SE525027C2 - Anordning utgörande en pulverlufthyvel - Google Patents

Description

-- n. . 525 027 === =-..-' ="=":= »H f.. .. , __; z z. H ., , , 7 3 OI OI | u n o u' 2 att säkerställa att en hög procentandel av dosen faktiskt deponeras där den kommer att vara mest effektiv.

Partikelstorlek är speciellt viktig för framgångsrikt avlämnande till djupa lungan vid inhalation. Vidare måste för optimalt resultat inandningen ske på ett lugnt sätt för att minska lufthastigheten och därmed minska deponering genom kollision i de övre andningsvägarna. Fördelarna med användning av användarens inhalationskraft med full potential i ett förlängt, kontinuerligt dosavlämningsintervall inom inhalationscykeln visas i vårt svenska patent SE 9904081 (WO O1/34233 A1), vilket härmed i helhet inbegrips som referens. Patentet visar flera anordningar för effektiv distribution av farmaceutiska sammansättningar i finpulverform i inandningsluften utan användande av andra energikällor än luftkraften i användarens inandning.

Pulver för inhalation har en tendens att sammangyttra, med andra ord att klumpa sig eller bilda mindre eller större partikelklumpar, vilka då mäste uppdelas innan partiklarna kommer in i användarens mun. Uppdelningen definieras som uppdelande av sammangyttrat pulver genom introduktion av energi, t.ex. elektrisk, mekanisk, pneumatisk eller aerodynamisk energi. För att lyckas med systemisk avlämning av medicineringspulver genom inhalation till djupa lungan är det viktigt att uppnå en hög grad av uppdelning av läkemedelspulvret i den inhalerade luften. I de flesta fallen är behandlingen av en patient inte en enskild företeelse, utan måste upprepas och i vissa kroniska fall måste behandling ske på kontinuerlig bas. I samtliga fallen mäste uppdelningen vara mycket repeterbar och doseringen måste hållas inom snäva toleranser från en administrering till nästa.

En majoritet av inhalatorer idag för torrt pulver visar ganska moderat uppdelningskapacitet. Aktuella inhalationsanordningar avsedda för astma .och andra lungsjukdomar avlämnar normalt de fördelade läkemedels- partiklarna inom ett större storleksomräde än optimalt för djup lungdeponering. Detta orsakas ofta av ortillräcklig uppdelning av 525 027 I I v - u - . - u u 3 pulverpartikelaggregat med en primär partikelstorlek i området 2-3 pm.

Alltså består den inhalerade dosen av aggregat av mindre partiklar. Detta medför flertalet nackdelar: 0 Likformigheten i aerodynamisk partikelstorleksfördelning mellan olika doser kan variera betydligt, eftersom uppdelningen är känslig för små skillnader i inandningsförhällanden från en inhalation till nästa. 0 Partikelstorleksfördelningen i den avlämnade dosen kan ha en svans av stora aggregat, som kommer att deponeras i munnen och övre luftvägarna. 0 Retention av substansen i inhalatorn kan variera med den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen och kan följaktligen vara svår att kontrollera och förutsäga.

För en konsistent, förutsägbar och repeterbar avlämning av läkemedel till lungorna finns det således ett behov av ett uppdelningssystem istånd att reproducerbart ge en mycket hög grad av uppdelning av det torra pulverläkemedlet. Detta är speciellt sant för systemiskt verkande läkemedel, där en djup lungdeponering normalt krävs. För lokalt verkande läkemedel, där vanligen en lokal lungdeponering föredras, är en hög grad av uppdelning av medicineringspulvret dessutom en fördel. Lämpligen bör uppdelnings- systemet vara okänsligt sä långt möjligt för inhalationsansträngningen gjord av användaren, så att den avlämnade aerodynamiska partikelstorleks- fördelningen i den inhalerade luften är oberoende av inhalationsansträngningen. Aerodynamiska partikelmedelstorleken som påverkar deponeringsmöstret i lungorna kan styras genom att man styr den primära partikelstorleksfördelningen av partiklarna som utgör pulvret.

Introduktion av speciella anordningar som till exempel spridare och/ eller yttre energikällor för att förstärka inhalationsenergin tillhandahållen av användaren under inhalationsåtgärden är vanliga metoder i inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt för att förbättra prestanda i termer av 5 2 5 0 2 7 ¿'_j=:zjj= _.-' f; ":_=_ lv »f- 4 uppdelnings- och doseringsförutsägbarhet och repeterbarhet. Tillägget av yttre energikällor leder till mer komplexa och dyrbara inhalatorer än nödvändigt, förutom att öka kraven på användaren med underhåll av inhalatorn. Över åren har många metoder och anordningar provats för att förbättra prestanda för läkemedelsavlämningssystem baserade på inhalatorer. Till exempel beskriver det amerikanska patentet nummer 480,505 daterat så tidigt som 9 augusti 1892, en nasal respiratoranordning innefattande nätformigt material och anpassad att ta emot ett poröst medium impregnerat med medicin. Nät, skärmar eller membran med hål är för fackmannen väl kända som komponenter i många inhalatorkonstruktioner, antingen som bärare av läkemedel eller element för att möjliggöra frigörandet av dosen till en användare. Ett exempel på en inhalatoranordning enligt teknikens ståndpunkt som använder ett perforerat membran som fördelningselement för en aktiv sammansättning av läkemedel visas i ett europeiskt patent EP O 069 715 Bl med prioritetsdatum 1981-07-08. Patentet lår ut en inhalator som innefattar ett munstycke, en luftkanal och ett förflyttbart fördelningselement i form av ett perforerat membran för att fördela läkemedlet från en lagringskammare in i luftkanalen. Bärare med öppningar för torra medicinska pulver för inhalatorer för förbättring av uppdelandet av en pulverdos behandlas i flertalet senare dokument t.ex. de amerikanska patenten 5,388,572; 5,388,573; 5,460,173; 5,647,347; 5,823,182; 6,245,339 Bl och WIPO-publikationerna WO94/20164; WO98/04308. Bärarna och metoderna utlärda i de refererade dokumenten kännetecknas av att de pulvriserade läkemedlen impregneras eller inbäddas i och över öppningar vid åtskilda platser i bäraren, vilken alltså utformar en eller flera doser med läkemedel. En dos läggs sedan i en flödeskanal ansluten till en munstycksdel. När användaren inhalerar genom munstycksdelen tvingar den skapade luftströmmen de sammangyttrade torra pulverpartiklarna i dosen laddad på eller i bäraren att frigöras in i luften och uppdelas av den skärande kraften i luften när den passerar genom öppningarna och förbi de sammangyttrade pulverpartiklarna. Alltså är ett huvudsyfte med nåt- eller skårrntypen av bärare presenterad i de refererade dokumenten att möjliggöra uppdelande av dosen. Exempel i nägra av dokumenten visar emellertid tryckkamrar eller liknande organ för att skapa en luftpuls med högt tryck, 70 psig (=490 kPa) i ett fall, nödvändigt för att blåsa dosen av bäraren. Ett tryck på 70 psig är ungefär 100 gånger högre än tryckfallet producerat genom användarens inhalation. En normal inandning av en vuxen person alstrar ungefär 5 kPa och en yttre energikälla är därför nödvändig för att producera luftpulsen. De förslagna metoderna verkar vara begränsade i termer av dosmassa, och endast lämpliga för tämligen små doser. Utlärandet föreslår även användning av ordnade blandningar av aktiv substans och någon excipient för att vidare förbättra uppdelandet av partiklar, vilket ytterligare begränsar den aktiva läkemedelsmassan i dosen.

Ett annat exempel på inhalationanordning som adresserar problemet med partikeluppdelande visas i det amerikanska patentet 5,694,920 och ytterligare förbättringar av inhalatorn visas i de amerikanska patenten 6,026,809 och 6,142,146. Uppfinningarna lär ut att sönderdelning av ett medicinskt pulver kan tillhandahållas genom en vibrator, som direkt eller indirekt påför mekanisk energi av lämplig frekvens och effekt till pulvret.

Pulvret fluidiseras sålunda och uppdelas. Partiklar av en lämplig storlek för inhalation lyfts sedan ut från det fluidiserade pulvret och introduceras i en luftström genom ett elektriskt fält av lämplig styrka upprättat tvärs luftströmmen. Partiklarna avlämnas sedan till en användare genom luftströmmen. Helt klart är det nödvändigt att tillhandahålla yttre kraft i elektromekanisk form för att erhålla sönderdelning, vilket verkar endast delvis vara framgångsrikt.

Metoder enligt teknikens ståndpunkt som uppnår sönderdelning och spridning i luft av ett torrt medicinskt pulver verkar kräva höga nivåer av sönderdelningskraft, vilket leder till mer eller mindre komplicerade inhalatorkonstruktioner.

(J-l | J '-1 (3 |\J \'1 . f - . ., II nu SUMMERING Den föreliggande uppfinningen visar en anordning och ett arrangemang för effektiv sönderdelning och spridning i luft av ett fint uppdelat medicinskt pulver. I kontrast till teknikens ståndpunkt kräver inte den föreliggande uppfinningen andra energikällor förutom effekten av användarens inhalationsansträngning för att producera en mycket hög grad av uppdelning och effektiv spridning i luft av ett torrt pulver.

En anordning och ett arrangemang visas som tillhandahåller en pulverlufthyvel för uppdelning och fördelning i luft av ett fint uppdelat medicinskt pulver. Genom att utnyttja en ansträngning att suga luft genom ett munstycke uppdelas gradvis partiklarna i pulvret, som tillgängliggjorts för munstycket, och fördelas i en luftström som går in i munstycket. Den gradvisa uppdelningen och fördelningen kommer att produceras genom en relativ förflyttning introducerad mellan munstycket och pulvret. I en föredragen utföringsform deponeras pulvret på ett substrat varvid det ackumulerade pulvret upptar en större area än munstyckets inloppsarea.

Munstycket är lämpligen placerat utanför pulverarean och kommer ej åt pulvret genom den relativa förflyttningen förrän luftströmmen in i munstycket, skapad genom suget, har passerat en tröskelflödeshastighet.

Samtidigt med påförandet av suget eller kort därefter kommer den relativa förflyttningen börja så att munstycket gradvis går över pulverlasten. Luften som går in i munstyckets inlopp med hög hastighet tillhandahåller mycket skärande kraft och infallsenergi när ilödande luft träffar det ackumulerade pulvrets gränskonturs främre punkt. Denna pulverlufthyvelverkan, skapad genom den skärande kraften och infallet av luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret beläget intill munstyckets inlopp, som förflyttar sig, frigöres, uppdelas till en mycket hög grad liksom fördelas och forslas därefter i den skapade luftströmmen, som går genom munstycket. | | u | av En pulverlufthyvelanordning för uppdelning och fördelning av en uppmätt dos i enlighet med den föreliggande uppfinningen fastställs av de oberoende patentkraven 1, och 15 och ytterligare utföringsformer definieras av de beroende patentkraven 2 till 14 och 16 till 23.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare syften och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de medföljande ritningarna, i vilka: FIG. la illustrerar en utföringsform av pulverlufthyvelanordningen i ett startläge, FIG. lb illustrerar en utföringsform av pulverlufthyvelanordningen i en pulverfrigöringsfas, FIG. 2a illustrerar en annan utföringsform av pulverlufthyvelanordningen i ett startläge, FIG. 2b illustrerar en annan utföringsform av pulverlufthyvelanordningen i en pulverfrigöringsfas, FIG. 3a illustrerar ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvel- anordningen i ett startläge, FIG. 3b illustrerar ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvel- anordningen i en pulverfrigöringsfas, FIG. 4a illustrerar ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvel- anordningen i ett startläge, FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 525 .... .. 027 . | v . .u 8 4b illustrerar ännu en utföringsform av pulverlufthyvelanordningen i 10 11 12 13 en pulverfrigöringsfas, illustrerar ett medicinskt pulver som frigöres, uppdelas, fördelas och forslas i luft genom en pulverlufthyvelanordning, illustrerar ett substratelement med laddning av pulver på detta och ett munstycke med en elliptisk inloppsöppning, illustrerar en utföringsform av en pulverlufthyvelanordning och ett doseringselement i ett laddat tillstånd för frigörande, illustrerar en utföringsform av en pulverlufthyvelanordning just efter starten av ett frigörande av en pulverdos, illustrerar en utföringsform av en inhalator innefattande en pulverlufthyvelanordning och ett doseringselement, illustrerar en utföringsform av en munstycksinloppsöppning och lufthastighetsmönstret under en tillämpad sugansträngning, illustrerar de olika krafterna som verkar på en stationär partikel som befinner sig i en luftström, illustrerar flödeshastighet som en funktion av avstånd till ett föremål vid laminära och turbulenta flöden, samt illustrerar antalet partiklar frigjorda i luft som funktion av tid.

BESKRIVNING Föreliggande uppfinning visar en pulverlufthyvelanordning för uppdelning och fördelning i luft av ett torrt medicinskt pulver. Uppfinningen lär ut att (TI 45 027 « n . v nu 9 fint uppdelat torrt medicinskt pulver kan avlämnas till en användare med en extremt hög grad av uppdelning av pulvret. Uppfinningen visar en pulverlufthyvelanordning och ett arrangemang för att erhålla det angivna syftet.

Ett viktigt element i lufthyvelanordningen är den relativa förflyttningen mellan ett munstycke och ett pulver. I dokumentet hänvisar termen "relativ förflyttning" till det icke luftburna pulvret i mer eller mindre sammangyttrad form som gradvis förflyttas, relativt sett, genom rörelsen i omedelbar närhet till munstycket, där uppdelningen och fördelningen i luft av individuella partiklar kan ske och tillhandahålls genom lufthyveln. Termen hänvisar inte till luftburna pulverpartiklar som redan forslas i luften. Nämnandet av "rörelse" eller förflyttning" i relation till "pulver" refererar därför till pulverkonturen innan pulverpartiklarna frigöres och fördelas i luften.

Läkemedelspulvret innefattar en eller flera farmakologiskt aktiva substanser och valfritt en eller flera excipienter. I dokumentet används termerna "pulver" eller "medicinskt pulver" för att beteckna substansen i form av torrt pulver, som är föremål för uppdelning och spridning i luft genom den visade uppfinningen och avsedd för deposition till ett valt målområde i en användares luftvägar. Valfria excipienter kan eller kan inte sammangyttra på liknande sätt som den aktiva farmakologiska substansen, beroende på pulvrets uppbyggnad. Till exempel innefattar en ordnad blandning en excipient kännetecknad av partiklar väsentligt större än de i den farmakologiskt aktiva substansen.

En föredragen utföringsform av uppfinningen illustreras i Figur la, som visar i en genomskärningsvy A-A ett exempel på ett läkemedelspulver 180 deponerat på ytan av ett substratelement 141 och på samma sida av substratelementet som pulvret, ett munstycke 1 i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur lb illustrerar munstycket som förflyttar sig i förhållande till substratelementet, och visar hur pulvret 180 frigöres, 525 027 :§,j=¿:jj¿'-.,___.= .= 10 uppdelas och fördelas i luften 20 från ytan av substratelementet 141 genom en ström av luft som träffar pulvret innan luftströmmen går in i munstyckets inloppsöppning som förflyttar sig, och representerar en pulverlufthyvelanordning.

En annan utföringsform illustreras i Figur 2a, som visar i en genomskärningsvy A-A ett exempel på ett läkemedelspulver 180 deponerat på ytan av ett perforerat substratelement 140 och på samma sida av substratelementet som pulvret ett munstycke 1 i utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 2b illustrerar munstycket som förflyttar sig i förhållande till substratet. och visar hur pulvret frigöres, uppdelas och fördelas i luften 20 från substratelementets yta genom en luftström som först går genom perforeringarna, sedan via pulvret och in i munstyckets inloppsöppning och representerar en pulverlufthyvel. Ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvelanordningen illustreras i Figur 3a liknande Figur 2a men med pulvret 180 deponerat under substratet och ett munstycke 1, närliggande den övre motsatta sidan av substratelementet 140 i förhållande till pulvret, i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 3b illustrerar pulvret när det frigöres, uppdelas och fördelas från substratelementets yta av en luftström som går genom perforeringarna och in i munstyckets inloppsöppning som förflyttar sig, relativt sett, på den motsatta sidan av substratelementet i förhållande till pulvret, varvid munstycket som förflyttar sig alltså representerar en pulverlufthyvel anordning. Ännu en annan utföringsform av pulverlufthyvelanordningen illustreras i Figur 4a liknande Figur 2a och som visar ett läkemedelspulver deponerat på båda sidorna 180A och 180B av ett perforerat substratelement 140. Ett munstycke 1 vid sidan 180A är i ett utgångsläge innan pulvret frigöres. Figur 4b illustrerar en luftström som åtkommer pulvret på sidan 180B, sedan går genom perforeringarna och åtkommer pulvret på sidan 180A innan den går in i munstyckets 5 fx) ,_ “O 7 *'-="-'--' -- - v I: .av . . _' ' ' - . . .. . .. :'- I a u u ,, .. v - ø ~ . . » . | - - .- 11 inloppsöppning, i en relativ förflyttning, som representerar en pulverlufthyvelanordning.

Figur 5 illustrerar i en genomskärningsvy A-A ett detaljerat exempel på ett läkemedelspulver deponerat på ytan av ett substratelement och ett munstycke som genomför en relativ förflyttning, därmed representerande en pulverlufthyvelanordning när pulvret frigöres, uppdelas, fördelas och forslas iluft.

Figur 6 illustrerar i en vy uppifrån ett substratelement 141 med en pulverlast 180 på detta och ett munstycke 1 med en elliptisk inloppsöppning 3 och i en genomskärningsvy A-A substratelementet, pulvret och munstycket innan munstycket har börjat sin relativa förflyttning i pulvrets 180 riktning.

Figur 7 illustrerar en utföringsform av en pulverlufthyvelanordning i ett inhalatorsammanhang, som visar ett doseringselement 4 innefattande sex substratelement 140 eller 141 vardera försedda med uppmätta pulverdoser 180. Ett munstycke 1, en del av ett sugrör 33 samt ett doseringselement 4 med ett av substratelementen 140 eller 141 är i lägen för frigörande av en pulvermängd. När en fjäder 9 frigör doseringselementet 4 (frigörings- mekanismen inte visad här men indikeras i Figur 9), sätts detta i rörelse och bringar substratelementet 140 (141) och inkluderande pulvret 180 förbi munstycket 1. En luftbroms 22 styr doseringselementets hastighet och därmed frigöringsintervallet för pulvret 180, vilket gradvis sugs upp av luftströmmen 20 (inte illustrerad) som går in i munstycket 1 på grund av suget påfört sugröret 33. En folieskärare 11 kan valfritt placeras framför munstycket, så att om dosen är skyddad av en folie, kommer denna först att skäras upp och vikas bort för att ge munstycket full åtkomst till pulvret.

Figur 8 illustrerar pulverlufthyveln i funktion, dvs. hur pulvret 180 deponerat på ett av substratelementen 140 eller 141, gradvis åtkoms av munstycket 1 och luftströmmen (inte illustrerad) i förhållande till Un i O (Ti CD FO *<1 - o ø v vu 12 doseringselementet och sugröret 33 sätts i en relativ rörelse i förhållande till varandra.

Figur 9 illustrerar en utföringsform av en inhalator 8 innefattande en pulverlufthyvelanordning, ett doseringselement 4 innefattande en eller flera substratelement 140 eller 141 vardera försedda med en uppmätt dos av pulver 180 som skall sekventiellt administreras till en användare. En andningsaktiveringmekanism 16 släpper in luft och frigör en hake 12 som håller doseringselementet (laddningen och den fullständiga frigörings- mekanismen visas inte) när suget som påförs en munstycksdel 19 i flödesanslutning med sugröret 33 är tillräckligt kraftig.

TEORETISK BAKGRUND FÖR KONCEPTET MED EN PULVERLUFTHYVELANORDNING Vidhäftning av partiklar Partiklar näraliggande andra partiklar eller ett substratelement kommer att häfta vid varandra. Många olika typer av vidhäftningskrafter kommer att spela roll i den totala adhesiva kraften mellan en partikel och omgivningen, om det är en annan partikel, ett aggregat av partiklar, ett substratelement eller en kombination av dessa. Typerna av adhesiva krafter som verkar på en partikel kan vara van der Waal-krafter, kapillära krafter, elektriska krafter, elektrostatiska krafter, etc. De relativa styrkorna och områdena för dessa krafter varierar med t.ex. material, omgivning, storlek och partikelns form.

Summan av alla dessa krafter som verkar på en partikel hänvisas fortsättningsvis till som en vidhäftningskraft.

Uppdelning och forsling av partiklar Huvudsyftet med lufthyveln är att uppdela och forsla de deponerade partiklarna in i en luftström. Partiklarna kan vara laddade på ett CD h) (Ti CD l\.) Q 13 substratelement i många skikt på ett sådant sätt att vissa partiklar är kontakt med substratelementet medan andra är i kontakt endast med andra partiklar. En fullständig uppdelning är att separera alla partiklarna från varandra. Att separera en partikel från dess omgivning inbegriper att överkomma den adhesiva kraften liksom friktionskraften som verkar på partikeln.

Figur 12 illustrerar krafter som verkar på en partikel. Kraften orsakad av luftflödet 303 som verkar på en partikel 101 kan uppdelas i två delar, dragkraft 305 som verkar parallellt med luftflödet och lyftkraft 304 som verkar vinkelrätt mot luftflödet. Villkoret för att frigöra partikeln är i det statiska fallet att lyft- och dragkrafterna överskrider vidhäftnings- 301 och friktionskrafterna 302.

För att fullständigt, eller nästan fullständigt, uppdela partiklar är det inte tillräckligt att låta en kraft verka på partiklarna med tillräcklig styrka för frigörande och forslande. Om en stark kraft verkar på ett aggregat av partiklar så att mer eller mindre samma kraft verkar på alla partiklar kommer aggregatet att forslas in i luftflödet utan att uppdelas. Villkoret för sönderdelning kan alltså fastställas som: Skillnaden i yttre krafter som verkar på två partiklar måste överkomma vidhäftnings- och friktionskrafterna som håller dem ihop. Att uppnå en skillnad i kraft från luftflödet kan göras effektivt genom att skapa skärkrafter, och följaktligen använder lufthyveluppfinningen sig av stora skärkrafter i området för pulvret deponerat till exempel på ett substratelement.

Skärkrafter Att skapa stora skärkrafter innebär att skapa en stor hastighetsgradient i flödet, vilket illustreras genom ekvationen för en fluids skärpåkänning, r = yLKy) ; där dy (_51 N) Q-x CD P J *Q 14 p = Dynamisk viskositet U(y) = Lufthastighet U är en funktion av y y = Avstånd från väggyta dU/ dy = Hastighetsändring per enhetsavstånd För att framkalla stor skärpåkänning och därmed stora skärkrafter på partiklarna är huvudprinciperna som används i lufthyveln: 0 Hög hastighet i luftströmmen 0 Användning av flödesströmningslinjer nära en vägg 0 Användning av turbulent flöde (sidoeffekt av hög hastighet) Höghastighetsflöde Höghastighetsflöde är grunden för höga skärkrafter (nära en vägg), dragkrafter, lyftkrafter och turbulens. För ett drivande luftflöde med givet tryckfall skall syftet vara att uppnå maximal hastighet. Den teoetiska maximala hastigheten från ett visst statiskt tryckfall kan härledas från Bernoullis strömningssats. I verkligheten kommer det alltid finnas bortledning av energi och hastigheten kommer inte att nå nivåerna angivna av ekvationen, men den kan användas som ett gränsvärde. p+åpu2 =H; där p = Statiskt tryck p = Densitet för fluid u = Hastighet H = Konstant Ekvationen kallas Bernoullis strömningssats. H är en konstant längs en strömningslinje för en 'ideal' fluid. Hydrostatiskt tryck är här exkluderat från ekvationen.

Effektiviteten för lufthyvelmetoden kan optimeras genom noggrann konstruktion av geometrin för inbegripna flödeselement med målsättningen att nå en så hög hastighet som möjligt i separationsområdet, men samtidigt i* Q Uw CJ PJ \~J | v v u a. n G1 15 en jämn transport av luft i andra områden. Detta kommer att minimera de dissipativa förlusterna där sådana inte är önskade och på så sätt bevara energi för användning i området närliggande pulvret. När sugande påförs ett munstycke, framkallas ett lågtryck som accelererar luften genom munstycket under en kort period innan ett stabilt tillstånd uppnås. Initialt, under uppstartningsperioden när luften tar upp tröghetmoment, är hastigheten inte tillräckligt hög för att generera de nödvändiga skärkrafterna. Under denna initiala period väntar lufthyveln lämpligen innan pulvret på ett substratelement förs omedelbart intill munstycket. Detta säkerställer att villkoren för en effektiv uppdelning av pulvret existerar innan en punkt vid pulverkonturens gräns attackeras av luftströmmen.

Flöde nära en vägg Ett höghastighetsflöde nära en vägg kommer att skapa höga skärkrafter och detta används i den föreliggande uppfinningen. Flödet vid noll avstånd från en vägg är alltid noll. Detta är känt som villkoret "inget glid" och är sant för alla fluider. I ett tunt skikt nära väggen kommer flödeshastigheten öka snabbt med avståndet från väggen, och skårpåkänning i detta gränsskikt kommer att vara motsvarande hög. Detta gränsskikt kan vara laminärt eller turbulent. Hastighetsprofilen och gradienten skiljer mellan turbulenta och laminära gränsskikt där de högre gradienterna och skårpåkänning följaktligen existerar i det turbulenta skiktet. Lufthyveluppfinningen tar användning av det koncentrerade flödet nära insidan av munstyckets vägg liksom substatelementets vägg och speciellt det lilla gapet mellan öppningsväggen på munstyckets inlopp och substratelementet.

Området som upplever hög skårpåkänning är normalt litet i relation till området upptaget av pulvret. Därför introduceras en relativ rörelse mellan munstycket och pulvret. Detta tillåter det koncentrerade lilla området med hög skårpåkänning att passera över hela mängden pulver på till exempel ett substratelement. 16 Turbulent flöde Figur 13 illustrerar i form av ett diagram typiska hastighetskännetecken för laminära 311 och turbulenta 320 gränsskikt. Hastighetsgradienten och därmed skärkraften år större i det turbulenta skiktet. Ett turbulent flöde, antingen i ett gränsskikt eller i ett fritt strömmande flöde kännetecknas av irreguljärt flöde med virvelströmmar av varierande storlekar och frekvenser.

Turbulent flöde fluktuerar både i tid och rum. I vilket som helst speciellt ögonblick kan höga hastighetsgradienter ses och därmed är det klart att hög skårpåkänning finns i det turbulenta flödet bort från våggytorna. Detta betyder att partikelaggregat kan uppdelas inom en turbulent luftström även efter forsling i luften av ett aggregat av partiklar. En annan fördel med turbulens beror på fluktuationerna i det turbulenta flödet med tid, vilket kommer att påverka med en kraft som varierar i tid. I fullt framkallad turbulens, kommer fluktuationsfrekvenserna täcka en stor spännvidd, dvs. från låga till höga frekvenser. Skulle frekvensen för den varierande kraften komma nära en resonansfrekvens för ett partikel-partikelsystem eller ett partikel-väggsystem, kommer amplituden växa sig större och separation kan uppträda även fastän den statiska kraften är alltför svag för separation.

Kriterierna som bestämmer huruvida flödet är turbulent eller inte är Reynolds tal tillsammans med geometrin för kanalen som transporterar fluiden. Den absoluta nivån för Reynolds tal där övergång från laminårt till turbulent flöde kommer att ske beror på ytans grovhet och geometrin. Om dessa hålls konstant kommer värdet på Reynolds tal bestämma flödets natur. Som ses nedan är Reynolds tal proportionellt mot hastigheten, och följaktligen har hastigheten en direkt inverkan på turbulensen. _ UwL Re ; där Re = Reynolds tal UG., = Fria strömningshastigheten L = Typisk längd v = Kinematisk viskositet (øl PÅ) (Il CI) Fx) “<1 Lufthyvelfórflyttning Vikten av skärkrafter för en effektiv uppdelning av partiklar och den teoretiska bakgrunden för detta har diskuterats i det föregående. Den relativa rörelsen introducerad mellan munstycket och pulverlasten, dvs. substratelementet som normalt tjänar som bärare, är instrumentell i att uppnå och bibehålla de önskade villkoren fastställda för uppdelning av allt i en pulverlast och inte bara en del av denna.

Huvudfördelarna givna genom förflyttningen är: 0 Under en initial accelerationsfas bygger tröghet upp som ger ett höghastighetsflöde 0 Skärkrafter nära en vägg sprids över en stor area ø Effektiv användning av energi Uppbvggande av tröghet Lågtrycket skapat genom suget genom munstycket driver luft att flöda i lågtryckets riktning. Uppbyggande av tröghet betyder att accelerera massan i ett system, dvs. massan av luften själv, och följaktligen ge det önskade höghastighetsluftflödet efter accelerationsperioden. Flödets hastighet ökar till en punkt där flödesresistansen gör ytterligare ökning omöjlig, om inte lågtryckets nivå minskas, dvs. tryckfallet ökas eller flödesresistansen minskas.

Spridning av skärkraft Arean för sönderdelning med höga skärkrafter år koncentrerad till nära munstyckets vägg. Denna koncentrerade area är liten jämfört med dosarean på ett substratelement, speciellt om dosen innefattar fint uppdelat pulver med hög porositet. Den relativa rörelsen mellan munstycket och dosen kommer att få den lilla och koncentrerade arean med hög skärpåkänning att passera över arean som upptas av dosen. Beroende på den faktiska rumsliga fördelningen av pulvret i den utsträckta dosen och avståndet vinkelrätt mot riktningen för förflyttningen mellan pulvret och munstyckets inlopps- 5:25 027 fçjfff: _- 18 öppning, kan det hända att munstycket gör kontakt med något av pulvret. I ett sådant fall påverkas inte lufthyvelmetodens effektivitet menligt på grund av "dammsugningsverkan". Luftflödets hastighet kommer inte påverkas genom förflyttningen av munstycket i förhållande till pulverdosen, eftersom den relativa förflyttningens hastighet är mycket lägre än luftflödets hastighet som går in i munstyckets inlopp. Munstyckets förflyttning skiftar emellertid med tvång läget för det drivande lågtrycket relativt dosens kontur i rörelseriktningen. Följaktligen rör sig arean med höga skärkrafter längs en bana, styrd av munstyckets relativa förflyttning, så att de höga skärkrafterna gradvis fördelar pulverpartiklarna i luften. Lämpligen börjar banan just utanför en kontaktpunkt mellan den flödande luftarean med hög skärkraft och pulverdoskonturens begränsning och följer konturbegränsningen från början till slut. Alltså är den gradvisa uppdelningen och fördelningen av ett medicinskt pulver en inherent väsentlig egenskap för en lufthyvelmetod.

Området med hög skärpåkänning närliggande ett munstycke illustreras i Figur 10. Figur 10 visar grañskt den resulterande lufthastigheten från en sugansträngning påförd munstyckets utlopp som en funktion av koordinater i ett plan vinkelrätt mot ett substratelements plan genom den longitudinella mittlinjen av detta, och vilken alltså visar en genomskärningsvy av munstycket 1. Lufthastigheten illustreras genom en mängd pilar som pekar i flödesriktningen, varvid pilarnas längd indikerar den relativa lufthastigheten vid punkten ifråga, vilket alltså visar hur lufthastigheten varierar med läget relativt munstyckets öppning. Den relativa rörelsens riktning mellan munstycket och pulverlasten indikeras genom pilen v . Fortfarande accelereras luft 21 gradvis in i en stadigvarande luftström 20 med 60 1/ min, vilken går in i munstycket och kontrolleras av suget. De resulterande skärkrafterna når ett maximum i arean betecknad 25. Illustrationen i Figur 10 är ett exempel på en utföringsform av munstycket. Munstycksöppningens area kan ha olika form 3 (se Figur 6) för olika tillämpningar, men en cirkulär eller elliptisk form är att föredraga. På motsvarande sätt kan öppningens 01 i J (I: CD h) *Q 19 väggtjocklek och krökning 26 ges olika former beroende på tillämpningen, eftersom formen har stor inverkan på flödesmönstret för luften som sugs in i munstycket.

Effektiv användning av energi Doseringstidsintervallet för uppdelning och fördelning av pulver med en lufthyvel kan väljas beroende på tillämpningen inom en tidsram för en inhalation. De flesta inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt kommer att utnyttja användarens inhalationskraft endast under en kort period. Detta betyder att den totala energin använd för uppdelning är motsvarande låg i dessa inhalatorer, om inte extern uppdelningsenergi tillhandahålls.

Tidsintervallet för en lufthyvelavlämning kan t.ex. sättas till 1 sekund, vilket betyder att inhalationskraften under denna fulla sekund används för uppdelning av partikelaggregat.

E = Tjm) - d: Den totala energin är lika med tidsintegralen för effekten P över hela perioden T, t. ex. T=l sekund.

Skulle det valda doseringstidsintervallet vara alltför kort kommer fullständig forsling av partiklar inte att ske. Effekten på ett system som innefattar en lufthyvel kommer att bli storskalig retention av pulver på substratelementet.

En modell behövs därför för att med tiden uppskatta antalet partiklar fördelade in i luften. En sådan modell antar att ett fluktuerande turbulent flöde påverkar partiklarna. Några av virvelströmmarna kommer att vara tillräckligt starka för att separera partiklar i ett aggregat eller från ytan. De framgångsrika virvelströmmarna kommer typiskt uppträda med typiska tidsintervall grundat på sannolikhet. Varje virvelström kommer att frisätta en del av de totala partiklarna. Om alla partiklar upplever samma adhesionskraft håller modellen och forslingshastigheten skulle typiskt följa en exponentiell kurva. Adhesionskraften varierar emellertid från partikel till Cfi F.) (fl CD PJ “\] 20 partikel och några kommer att häfta hårdare än andra och delen hårt häftande partiklar kommer att öka med tiden. Detta saktar ner frigöringshastigheten. Följaktligen har en modifierad modell föreslagits, vilken beskriver hastigheten för partikelfrigörande som enl/ t-kurva, där t representerar tid och det totala antalet partiklar n fördelade i luftflödet kommer typiskt följa dess integral, kurvan a-logc(t), illustrerad i Figur 13.

Kurvan beskriver transporten över en 'lång tid'. En signifikant del av pulvret kommer också frigöras inom en kort tid (typiskt 10 ms). Kurvan understryker vikten av användning av en moderat hastighet v mellan munstycket och pulverhöljet. Alltför hög hastighet kommer att ge otillräcklig tid på 'varje punkt' och sålunda lämna en signifikant mängd pulver fortfarande ofördelat på substratelementet. Alltför låg hastighet kommer att riskera syftet att avlämna pulverlasten inom ett specificerat tidsintervall.

De föredragna utföringsformerna använder Substratelement att tjäna som bärare på vilka medicinska pulver kan deponeras som utsträckta strukturer vilka uppvisar lämpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverhölje, partikelstorlek, massa, porositet, vídhäftning etc. för uppdelning och fördelning i luft genom pulverlufthyvelanordningen. Pulverlasten kan utgöra eller icke utgöra en uppmätt dos av läkemedlet i fråga. Substratelement är bekväma organ för att göra pulver åtkomliga för en lufthyvelanordning, men andra organ finns, vilka skulle vara uppenbara för fackmannen. Graden av partikelhopgyttring och pulverporositet spelar en viktig roll i erhållandet av bästa möjliga finpartikelfraktion och fördelning i luft av pulvret när det med kraft forslas i luft som resultat av en frigöringsprocess. Fint uppdelade medicinska pulver med primär partikelstorlek under 10 pm flyter sällan fritt, utan formar istället hellre aggregat. Fint uppdelade pulver, som är mindre benägna att bilda aggregat och/ eller kräver mindre energi för att bryta isär bildade aggregat, är följaktligen att föredra i lufthyveltillämpningar. Till exempel kan ordnade blandningar användas för att möjliggöra uppdelning och fördelning i luft av de aktiva substanserna, vilka valfritt kan inkludera farmakologiskt acceptabla excipienter, använda t.ex. för att späda ut den 525 027 §..'=§ffj"-.__.-" 2 1 aktiva substansen eller för att faktiskt förbättra en eller flera beskaffenheter hos den aktiva substansen, såsom biotillgänglighet eller elektrostatiska egenskaper.

Ett exempel på ett lämpligt pulver för en lufthyveltillämpning är ett elektropulver. Elektropulver definieras som en preparerad torr medicinsk substans med eller utan en eller flera excipienter, vilket uppfyller en uppsättning elektriska specifikationer för optimala elektrostatiska dosutformningsegenskaper. För ytterligare detaljer se vårt svenska patent nr SE 0002822-5, vilket härmed inbegrips som referens.

Ett exempel på en lämplig dos av läkemedelspulver, format på ett substratelernent som kan användas i en lufthyveltillämpning är en elektrodos. Termen elektrodos, presenterad i vårt svenska patent nr SE 0003082-5, vilket härmed inbegrips som referens, hänvisar till en dos av på förhand uppmätt medicinskt pulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver. Elektrodosen utformas från ett elektropulver som innefattar en aktiv pulversubstans eller en torr pulverläkemedelsformulering med eller utan en eller flera excipienter, varvid elektrodosen formas på ett substratelement, som år del av ett doseringselement.

Ett exempel på ett föredraget förfaringssätt att utforma en uppmätt dos använder en elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdeponeringsprocess eller kombination av dessa för att deponera elektriskt laddade partiklar av ett medicinskt pulver på ett substratelement såsom en elektrostatisk chuck eller ett doseringselement. Den så utformade elektrodosen uppvisar lämpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverkontur, partíkelstorlek, massa, porositet, vidhäftning etc. för lätt uppdelning och fördelning i luft genom pulverlufthyvelanordningen. Emellertid, enligt teknikens ståndpunkt existerar andra metoder för utformning av en pulverlast, vilka är lämpliga för en lufthyveltillämpning, t.ex. mekaniska, pneumatiska eller kemiska metoder. Till exempel kan doser produceras genom konventionella (f: r 0 01 CD I* t: \ï 1.- a n en , , , u 22 volumetriska eller gravimetriska uppmätningsmetoder, valbart följda av att exponera doserna för en energimatning. Ändamålet med en energimatning, t.ex. genom vibrering eller att ge dosen en energiimpuls, skulle vara att ge dosen optimala rumsliga och porösa beskaffenheter som är lämpliga för en lufthyveltillämpning.

I en föredragen utföringsform, exemplifierad i Figur la och lb, inbegriper lufthyvelanordningen introducerandet av en kontrollerad relativ rörelse mellan en pulverlast 180 deponerad på ett substratelement 141 och ett lämpligt anordnat munstycke 1, vilket samlar upp och riktar ett lokalt höghastighetsflöde av luft 20. Genom att peka munstyckets inlopp mot pulverlastens kontur på substratelementet verkar kraften i luftflödet, vilken resulterar från en sugansträngning, som en pulverlufthyvel på pulvret för uppdelning och fördelande i luften av det åtkomna pulvrets partiklar 101 på substratelementet. När munstycket förflyttar sig i riktningen för den deponerade pulverlastens utsträckta kontur, åtkoms gradvis primära partiklar och partikelaggregat och utsätts för skärande påkänning och tröghetskraft av luftflödet som går in i munstyckets inloppsöppning.

Pulverlufthyveln uppdelar, frigör, fördelar och forslar följaktligen individuella partiklar i luften som flyter in i munstycket.

I andra utföringsformer av pulverlufthyvelanordningen kan substrat- elementet ersättas med andra anordningar eller arrangemang för implementering av den nödvändiga relativa rörelsen av ett medicinskt pulver i förhållande till munstycket. Det är till exempel möjligt att anordna ett vibrerande element eller en gravitationsmatare, eller en skruvmatare eller ett transportband eller en matare med pneumatiskt rör och likande anordningar för att förflytta pulver gradvis från ett pulverförråd till ett läge där pulvret kan åtkommas av luftflödet som går in i munstycket, och således åstadkomma pulverlufthyvelverkan. Munstycket kan förbli stationärt eller rörligt relativt andra element, som deltar i processen med uppdelning och fördelning av pulver i luften, men fortfarande beror resultatet av processen 23 på den relativa rörelsen mellan pulver och munstycke. En konsekvens av pulverlufthyvelns höga effektivitet är att en stor andel av tillgängligt pulver presenterat före en inhalation uppdelas och fördelas i luften oberoende av hur pulvret presenteras, dvs. om ett substratelement tjänar som bärare för pulvret eller om pulvret gjorts tillgängligt genom andra medel. Den ackumulerade massan av aktiva läkemedelspartiklar i en pulverlast fördelad till inhalationsluften genom lufthyveln, kan genom lufthyveln uppdelas till åtminstone 40% ñnpartikelfraktion (FPF) per massa grundat på de tillgängliga aktiva medicineringspartiklarna i pulverlasten. Lämpligen kan lufthyveln vara istånd att uppdela pulvermassan till åtminstone 50% FPF och ännu lämpligare till åtminstone 60% FPF. Definitionen av FPF i detta sammanhang är fraktionen per massa avlämnade aktiva läkemedelspartiklar med en maximal aerodynamisk partikelstorlek 5 um.

Det första syftet med lufthyveln är att frigöra individuella små partiklar i luft, dvs. att överkomma de vidhäftande krafterna, såsom van der Waal, elektrostatik, gravitation, friktion etc. som binder en partikel till andra partiklar i aggregaten av pulvret och/ eller till substratytan. Det andra syftet för lufthyveln är att rikta alla luftburna partiklar in i munstycket med så få förlorade partiklar som möjligt. Partiklarna som kommer in i munstycket skall sedan transporteras forslade av luften till användarens luftvägar med hjälp av en lämpligt arrangerad flödeskanal, vilken inte behöver vara en del av lufthyveln. För att uppfylla syftena behöver lufthyveln en energikälla.

Förvånande nog har det befunnits att den tillgängliga drivkraften från sugansträngningen genom en användares inhalation erbjuder fullt tillräcklig energi för en pulverlufthyvelanordningsfunktion. En normal inandnings- ansträngning av en vuxen användare kan visas producera ett lågtryck approximativt i ett område 1 - 8 kPa. Medan ett lågtryck i detta område är användbart, använder den föredragna utföringsformen ett område 1 - 4 kPa för lätthet i användning för de flesta personer. Experiment har visat att det begränsade lågtrycket, eller drivtrycket, producerat på detta sätt kan användas mycket effektivt, vilket gör yttre kraftkällor onödiga i inhalations- (Ii ï Q (f: CD I" »J \3 ... .....§ . 24 processen. Även om en pulverlufthyvel fungerar lika bra med en yttre kraftkälla, vilken delvis eller fullständigt tillhandahåller sugkraft, erbjuder en yttre kraftkälla inte någon fördel och är därför onödig om lufthyveln är riktigt konstruerad. Emellertid är den relativa rörelsen mellan pulver och munstycke, nödvändig för lufthyvelns funktion, lämpligen inte kraftsatt genom inhalationsförsöket, även om detta skulle vara helt möjligt. I stället kan den relativa rörelsen arrangeras på många olika sätt, inkluderande t.ex. mekanismer innefattande fjäderelement med en kapacitet att lagra potentiell energi given av användaren vid hantering av anordningen.

Slutsatserna för en lufthyvelanordning är: l. Gör munstyckets inloppsöppningsflöde effektivt, så att så litet energi som möjligt av det tillgängliga inhalationstryckfallet förloras. I stället skall tryckfallet användas för att producera luftflöde med högsta möjliga hastighet in i munstycket, vilket därmed optimerar skärpåkänningen och turbulensen som verkar på partiklarna. 2 Introducera en relativ rörelse mellan pulvret och munstycket. Den relativa hastigheten skall väljas beroende på tillämpningen, t.ex. medicineringsmålarea, dosstorlek, typ av patient etc. och inte snabbare än att säkerställa att alla partiklar i tillgängligt pulver är föremål för höga lufthastigheter så att retentionen hålls låg.

I linje med den första slutsatsen, gör den föreliggande uppfinningen det överflödigt att använda bafflar eller andra restriktioner i flödesvägen nedströms för att skapa turbulens, kollisioner och därmed uppdelning i motsats till vanliga lösningar enligt teknikens ståndpunkt. Den tillgängliga energin för uppdelning och fördelning koncentreras till areor runt munstyckets inloppsöppning, och lämnar de sammankopplande flödes- kanalerna upp till och inkluderande en munstycksdel med den enkla uppgiften att transportera de luftburna partiklarna till användaren med ett minimum av retention. Genom användning av lufthyvelanordningen kan därför retention i flödesvägen nedströms bli väsentligt reducerad vilket alltså :av . n ' . | u , , ' nu H 25 presenterar en möjlighet att avlämna en mycket hög andel av den tillgängliga pulverlasten till användaren med ett utmärkt värde på FPF.

I dokumentets sammanhang, används ofta termen "närliggande" för att beskriva avståndet mellan planet för munstyckets inloppsöppning och planet för en yta på ett substratelement eller överplanet för konturen av en pulverlast på en yta av ett substratelement. Normalt är dessa plan parallella.

För maximal lufthyvelverkan, är det fördelaktigt om avståndet från munstyckets inloppsplan till pulverlasten, som skall sugas upp av luftflödet in i munstycket, är kortare än en millimeter. Beroende på konstruktionen av inhalatorn där lufthyvelanordningen och/ eller arrangemanget implemen- terats, kommer tillverkningstoleranser och andra faktorer påverka beslutet var munstycket skall vara placerat i relation till substratelementet eller pulverlasten.

Utlärandet av uppfinningen påverkas inte av vilken mekanism som utvecklas för att ge den relativa rörelsen mellan inbegripna element. Alltså är det oväsentligt för den föreliggande uppfinningen om munstycket är den rörliga delen och substratelementet stationärt eller vice versa eller om en kombination av munstycke/ substratrörelser relativt ännu ett annat fast eller rörligt element används. I en föredragen utföringsform, se Figur 6, är munstyckets 1 ingångsöppning 3 formad på ett elliptiskt eller slitsliknande sätt, så att öppningen är tillräckligt bred för att täcka bredden av arean upptagen av pulver 180 på substratet 140. Relativt sett beskriver munstycket i en föredragen utföringsform en förflyttning från ett startläge till ett slutläge som går tvärs över hela den upptagna arean med pulver i ett slag. Det är fördelaktigt om munstyckets startläge är utanför den upptagna arean med ett avstånd "s" (s 2 0 + öppningens storlek) för att tillåta det suginitierade luftflödet att byggas upp genom munstycket till en punkt innan den relativa rörelsen för munstycket närliggande pulvret. I en sådan föredragen utföringsform upprättas kraften och skärpåkänningen från pulverlufthyveln innan den närmar sig pulverkonturen och börjar attackera ("l :J (S1 CD F.) \ - u n , ,, suv, n I o ø , ,_ « - . « 1. 26 pulvrets partikelaggregat. En ytterligare förbättring av pulverlufthyvel- anordningen är introducerandet av en sugrelaterad utlösning av flödet in i munstycket så att den resulterande lufthastigheten är tillräckligt hög för att generera nödvändig pulverlufthyvelverkan. I en föredragen utföringsform förs munstyckets öppning i omedelbar närhet till substratelementet och kan även göra kontakt med detta, fastän generellt inte i kontakt med pulverlasten på substratelementet. Beroende på doskonturen. t.ex. om dosen störs före inhalationscykeln kan munstycket göra kontakt med något av pulvret i dosen under avlämnandet utan någon signifikant försämring av lufthyvelns prestanda, t.ex. avseende uppdelnings- och fördelningsprestanda. I andra utföringsformer kan den relativa rörelsen mellan substratelementet och munstycket innefatta fler steg än ett, vilka kan arrangeras i ett diskontinuerligt mönster. T. ex. kan mönstret vara planerat att låta ett munstycke med en mindre öppning täcka den av pulvret upptagna ytan genom att gå mer än en gång tvärs över olika delar av pulverarean, och täcka en liten area av den totala hopgyttrade arean av pulver varje gång.

Partiklarna 101 således sekventiellt skurna loss och uppdelade från partikelaggregaten av pulverlufthyveln forslas snabbt in i luftströmmen som går in i munstycket.

I motsats börjar många inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt pulverfrígöringscykeln genom att introducera pulvret i kanalen som sammanbinder luftinloppet och den slutliga munstycksdelens utlopp.

Pulvret omges sålunda av en volym av stationär luft. Denna betydande luftvolym accelereras sedan genom sugansträngningen, normalt tíllhandhållen av en användare, ibland förstärkt genom tillagd yttre energi, t.ex. genom att vibrera läkemedelspulvret eller ge det en extra puff med trycksatt luft. Allt av pulvret är föremål för denna behandling i samma moment vilket resulterar i otillfredsställande sönderdelning av den totala pulvermassan forslad i luften. Kortfattat betyder detta dålig verkningsgrad, eftersom inte allt pulver är utsatt för den nödvändiga nivån av skärande påkänning för att sönderdelning verkligen skall ske. Vidare eftersom CT! l 3 UT CD FJ \ fn u: 27 lufthastigheten som omger pulvret är noll när frigöringsprocessen börjar kommer några av partikelaggregaten i pulvret rivas loss under accelerationsfasen när luftflödets skärande päkänning inte är tillräckligt kraftig för att uppdela aggregaten och följaktligen avlämnas de som intakta aggregat. Inom publicerade specifikationsgränser visar den föreliggande uppfinningen med en pulverlufthyvel att allt pulver som åtkoms av det rörliga munstycket faktiskt är föremål för den nödvändiga skärande påkänningen för att bli uppdelat.

Intressant nog har tester visat att det finns inga distinkta prestandaskillnader mellan ett perforerat substratelement 140 och ett icke perforerat substratelement 141 när de används i en lufthyveltillämpning. I fallet med ett icke perforerat substratelement mäste munstycket vara placerat närliggande pulvret och på samma sida av substratelementet som pulvret, illustrerat i Figur lb. Luftströmmen 20 gär in i munstycket från sidorna för att därmed skära loss partiklar 101 från pulverlasten 180 under processens gäng. Å andra sidan, om ett perforerat substratelement 140 används kan uppdelningen och fördelningen åstadkommas genom luft som passerar genom perforeringarna och vidare genom pulverlasten 180 innan luftströmmen 20 passerar in i munstycket 1, se Figur 2b. En ytterligare förbättring av uppdelningen och fördelningen kan uppnås från ett perforerat substratelement, om munstycket kan vara placerat vid den motsatta sidan mot substratelementets pulver, så att luftflödet träffar pulvret först innan det fortsätter genom perforeringarna, och sedan in i munstyckets inloppsöppníng, se Figur 3b. Teoretiskt kan ett perforerat substratelement erbjuda bättre FPF-resultat jämfört med ett icke-perforerat substratelement, med alla andra parametrar lika, eftersom de skärande krafterna upplevda av pulvret på det perforerade substratelementet kan bättre fördelas i pulverdelen där luftflödet attackerar vid vilket som helst givet ögonblick av suget. Det övervägande luftflödet går rakt genom pulvret via perforeringarna eller vice versa och in i munstycket snarare än att göra en 90° - l80° sväng runt munstyckets inloppsperiferi som i fallet med det icke perforerade l- ffl In nu P5 ; v n . .'- .' _". n" u . _ _" _ \.J.-'.-\J .'.." "' u . i' ' ' 'I -n _ ¿.._ .. . . u; g . u . . 1 0 I I a u u ,. '_.' '__I v. 28 substratelementet. I medeltal är sålunda en högre andel av pulvret föremål för kraftiga skärande krafter, om substratelementet är perforerat. Emellertid i praktiken beror vilken typ av substratelement som skall användas på tillämpningen, eftersom skillnaden i prestanda för lufthyveln tillämpad på ett icke perforerat eller perforerat substratelement har setts vara ganska liten.

Ytterligare utföringsformer av ett perforerat substratelement kan placera munstycket på samma sida av substratelementet som det medicinska pulvret. Placering av munstycket så att det kan röra sig nära pulvret men lämpligen inte i kontakt med detta erbjuder en möjlighet att bilda t.ex. en deldos på båda sidor av substratelementet, som illustrerat i Figur 4a och 4b.

I ett sådant fall kommer de två deldoserna 180A och 1803 lämpligen avlämnas på samma sätt som beskrivet ovan, endast att deldosen på substratelementsidan motsatt munstycket, benämnt 1803 kommer att sugas genom perforeringarna för att bli blandad med den andra dosen benämnd l80A. En möjlig tillämpning för bildande av deldoser på båda sidorna av substratelementet kan vara i fall där två medikament icke är kompatibla att blanda, men behöver administreras samtidigt till en användare .

TESTEXEMPEL För att studera skillnaderna i ñnpartikelfraktion i avlämnad dos till en användare mellan ett stationärt munstycke och en lufthyvel under frigörandet av dosen utfördes följande in vitro experiment med användning av fint uppdelat laktospulver innefattande per massa 85% partiklar med en primär partikelstorlek mindre än 3 pm.

A. Stationärt munstvcke Ett antal med 30 iläckliknande doser av laktos, ungefär 3 mm i diameter, massa approximativt 70 lig vardera, formades på ett metalltrådsnät 150 'mesh' (150 maskor per tum) tjänande som substratelement. Substrat- elementet placerades sedan närliggande ett munstycke med sitt inlopp på (jï f* J f- ln :vu g i) 2 : :- -- -' ~ - "__ ^_ nu; i , I 0 c v. y m» a . _ ' o . 29 motsatta sidan av substratelementet i förhållande till dosen. Arean för munstycksöppningen var något större än dosen. Munstyckets utlopp var anslutet till en 'Andersen Impactor'. Sugningen fördes så snabbt som möjligt upp till ett tryckfall av 2 kPa resulterande i lufthastighet 33,4 liter per minut. Dosen fördelades i luftströmmen som gick in i munstycket och avlämnades in till 'lmpactorn'. Frigöringsprocessen upprepades för alla 30 doserna med total massa approximativt 2 mg. Dosernas pulver satte sig i 'Impactorns' steg. Partikelfördelningen i den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 1. Retention i munstycket anslutet till 'Impactorn' fastställdes till 54 pg, Alla massor fastställdes genom en HPLC- metod.

Finpartikelfraktionen, mindre än 5 pm fastställdes genom interpolation mellan stegen 2 och 3 till 17,1 % av den avlämnade massan och 16,7 % av den totalt fastställda massan.

O 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 1 B. Lufthvvel tillämpad på ett perforerat substratelement Arrangemanget preparerades så att 10 doser, från samma laktosparti som i A, formades som 15 mm långa, 3 mm breda remsor på samma typ som i A LTT w cm c:> w w » . - | . . , | a o ø v: 30 med ett metalltrådsnät 150 'mesh' (150 maskor per tum) tjänande som substratelement. Nätet placerades sedan närliggande samma munstycke som tidigare med dess inlopp vid motsatt sida av nätet i förhållande till den för dosen, men avlågsnat något avstånd sidledes från arean upptagen av dosen. Munstyckets diameter var något större än dosbredden.

Munstycket var del av samma mätarrangemang som tidigare. Samma Anderson Impactor användes som tidigare. Skillnaden nu var att suget, 2 kPa, påfördes först och luftflödet tilläts stabilisera sig, innan nätet (i detta fall) förflyttades förbi munstycket parallellt med dosremsan, så att dosen gradvis sögs upp av den flödande luften som gick in i munstycket och avlämnades in i 'lmpactorn'. Frigöringsproceduren upprepades för alla 10 doserna, total massa approximativt 2,6 mg. Partikelfördelningen för den avlämnade massan i de olika stegen i 'Impactorn' visas i Tabell 2. Retention i munstycket anslutet till 'Impactorn' fastställdes till 256 pg. Massorna fastställdes som tidigare med en HPLC-metod. 432 67 184 31 1 952 468 151 14 13 10 2602 0 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 2 Finpartikelfraktionen mindre än 5 pm fastställdes genom interpolation mellan steg 2 och 3 till 70,1 % av den avlåmnade massan och 63,8 % av totalt fastställda massan. - ø u - ua (_71 r :f m <3 r o ~cl v. - n ~ n . n . u u . « n» C. Lufthvvel tillämpad på ett icke perforerat substratelement Ett prov togs från en serie av laktosdoser från samma laktosparti som i de tidigare experimenten A och B. Varje dos utformades på ett icke perforerat substratelement, med dosen approximativt en 15 mm lång, 3 mm bred pulverremsa. Den valda provdosen placerades närliggande samma munstycke med dess inlopp på samma sida av substratelementet som dosen, men avlägsnat något avstånd sidledes från arean upptagen av dosen.

Munstycksöppningens diameter var något större än dosbredden.

Munstycket var del av samma mätarrangemang som tidigare. Samma Anderson Impactor användes som tidigare. Suget, i detta fall 4 kPa, påfördes först och luftflödet tilläts stabiliseras, innan substratelementet (i detta fall) förflyttades förbi munstycket parallellt med dosremsan, så att dosen gradvis sögs upp av den flödande luften som gick in i munstycket och avlämnades in i 'Impactorn'. Den avlämnade massans partikelfördelning i de olika stegen i 'lmpactorn' visas i Tabell 3. Retention i munstycket anslutet till 'lmpactorn' fastställdes till 74,3 pg. Mässorna fastställdes med en HPLC-metod som tidigare.

Finpartikelfraktionen, mindre än eller lika med 5 um fastställdes genom interpolation mellan steg 1 och 2 till 83,7 % av den avlämnade massan och 72,0 % av totalt fastställd massa. Det skall noteras att trycket i detta fall var 4 kPa jämfört med 2 kPa i de två tidigare experimenten. Resultaten är därför inte direkt jämförbara, men testtrycket är inom det föredragna området 1 - 4 kPa. v . | n .o (fl ra "l c:> r J ~:| n » . . n .. » - ø . ø . - » - o» 23 12 12 31 72 78 28 10 9 47 459 0 1 2 3 4 5 6 7 Tabell 3 Experimentens bevis stöder de hävdade fördelarna med det uppfinnings- mässiga steget med gradvis uppdelning och fördelning i luft genom introducerande av en relativ rörelse mellan ett munstycke och ett läkemedelspulver. Med användning av skärande påkänning nära periferin av munstyckets inlopp och infall av den strömmande luften med full potential på en gränsdel av den medicinska pulverkonturen erhålls en mycket hög grad av uppdelning och hög finpartikelfraktion för partiklarna fördelade i luft. Den relativa förflyttningen mellan munstycke och pulver betyder gradvis närmande mot pulvret av de skärande krafterna som möjliggör frigörande av en betydande pulverlast. Experimenten visar att lufthyveln tillämpad på en pulverlast på ett icke perforerat substratelement kan ge en mycket god prestationsförmåga liksom lufthyveln gör tillämpad på pulver på ett perforerat substratelement. Genom optimering av vidhäftningskraften mellan partiklar och mellan partiklar och substrat i det deponerade pulvret, genom optimering av pulverarean, genom optimering av munstyckets geometri och genom optimering av hastigheten för den relativa förflyttningen mellan munstycke och pulver för uppdelningen, kommer finpartikelfraktionen, mindre än eller lika med 5 um, föras till nära 100% av massan av det tillgängliga medicinska pulvret. (1 lä (fl CD f.) \"l n 1 u ~ ø » Q . a nu 33 I en föredragen utföringsform kontrolleras hastigheten "v" för den relativa förskjutningen pulverlast - munstycke i Figurerna lb, 2b, 3b, 4b och 5 genom lämpliga medel, vars element kan vara en luftinloppsventil, vilken öppnar när tryckdifferentialen från suget är tillräckligt stark. Dä när det resulterande luftflödet snabbt hastigheten nödvändig för pulverlufthyveln att effektivt uppdela och fördela pulverpartiklarna i luft. För att minimera flödesförluster så mycket som möjligt kan munstycket och den nedströms anslutande kanalen ges en konisk form sä att utloppsarean är större än inloppsarean. Kontroll av "v" innebär att ett lämpligaste doseringstids~ intervall kan definieras under vilket avlämning av en pulverlast skall ske.

Doseringstidsintervallet beror av flera faktorer, t.ex. målarea i luftvägarna, nominell pulverlastmassa och typ av användare för medicineringen. Från en startpunkt till en slutpunkt mäste den relativa rörelsen av pulver gentemot munstycke omfatta det definierade tidsintervallet, vilket normalt är i ett område 0,01 till 5 sekunder. Tidstymingen skall lämpligt väljas för tillämpningen dvs. tidpunkterna där förflyttningen börjar och slutar inom tidsramen för ett luftsugande som sker.

Det är därför viktigt att optimera avlämnandet av dosen med hjälp av en ny typ av inhalatoranordning, vilken drar full fördel av lufthyvelanordningen.

En utföringsform av en sådan ny inhalatoranordning visas i Figur 9.

Claims (23)

C71 i D Lfl CD FO ~:| ø ~ » o ø u' 34 PAT ENT KRAV

1. Anordning för att uppdela och i luft fördela partiklar av ett fint uppdelat torrt medicinskt pulver laddat på ett substratelement (140, 141), varvid pulvret (180) tillgängliggjorts i en inhalator för torrt pulver, kännetecknad av att anordningen, benämnd pulverlufthyvel, har ett munstycke (1) med en mindre inlopps- och en större utloppsöppning samt inloppsöppningen placerad i omedelbar närhet till det tillgängliga pulvret (180), ett sug av luft, när det påförts munstyckets utlopp, skapar en lokal luftström med hög hastighet in i munstyckets inloppsöppning och ut genom munstyckets utloppsöppning, en relativ förflyttning, introducerad mellan munstycket (1) och pulvret (180) på substratelementet (140, 141), är anordnad så att munstyckets inloppsöppning och den lokala luftströmmen, som med hög hastighet går in i munstyckets inloppsöppning, passerar det tillgängliga medicinska pulvret, därmed innebärande en pulverlufthyvel för frigörande och fördelning av pulvret, varvid partikelaggregat i det fint uppdelade medicinska pulvret (180) uppdelas genom att vara föremål för skärande tryck, tröghet och turbulens av luft i den lokala höghastighetsluftströmmen som går in i munstyckets inloppsöppning, varigenom partiklarna i det fint uppdelade medicinska pulvret gradvis fördelas in i luften allteftersom tillgängligt pulver successivt åtkommes av pulverlufthyvelns lokala höghastighetsluftström när munstycket (1) och pulvret (180) förflyttas i förhållande till varandra.

2. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att åtminstone 40 % av den medicinska pulvermassan laddad på substratelementet (140, 141) fördelas som små partiklar i luftströmmen som lämnar inhalatorns munstycke (1), varvid de små partiklarna har en aerodynamisk diameter lika med eller mindre än 5 pm. m v Qfl c» ha “NA 35

3. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att munstyckets (1) inloppsarea är av samma storlek som, eller mindre än, en aggregatarea upptagen av det fint uppdelade torra medicinska pulvret (180) på substratelementet (140, 141), varvid munstyckets relativa förflyttning är anordnad så att munstyckets inlopp täcker aggregatarean upptagen av det fint uppdelade torra medicinska pulvret under ett eller flera passerande steg.

4. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att munstyckets (1) inlopp har en elliptisk eller rektangulär form och en storlek avpassad till konturen hos en vald pulverlast (180), varvid öppningens väggtjocklek och krökning är anpassat till den valda pulverlasten med syftet att erbjuda bästa möjliga kompromiss mellan en strävan att utsätta pulverlasten för tillräckliga skärkrafter för de-aggregering i luftflödet in i munstyckets inlopp och en strävan att minimera partikelförlust beroende på retention i munstycket, givet en uppsättning av tillämpningsberoende parametrar.

5. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att det fint uppdelade torra medicinska pulvret (180) laddat på substratelementet (140, 141) för att frigöras utgör en uppmätt dos.

6. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att en tidsstyrning för den relativa förflyttningen av munstycket (1) är justerbar inom en tídsram för suget av luft som sker.

7. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att ett tidintervall i ett område 0,01 till 5 s för den relativa förflyttningen av munstycket (1) är på förhand definierad från ett startläge till ett ändläge inom en tidram för suget av luft som sker. < n s a LTW cs ro w | n n ø u» 36

8. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att ett användbart tryckfall genom suget av luft är i ett område 1 - 8 kPa och lämpligare i ett område 1 - 4 kPa.

9. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att åtminstone ett fint uppdelat medicinskt pulver (180) är laddat på en första (18OA) eller andra sida (180B) eller på båda sidorna av substratelementet (140).

10. Anordning enligt krav 9, kännetecknad av att det flnt uppdelade medicinska pulvret (180) laddat på en första och andra sida av substratelementet innefattar valfritt olika läkemedelspulver, ett första medicinskt pulver på den första sidan (18OA) av substratelementet och ett andra medicinskt pulver på den andra sidan (180B) av substratelementet (140).

11. Anordning enligt krav 9, kännetecknad av att substratelementet är poröst eller perforerat så att munstycket (1), om placerat vid en första sida (18OA), kan suga pulver, om föreliggande, från den första sidan och pulver, om föreliggande, på den andra sidan (180B) från den andra sidan genom porer eller perforeringar i substratelementet, så att pulver från den första och andra sidan, om tillgängligt på endera eller båda sidorna, kommer att sugas in i munstycket genom suget av luft.

12. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att en definierad nivå av lågt tryck från suget krävs för att utlösa ett luftflöde in i munstycket (1), vilket därmed säkerställer att den resulterande lufthastigheten är tillräckligt hög för att alstra en nödvändig pulverlufthyvelverkan.

13. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att (“"1 i J Li CJ h) “Q u c | | n nu 37 det fint uppdelade torra medicinska pulvret (180) laddas på substratelementet (140, 141) genom en elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdepositionsprocess, eller kombinationer av dessa, en pulverladdning därvid producerad representerar en dos avsedd för användning med en inhalator för torrt pulver.

14. Anordning enligt krav 1, kännetecknad av att det fint uppdelade torra medicinska pulvret (180) laddas på substratelementet (140, 141) genom en volumetrisk eller gravimetrisk mätprocess, fältdepositionsprocess, eller kombinationer av dessa, en pulverladdning därvid producerad representerar en dos avsedd för användning med en inhalator för torrt pulver.

15. Arrangemang för att uppdela och i luft fördela partiklar av ett fint uppdelat torrt medicinskt pulver (180) innefattande ett munstycke (1) med en inlopps- och utloppsöppning och ett fint fördelat torrt medicinskt pulver tillgängliggjort för ett gradvis frigörande varvid pulvret är avsett för användning med en inhalator för torrt pulver, kännetecknad av att ett sug av luft påförs munstyckets utlopp, som skapar en lokal höghastighetsluftström in i munstyckets inloppsöppning och ut genom munstyckets utloppsöppning, en relativ förflyttning, introducerad mellan munstycket (1) och pulvret (180), är anordnad så att pulvret görs tillgängligt i omedelbar närhet till munstyckets inloppsöppning, medan suget fortfarande påförs, och alltså skapande den lokala luftströmmen som med hög hastighet gradvis frigör och fördelar pulvret, varvid partikelaggregat i det fint uppdelade medicinska pulvret uppdelas genom att vara föremål för skärande tryck, tröghet och turbulens av luft i den lokala höghastighetsluftströmmen som går in i munstyckets inloppsöppning, varigenom partiklarna i det fint uppdelade medicinska pulvret gradvis fördelas in i luften allteftersom tillgängligt pulver successivt u : | a a o: 38 åtkommes av den lokala höghastighetsluftströmmen när munstycket och en mängd pulver förflyttas i förhållande till varandra.

16. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att arrangemanget för det första innefattar en lufthyvelanordning, och för det andra en höghastighetsluftström in i munstycket samt för det tredje en relativ rörelse mellan munstycket och pulvret.

17. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att åtminstone 40 % av den medicinska pulvermassan laddad på substratelementet fördelas som små partiklar i den inhalerade luftströmmen vilken lämnar munstycket, varvid de små partiklarna har en aerodynamisk dimeter lika med eller mindre än 5 um.

18. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att det fint uppdelade torra medicinska pulvret (180) laddat på substratelementet (140, 141) för ett frigörande utgör en uppmätt dos.

19. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att det fint uppdelade torra medicinska pulvret görs tillgängligt för ett frigörande med hjälp av ett förflyttbart substratelement eller ett vibrerande element eller en gravitationsmatare eller skruvmatare eller en transportmatare eller en matare med pneumatiskt rör.

20. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att en tidsstyming för den relativa förflyttningen av munstycket (1) är justerbar inom en tidsram för suget av luft som sker.

21. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att ett tidintervall i ett område 0,01 till 5 s för den relativa förflyttningen av munstycket (1) år på förhand definierad från ett startläge till ett ändläge inom en tidram för suget av luft som sker. 39

22. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att ett användbart tryckfall genom suget av luft är i ett område 1 - 8 kPa och lämpligare i ett område 1 - 4 kPa.

23. Arrangemang enligt krav 15, kännetecknad av att en definierad mängd lågt tryck från suget krävs för att utlösa ett luftflöde in i munstycket (1), vilket därmed säkerställer att den resulterande lokala höga lufthastigheten är tillräckligt hög för att alstra en nödvändig pulverlufthyvelverkan.