålla de önskade villkoren fastställda för uppdelning av allt i en pulverlastdos och inte bara en del av denna.

Huvudfördelarna givna genom förflyttningen är: 0 Under en initial accelerationsfas byggs tröghetsmomentet upp som ger ett höghastighetsflöde 0 Skärkrafter nära en vägg sprids över en stor area 0 Effektiv användning av energi Uppbvggande av tröghetsmoment Lägtrycket skapat genom suget genom munstycket driver luft att flöda i lågtryckets riktning. Uppbyggande av tröghetsmoment betyder att accelerera massan i ett system, dvs. massan av luften själv, och följaktligen ge det önskade höghastighetsluftflödet efter accelerationsperioden. Flödets hastighet ökar till en punkt där flödesresistansen gör ytterligare ökning omöjlig, om inte lågtryckets nivå minskas, dvs. tryckfallet ökas eller flödesresistansen minskas. "l J T z.

V) LH Q Spridning av skärkraft Arean för uppdelning med höga skärkrafter är koncentrerad till nära munstyckets vägg. Denna koncentrerade area är liten jämfört med dosarean på ett substratelement, speciellt om dosen innefattar fint uppdelat pulver med hög porositet. Den relativa rörelsen mellan munstycket och dosen kommer att få den lilla och koncentrerade arean med hög skärpåkänning att passera över arean som upptas av dosen. Beroende på den faktiska rumsliga fördelningen av pulvret i den utsträckta dosen och avståndet vinkelrätt mot riktningen för förflyttningen mellan pulvret och munstyckets inlopps- öppning, kan det hända att munstycket gör kontakt med något av pulvret. I sådana fall påverkas inte lufthyvelförfarandets effektivitet menligt på grund av "dammsugningsverkan". Luftflödets hastighet kommer inte påverkas genom förflyttningen av munstycket i förhållande till pulverdosen, eftersom den relativa förflyttningens hastighet är mycket lägre än luftflödets hastighet, som' går in i munstyckets inlopp. Munstyckets förflyttning skiftar emellertid med kraft läget för det drivande lågtryckets rörelseriktning relativt dosens kontur. Följaktligen rör sig området med höga skärkrafter längs en bana, styrd av munstyckets relativa förflyttning, så att de höga skärkrafterna gradvis fördelar pulverpartiklarna i luften. Lämpligen börjar banan just utanför en kontaktpunkt mellan den flödande luftarean med hög skärkraft och pulverdoskonturens begränsning och följer konturbegränsningen från början till slut. Alltså är den gradvisa uppdelningen och fördelningen av ett medicinskt pulver en inherent väsentlig egenskap för en lufthyvelmetod.

Arean med hög skärpåkänning närliggande ett munstycke illustreras i Figur 28. Figur 28 visar grafiskt den resulterande lufthastigheten från en sugansträngning påförd munstyckets utlopp som en funktion av koordinater i ett plan vinkelrätt mot ett substatelements plan genom den longitudinella mittlinjen av detta, och vilken alltså visar en genomskärningsvy av munstycket 1. Lufthastigheten illustreras genom en mängd pilar som pekar i flödesriktningen, varvid pilarnas längd indikerar den relativa lufthastigheten vid punkten ifråga, vilket alltså visar hur lufthastigheten varierar med läget relativt munstyckets öppning. Den relativa rörelsens riktning mellan munstycket och pulverlasten indikeras genom pilen "v". Fortfarande accelereras luft 21 gradvis in i en luftström 20 med 60 1/ min, med stabilt tillstånd, vilken går in i munstycket och kontrolleras av suget. De resulterande skär-krafterna når ett maximum i arean betecknad 25.

Illustratíonen i Figur 28 är ett exempel på en .utföringsform av munstycket.

Munstycksöppningens area kan ha olika form 3 (se Figur 21 och 22) för olika tillämpningar, men en cirkulär eller elliptisk form är att föredra.

Motsvarande kan öppningens väggtjocklek och krökning 26 ges olika former beroende på tillämpningen, eftersom formen har stor inverkan på flödesmönstret för luften som sugs in i munstycket.

Effektiv användning av energi Doseringstidsintervallet för uppdelning och fördelning av pulver med ett lufthyvelförfarande kan väljas, beroende på tillämpningen, inom en tidsram för en inhalation. De flesta inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt kommer att utnyttja användarens inhalationskraft endast under en kort period. Detta betyder att den totala energin använd för uppdelning är motsvarande låg i dessa inhalatorer, om inte extern uppdelningsenergi tillhandahålls.

Tidsintervallet för en lufthyvelavlämning kan t.ex. sättas till l sekund, vilket betyder att inhalationskraften under denna fulla sekund används för uppdelning av partikelaggregat.

E = Tfm) - d: Den totala energin är lika med tidsintegralen för effekten P över hela perioden T, t. ex. T=1 sekund.

Skulle det valda doseringstidsintervallet vara alltför kort kommer fullständig forsling av partiklar inte att ske. Effekten på ett system som använder ett lufthyvelförfarande kommer att bli storskalig retention av pulver på substratelementet. En modell behövs därför för att med tiden uppskatta antalet partiklar fördelade in i luften. En sådan modell antar att ett (_71 24 957 | ø c . nu n. i . v .", j: ~ 0 .. I un. n . v v . . ' " v : : v n u n - - 23 u ' fluktuerande turbulent flöde påverkar partiklarna. Några av virvel- strömmarna kommer att vara tillräckligt starka för att separera partiklar i ett aggregat eller från ytan. De framgångsrika virvelströmmarna kommer typiskt uppträda med typiska tidsintervall grundat på sannolikhet. Varje virvelström kommer att frisätta en del av de totala partiklarna. Om alla partiklar upplever samma adhesionskraft håller modellen och forslings- hastigheten skulle typiskt följa en exponentiell kurva. Adhesionskraften varierar emellertid från partikel till partikel och några kommer att häfta hårdare än andra och delen av hårt häftande partiklar kommer öka med tiden. Detta saktar ner frigöringshastigheten. Följaktligen har en modifierad modell föreslagits, vilken beskriver hastigheten för partikelfrigörande som enl / t-kurva, där t representerar tid och det totala antalet partiklar n fördelade i luftflödet kommer typiskt följa dess integral, kurvan a-1oge(t)., illustrerad i Figur 28. Kurvan beskriver transporten över en 'läng tid'. En signifikant del av pulvret kommer också frigöras inom en kort tid (typiskt 10 ms). Kurvan understryker vikten av användning av en moderat hastighet v mellan munstycket och pulverhöljet. Alltför hög hastighet kommer att ge otillräcklig tid på 'varje punkt' och sålunda lämna en signifikant mängd pulver fortfarande ofördelat på substratelementet. Alltför låg hastighet kommer att riskera syftet att avlämna pulverlasten inom ett specificerat tidsintervall.

De föredragna utföringsformerna använder Substratelement att tjäna som bärare på vilka medicinska pulver kan deponeras som utsträckta strukturer, vilka uppvisar lä_mpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverhölje, partikelstorlek, massa, porositet, vidhäftning etc. för uppdelning och fördelning i luft genom pulverlufthyvelförfarandet_ Substratelement är bekväma organ för tillämpning av ett lufthyvelförfarande, men andra organ finns, vilka skulle vara uppenbara för fackmannen. Graden av partikelhopgyttring och dosporositet spelar en viktig roll i erhållandet av bästa möjliga finpartikelfraktion och fördelning i luft av pulvret när det med kraft forslas i luft som resultat av en frigöringsprocess. Fint uppdelade medicinska pulver med primär partikelstorlek under 10 um flyter sällan fritt, 524 9 7 G1 ;- --- .. , , f . - , ; ;» .. .. , z r o: , '_ :n. o u ., ,"' 0 a n u a v o . ° P n v» .. U I I t . 24 ~ | . > . . « H utan bildar istället hellre aggregat. Fint uppdelade pulver, som är mindre benägna att bilda aggregat och / eller kräver mindre energi för att bryta isär bildade aggregat, är följaktligen att föredra i lufthyveltillämpningar. Till exempel kan ordnade blandningar användas för att möjliggöra uppdelning och fördelning i luft av de aktiva substanserna, vilka valfritt kan inkludera farmakologiskt acceptabla excipienter, använda tyex. för att späda ut den aktiva substansen eller för att faktiskt förbättra en eller flera beskaffenheter hos den aktiva substansen, såsom biotíllgänglighet eller elektrostatiska egenskaper.

Ett exempel på ett lämpligt pulver för en lufthyveltillämpning är ett elektropulver. Elektropulver definieras som en preparerard torr medicinsk substans med eller utan en eller flera excipienter, vilket uppfyller en uppsättning elektriska specifikationer för optimala elektrostatiska dosutformningsegenskaper. För ytterligare detaljer se vårt svenska patent nr SE 0002822-5, vilket härmed inbegrips som referens.

Ett exempel på en lämplig dos av läkemedelspulver, format på ett substratelement för att användas i en lufthyveltillämpning är en elektrodos.

Termen elektrodos, presenterad i vårt svenska patent nr SE 0003082-5, vilket härmed inbegrips som referens, hänvisar till en dos av på förhand uppmätt medicinskt pulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver. Elektrodosen utformas från ett elektropulver som innefattar en aktiv pulversubstans eller en torr pulverläkemedelsformulering med eller utan en eller flera excipienter, varvid elektrodosen formas på ett substratelement, som är del av ett doseringselement.

Ett exempel på ett föredraget förfaringssätt att utforma en uppmätt dos använder en elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdeponeringsprocess eller kombination av dessa för att deponera elektriskt laddade partiklar av ett medicinskt pulver på ett substratelement såsom en elektrostatisk chuck eller ett doseringselement. Den så utformade elektrodosen uppvisar lämpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverkontur, partikelstorlek, massa, porositet, vidhäftning etc. för lätt uppdelning och fördelning i luft genom pulverlufthyvelförfarandet. Emellertid existerar enligt teknikens ståndpunkt andra metoder för att utforma en pulverdos, vilka är lämpliga för en lufthyveltillämpning, t.ex. mekaniska, pneumatiska eller kemiska metoder.

Till exempel kan doser produceras genom konventionella volumetriska eller gravimetriska uppmätningsmetoder, valbart följda av att exponera doserna för en energimatning. Ändamålet med en energimatning, t.ex. genom vibrering eller att ge dosen en energiimpuls, skulle vara att ge dosen optimala rumsliga och porösa beskaffenheter som är lämpliga för en lufthyveltillämpning.

I en föredragen utföringsform, exemplifierad i Figur 17a och 17b, inbegriper lufthyvelförfarandet introducerandet av en kontrollerad relativ rörelse mellan en utsträckt pulverdos 180 deponerad på ett substratelement 141 och ett lämpligt anordnat munstycke 1, vilket uppsamlar och riktar ett lokalt höghastighetsflöde av luft 20. Genom att peka munstyckets inlopp mot pulverkonturen på substratelementet, uppdelar och fördelar kraften i luftflödet, vilket resulterar från en sugansträngníng, partiklarna 101 i luften av det på substratelementet ätkomna pulvret. När munstycket förflyttar sig i riktningen av den deponerade pulverlastens utsträckta kontur, åtkoms gradvis primära partiklar och partikelaggregat och utsätts för skärande påkänning och tröghetskraft av luftflödet, som går in i munstyckets inloppsöppning. Pulverlufthyvelförfarandet uppdelar, frigör, fördelar och forslar följaktligen sekventiellt individuella partiklar i luften som flyter in i munstycket.

I andra utföringsformer av pulverlufthyvelförfarandet kan substratelementet ersättas med andra anordningar eller arrangemang för att implementera den nödvändiga relativa rörelsen av ett medicinskt pulver i förhållande till munstycket. Det är till exempel möjligt att anordna ett vibrerande element eller en gravitationsmatare, eller en skruvmatare eller ett transportband eller en matare med pneumatiskt rör och likande anordningar för att förflytta pulver gradvis från ett pulverförråd till ett läge där pulvret kan ätkommas av 524- 957 0 n, , ' * i n ' 'I i. n , , ' "I f u , , _ , .I _ » v u. . , 1 , , _ vun- a n o . { : a n 26 H - - ~ n . . . . - n' 2 luftflödet som går in i munstycket, och således åstadkomma pulver lufthyvelverkan. Munstycket kan förbli stationärt eller rörligt relativt andra element, som deltar i processen med uppdelning och fördelning av pulver i luften, men fortfarande beror resultatet av processen på den relativa rörelsen mellan pulver och munstycke. En konsekvens av pulverlufthyvelförfaranclets höga effektivitet är att en hög stor andel av tillgängligt pulver presenterat före en inhalation uppdelas och fördelas i luften oberoende av hur pulvret presenteras, dvs. om ett substratelement tjänar som bärare för pulvret eller om pulvret orts tillgängligt genom andra medel. Den ackumulerade massan av aktiva läkemedelspartiklar i en pulverlast fördelad till inhalationsluften genom lufthyvelförfarandet, kan genom lufthyveln uppdelas till åtminstone 40% finpartikelfraktion (FPF) per massa grundat på de tillgängliga aktiva medicineringspartiklarna i pulverlasten. Lämpligen kan lufthyvelförfarandet vara istånd att uppdela pulvermassan till åtminstone 50% FPF och ännu lämpligare till åtminstone 60% FPF. Definitionen av FPF i detta sammanhang är fraktionen per massa avlämnade partiklar med en maximal aerodynamisk partikelstorlek 5 um.

Det första syftet med lufthyvelförfarandet är att frigöra individuella små fina partiklar i luft, dvs. att överkomma de vidhäftande krafterna, såsomvvan der Waal, elektrostatik, gravitation, friktion etc. som binder en partikel till andra partiklar i pulveraggregaten och/ eller till substratytan. Det andra syftet för lufthyvelförfarandet är att rikta alla luftburna partiklar in i munstycket med så få förlorade partiklar som möjligt. Partiklarna som kommer in i munstycket skall sedan transporteras forslade av luften till en användares luftvågar med hjälp av en lämpligt arrangerad flödeskanal. För att uppfylla syftena behöver lufthyveln en energikälla. Förvånande nog har det befunnits att den tillgängliga drivkraften från sugansträngningen genom en användares inhalation erbjuder fullt tillräcklig energi för ett pulverlufthyvelförfarande. En normal inandningsansträngning av en vuxen användare kan visas producera ett lågtryck approximativt i ett område 1 - 8 kPa. Medan ett lågtryck i detta område är användbart, använder den föredragna utföringsformen ett område 1 - '4 kPa för lätthet i användning för de flesta personer. Experiment har visat att det begränsade lågtrycket, eller drivrycket, producerat på detta sätt kan användas mycket effektivt, vilket gör yttre kraftkällor onödiga i inhalationsprocessen. Även om pulverlufthyvelförfarandet fungerar lika bra med en yttre kraftkälla, vilken delvis eller fullständigt tillhandahåller sugkraft, erbjuder en yttre kraftkälla inte några fördelar och är därför onödig. Emellertid är den relativa rörelsen mellan pulver och munstycke, nödvändig för att ta användning av lufthyvelförfarandet, lämpligen inte kraftsatt genom inhalationsförsöket, även om detta skulle vara helt möjligt. I stället kan den relativa rörelsen arrangeras på många olika sätt, inkluderande t.ex. mekanismer innefattande fiäderelement med en kapacitet att lagra potentiell energi given av användaren vid hantering av anordningen.

Slutsatserna för ett lufthyvelförfarande är: l. Gör munstyckets inloppsöppningsflöde effektivt, så att så litet energi som möjligt av det tillgängliga inhalationstryckfallet förloras. I stället skall tryckfallet användas för att producera luftflöde med högsta möjliga hastighet in i munstycket, vilket därmed optimerar skärpåkänningen och turbulensen som verkar på partiklarna. 2 Introducera en relativ rörelse mellan pulvret och munstycket. Den relativa hastigheten skall väljas beroende på tillämpningen, t.ex. dosmålarea, dosstorlek, typ av patient etc. och inte snabbare än att säkerställa att alla partiklar i tillgängligt pulver är föremål för höga lufthastigheter så att retentionen hålls låg.

I linje med den första slutsatsen, tillämpar den föreliggande uppfinningen användning av bafflar eller andra restriktioner i flödesvägen nedströms för att skapa turbulens, kollisioner och därmed överflödig uppdelning i motsats till vanliga lösningar enligt teknikens ståndpunkt. Den tillgängliga energin för uppdelning och fördelning koncentreras till areor runt munstyckets inloppsöppning, och lämnar de sammankopplande flödeskanalerna upp till och inkluderande en munstycksdel med den enkla uppgiften att transportera de luftburna partiklarna till användaren med ett minimum av .n - s v. __ en partikelretention. Genom användning av lufthyvelförfarandet kan därför retention i flödesvägen nedströms väsentligt reduceras, vilket alltså presenterar en möjlighet att avlämna en mycket hög andel av den tillgängliga pulverdosen till användaren med ett utmärkt värde på FPF.

I sammanhang med dokumentet, används ofta termen "närliggande" för att beskriva avståndet mellan planet för ett munstyckes inloppsöppning och planet för en yta på ett substratelement eller överplanet för konturen av en pulverdos på en yta av ett substratelement. Normalt är dessa plan parallella.

För maximal lufthyvelverkan, är det fördelaktigt om avståndet från munstyckets inloppsplan till pulverlasten, som skall sugas upp av luftflödet in i munstycket, är kortare än en millimeter. I konstruktionsmålet för inhalatorn där lufthyvelförfarandet implementeras, kommer tillverknings- toleranser och andra faktorer påverka beslutet var munstycket skall vara placerat i relation till substratelementet eller dosen.

Utlärandet av uppfinningen påverkas inte av vilka mekanismer som utvecklas för att ge den relativa rörelsen mellan inbegripna element. Alltså är det oväsentligt för den föreliggande uppfinningen om munstycket är den rörliga delen och substratelementet stationärt eller vice versa eller om en kombination av munstycke/ substratrörelser relativt ännu ett annat fast eller rörligt element används. I en föredragen utföringsform, se Figur 21, är munstyckets 1 ingångsöppning 3 formad på ett elliptiskt eller slitsliknande sätt, så att öppningen är tillräckligt bred för att täcka bredden av arean upptagen av pulver 180 på substratet 140. Relativt sett beskriver munstycket i en föredragen utföringsform en förflyttning från ett startläge till ett slutläge som går tvärs över hela den upptagna arean med dos i ett slag.

Ett fördelaktigt startläge för munstycket är utanför den upptagna arean med ett avstånd "s" (s 2 O + öppningens storlek) för att tillåta det suginitierade luftflödet att byggas upp genom munstycket till en punkt innan den relativa rörelsen kommer att föra munstycket närliggande pulvret. I en sådan föredragen utföringsform upprättas kraften och skärpåkänningen från pulverlufthyvelförfarandet innan det närmar sig pulverkonturen och börjar LH :NJ h xD (_31 \J v u ø - .. -. - z n . u . :ut . , ,, -' ~-~ u . i I . . u v . ._ _ 'I 1 - v . . » - - - U - I §| attackera pulvrets partikelaggregat. En ytterligare förbättring av pulverlufthyvelförfarandet är introducerandet av en sugrelaterad utlösning av flödet in i munstycket så att den resulterande lufthastigheten är tillräckligt hög för att generera nödvändig pulverlufthyvelverkan. I en föredragen utföringsform förs munstyckets öppning i omedelbar närhet till substratelementet och kan även göra kontakt med detta, även om allmänt ej i kontakt med pulverlasten på substratelementet. Beroende på doskonturen. t.ex. om dosen störs före inhalationscykeln kan munstycket göra kontakt med något av pulvret i dosen under avlämnandet utan någon signifikant försämring av lufthyvelns prestanda avseende uppdelnings- och fördelningsprestanda. I andra utföringsformer kan den relativa rörelsen mellan substratelementet och munstycket innefatta fler steg än ett, vilka kan arrangeras i ett diskontinuerligt mönster. T. ex. kan mönstret vara planerat att låta ett munstycke med en mindre öppning täcka den av pulvret upptagna ytan genom att gå mer än en gång tvärs över olika delar av pulverarean, och täcka en liten area av den totala hopgyttrade arean av pulver varje gång. De således genom pulverlufthyveln sekventiellt losskurna och uppdelade partiklarna 101 från partikelaggregaten forslas snabbt in i luftströmmen som går in i munstycket.

I motsats börjar många inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt pulverfrigöringscykeln genom att introducera 'pulvret i kanalen som sammanbinder luftinloppet och den slutliga munstycksdelens utlopp.

Pulvret omges sålunda av en volym av stationär luft. Denna betydande luftvolym accelereras sedan genom sugansträngningen, normalt tillhandhållen av en användare, ibland förstärkt genom tillagd yttre energi, t.ex. genom att vibrera läkemedelspulvret eller ge det en extra puff med trycksatt luft. Allt av pulvret är föremål för denna behandling i sanima moment vilket resulterar i otillfredsställande sönderdelning av den totala pulvermassan forslad i luften. Kortfattat betyder detta dålig verkningsgrad, eftersom inte allt pulver är föremål för att den nödvändiga nivån av skärande påkänning för att sönderdelning verkligen skall ske. Vidare eftersom lufthastigheten som omger pulvret är noll när frigöringsprocessen börjar 2 Ar 5 7 gi: Én:- EHE H3. ..._ n _ .' o ..- . ß 0 a 1 n' '_ ' ' s a. ° , , . - , U o - » - . » | v u, 5 kommer några av partikelaggregaten i pulvret rivas loss under accelerationsfasen när luftflödets skärande päkänning inte är tillräckligt kraftig för att uppdela aggregaten och följaktligen avlämnas de som intakta aggregat. Inom publicerade specifikationsgränser visar den föreliggande uppfinningen med en pulverlufthyvel att allt pulver som åtkoms av det rörliga munstycket faktiskt är föremål för den nödvändiga skärande påkänningen för att bli uppdelat.

Intressant nog har tester visat att det finns inga distinkta prestandaskillnader mellan ett perforerat substratelement 140 och ett icke perforerat substratelement 141 när de används i en lufthyveltillärnpninig. I fallet med ett icke perforerat substratelement måste munstycket vara placerat närliggande pulvret och på samma sida av substratelementet som pulvret, illustrerat i Figur l7b och l7b. Luftströmmen 20 går in i munstycket från sidorna för att därmed skära loss partiklar 101 från pulverlasten 180 i processen. Ä andra sidan, om ett perforerat substratelement 140 används kan uppdelningen och fördelningen åstadkommas genom luft som passerar genom perforeringarna och vidare genom pulverlasten 180 innan luftströmmen 20 passerar in i munstycket 1, se Figur l8a och 18b. En ytterligare förbättring av uppdelningen och fördelningen kan uppnås från ett perforerat substratelement, om munstycket kan vara placerat vid den motsatta sidan mot substratelementets pulver, så att luftflödet träffar pulvret först innan det fortsätter genom perforeringarna, och sedan in i munstyckets inloppsöppning, se Figur l9a och 19b. Teoretiskt kan ett perforerat substratelement erbjuda bättre FPF-resultat jämfört med ett icke-perforerat substratelement, med alla andra parametrar lika, eftersom de skärande krafterna som upplevs av pulvret på det perforerade substratelementet kan bättre fördelas i pulverdelen där luftflödet attackerar vid vilket som helst givet ögonblick av suget. Det övervägande luftflödet går rakt genom pulvret via perforeringarna eller vice versa och in i munstycket snarare än att göra en 90° - l80° sväng runt munstyckets inloppsperiferi som i fallet med det icke perforerade substratelementet. I medeltal är sålunda en högre andel av CH I I f ' n ,.. . v o av.. . , _ ' a. . _ _ _ '. .. , , _ IQ q V I l .gl - .. .. ; 1 pulvret föremål för kraftiga skärande krafter, om substratelementet är perforerat. Emellertid i praktiken beror vilken typ av substratelement som skall användas på tillämpningen, eftersom skillnaden i prestanda för lufthyvelförfarandet tillämpad på ett icke perforerat eller perforerat substratelement har setts vara ganska liten. Ännu ytterligare utföringsformer av ett perforerat substratelement kan placera munstycket på samma sida av substratelementet som det medicinska pulvret. Placering av munstycket så att det kan röra sig nära pulvret men lämpligen inte i kontakt med detta erbjuder en möjlighet att bilda t.ex. en deldos på båda sidor av substratelementet, som illustrerat i Figur 20a och 20b. I ett sådant fall kommer de två deldoserna 180A och 1803 lämpligen avlämnas på samma sätt som beskrivet ovan, endast att deldosen på substratelementsidan motsatt munstycket, benämnt 1803 kommer att sugas genom perforeringama för att bli blandad med den andra dosen benämnd 180A. En möjlig tillämpning för bildande av deldoser på båda sidorna av substratelementet kan vara i fall där två medikament icke är kompatibla att blanda, men behöver administreras samtidigt till en användare.

TESTEXEMPEL För att studera skillnaderna i finpartikelfraktion i den avlämnade dosen till en användare mellan ett stationärt munstycke och ett rörligt i förhållande till en dos under frigörandet av dosen utfördes följande experiment in vitro med användning av fint uppdelat laktospulver innefattande per massa 85% partiklar med en primär partikelstorlek mindre än 3 pm.

A. Stationärt munstvcke och perforerat substratelement Ett antal av 30 fläckliknande doser av laktos, ungefär 3 mm i diameter, massa approximativt 70 pg vardera, formades på ett metalltrådsnät 150 'mesh' (150 maskor per tum) som tjänade som substratelement. Substrat- elementet placerades sedan närliggande ett munstycke med dess inlopp vid motsatta sidan av substratelement i förhållande till dosen. Arean för CT! l* D \__ Q (TI w .<-.ou munstycksöppningen var något större än dosen. Munstyckets utlopp var anslutet till en 'Andersen Impactor'. Sugningen fördes så snabbt som möjligt upp till ett tryckfall av 2 kPa resulterande i lufthastighet 33,4 liter per minut. Dosen fördelades i luftströmmen som gick in i munstycket och avlämnades in till 'lmpactorn'. Frigöringsprocessen upprepades för alla 30 doserna med total massa approximativt 2 mg. Dosernas pulver satte sig i 'Impactorns steg. Partikelfördelningen i den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 1. Retention i munstycket anslutet till 'Impactorn' fastställdes till 54 pg, Alla massor fastställdes genom en HPLC- metod.

Finpartikelfraktionen, mindre än 5 pm fastställdes genom interpolation mellan stegen 2 och 3 till 17,1 % av den avlämnade massan och 16,7 % av den totalt fastställda massan. 0 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 1 B. Lufthvvel tillämpad på ett perforerat substratelement Arrangemanget preparerades så att 10 doser, från samma laktosparti som i A, formades som 15 mm långa, 3 mm breda remsor på samma typ som i A med ett metalltrådsnät 150 'mesh' (150 maskor per tum) tjänande som substratelement. Nätet placerades sedan närliggande samma munstycke som tidigare med dess inlopp vid den motsatta sidan av nätet i förhållande n . . - - . ; . . .i till den för dosen, men avlågsnat något avstånd sidledes från arean upptagen av dosen. Munstyckets diameter var något större än dosbredden.

Munstycket var del av samma mätarrangemang som tidigare. Samma Anderson Impactor användes som tidigare. Skillnaden nu var att suget, 2 kPa, påfördes först och luftflödet tilläts stabilisera sig, innan nätet (i detta fall) förflyttades förbi munstycket parallellt med dosremsan, så att dosen gradvis sögs upp av den flödande luften som gick in i munstycket och avlämnades in i 'Impactorn'. Frigöringsproceduren upprepades för alla 10 doserna, total massa approximativt 2,6 mg. Partikelfördelníngen för den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 2. Retention i munstycket anslutet till 'Impactorn' fastställdes till 256 pg. Massorna fastställdes som tidigare med en HPLC-metod. 432 67 184 31 1 952 468 151 14 13 1 0 2602 O 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 2 Finpartikelfraktionen mindre än 5 pm fastställdes genom interpolation mellan steg 2 och 3 till 70,1 % av den avlåmnade massan och 63,8 % av totalt fastställda massan. (fn th , Q 7 2 , - . . . . .. .. .. z :..':.."-.;' 5 2 -' : u g , ,, ' o.. u . _ , , _ . .. . , _ 3 n -. .. J..

C. Lufthvvel tillämpad på ett icke perforerat substratelement Ett prov togs från en serie av laktosdoser från samma laktosparti som i de tidigare experimenten A och B. Varje dos utformades på ett icke perforerat substratelement, med dosen approximativt en 15 mm lång, 3 mm bred pulverremsa. Den valda provdosen placerades närliggande samma munstycke med dess inlopp på samma sida av substratelementet som dosen, men avlågsnat något avstånd sidledes från arean upptagen av dosen.

Munstycksöppningens diameter var något större ån dosbredden.

Munstycket var del av samma måtarrangemang som tidigare. Samma Anderson Impactor användes som tidigare. Suget, i detta fall 4 kPa, påfördes först och luftflödet tilläts stabiliseras, innan substratelementet (i detta fall) förflyttades förbi munstycket parallellt med dosremsan, så att dosen gradvis sögs upp av den flödande luften som gick in i munstycket och avlämnades in i 'lmpactorn'. Den avlämnade massans partikelfördelning i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 3. Retention i munstycket anslutet till 'Impactorn' fastställdes till 74,3 pg. Massorna fastställdes med en HPLC-metod som tidigare. 23 12 12 31 72 78 28 10 9 47 459 O 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 3 - . .. _ z - n , ._ ' Q : . .- Finpartikelfraktionen, mindre än eller lika med 5 um fastställdes genom ínterpolation mellan steg 1 och 2 till 83,7 % av den avlämnade massan och 72,0 % av totalt fastställd massa. Det skall noteras att trycket i detta fall var 4 kPa jämfört med 2 kPa i de två tidigare experimenten. Resultaten är därför inte direkt jämförbara, men testtrycket är inom det föredragna området 1 - 4 kPa.

Experimentens bevis stöder de hävdade fördelarna med det uppfinnings- mässiga steget med gradvis uppdelning och fördelning i luft genom íntroducerandet av en relativ rörelse mellan ett munstycke och en låkemedelspulverdos. Med användning av skärande påkänning nära periferin av munstyckets inlopp och infall av den strömmande luften med full potential pä en gränsdel av den medicinska pulverkonturen erhålls en mycket hög grad av uppdelning och hög finpartikelfraktion för partiklarna fördelade i luft. Den relativa förflyttningen mellan munstycke och pulver betyder gradvis närmande mot pulvret av de skärande krafterna som möjliggör frigörande av en betydande pulverlast. Experimenten visar att lufthyvelförfarandet tillämpat på en pulverlast på ett icke perforerat substratelement kan ge en mycket god prestationsförmäga liksom lufthyvel- förfarandet gör tillämpat på pulver på ett perforerat substratelement. Genom optimering av vidhäftningskraften mellan partiklar och mellan partiklar och substrat i det deponerade pulvret, genom optimering av pulverarean, genom optimering av munstyckets geometri och genom optimering av hastigheten för den relativa förflyttningen mellan munstycke och pulver för uppdelningen kommer, ñnpartikelfraktionen, mindre än eller lika med 5 pm, föras till nära 100% av massan av det tillgängliga medicinska pulvret.

I en föredragen utföringsform kontrolleras hastigheten "v" för den relativa förskjutningen pulverdos - munstycke i Figurerna l7b, 18b, l9b, 20b genom lämpliga medel, vars element kan vara en luftinloppsventil, vilken öppnar när tryckdifferentialen från suget är tillräckligt stark. Då när det resulterande luftflödet snabbt hastigheten nödvändig för pulverlufthyvel- förfarandet att effektivt uppdela och fördela pulverpartíklarna i luft. För att 524 957 minimera flödesförluster så mycket som möjligt kan munstycket och den nedströms anslutande kanalen ges en konisk form så att utloppsarean är Il större än inloppsarean. Kontroll av v" innebär att ett lämpligaste doseringstidsintervall kan definieras under vilket avlämning av en pulverlast skall ske. Doseringstidsintervallet beror av flertalet faktorer, t.ex. målarea i luftvägarna, nominell pulverlastmassa och typ av användare för medicineringen. Från en startpunkt till en slutpunkt måste den relativa rörelsen av pulver gentemot munstycke omfatta det definierade tidsintervallet, vilket normalt är i ett område 0,01 till 5 sekunder.

Tidstyrningen skall lämpligt väljas för tillämpningen dvs. tidspunkterna där förflyttningen börjar och slutar inom tidsramen för ett luftsugande som sker.

Det är därför viktigt att optimera avlämnandet av dosen med hjälp av en ny typ av inhalatoranordning, vilken drar full fördel av lufthyvelanordningen.

En utföringsform av en sådan ny inhalatoranordning visas i Figur 25 Följaktligen optimerar det föreliggande förfarandet avlämnandet av dosen genom att dra full fördel av det beskrivna nya pulverlufthyvelförfarandet och beskaffenheten för en utsträckt dos.

Claims (14)

U*- r Q __I\ \š3 G1 \2| . .. ø ; n u .. 37 PATENTKRAV

1. Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av en dos av ñnt uppdelat medicinskt pulver, frigöringsbart kvarhållet på ett substratelement (140, 141), varvid dosen är avsedd för en inhalator, kännetecknat av stegen tillhandahållande av ett munstycke (1) som innefattar ett inlopp och ett utlopp och placering av munstyckets inloppsöppning i omedelbar närhet till eller i kontakt med substratelementet, påförande av ett luftsug vid munstyckets utlopp vilket alltså skapar en lokal höghastighetsluftström som flyter in i munstyckets inloppsöppning och ut genom utloppet, introducerande av en relativ förflyttning mellan munstycket och substratelementet och anordnande den relativa förflyttningen så att munstyckets inlopp och den lokala höghastighetsluftströmmen, som går in i munstyckets inloppsöppning, passerar över dosen (180) med ñnt uppdelat medicinskt pulver och därmed producerar en pulverlufthyvelverkan för frigörande och fördelning av pulverdosen, uppdelning av partikelaggregat inom dosen (180) av ñnt uppdelat medicinskt pulver genom utnyttjande av de skärande påkänningarna samt tröghetsmoment och turbulens i den lokala höghastighetsluftströmmen som går in i munstyckets (1) inloppsöppning, varvid de uppdelade partiklarna i dosen (180) av ñnt uppdelat medicinskt pulver gradvis fördelas i luften allteftersom tillgängligt pulver i dosen gradvis åtkoms av luftströmmen vid en gräns av dosarean när munstycket och dosen förflyttas i förhållande till varandra.

2. Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av en dos av ñnt uppdelat medicinskt pulver, frigöringsbart kvarhållet på ett substratelement (140, 141) i en inhalator för torrt pulver, kännetecknat av stegen val av en torr pulverformulering av det medicinska pulvret i vilket åtminstone en farmakologiskt aktiv substans tillhandahåller en lämplig aerodynamisk partikelstorleksfördelning, (_57 f o .Vx VD LN *Q - - v u .. 38 tillhandhållande av ett munstycke som innefattar ett inlopp och ett utlopp och placering av en inloppsöppning för munstycket (1) i omedelbar närhet eller i kontakt med substratelementet, påförande av ett luftsug vid munstyckets utlopp, vilket skapar en lokal höghastighetsluftström som flyter in i munstyckets inloppsöppning och ut genom utloppet, introducerande av en relativ förflyttning mellan munstycket (1) och substratelementet (140, 141) och anordnande av den relativa förflyttningen så att munstyckets inlopp och den lokala höghastighetsluftströmmen som går in i munstyckets inloppsöppning passerar över dosen (180) av fint uppdelat medicinskt pulver, och därmed producerar en pulverluft- hyvelverkan för frigörande och fördelande av pulverdosen i luft innan den lämnar inhalatorn, avlämnande av dosen av medicinskt pulver i uppdelad form genom utnyttjande av de skärande påkänningarna samt tröghetsmoment och turbulens i den lokala höghastighetsluftströmmen, som går in i munstyckets inloppsöppning, varvid partikelaggregaten i dosen gradvis uppdelas och fördelas till den inhalerade luften allteftersom tillgängligt pulver i dosen gradvis åtkoms av luftströmmen vid en gräns av dosarean när munstycket och dosen förflyttas i förhållande till varandra, varvid en avlämnad dos per massa är sammansatt av en majoritet av fina partiklar.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget med placering av munstyckets inlopp i ett startläge utanför dosarean, vilket alltså förhindrar störning och initialt dålig uppdelning av pulvret i dosen innan ett lämpligt luftflöde in i munstyckets inlopp har haft tid att upprättas för att skapa denna pulverlufthyvelverkan.

4. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget med uppnående av att åtminstone 40 % av den medicinska pulvermassan i dosen på substratelementet fördelas som små fina partiklar i (få FO ..{“>_. \.O CF! “\l » l @ n .. 39 den inhalerade luftströmmen som lämnar munstycket (1), varvid de små fina partiklarna har en aerodynamisk dimeter lika med eller mindre än 5 pm.

5. Förfarande enligt krav l eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget med justering av tidsstyrning för den relativa förflyttningen av munstycket inom en tidsram för suget av luft som sker.

6. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget med val av ett tidsintervall i ett område 0,1 till 5 s för den relativa förflyttningen av munstycket från ett startläge till ett slutläge inom en tidram för suget av luft som sker.

7. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av de ytterligare stegen med anordnande av substratelementet att vara elektriskt laddningsbart genom induktions-, korona- eller triboeffekt och i stånd att kvarhålla en sådan erhållen laddning efter avslutande av en uppladdningsprocedur för att vara lämplig för elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdeponering av ñnt uppdelat medicinskt pulver i en dosutformningsprocess, vilket alltså utformar en medicinsk pulverdos (140, 141), vilken i samband med en inhalator, skall uppdelas och fördelas i luft med hjälp av denna pulverlufthyvelverkan.

8. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av de ytterligare stegen med anordnande av substratelementet, huruvida poröst eller perforerat eller inte, att vara elektriskt neutralt, dvs. inte elektriskt påverka partikelvidhäftningskrafter, genom att välja substratelementmaterialet eller materialen att vara elektriskt isolerande, dissipativa eller ledande eller en kombination därav, för att därmed möjliggöra uppdelning och fördelning i (F: I* J .fia xD G1 ršl - . - n .. 40 luft av partiklar av en medicinsk pulverdos i samband med en inhalator med hjälp av denna pulverlufthyvelverkan.

9. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget med deponering av åtminstone ett ñnt uppdelat medicinskt pulver på en första och en andra eller båda sidorna av substratelementet.

10. Förfarande enligt krav 9, kännetecknat av det ytterligare steget med deponering av fint uppdelat medicinskt pulver på en första och en andra sida av substratelementet, varvid pulvret innefattar valfritt olika medikamentpulver, ett första medicinskt pulver (181) på den första sidan av substratelementet och ett andra medicinskt pulver (182) på den andra sidan av substratelementet.

11. Förfarande enligt krav 9, kännetecknat av det ytterligare steget med val av ett poröst eller perforerat substratelement (140), så att munstycket, om placerat på den första sidan, kan suga pulver, om befintligt, från den första sidan, och pulver, om befintligt, på den andra sidan från den andra sidan genom porer eller perforeringar i substratelementet, så att pulver från första och andra sidan, om befintligt, sugs in i munstycket genom suget av luft.

12. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av de ytterligare stegen med anordnande ett munstyckes (1) inloppsarea av samma storlek eller mindre an dosarean, samt anordnande munstyckets relativa förflyttning så att munstyckets inlopp täcker åtminstone dosarean i ett eller flera passerande steg inom en tidsram under vilken suget av luft sker. U* l O .IL xf) (fl *Q = ø « . .. 41

13. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget att tillhandahålla ett användbart tryckfall genom en användares sugande i ett område 1 - 8 kPa och lämpligast i ett område 1 - 4 kPa.

14. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget att definiera ett tröskelvärde för vakuum från suget nödvändigt för att utlösa flödet av luft in i munstycket (1), vilket därmed säkerställer att luftflödet är tillräckligt högt för att generera nödvändig pulverlufthyvelverkan.