BG66589B1 - Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, предназначени за подаване на лекарство или смес от лекарства към дихателните органи. Инхалаторите за сухи прахове намират приложение в медицината за съхраняване и осигуряване на прахов състав, съдържащ лекарство за ефективно дълбоко отлагане в белия дроб. С прилагането на разработената концепция, съгласно изобретението се осигурява диспергиращ елемент, който действа и като деагломериращо средство и като въздушен разпределител, най-вече за адхезивни смеси, като се изпускат само дребнозърнестите лекарствени частици, докато по-големите агломерати и кристалите на носителя се задържат от диспергиращия елемент, при възможност за контролиране на времето за освобождаване на кристалите на носителя. Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове включва цилиндрична циркулационна камера (3) с височина, по-малка от диаметъра, която има цилиндрична стена (5) и поне два въздухозахранващи канала (2, 9), навлизащи в нея и разположени тангенциално към цилиндрична стена (5), от двете й противоположни страни. Двата въздухоподаващи канала (2, 9) имат различни входни отвори или един и същи входен отвор, който е разклонен на прахов канал (2) за пренасяне на количество прах от единична доза и канал за обходен поток (9), присъединен към камерата (3) за ускоряване на частиците. Съгласно изобретението каналът за обходен поток (9) е най-малко един, в допълнение на праховия канал (2), а праховият канал (2) е изпълнен в близост до цилиндричната циркулационна камера (3) и има крайната част (2А), която е като допирателна към цилиндричната стена (5). Каналите (2, 9) са симетрично разположени по периферията на външна част (10) на цилиндричната стена (5) на камерата (3).

Description

(54) РАЗДРОБЯВАЩО СРЕДСТВО ЗА ИНХАЛАТОРИ ЗА СУХИ ПРАХОВЕ (57) Изобретението се отнася до раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, предназначени за подаване на лекарство или смес от лекарства към дихателните органи. Инхалаторите за сухи прахове намират приложение в медицината за съхраняване и осигуряване на прахов състав, съдържащ лекарство за ефективно дълбоко отлагане в белия дроб. С прилагането на разработената концепция, съгласно изобретението се осигурява диспергиращ елемент, който действа и като деагломериращо средство и като въздушен разпределител, най-вече за адхезивни смеси, като се изпускат само дребнозърнестите лекарствени частици, докато по-големите агломерати и кристалите на носителя се задържат от диспергиращия елемент, при възможност за контролиране на времето за освобождаване на кристалите на носителя. Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове включва цилиндрична циркулационна камера (3) с височина, по-малка от диаметъра, която има цилиндрична стена (5) и поне два въздухозахранващи канала (2,9), навлизащи в нея и разположени тангенциално към цилиндрична стена (5), от двете й противоположни страни. Двата въздухоподаващи канала (2, 9) имат различни входни отвори или един и същи входен отвор, който е разклонен на прахов канал (2) за пренасяне на количе66589 Bl ство прах от единична доза и канал за обходен поток (9), присъединен към камерата (3) за ускоряване на частиците. Съгласно изобретението каналът за обходен поток (9) е най-малко един, в допълнение на праховия канал (2), а праховият канал (2) е изпълнен в близост до цилиндричната циркулационна камера (3) и има крайната част (2А), която е като допирателна към цилиндричната стена (5). Каналите (2,9) са симетрично разположени по периферията на външна част (10) на цилиндричната стена (5) на камерата (3).

претенции, 13 фигури

66589 Bl (54) РАЗДРОБЯВАЩО СРЕДСТВО ЗА ИНХАЛАТОРИ ЗА СУХИ ПРАХОВЕ

Област на техниката

Изобретението се отнася до раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, предназначени за подаване на лекарство или смес от лекарства към дихателните органи. Инхалаторите за сухи прахове намират приложение в медицината, съхраняват и осигуряват прахов състав, съдържащ лекарство с подходящ размер на частиците за ефективно дълбоко отлагане в белия дроб.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са сухи прахови инхалатори за една доза, за многобройни единични дози и такива с многодозови устройства.

При инхалаторите за една доза, т. нар. капсулни инхалатори, дозите са премерени от производителя и са поставени в малки контейнери, които обикновено са твърди желатинови капсули. Капсулата се взема от отделна кутия или резервоар и се поставя в приемната зона на инхалатора. След това капсулата трябва да бъде отворена или перфорирана с игли или режещи остриета, така че да позволи на част от инспирирания въздушен поток да премине през капсулата и да отнесе праха или да го отдели и изхвърли от нея през перфорациите посредством центробежна сила по време на инхалация. След инхалация, изпразнената капсула трябва да бъде отстранена от инхалатора. Обикновено е необходимо демонтиране на инхалатора за вкарване и отстраняване на капсулата, което е трудно и уморително за самите пациенти.

Други недостатъци, отнасящи се до използването на твърди желатинови капсули за инхалиране на сухи прахови състави са: а), некачествена защита срещу влажността, поглъщана от заобикалящия въздух; Ь). проблеми с отваряне или перфориране на капсулите, след като преди това са били изложени на екстремна относителна влага, която е причинила тяхното раздробяване или изкривяване; с). възможно вдъхване на части от капсулата при инхалиране. Освен това, за част от капсулните инхалатори се отчита непълно изпускане на лекарството (например, Nielsen et al., 1997).

Някои капсулни инхалатори за многобройни единични дози имат магазин, от който отделните капсули могат да бъдат пренасяни до приемна камера, в която става перфорирането и изпразването им, както е разкрито в WO 1992/003175. Други капсулни инхалатори от този вид имат въртящи се магазини с капсулни камери, които могат да бъдат позиционирани на линията на въздушния канал за изпускане на дозата (например DE 3927170). Те обхващат инхалатори с многобройни единични дози, заедно с т.нар. блистерни инхалатори, които имат ограничен брой единични дози, доставяни върху диск или лента. Блистерните инхалатори осигуряват подобра защита на лекарството от влага, отколкото капсулните инхалатори. Достъпът до праха се осигурява както чрез перфориране на обвивката, така също и на блистерното фолио или чрез отделяне на покривното фолио. Когато се използва блистерна лента вместо диск, броят на дозите може да бъде увеличен, но тя е неудобна за пациента при замяна на вече изпразнената лента. Следователно, такива устройства често са обединени с дозираща система, съдържаща техника за пренасяне на лентата и за отваряне на блистерните гнезда.

Многогнездовите инхалатори не съдържат предварително дозирани количества от праховия състав. Те се състоят от относително голям контейнер и дозиращо средство, което трябва да бъде задействано от пациента. Контейнерът носи голям брой дози, изолирани поотделно чрез изместване от общия обем на праха. Съществуват различни дозоизмерващи средства, съдържащи въртящи се мембрани (например, ЕР 0069715) или дискове (например, FR 2447725; ЕР 0424790; DE 4239402; US 5829434), въртящи се цилиндри (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 1992/009322) и въртящи се пресечени конуси (например, US 5437270), всички имащи кухини (гнезда), които трябва да бъдат напълнени с прах от контейнера.

Други многогнездови устройства имат измервателни улеи (например, US 2587215; US 5113855 и US 5840279) или измервателни плунжери с локални или периферни отвори, които преместват определен обем прах от контейнера до захранваща камера или въздушна тръба (например ЕР 0505321 и DE 4027391 и WO 1992/004928).

Репродуктивното измерване на дозата е едно от важните качества на многогнездовите

66589 Bl устройства. Праховият състав трябва да проявява добри и стабилни характеристики на течливост, тъй като запълването на дозоизмерващите чашки или кухини в повечето случаи е гравитационно. Пациентът трябва да си служи с инхалатора коректно, като държи устройството в превилно положение, докато действа дозоизмерващото средство.

Известни са само няколко примера на специални средства, които облекчават пълненето с прах, например, ЕР 0424790 разкрива вибриращи средства и WO 1992/004928 описва гърлоподобна част за направляване на праха към процепа на плунжера. За предварително зареждане на единична доза при инхалатори с многобройни единични дози, точността и възпроизводимостта на дозоизмерването може да бъде гарантирано от производителя. От една страна, инхалаторите с многобройни единични дози съдържат много голям брой дози, от друга страна, броят манипулации за зареждане на една доза е по-малък.

Тъй като инспираторният въздушен поток в многогнездовите устройства често е в права посока напречно на дозоизмерващата кухина, и тъй като едрите и твърди дози от измервателните системи на многодозовите инхалатори не могат да бъдат разбърквани от инспираторния въздушен поток, то праховата маса просто се отнася от кухината и се осъществява деагломерация в много малка степен по време на инхалирането. Следователно, необходими са разделящи, раздробяващи праха средства. Обаче, те не винаги са част от конструкцията на инхалатора. Поради наличието на голям брой дози в многодозовите устройства, прилепването на праха по вътрешните стени на въздушните тръби и раздробяващите средства трябва да бъдат сведени до минимум и/или трябва да се осигури възможност за постоянно почистване на тези части, без това да оказва въздействие върху останалите дози в устройството.

Някои многодозови инхалатори имат контейнери с лекарство, разположени след определен брой дози, от които може да се взема лекарство (например, US 5840279). За такива, почти с непрекъснато действие многодозови инхалатори, имащи контейнери с наличие на допълнително лекарство, изискванията за предпазване от натрупване на лекарството дори са по-строги.

Известно е, че при подбора на вида и кон фигурацията на цсистемите за раздробяване на сухи прахови състави, съответно включените в тях раздробяващи средства за инхалатори за сухи прахове, с оглед тяхното развитие и усъвършенстване следва да се отчете значението на подбора на праховите състави за инхалиране, предвид тяхното естество и фармакологични свойства. Изследването на влиянието на праховите състави върху конфигурацията на раздробяващите средства е свързано с предмета на настоящата заявка. Предложени са много диапазони на размери на праховите частици, които са оптимални за лекарствено приложение от инхалатори, например 1-5 pm (WO1995/011666), 0,1-5 рт (УД 1997/003649), 0,5-7 рт ((Davies et al. 1976) и 2-7 рт (Kirk, 1986). Частиците, поголеми от 7 рт не се препоръчват, тъй като се наслояват в мезофаринкса при инерционното удряне, а повечето частици между 0,1 и 1 рт се изхвърлят отново при издишване в резултат на тяхната ниска отлагаща ефективност в целия респираторен път (Martonen and Katz, 1993). Известни са различни технологии за производство на такива малки частици, например микронизация на по-големи кристали със струйна машина или друго раздробяващо устройство, утаяване на пренаситен разтвор, разпрашаващо сушене или свръхкритични флуидни методи. Продуктите, получени с различни технологии могат да се различават в техните повърхностни характеристики и следователно в тяхната кохезионна и/или адхезионна способност. Степента на взаимодействие между частиците оказва въздействие на деагломерационния процес по време на инхалация.

Истински кохезионното естество на микрочастиците и малките количества, в които се предлагат инхалаторните лекарства за получаване на желаните терапевтични ефекти, обикновено между 10 и 400 pg, с изключение на прилаганите в порядъка на mg профилактични (например, динатриев кромогликат) и антибиотични (например, колистин сулфат) лекарства, затрудняват постигането на необходимата възпроизводимост при прилагането им на пациент. Следователно, е необходимо преработване на лекарството или лекарствената комбинация в подходящ прахов състав.

Понастоящем като инхалери са широко използвани два различни вида прахови състави, а

66589 Bl именно: адхезивни смеси и сферични гранули.

Адхезивните смеси, са т. наричани подредени смеси (Hersey, 1975) или интерактивни смеси (Egermann, 1983). Специален тип адхезивни смеси са агломератите от ядра, означавани също като преситени подредени смеси (Schmidt and Benke, 1985) или сърцевидни агломерати (РСТ/ ЕР1995/002392).

Адхезивните смеси се състоят от относително големи кристали, обикновено алфа лактоза монохидрат, носещи микронизирани лекарствени частици върху повърхността си. При тях могат да се използват стандартни техники за смесване, за да се получи желаната степен на хомогенност. Добрата хомогенност и подходящи характеристики на протичане, обаче не са единствените предпоставки за добра дозова възпроизводимост. Освен това, по време на инхалиране лекарствените частици трябва да се отделят от кристалите на носителя, преди да навлязат в долните дихателни пътища. Установено е, че свойствата на повърхността на носителя играят важна роля при взаимодействието лекарство-носител и по този начин върху степента на отделяне на лекарството по време на инхалиране.

При сферичните гранули, микронизираните лекарствени частици със или без микронизиран носител (лактоза) са агломерирани (уедрени) и впоследствие им е предадена сферична форма, за да образуват много по-големи, сферични и по този начин, свободно движещи се гранули. Големината на такива гранули е приблизително между 100 и 2000 pm. При тях не са използвани свързващи вещества, но количеството на водната абсорбция може да се контролира, за да се увеличи кохезивността им. Обикновено гранулите за инхалаторно въвеждане са много слаби и показват много ниска плътност между 0,28 и 0,38 g/cm³(NLC100 8019, 1999).

Има няколко причини, поради които един от двата, посочени по-горе вида прахови състави може да бъде несъвместим с определена конструкция на инхалатора. От една страна, поради високата чувствителност към ударните сили, за предпочитане е сферичните гранули да не се използват в инхалатори, имащи голям контейнер за прах в комбинация с измерващо устройство, което трябва да бъде задействано от пациента за отделянето на единична доза. Тогава, ако инхалатора се наведе от пациента, свободно протичащите гранули могат да бъдат деформирани в безформена прахова маса, която не може да напълни обемните дозоизмерващи кухини (гнезда) по репродуктивен начин. От друга страна, адхезивните смеси с ниски концентрации на лекарство, за предпочитане не следва да бъдат използвани в комбинация с камери за предварително определени дози, имащи много по-голям обем отколкото праха. Тогава лекарствените частици могат да бъдат пренасяни от кристалите на носителя до вътрешните стени на камерата при изтегляне на повече от 30% от лекарствената доза. Това може да доведе до големи загуби на отделени от дозата фини частици, тъй като частиците, които лесно могат да бъдат пренасяни от носителите до стените на камерата са същите частици, върху които действат найефективно силите на преместване по време на инхалацията.

Известно е също така, че при разработването на конфигурацията на раздробяващите средства за сухите прахови състави е взето предвид влиянието на вида и естеството на материалите, използвани за носители в адхезивните смеси, които трябва да се отделят от системата след инхалиране. Това влияние също така има определено отношение към концепциите, на които е базирано настоящото изобретение.

Знае се, че при адхезивните смеси за инхалация, най-широко използвана като носител е кристалната алфа лактоза. Разпределението на фракцията на носителя по големина може да варира в рамките на специфичните изисквания, касаещи потока на праха, зареждането с лекарство, изпразването на дозовата камера, разделянето на частиците по време на инхалация и физиологичните ефекти от отлагане на носителя в респираторния тракт и др. Най-доброто отделяне на праха от пробити твърди желатинови капсули е намерено от Bell et al., (1971) в Fisons Spinhalter, за фракция от 70-100 pm на ВР-лактоза. Silvasti et al., (1996) разкрива, че размерът на фракцията лактоза, използвана от the Orion Easyhaler е достатъчно голям, за да се избегне отделянето на материала в долните части на респираторния тракт, без точно определяне на размера на диапазона. Podczeck (1998) се позовава по-точно на носители на едри частици с размер в диапазон между 50 и 200 pm, които са физиологично инертни. Приблизително същите

66589 Bl фракции от 30 до 80 цт, съответно от 30 до 90 pm са посочени в US 5478578 и от Timisina et al., (1994). В WO 1995/011666 се претендира, че носителите на частици са с големина, преимуществено в диапазона между 50 и 1000 цт, за предпочитане по-малки от 355 цт (от 26 до 250 цт) и дори между 90 и 250 цт, за да имат найдобри свойства на протичане.

Разкрито е също и използването на гранулирани материали за носители. Патентна заявка WO 1987/005213 разкрива „конгломерат”, съдържащ водоразтворим ексципиент (например лактоза) или смес от такива ексципиенти и подходящо мазилно вещество (например, магнезиев стеарат) с размер в диапазона между 30 и 150 цт, като нови носители ексципиенти за прахови инхалатори. ЕР 0876814 А1 разкрива ролково-изсушена бета-лактоза при размер на частиците във фракцията от 50 до 250 цт (за предпочитане 100-160 цт) като подходящ ексципиент за инхалиране на сух прах. Този вид лактоза има гранулиран вид и нагънатост между 1,9 е 2,4 и е особено препоръчителна. В същия патент кристалната алфа-лактоза монохидрат (с нагънатост 1,75) и струйно-сушена лактоза (с нагънатост между 2,4 и 2,8), са отхвърлени като неподходящи носители за инхалаторни лекарства.

Ефектът от повърхностните свойства на носителя са изследвани по-детайлно от Podczeck (1996) и Kawashima et al.(1998). Podczeck използва десет различни, известни на пазара алфалактоза монохидратни продукти за приготвяне на адхезивни смеси със салметердл ксинафоат. Резултатите от изследването показват, че връзката между физическите характеристики на лактозните носители на частици и данните за задръстващо отлагане (натъпкване) са комплексни, и че е невъзможно лесно сменяне на материала на носителя с друга марка или клас. Установено е, че кристални алфа-лактозни продукти, доставени от холандските дружества DMV International и Borculd Whey Products проявяват намаляваща повърхностна грапавост с намаляване на големината на частиците, докато продуктите на Meggle (Германия) показват противоположно съотношение. Специалистите на Kawashima et al., са приготвяли смеси с пранлукаст хидрат с подобен размер на частиците от фракции на напълно различни видове и модификации на лактоза и са открили, че освободената (доставената) доза с помощта на Spinhaler (при 60 Ι/min) се увеличава с увеличаване на специфичната повърхностна площ на фракцията на носителя, докато дозата на дребнозърнестите частици намалява. Те са направили заключението, че очевидно е важна не абсолютната повърхностна грапавост на кристалите на носителя, а по-скоро скалата на грапавостта (микроскопична в сравнение с микроскопична). За гранули с така наречената „свръх частична” (на песъчинки) грапавост, връзката между частиците на лекарството и носителя е в резултат от взаимното им свързване (съединяването им). В WO 1995/011666 е разкрито, че грапавостите и цепнатините в повърхността на носителя често са зони с голяма повърхностна енергия, поради което активните частици преимуществено се отлагат и полепват по-силно.

Buckton (1997) обяснява значителните различия във физическите характеристики на повърхността на носителя, чрез различията в повърхностните енергии и в свойствата на твърдото състояние, като наличие на аморфен материал в кристалите на носителя.

Обработването на кристалите на носителя преди смесването с лекарството за подобряване на неговите характеристики като материал е разкрито в WO 1995/011666, WO 1996/023485 и WO 1997/003649. Обработването при WO 1995/011666 се състои в леко натрошаване на частиците на носителя, за предпочитане в толкова мелница за няколко часа, при ниска ротационна скорост. По време на обработката, грапавости, например малки зрънца се преместват от повърхността на носителя и се закрепват в цепнатини на местата с висока повърхностна енергия, при което размерът на частиците на носителя остават по същество непроменени. В WO 1996/023485 е описано добавянето на малки количества противослепващ или предотвратяващ триенето материал, като например магнезиев стеарат, левцин или силициев диоксид, като дребнозърнещи частици към кристалите на носителя за заемане на местата с висока повърхностна активност.

Също така е постигнато увеличаване на освободената дребнозърнеста фракция от адхезивни смеси по време на инхалиране чрез добавяне на дребнозърнест ексципиент (лактоза) към тези смеси. Zeng et al., (1998) са открили, че добавянето на 1,5% лактоза с междинен размер на

66589 Bl частиците (MMD = 15,9 pm) към адхезивна смес със салбутамол сулфат и размер на частиците от фракцията на носителя 63-90 pm, увеличава фракцията на дребнозърнестите частици от Retahaler с повече от 60% в сравнение със смес, без фракция на дребнозърнестата лактоза. Допълнително увеличаване до 9% (w/w) на дребнозърнестата лактоза в смесите увеличава фракцията на дребнозърнестите лекарствени частици с още 50%. В US 5478578 се претендира, че инхалируемата част от активното вещество при инхалаторите прахове може да бъде контролирана в широки граници, като се спазва добра точност на дозиране чрез комбиниране на микронизираното активно вещество с подходящи количества на смес от приемливи ексципиенти. Един компонент от сместа на ексципиенти трябва да има среден размер на частиците по-малък от 10 pm, като другият компонент трябва да има среден диаметър по-голям от 20 pm (обикновено под 150 pm, за предпочитане под 80 pm).

От особена важност за подбора на определен вид раздробяващо средство за сухи прахови инхалатори е изследването на силите на взаимодействие частици-частици и силите на разкъсване, което също така е свързано с предмета на настоящата заявка. В този смисъл, адекватна прахова деагрегация (премахване на струпването) по време на инхалиране се появява когато силите на разделяне надвишават силите на взаимодействие на частиците. Силите на разделяне могат да бъдат създадени (генерирани) по различни начини и да бъдат включени в настоящите, пуснати на пазара устройства, като например: а) инерционни сили на удар на частиците една в друга или в стените на инхалатора; Ь) сили на триене или преместване, действащи върху агломератите, плъзгащи се по стените на инхалатора; с) сили на разпръскване при турбулентни въздушни потоци, действащи като сили на триене и подемни сили. При задвижване на инхалатори за сухи прахове чрез вдишване, силите на разделяне обикновено стават по-големи с увеличаване на дихателното усилие като резултат от увеличаване на скоростта на въздушния поток. Ефективността, с която наличната енергия за разрушаване или отделяне може да бъде разсеяна, зависи също от много други фактори, като вида на състава (гранули или адхезивни смеси), който е изложен на тези сили, от порядъка на големината на силите, действащи между частиците в състава и от посоката, в която действат силите на разделяне върху праховите агломерати и по-специално върху лекарствените частици, прикрепени към повърхността на носителя. Тъй като направлението на частиците при удар не може да бъде контролирано, са необходими повтарящи се сблъсквания между тях, за да се получи правилната посока на отделянето им.

Както е описано по-горе, повърхностните характеристики на кристалите на лактозните носители могат да имат драматичен ефект върху взаимодействието между лекарството и носителите в адхезивните смеси. Тези характеристики също така могат да имат ефект върху силите на разделяне. Силите на вдишване и подемните сили са по-скоро неефективни за отделяне на малки частици лекарство от по-големите кристали на носителите. Това по-специално е характерно за случая, когато повърхността на кристалните носители не е гладка (като гранулите) и дребнозърнестите частици могат да бъдат задържани на повърхността разпокъсано (хаотично). При носители на частици с по-голяма неравност (набръчканост) на повърхността, силите на триене са също съвсем слаби, за да оберат адхезивните лекарствени частици просто защото тези дребнозърнести частици не правят контакт със стените на инхалатора, по протежение на които частиците на носителя тропат (се блъскат), търкалят или плъзгат. От друга страна, инерционните сили, както силите на забавяне при удар, могат да бъдат високо ефективни при направляване на началното движение на частиците, преди сблъсък. Кинетичната енергия на дребнозърнестите частици, и по този начин ефективността на разделяне в тази посока, се увеличава не само с увеличаване на скоростта на въздуха, но и с по-голямата маса на адхезивните частици, които също така могат да бъдат малък агломерат от дребнозърнести частици. Следователно, непълното разделяне на дребнозърнестите лекарствени частици по време на смесване изглежда като предимство при действието на този тип сили на разделяне.

Силите на забавяне могат да бъдат ефективни за отделянето на лекарствените частици, когато има свободна траектория за движението им, за да се отделят от кристалите на носителя. Когато стените на инхалатора, с които се сблъскват частиците се запушат, лекарствените частици, нами

66589 Bl ращи се между носителя и тези стени, могат да се закрепят дори по- силно към повърхността на носителя, отколкото преди сблъсъка. Същото се отнася за частиците, прикрепени към противоположната повърхност на носителя или за частиците, преградени от издатини върху повърхността на носителя, перпендикулярно на ударната стена на инхалатора, въпреки че това важи за тях в помалка степен, тъй като нарастването на силата на закрепване към тези повърхности на носителя зависи от кинетичната енергия на дребнозърнестите частици и не зависи от много по-голямата кинетична енергия на носителя. Нарастване на силата на закрепване може да се очаква, когато контактната повърхност между лекарствената частица и кристала на носителя е увеличена при натоварване на носителя с лекарствени частици. Това, например може да бъде резултат от съществуващи пластични повърхностни слоеве от лактозни примеси. За деагломерационните принципи, зависещи от инерционни сили, нагънатостта (грапавините) на повърхността на носителя може да бъде предимство, тъй като: а). Те могат да осигурят свободна траектория на отделните дребнозърнести частици и Ь). Те могат да поберат по-големи агломерати от дребнозърнести частици, които остават цели по време на смесване и в сравнение с първоначално съществуващите лекарства, имат много голяма кинетична енергия, която се превръща в ударна сила на разделяне. Тъй като отделянето на лекарствените частици от кристалите на носителя се наблюдава само в една посока и част от лекарствените частици могат да бъдат по-здраво свързани при удар, необходими са повтарящи се удари със сравнително висока скорост, за да се получи приемлива фракция от дребнозърнести частици на адхезивните смеси по време на инхалиране.

Необходимата енергия за раздробяване на меки сферични гранули с удар силно зависи от структурата на тези гранули. (Coury and Aguia, 1995 и Boerefijin et al., 1998). Представени са много различни теоретични подходи, които прогнозират здравината на гранули и плътни структури, като Rumpf (1962) и Cheng (1968). В повечето от тези подходи, якостта при опън на гранулите се изразява като функция на средната сила на взаимодействие спрямо контактната точка, размерът на първичните частици в гранулите и средното координационно число. Направените предположения при теоретичните подходи са съвсем добре приложими за микронизирани инхалаторни лекарства, състоящи се обикновено от повече или по-малко сферични частици, които не се различават много по размер. Освен това, всички сили на взаимодействие между частиците са от един и същи порядък на големината и така се осъществява разкъсването на гранулите в местата на свързване между частиците.

По нататъшни усъвършенствания на теоретичните подходи могат да се направят от гледна точка на силата на взаимодействие на единица контактна повърхност и общата контактна повърхност между две частици. Координационното число може да се изрази чрез праховата порьозност, която е особено висока за меки сферични инхалаторни гранули. Съответстващата на описаната плътност (рр), приблизително 0,30 до 0,40 g/cm³ (NL Cl008019, 1999), порьозността (□ = 1-ps/po) може да бъде между 0,69 до 0,77 (при ро = 1,3 g/cm³). Силите на взаимодействие между частиците при инхалаторни гранули са обикновено от типа Ван дер Ваалс.

Разработки от по-скоро са показали, че дефекти в гранулите могат да причинят зараждане на пукнатини, заедно с появата на разкъсвания (Coury and Aguiar, 1995). Такива слаби места значително намаляват необходимата енергия за разкъсване. Изключително порьозните меки сферични гранули за инхалиране са с висока степен на нагьнатост, представяща много слаби места, от които може да започне раздробяване. Boerefijn et al. (1998), показва, че раздробяването на меки сферични лактозни гранули за инхалиране се измерва с квадрата на скоростта на удара. Те също така са изследвали ефекта на условията за съхранение и големината на гранулите върху вида и степента на раздробяване. Открили са, че за разлика от масивните материали, по-малките гранули имат много по-висока степен на раздробяване в сравнение с по-големите агломерати (за гранули, съхранявани /складирани/ в ексикатор / сушилня/при 5% относителна влажност). Също така са наблюдавали, че гранули, изложени на 87% относителна влажност са много по-устойчиви на раздробяване в сравнение със сухи гранули, поради промяна в силите, действащи между частиците. Загубите под формата на отломки при удар на сухи гранули (между 5 и 30%) се състоят главно от единични частици и само

66589 Bl няколко по-малки гроздове от първични частици. Проби, изложени на 87% относителна влажност имат много по-малки фракционни загуби при удар (между 0 и 12%), които се състоят от малки късчета, много по-малки от първоначалния размер на гранулите. Установено е, че ядрата на сухите гранули се деформират много по-силно в резултат от вътрешно срязване в сравнение с мокрите агломерати, като показват по-скоро сполучлив модел на разпадане.

Аналогично на адхезивните смеси, различните видове сили на разделяне са доста различни в ефективността на разкъсване на меките сферични гранули. Теглителните сили (например в областите на турбулентен поток) не са така ефективни, когато гранулите вече се намират във въздуха. Обаче, когато гранулите са вкарани в дозовата камера и през тази камера изведнъж е прокаран въздушен поток с висока скорост, прахът може до голяма степен да бъде разбит и от камерата ще бъдат повдигнати по-скоро малки фрагменти (частички) от него, отколкото големи количества. Теглителните сили са особено ефективни при разкъсването на такъв прах, ако въздушният поток преминава през самата високопорьозна прахова маса, вместо през големи междучастичкови пори, когато гранулите са обединени в един прахов блок. За този принцип е необходимо много силно увеличаване на скоростта на потока в посока на максималната му скорост. Също така това може да бъде постигнато чрез внезапно разширяване на въздуха вътре в праховата маса, например чрез създаване, първо на по-ниско от атмосферното налягане или свръхналягане в обема на порите на праха в затворена дозова камера, свързано с налягането в съседен разпределител, и след това доста рязко свързване на дозовата камера с много по-големия обем на разпределителя.

Силите на триене са високо ефективни за агломерация на меки сферични гранули, както е показано от Astra Turbuhaler Steckel and Muller, 1997 (например de Boer et al., 1997 and de Koning’2001). Голямата част от дозата в гранулите може да се раздроби на много помалки части, по време на сравнително кратко преминаване през въздушен канал със спирална подложка, която „in vitro” произвежда дребнозърнести фракции от частици между 40 и 60% от посоченото на етикета. По време на контакта между гранулата и стените на инхалатора, силите на триене, а също Ван дер Ваалсовите сили на привличане, са директно и единствено приложени върху първичните частици по протежение на периферията на гранулите, които ги отделят от гранулата-майка като първични части или като малки късове. Недостатък на този принцип е, че Ван дер Ваалсовите сили, възможно и кулонови сили, са причина тези малки части в голяма степен да прилепнат към стената на инхалатора. Натрупвания в инхалатора от 15 до 25% от дозата са твърде обичайни в такива случаи.

Все пак най-ефективни за сферичните гранули са инерционните сили. Поради тяхната силно порьозна и по-скоро анизотропна структура, гранулите могат да бъдат деформирани доста лесно при удар. Тази деформация е причина за вътрешно разместване и разкъсване, което води до отделяне на фрагменти, както е наблюдавано от Boerefijn et al. (1998). Когато гранулите се движат с висока скорост в аеросилизираща камера за определено време, могат да се осъществят повтарящи се сблъсквания между самите частици, за да се завърши раздробяването на по-големи отделни фрагменти.

Тъй като различните видове сили на разделяне могат да имат различна ефективност за различни видове състави, съществуват неблагоприятни комбинации за праховия състав и деагломерационния принцип. Както бе обсъдено по-рано, теглителните сили и силите на преместване при турбулентни въздушни потоци са много неефективни по отношение на отделянето на дребнозърнестите лекарствени частици от кристалите на носителя при адхезивни смеси. Непълно разделяне при този тип състави може също така да се получи при въздушни канали със спираловидни вложки. От друга страна, добра агломерация за сферични гранули може да се получи при въздушни канали, както и в циркулационни камери, в които се осъществяват многократни удари между частиците или между частиците и стената на инхалатора. Интензивният контакт на частиците със стената, обаче не трябва да довежда до големи дозови загуби, поради прилепване на частиците към нея. Необходимо е оптимизиране по отношение на: а). Степента на раздробяване на гранулите и Ь). Натрупване на дребнозърнестите частици. Несъвместимостите водят до извода, че прахо

66589 Bl вите състави не могат да се сменят по желание, заради даден вид деагломерационен принцип, тъй като резултатът може да е незадоволително разделяне или големи загуби на лекарствени частици, поради прилепване. Това значително намалява многостранността на концепцията за инхалиране.

Известно е, че от определящо значение за адекватно и ефективно инхалиране на лекарство във вид на прахова смес, е постигането на оптимална прахова деагломерация при инхалатори за сухи прахове. Именно това налага развитието и усъвършенстването на раздробяващите средства за сухите прахови състави.

При много известни, дихателно контролирани инхалатори за сухи прахове, праховата деагломерация е свързана с изпразването на дозиращата система. Целият или част от инспираторния, съответно допълнителен, въздушен поток се насочва в, през или покрай дозовата камера, в която е премерена единичната доза, за да се изпразни и да придвижи разпръснатия (диспергирания) прах в дихателните органи, както е описано в GB 1118341, DE 3016127, US 5113855, US 5840279 и WO 1992/009322.

В този случай, въздушният поток може да е турбулентен или специален по характер поток, който разпръсква праха чрез сили на придвижване и всмукателни сили или чрез сблъсъци между частиците (например, Hovione ref. Report DY002rev.4, 1995), или въздушният поток да е такъв, че да предизвика въртеливо или вибриращо движение на дозовия контейнер, което спомага за отделяне и деагрегатиране на дозата. Това са особени механизми, използвани за капсулни инхалатори, както е описано в US 3507277, US 3669113, US 3635219, US 3991761, FR 2352556, US 4353365 и US 4889144. Основен недостатък на капсулните инхалатори е, че въртенето, трептенето или вибриращото движение на капсулите по време на инхалирането води до контакт между праха и вътрешната стена на капсулата, при което триенето при придвижването на праха по протежение на стените на капсулите води до значително натрупване на лекарство по тях. За разлика от капсулите, блистерите не могат да се подложат на вибрации или въртеливи движения.

Приема се, че провеждането на инспираторния въздушен поток през или покрай дозовата камера, не води до желаната степен на разкъсване на праховите агломерати. Предложени са различни решения за подобряване на разпръскването на праха, като: а). Тесни въздушни канали, като тръба на Вентури, за да се увеличи локалната скорост на въздуха; Ь). Ударни прегради, пластини или стени, разположени по такъв начин във въздушния поток, че в тях се удрят големи инертни агломерати; с). Въздушни канали, в които въздухът принудително извършва криволичеща траектория, например посредством спирални вложки, монтирани в канала и d). Специални циркулационни камери, в които частиците циркулират и се удрят една в друга или в стените на камерата.

Примери на тесни въздушни канали за натоварен с частици въздушен поток са описани в US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 и WO 1993/009832. По-специално, тесни канали от типа на тръба на Вентури са познати от US 4046146, GB 2165159, US 5161524 и US 5437270. Деагломерационни средства от този тип проявяват доста голямо съпротивление спрямо въздушния поток и микронизираните лекарствени частици, които влизат в контакт с общата повърхност на вътрешните стени, полепват към тях, а това е недостатък. Освен това, високата локална скорост на въздуха в тръбата на Вентури може да улесни увличането на праха от дозовата кухина в тази зона чрез засмукване (ефект на Бернули), но е малко вероятно тази висока скорост да доведе до турбулентност, която улеснява раздробяването на праха, тъй като тръбата на Вентури е създадена основно да намалява турбулентния поток.

Известните досега инхалатори, използващи ударни стени или прегради съдържат също така устройства с извит мундщук. Запушванията във въздушния канал причиняват промяна на посоката на натоварения с частици въздушен поток. По-големите частици, които са с много по-голяма инерционна сила в сравнение с въздуха, не могат да следват криволичещата траектория и се удрят в препятствията, за което се предполага, че води до разрушаване на агломератите. Използването на прегради като наставка към инхалатора е описано в WO 1992/005825, където за деагломерацията чрез удари на частиците по вътрешната повърхност на мундщука е претендирано от Parry-Billings et al. (2000) и се отнася за Clickhaler многодозов инхалатор.

Известни са много инхалаторни устройства,

66589 Bl при които инспираторния въздушен поток с агломератите от частици е провеждан през каналите на мундщука с вложени в него части или специални вътрешни профили. Често вложените части имат спираловидна форма, принуждаваща въздушния поток да следва такава траектория. Частиците във въздушния поток в този случай са подложени на центробежна сила и имат склонност да се концентрират върху външната страна на спираловидния канал. В тази външна периферна област, която е по-малко или повече сферична, агломерати от гранули се търкалят по протежение на цилиндричната стена на канала за отделяне на дозата. Силите на триене и придвижване, на които са подложени агломератите водят до това, че първични частици или малки гроздове се отделят от външния корпус на гранулите. Частиците на носителя, които са с много неправилна форма в адхезивните смеси повече се удрят, отколкото се търкалят по протежение на стената на канала и тези повтарящи се удари могат да доведат до отделяне на лекарствени частици.

Примери на канали на мундщуци със спираловидни вложки са дадени в US 4907538, ЕР 0424790 и ЕР 0592601. Инхалатор, с така наречена гофрирана тръба, имаща хексагонално напречно сечение е описана в US 5829434. Частиците, навлизащи в тръбата чрез спираловидно движение, се сблъскват многократно с вътрешните й стени, като по този начин трансформират кинетичната си енергия в енергия за отделяне на дребнозърнести частици или за разкъсване на агломерата.

Известните деагломерационни принципи, които включват специални циркулационни камери, в които частиците циркулират и се удрят една в друга, или в стените на камерите, ще бъдат описани по-подробно оттук нататък.

Степента на прахова деагломерация при дихателно контролирани инхалатори за сухи прахове, при всички споменати известни досега принципи на раздробяване, се определя от дихателните усилия на пациента, т.е. инхалаторната производителност зависи от начина на инхалиране. Ако усилието е недостатъчно, за да се покрият изискванията за определен модел инхалатор, увличането и създаването на дребнозърнести частици може да е непълно (незавършено). Следователно, лекарственото отлагане в прицелната зона може да се окаже недостатъчно за получаване на желания терапевтичен ефект. Дори при малки усилия, падането на върховото налягане при инхалатори за сухи прахове е ограничено приблизително от 2 до 20 кРа, при което максималният цялостен обем, който трябва да се инхалира е между 1 и 31, като и двете стойности зависят от клиничната картина на пациента и възрастта му, и по-специално от съпротивлението на инхалатора спрямо въздушния поток.

Приема се, че практически е невъзможно да се създаде деагломерационен принцип, който да дава съвместима степен на прахова деагломерация при широк диапазон от нива на потока, когато този принцип извлича своята енергия единствено от инспираторния въздушен поток (WO 1994/023772). Основната причина за това е, че високите нива на инспираторния въздушен поток имат тенденция да водят до по-високи скорости на въздуха вътре в инхалатора и по този начин до по-големи сили на удар и придвижване, както и до по-голяма турбулентност. При по-голямо усилие, просто има повече налична енергия за разделяне на праховите агломерати.

Представени са няколко подхода за намаляване или елиминиране на променливостта в продукцията на дребнозърнести частици от дихателно контролирани инхалатори за сухи прахове, като резултат от промяна на кривите на инспираторния поток. Например, предложено е прилагането на клапи, които се отварят след като от пациента се достигне определена граница на ниво на потока, която осигурява добро раздробяване (например, US 5301666). US 5161524 описва регулатор на максималната скорост, който е поставен във втори канал за въздушен поток. По-комплексни решения са описани в заявка WO 1994/023772, отнасяща се до инхалатор, имащ компенсираща деагломерационна геометрия при промени във въздушния поток, и DE 4237568, отнасящ се до създаване на налягане, по-ниско от атмосферното в камера за диспергиране.

Зависимостта на отделяне на дозата и праховата деагломерация от инспираторното усилие, може да бъде премахната чрез използване на въздух под налягане или механично създадено налягане, по-ниско от атмосферното. Освен това, могат да се приложат много различни налягания върху системата за прахово диспергиране (□ 100 кРа, равно на 1 bar за свръх налягане). Аерозо

66589 Bl лът може да бъде отделен от дозовата система в разпределителна камера (т.нар. спейсър), преди да бъде инхалиран и тогава самото инхалиране може да се извърши при сравнително ниски нива на потока, като по този начин се намалява натрупването в гърлото.

Средното ниво на потока (Ф) от 30 Ι/min е доста приемливо за дихателно контролирани инхалатори с умерено съпротивление на въздушния поток (R) от 0,04 кРа°.тт.1Л Оттук може да се пресметне средното падане на налягането (dP) по време на инхалиране, равно на 1,44 кРа (1,44х10³ N.m²), използвайки опростено уравнение за отворен дюзов тип свиване на потока VdP = R-Ф. Също така приемливо за това инхалаторно съпротивление е общият вдишван обем (V) от 1,51 (1,5х10³ т³) да съответства на обща енергия (E=V.dP), равна на 2,16 Nm, която е налична за извършване на прахово диспергиране.

Разпределителните камери (спейсърите) имат сравнително малки обеми, за да се запази размерът на инхалатора в приемливи граници. Но дори за разпределителна камера с обем само от 250 ml, е необходимо средно падане на налягането от не повече от 8,64 kPa (приблизително 0,09 bar), за да се произведе същата енергия и по този начин, същата степен на прахово раздробяване. Въпреки това, дизайнът и ефективността (относно използване на наличната енергия) на разпределителния принцип могат да бъдат различни.

Примери за инхалатори на сухи прахове, които използват нагнетени въздушни системи за прахова деагломерация са описани в DE 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 и WO 1999/062495.

Други начини за прилагане на допълнителна енергия за изпразване на дозовата камера и прахова деагломерация са: а). Чрез електрически задвижвани работни колела, както е описано, например в US 3948264, US 3971377, US 4147166 и WO 1998/003217 или Ь) чрез захранвано от батерия бутало, отвеждащо лекарствените частици от лента (WO 1990/013327).

Системите за допълнителна енергия често са обемисти и чувствителни към значително прилепване на дребнозърнести лекарствени частици към техните големи вътрешни стени, или имат монолитна конструкция и структура и освен това са уязвими по отношение на повреда на батерията.

Специална група инхалатори за сухи прахове, които са повече или по-малко зависими от инспирационното усилие на пациента по отношение на точността на дозовото отделяне и продукцията на дребнозърнести частици, съдържат огребващи системи. ЕР 0407028, DE 4027390 и WO 1993/024165, описват режещи, остъргващи или разяждащи средства, които премахват малки количества прах от компактно лекарство чрез въртящо се движение на абразивни остриета срещу лекарственото вещество под предварително определен ъгъл на въртене. ЕР 0407028, описва комбинация от такъв принцип на действие, заедно с циклонна камера, с цел да се подберат само по-дребнозърнестите частици за инхалиране и да се разпръсне по-равномерно увлеченото количество прах, така, че дозата от лекарството да се инхалира за по-дълъг период от време. Огребващите системи споделят проблема на таблетиране на микронизирания прах, при което трябва да се произведе напълно изотропен, уплътнен материал, запазващ постоянна твърдост при различни условия на заобикалящата среда. Доста е проблематично да се получи желаното разпределение по големина на лекарствените частици за инхалиране чрез огребване от такъв уплътнен материал.

Повечето от описаните по-горе деагломерационни принципи имат един голям недостатък, който се състои в това, че отделянето на дозата от инхалаторното устройство се осъществява поскоро мигновено. Времето на престой на праха в деагломерационните средства е изключително кратко, сравнено с общото време, през което се всмуква въздух през инхалаторното устройство. Следователно, ефективността на използване на наличната енергия е доста ниска и по-голямата част от въздуха се използва само за придвижване на създадените лекарствени частици в дихателната система. Като резултат, деагломерацията на праха, особено на адхезивните смеси е често пъти доста непълна и количеството на освободените лекарствени частици в желания диапазон от размери е доста ниско (20% до 40% от нормалната доза). В съответствие с това, не се получава оптимален терапевтичен ефект от една доза. В допълнение, всички частици се отделят от инхалатора без значение на размера им. За някои лекарства тома може да се окаже нежелателно,

66589 Bl поради сериозните странични ефекти, породени от отлагане в устата и в гърлото. Например, има доклади, че кортикостероидите предизвикват пресипналост на гласа и кандидозе след отлагането им в гърлото (Selrooset et al., 1994).

Това е обосновало необходимостта да се търсят решения, решаващи тези проблеми. Известно е, че деагломерационните принципи, използващи специални циркулационни камери, от които частиците могат да се отделят по-равномерно в респираторния тракт, могат да намалят тези недостатъци. Обикновено циркулационният модел вътре в такива камери се получава чрез създаването на един или повече тангенциални входни канали, които завършват в цилиндричната стена на дисковидната (или тръбовидна) камера. Времето на престой на праха вътре в камерата може да бъде повлияно чрез балансиране натеглителните и центробежните сили, а при извънредни положения, където центробежната сила е доминираща, допирателният поток осигурява възможност за задържане на по-големите частици чрез центробежно разделяне.

Изобретението, разкрито в настоящата патентна заявка също така е основано на деагломерационните принципи, използващи циркулационни камери, поради което следва да се проследи развитието им в предшестващото състояние на техниката. То е основано на модулна идея с различни модификации, като всяка от тези модификации има доста различни характеристики. Описаните преди това в състоянието на техниката деагломерационни принципи, които са особено свързани с настоящото изобретение, са или от същия тип (циркулационни камери), или от различен тип, но споделят една или повече от същите характеристики, включващи: а). Контрол на времето за престой, Ь). Задържане на големи частици и с). Контрол на съпротивлението на въздушния поток, както ще бъде обяснено поподробно по-нататък.

Инхалатори с вътрешни циркулационни камери са описани, например, в GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, ЕР 0407028, WO 1991/013646, WO 1992/004928, ЕР 0547429, DE 4230402, DE 19522416 и WO 2001/060341, последните от които разкриват най-близки по техническа същност до предмета на настоящата заявка решения.

Много ранна идея за тангенциална поточна камера е описана в GB 1118341. Този патент описва отворена чашка (например капсула) за прахова доза, която е поставена върху права опорна греда в центъра на куха камера с цилиндрична стена. Въздушна струя, влизаща през отвор в капака на камерата е насочена в чашката, за да се отдели прахът. Допълнителни въздушни потоци, влизащи през радиални входни отвори в цилиндричната стена на камерата, поставени на нивото на отворения край на праховата чашка, са принудително насочени в тангенциална траектория чрез специални въздушни прегради или завихрящо обръщане на посоката на движение. На турбуленцията в кръговия въздушен поток се разчита да помогне за диспергирането на праха във въздушния поток.

В основата си подобна идея е разкрита в GB 1478138. Инхалаторът се състои от цилиндричен резервоар с мундшукова тръба, имаща надлъжна ос, но по-малък диаметър в сравнение с резервоара. Връзката между двете части е осъществена чрез тясна тръбна наставка на мундщуковата тръба, която се издава в резервоара. Също така, изпускателният отвор на мундщука е оформен през тясна тръба, издаваща се в цилиндъра му. Въздухът навлиза в устройството през два комплекта отвори (въздушни клапи), които създават условие за неговото турбулентно движение както в резервоара, така и в цилиндъра на мундщука. Прахът, който е разположен вътре в резервоара, е увлечен в този турбулентен циркулиращ въздушен поток. Центробежната сила причинява насочване на по-тежките частици срещу стените на резервоара, а по-дребнозърнестите частици биват изтеглени през тесните тръбички в дихателния тракт под действието на теглителните сили.

Напълно различна конструкция за циркулационна камера е описана в DE 4004904 А1. Един изпускателен канал разделя натоварения с частици поток, като последният навлиза в циклоноподобна (дисковидно оформена) циркулационна камера. В областта, където потокът се разделя, основният поток е насочен нагоре посредством извивка от 90° във въздушния канал, когато инхалаторът се държи в правилно положение по време на инхалиране. Във вертикално насочения канал, под извивката, теглителната сила е противоположна на силата на гравитация. Това е причина по-големите агломерати да паднат

66589 Bl на дъното на канала, докато дребнозърнестите частици могат да бъдат изтеглени по-нататък към мундщука на инхалатора. Слегналите се на дъното на канала агломерати се събират на мястото, където страничният поток се връща към основния поток, след завъртане на 180° в цилиндричната камера. Турбуленцията в тази област разделя агломератите, докато станат достатъчно малки, за да бъдат транспортирани от теглителната сила на главния поток към мундщука на инхалатора.

Известната циркулационна камера, описана в ЕР 0407028 А2 се отнася до специфично подреждане на въздушни канали и циклонни средства, в които увлечените лекарствени частици могат да циркулират. Натовареният с частици въздушен поток влиза в камерата през единствен въздушен входен отвор, който е допирателен към нейната цилиндрична стена. Тръба на Вентури, близкостояща до съединението между входния канал и циклоноподобната камера, ускорява въздушния поток в нея. Изпразването на камерата е през изпускателен канал, разположен по протежение на надлъжната й ос. Претендираните предимства на това изпълнение на устройството са, че: а). Само по-дребнозърнестите частици от съвкупността частици с различни размери се подбират за инхалиране, и Ь). Увлеченото количество прах е разпрострено по-равномерно, така че дозата от лекарство се инхалира за по-дълъг период от време. Циклоноподобната камера е описана в комбинация със средство за подаване на лекарството и остъргващо острие, обединени като дозоизмерващо средство.

Сравняването на циркулационни или турбулентни камери с различна конструкция с един тангенциален входен канал е представено в WO 1990/015635. Концепциите се различават в положението на изпускателния кана, в диаметъра и формата на турбулентната камера, която е тръбовидна или дисковидна с фуниевидна част към изпускателния канал, имащ същата надлъжна ос като нея.

Дисковидна кухина с два противоположни, специално оформени входящи канала, осигуряващи турбулентен въздушен поток вътре в кухината, е спомената в FR 2447725. В патента е описано, че деагрегатирането не се осъществява в кухината, а по-скоро в спираловидна вложка, вътре в централния всмукателен канал на инха латора, който също така е изпускателен канал за кухината. За пуснатото на пазара изпълнение на обекта, изпълнен съгласно това изобретение, инхалатор на Pulvonal за сухи прахове с високо съпротивление, описан от Meakin et al. (1998), кухината му е отнесена към аерозолиращ тип камера. Тук се претендира, че деагломерацията се осъществява в тесен канал между издигнато в центъра на аерозолизиращата камера, дъно и всмукателния канал над него.

Разкритието на WO 1992/004928 се отнася до така наречената вихрова смесваща камера, която има форма на диск със заоблена цилиндрична стена. Всмукването става през допирателни въздушни канали, влизащи в камерата през отвори на нейната заоблена стена. Вътре във вихровата смесваща камера, първи въздушен поток е насочен по протежение на праховата камера, а втори въздушен поток се сблъсква с първия в направление на по същество криволичещо движение. Това е предвидено за смесване на въздуха с праха по желан начин. При друг пример, прахът се отделя в камерата от ексцентричен изтласкващ дозиращ механизъм.

Едно друго известно решение, описано в DE 4239402 А1, разкрива комплексна комбинация от камера за престой с камера за отделяне и разделителна (раздробяваща) камера за инхалиране на прахове, които могат да се състоят от сферични гранули или от адхезивна смес. Камерата за престой е дисковидно оформена част от въздушен канал, разположен между дозоизмервателната система и изходния отвор на цилиндричен мундщук. Нейната надлъжна ос е перпендикулярна на надлъжната ос на цилиндъра на мундщука. Натовареният с частици въздух преминава през ускорителен канал, завършващ на периферията на камерата за престой, и този въздух се изпуска тангенциално в тази камера. Въздушният изпускателен канал на камерата за престой се намира на цилиндричен край, съосен на цилиндричната й ос. Той завършва в съседна камера за отделяне, която също е дисковидно оформена и има същата надлъжна ос, като камерата за престой. Към камерата за отделяне е свързан тангенциален изпускателен канал, приеман като разделителна камера. Ускорителният канал по посока на камерата за престой, изпускателният канал на камерата за отделяне и цилиндъра на мундщука имат паралелни надлъжни оси. Пре

66589 Bl тендира се, че отделянето на прах от камерата за престой е по-скоро постепенно, и че по-голямата част от дозата все още не е свободна, преди да бъде достигнато върховото ниво на потока от пациента. Както и за по-рано описаните принципи, продължителният престой увеличава до най-голяма възможна степен използването на дисперсионните сили. По-нататъшна деагломерация се осъществява в камерата за разделяне, в която праховият поток е ускорен от междинна камера за захранване. В края, откъм пациента, каналът за разделяне се разширява с цел да се намали скоростта на въздуха и частиците. Това намалява отлагането в устата и гърлото.

Всички споменати преди това в известното състояние на техниката циркулационни камери са неделими от специфичната инхалаторна конструкция. За разлика от това WO 1998/026827 се отнася до прахов деагломерационен и сортиращ частиците принцип, който всъщност е осъществен чрез наставка към мундщука на инхалатора за сухи прахове. Патентната заявка се отнася до по-ранни разработки на инхалатори за сухи прахове, при които циклонни камери са били използвани с: а). Цел да се извърши деагломерация и/или Ь). Разделяне на една от друга на по-тежките и по-леките частици във въздушна/прахова смес. Такова използване на циклонните камери е отхвърлено от авторите, защото ефективността, при което и да е от споменатите изпълнения се определя от силата на всмукване, която пациентът е способен да приложи към мундщука. За изобретението, описано в WO 1998/026827, първичната функция на циклонната камера е нито да извършва деагломерация, нито да разделя частиците по размер, а да задържи в орбита тежките частици чрез една „циркулационна част”, разположена над циклонната камера. В едно дадено изпълнение, тази „циркулационна част” е пресечено конусообразно тяло, прилягащо плътно във фуниеобразен корпус. В този случай, преминаването от аксиален към спирален поток е доста внезапно в най-горната част на пресеченото конусообразно тяло. Частиците се деагломерират при удар в повърхността на тази част. Претендира се, че по-дребнозърнестите частици следват спираловидна траектория по помалък радиус в сравнение с по-големите частици.

Надолу от „циркулационната част”, съгласно това изобретение, въздухът се провежда от кана ли, разположени близо да вътрешната стена на фуниеобразния корпус в посока на централната му ос по протежение на дъното на пресечения конус. В тази област на потока, където теглителната сила е противоположна на центробежната сила, се осъществява по-нататъшно сортиране (разпределяне) на частиците. Само дребнозърнестите частици впоследствие се отделят през изпускателен канал, който е съосен на оста на конуса, по тесен канал в капака на фуниеобразния конус. Големите частици продължават да циркулират по време на инхалиране в циклонната камера, близо до циркулационната част, или се натрупват в основата на тази камера, а отделните дребнозърнести частици по време на тази циркулация не се изхвърлят в респираторния тракт, защото няма поток от камерата към него.

Друго специално изпълнение на циркулационна камера е представено за Asmanex (мометазон фуроат), Twisthaler (US 5740792, US 5829434 и Fan et al., 2000). Мундщукът на Twisthaler за разделяне на праховите агломерати включва: а). Кухини, Ь). Средства за завихряне и с). Тръбообразни средства. Кухините и средствата за завихряне представляват т.нар. камера за завихряне (Fan et al., 2000). Увлечените частици в дозоизмерващата кухина от инспираторния въздух, се придвижват през инхалаторния канал към камерата за завихряне. По същество, камерата за завихряне е куха цилиндрична камера с вътрешна стена (средство за завихряне) за преминаване на потока през тази камера по дъгообразна траектория. Придаденото завихряне остава да съществува, когато въздухът преминава през тръбообразното тяло. В резултат на това праховите агломерати, които се пренасят от въздуха и имат много по-голяма инерция в сравнение с него, непрекъснато се удрят във вътрешните стени на камерата за завихряне и стената за завихряне, преминавайки през тази камера (US 5829434). Агломератите също се сблъскват помежду си, което води до взаимното им раздробяване и разбиване. Описано е, че частиците се ускоряват до критична скорост за разкъсване, вътре в камерата за завихряне чрез добавянето на втори въздушен поток в нея (Fan et al., 2000 и US 5829434). За разлика от US 5829434 патента, Fan et al., обясняват, че сблъскването на праха в стената на тръбообразното тяло е ключовият механизъм за раздробяването му при образуване

66589 Bl на дребнозърнести частици за инхалиране. За по-доброто осъществяване на това раздробяване на дребнозърнести частици в тръбообразното тяло, вътрешните стени на тази част на деагломерационните средства са осигурени с прорезни ребра (например, за да се придобие шестоъгълно напречно сечение).

Някои от описаните преди това концепции имат специфични недостатъци или ограничени приложения. Едно от възможните последствия от приложението на циркулационната камера е увеличаване на общото съпротивление на въздушния поток в инхалатора, както например е описано в Meakin et al., (1998) за Pulvonal инхалатор за сухи прахове. Особено за концепции, имащи повече от една камера, както е описано в DE 4239402, увеличението на общото съпротивление на въздушния поток в инхалатора трябва да е значително. Въпреки, че високо съпротивление не е безусловен недостатък (например Svartergem et al., 1995), пациенти с намалена белодробна сила трябва да са способни да създадат достатъчен въздушен поток за задоволителна работа на устройството. Това е необходимо независимо от конструкцията на деагломерационния принцип, освен ако не се използва постоянен външен енергиен източник за увеличаване на дозата и праховата деагломерация. Предварителното разделяне на частиците в циркулационната част, разположена в канала за преминаване на потока, която е над циклонната камера, както е описана в WO 1998/026827, не намалява или не отстранява този проблем, защото отделянето на дребнозърнестите частици от кристалите на носителя все още зависи от размера на силите на разделяне в тази част на устройството.

Основен проблем е прилепването на дребнозърнести частици към вътрешните стени на деагломерационните средства, както е описан в WO 2001/060341. Общата повърхностна площ на частите на инхалатора, които влизат в контакт с дребнозърнестите лекарствени частици, често е доста голяма, както е при DE 4239402, WO 1998/026827 и US 5829434.

Деагломерационните средства от този тип трябва редовно да се разглобяват за контрол и/ или почистване, което не винаги изглежда възможно (например, DE 4004904). Разглобяването трябва да бъде просто и да е удобно за пациента. В допълнение, последващо сглобяване след проверка и/или почистване не трябва да води до неизправност на инхалатора. Едно от последствията от прилепването на дребнозърнестите частици е, че инхалаторите за сухи прахове с циркулационна камера, като средство за разделяне, не са подходящи за сферични гранули. За адхезивни смеси проблемът не е толкова критичен, защото по-големите частици на носителя са в състояние да почистят по-голямата част от прилепващите дребнозърнести частици от стените на инхалатора.

Както е посочено по-горе, най-близки по техническа същност до алтернативните изпълнения, обхванати от предмета на настоящото изобретение, решения, са описани в ЕР 0547429 Al, DE 19522416 А1 и WO 2001/060341, където са разкрити различни концепции за разпределяне на въздуха, всяка за различно изпълнение, но базирано на еднакъв тип циркулационна камера.

При основния принцип, описан в ЕР 0547429 А1, натовареният с частици въздушен поток от дозовата камера се смесва със свободен от частици въздушен поток, преди сместа от двата потока да навлезе в циклонната камера през специално оформени прорези в централен канал, издаващ се от дъното на камерата. Прорезите създават тангенциален модел на поток вътре в тази камера, която има цилиндрична форма с пресечени конуси на върха и на дъното на цилиндъра. Смесването на отделните въздушни потоци е с цел да се увеличи скоростта на частиците вътре в циклонната камера, като по този начин се увеличават деагломерационните сили, особено при адхезивни смеси. Изпускането на отделните дребнозърнести лекарствени частици е през специален канал, който е коаксиален с оста на цилиндъра на циклонната камера и частично се издава в нея. Каналът за изпускане се разширява към устата на пациента, за да се намали скоростта на частиците при влизането им в респираторния тракт и да се предотврати продължителното циклонно действие вътре в канала. Друга част от инспираторния въздушен поток се използва да се създаде свободен от частици, съосен обвиващ поток около аерозолния облак от дребнозърнести лекарствени частици. Централният входен канал за инспираторния въздух може да има специален клапан, който се отваря едва след като се създаде достатъчен пад на налягането от пациента, за да се гарантира добро дозово увличане и прахова

66589 Bl деагломерация. При едно алтернативно изпълнение на конструкцията, циркулационната камера има закръглено дъно, при което тангенциалните въздушни потоци са по цилиндричната стена на камерата.

Заявката WO 2001/060341, описва този основен тип деагломерационен принцип за разпределяне на въздуха, приложен конкретно за състав на колистин сулфат. Тъй като голямото прахово натоварване, поради високата доза колистин при CF терапия може да бъде бреме за пациента, основната концепция за разпределяне на въздуха е специално модифицирана, за да се задържат по-големите кристали на ексципиента в състава чрез инерционно разделяне. Следователно, с това праховото отлагане в респираторния тракт може да бъде ограничено и да има отлагане само на активно вещество. Частиците на ексципиента в състава за този тип деагломерационен принцип не действат като носител или разреждащо вещество, а като стъргало, отстраняващо прилепналите дребнозърнести частици на активното вещество от вътрешната повърхност на раздробяващата камера. Съставът може да е физическа смес, в която няма забележимо въздействие между кристалите на ексципиента и лекарствените частици, както е при адхезивните смеси. Това има предимството, че характеристиките на повърхността на носителя са без връзка с дребнозърнестите частици на фракцията, получавана по време на инхалиране.

Специфичната конструкция, описана в WO 2001/060341 е неприложима за съставите със сферичен тип гранули, без хлъзгащо вещество, поради голямото прилепване на дребнозърнести частици към вътрешните стени на циркулационната камера.

За такова изпълнение, приложимо за прахови състави със сферичен тип гранули, е разработена трета концепция, както е описано в най-близкото по техническа същност до настоящото изобретение решение, разкрито в DE 19522416 А1. При тази концепция е налице същата цилиндрична циркулационна камера, както и при основната идея, залегнала в ЕР 0547429 А1, но смесването на натоварения с частици поток (прахов поток) със свободния от частици въздушен поток е вътре в камерата вместо във въздушен канал по посока на тази камера. В показания пример, броят на така наречените обходни канали за допълнителния въздушен поток е седем, но може да бъде по-голям, както и по-малък. В допълнение, има тангенциален осми прорез за праховия поток. Изпускането от деагломерационната камера е през канал, започващ от центъра на цилиндричния край на цилиндричната камера, имащ същата надлъжна ос, като нея. Обаче, в модификацията, описана в DE 19522416 А1, изпускателният канал не се издава напред в деагломерационната камера. Този изпускателен канал има минимална дължина и силно намален диаметър за минимизиране на загубата на дребнозърнести частици, поради прилепване към неговите вътрешни стени. Концепцията, описана в DE 19522416 А1 може също така да се използва за адхезивни смеси, въпреки че деагломерационната ефективност е по-малка в сравнение с тази, описана в WO 2001/060341.

За разлика от концепцията, описана в WO 2001/060341, при тази, разкрита в DE 19522416 А1 няма задържане на големи частици. Големите частици се изпускат от деагломерационната камера постепенно в степен (размер), каквато е предварително определена от размерите на камерата и разпределението по големина на частиците на носителя. Определеното време на престой в мястото на извършване на деагломерацията се смята за предимство, както бе обсъдено по-рано и ще бъде обяснено по-подробно по-нататък. Въпреки това, времето необходимо за пълно изпускане на частиците не трябва да надвишава общото време за инхалация. Скорошни указания предписват, че цялата лекарствена доза трябва да е инхалирана в рамките на 21, което отговаря на инхалаторно време от 2 s, при средно ниво на поток от 60 1/min.

Деагломерационният принцип, описан в ЕР 0547429 A 1,DE 1952241 Al и WO 2001/060341 е от вида, имащ свободен от частици обвиващ поток, който може да намали отлагането на дребнозърнести частици в устата на пациента от връщане на потоците. Обвиващият поток е особено ефективен за сферични гранули, защото отделя аерозолния облак, създаден от такъв тип състав, не съдържа големи агломерати с голяма инерционна сила, които могат да се придвижат през тънката обвивка от чист (свободен от частици) въздух под въздействие на центробежни сили, както това става по модела на изпускане на потока по спирална траектория. За адхезивни смеси, значението от въздействието на обвива

66589 Bl щия поток се ограничава до запазване на съпротивлението на инхалаторния въздушен поток в рамките на приемливи граници.

Въпреки че някои от разгледаните преди това патенти се отнасят до определен престой на праха вътре в деагломерационните средства (например DE 4004904, ЕР 0407028, DE 4239402 и DE 19522416), в разкритието на нито един от тези принципи не се споменава за възможност за контрол на времето за престой. Възможност за промяна на времето за престой е описана само в DE 19522416, чрез промяна на отношението на скоростите на отделните въздушни потоци, съответно през циркулационната камера, и чрез промяна на определени размери на камерата, като височина и диаметър.

Някои от разгледаните преди това патенти се отнасят специално до грубо задържане на частици, например GB 1478138, ЕР 0407028, WO 1992/004928, ЕР 0547429, WO 1998/026827 и WO 2001/060341. Частиците с голяма инерция, които са изхвърлени навън от турбулентното движение на въздуха в резервоара, описан в GB 1478138, циркулират по протежение на вътрешната стена на този резервоар. Те са неспособни да преминат тясното тръбно удължение (наставка) на цилиндъра на мундщука, което се издава в резервоара по протежение на надлъжната ос на този резервоар. Втори уловител за грубите частици е тесен тръбен канал, установен при изходния канал на цилиндъра на мундщука.

Циклонните средства, описани в ЕР 0407028, ЕР 0547429, WO 1992/005825 и WO 2001/060341, работят на базата на един и същи принцип за две конкурентни сили, които са центробежната и теглителната сила. Но концепцията в WO 1992/004928, е по същество различна, въпреки че разделянето също е въз основа на инерцията на частиците. Описан е отделен детайл за всмукване, надолу от турбулентната камера, в който големите частици, които са с голяма кинетична енергия следват права траектория в задънена тръба, където по-дребнозърнестите частици се изтеглят от въздушния поток в странична тръба. Разделените груби частици се натрупват на дъното на задънената тръба (събирателна камера), която трябва да се изпразва от време на време. В WO 1992/005825 е описано също така инерционно удряне в разделителен механизъм на блъскащи се струи в различни прегради и пластини.

Някои от споменатите преди това принципи на разделяне на базата на центробежно изхвърляне са описани като циклонни средства. Това е неправилно, защото те не са конструирани за разделяне на всички твърди материали чрез преминаващия през тях въздушен поток, а за разпределяне на въздушно създаваните частици в два класа размери, въз основа на тяхната инерционна сила, което значи, че те по същество са въздушни разпределители, както се споменават hbGB 1478138.

Идеите, описани в ЕР 0547429, DE19522416 и WO 2001/060341, обхващат фамилия деагломерационни принципи за различните заявки, като всичките са различни модификации на една и съща основна конструкция. За всички идеи, част от инспираторния въздушен поток се превежда през дозовата камера, за да увлече праха. Долната част от праховия канал, свързваща дозовата камера и деагломерационната камера, е тангенциална към цилиндричната стена на деагломерационната камера. Деагломерационната камера има формата на диск, чиято цилиндрична ос съвпада с цилиндъра на мундщука. Тръбен изпускателен канал, също така със същата надлъжна ос, и много по-малък диаметър в сравнение с деагломерационната камера, започва от центъра на цилиндричния й край, който е най-близо до мундщука. Друга част от инспираторния въздушен поток влиза в деагломерационната камера през тангенциални прорези, оформени върху нейната цилиндрична стена. Броят на тези обходни канали може да бъде ограничен само до един, както е при идеята, разкрита в WO 2001/060341, или може да има повече канали, както в DE 19522416, в зависимост от специфичното изпълнение на деагломерационната камера. Отделният обходен въздушен поток увеличава скоростта на тангенциалния въздушен поток и скоростта на частиците вътре в камерата. Трета част от инспираторния въздушен поток не се превежда през деагломерационната камера, а заобикаля към пръстеновиден отвор, който е съосен с изпускателния канал на деагломерационната камера. Въздушният поток от този пръстеновиден отвор е съосен с натоварения с частици въздушен поток от деагломерационната камера, и по този начин създава обвивка от свободен от частици въздух около аерозола.

66589 Bl

Частиците, циркулиращи вътре в деагломерационната камера са подложени на три различни сили: теглителна сила на въздуха, центробежна сила и сила на гравитация. Силата на гравитация не е свързана с траекторията на намиращите се във въздуха частици, вътре в камерата. Частиците се изхвърлят към цилиндричната стена на деагломерационната камера, докато центробежната сила е доминираща. Дали те ще се търкалят плавно по протежение на тази стена, или тропат от кратките моменти на контакт със стената, зависи от много фактори, като натоварването на деагломерационната камера, броят на обходните канали и формата на частиците. В това отношение също така е важно разпределението на частиците по големина. Ако частиците са относително големи, броят на частиците вътре в деагломерационната камера за определена доза е малък, и броят на сблъскванията между частиците е ограничен. В допълнение, натоварването на камерата с частици може да бъде доста асиметрично в зависимост от теглото на дозата и модела на изпускане от праховия канал. От друга страна, ако частиците са относително малки, броят на частиците вътре в камерата е много по-голям, и съответно такъв ще бъде броят на сблъсъците между частиците, докато натоварването може да бъде много похомогенно, като голям брой частици могат да бъдат по-равномерно разпръснати.

Разликите между идеите, описани в DE 19522416 и WO 2001/060341 е главно в тяхното оптимизиране за специфично изпълнение. Идеята, описана в ЕР 0547429 е оригинална конструкция без оптимизиране като неделима част от инхалатор с многобройни единични дози, за които индивидуалните дози са премерени в кухини (гнезда) на ротационни дискове. Идеята, приложена в DE 19522416 е оптимизирана за деагломерация на меки сферични гранули, но тази идея също така работи много добре и за адхезивни смеси. Идеята, описана в WO 2001/060341 е предназначена за адхезивни смеси в изпълнения, за които се иска задържане на носителя. Причините за задържане на носителя могат да бъдат различни.

Възможните странични ефекти от значително лекарствено отлагане в гърлото на пациента вече беше споменато като недостатък на съществуващите досега принципи на прилагане на разпределящи въздушния поток средства.

Освободените от устройството отделни частици на носителя наистина се отлагат в гърлото като последствие от тяхната голяма инерционна сила, дори при ниски нива на протичане на потока, когато те са изпуснати от инхалатора и все още носят лекарствени частици върху своята повърхност при отделянето им. Чрез извличането на частиците на носителя от инспираторния въздушен поток, отлагането в гърлото може да бъде значително намалено.

Също така за проучвания на състави с адхезивни смеси, извличането на носителя може да е много полезно. Задържаните частици на носителя могат да бъдат анализирани на базата на остатъчно лекарствено съдържание, като по този начин се получава информация за взаимодействието между лекарството и носителя, както и за лекарственото отделяне по време на инхалиране. Тази информация е по-точна и понадеждна в сравнение с тази, получена от събраните дребнозърнести фракции от частици в един импактор (ударна мелница), която е повлияна от невъзпроизводими загуби от прилепване върху вътрешните стени на инхалатора, входящата тръбичка и импакторните етапи и непълно събиране при крайния етап.

Механизмите на разкъсване за двата вида състави, по същество са различни за двете деагломерационни идеи в DE 19522416 и WO 2001/060341. Търкаляйки се по протежение на цилиндричната стена на деагломерационната камера, малките сферични гранули се износват основно поради триене. Отделните дребнозърнести частици или малки гроздове от първични частици или се прилепват към стената на камерата чрез Ван дер Ваалсови (или кулонови) сили, или те са изтеглени от въздушния поток по посока на изпускателния канал. Поради това прилепване на дребнозърнести частици, особено към цилиндричната стена на деагломерационната камера, идеята описана в ЕР 0547429 не може да се използва за меки сферични гранули, без добавянето на (големи), така наречени хлъзгащи кристали към състава, както е описано в WO 2001/060341. Без тези хлъзгащи кристали, деагломерацията на сферични гранули е почти завършена, след определено време на престой в деагломерационната камера, но намалението на освободените дребнозърнести частици като последствие от полепването върху стените на ин

66589 Bl халатора е 50% или дори повече, в зависимост от вида на лекарството, което трябва да се инхалира.

В концепцията, описана в DE 19522416, броят на обходните канали е бил увеличен до седем, за да се намали повърхността на цилиндричната стена чрез голям брой прекъсвания и да се създаде циркулационен модел на движение вътре в камерата, който принуждава гранулите да се сблъскват с останалите части от цилиндричната стена под тъпи ъгли, много по-големи в сравнение с ъглите между две съседни части на тази стена. Вместо да се търкалят по протежение на непрекъснатата цилиндрична стена на камерата, гранулите са постоянно придвижвани чрез „въздушната преграда” между тях и оставащите части. Те по-скоро се плъзгат по, отколкото да се в удрят тези части и като резултат от силно намалената контактна повърхност, прилепването на дребнозърнестите частици върху цилиндричната стена е сведено до минимум. Деагломерацията (раздробяването) се извършва главно чрез врязване на обходните потоци от въздух. Когато гранулите приближават следващата част на цилиндричната стена на камерата, те влизат в зона, в която обходен поток пресича тяхната траектория под ъгъл от 45°. Като резултат от високата скорост на въздуха през обходните канали, която е приблизително 10 m/s при размер на потока 60 Ι/min през инхалатора, относително слабите гранули се разкъсват на по-малки части и рано или късно до първични частици или малки гроздове, които са достатъчно дребнозърнести, за да бъдат изтеглени от изпускателния канал.

За разлика от тях, циркулиращите частици на носителя от адхезивните смеси, описани в концепцията на WO 2001/060341, отскачат от цилиндричната стена след сблъсък с нея, като резултат от тяхната неправилна форма, която ги предпазва от това да се търкалят плавно като сферични гранули. Тяхната траектория може най-добре да се опише като траектория по протежение на съседни параболи, всички лежащи в една и съща равнина, която е перпендикулярна на цилиндричната ос на деагломерационната камера, като техните върхове са насочени към центъра на тази камера. След като отскачат от стената, частиците са принудени да се върнат към периферията на деагломерационната камера, поради действието на центробежна сила, за да попаднат на нов сблъсък. Междувременно частиците се движат в тангенциална посока през камерата. При сблъсък, дребнозърнестите лекарствени частици се отделят от кристалите на носителя, като това зависи от ъгъла и скоростта на сблъсък със стената.

В основната идея, описана в ЕР 0547429 и WO 2001/060341 има само две прекъсвания на цилиндричната стена на деагломерационната камера. Като последствие от това, има малки нарушения в траекторията на частиците с над граничния диаметър при дадена норма на инспираторния поток, при което те се задържат с доста голяма ефективност. Най-горните частици на параболите са на малко разстояние от цилиндричната стена на камерата, тъй като ъгълът на сблъсък е доста тъп.

Следователно, поддържа се определено разстояние между отскачащите частици и изпускателния канал, дори когато частиците се намират ва най-горната част на параболата. Удълженият край на изпускателния канал, намиращ се вътре в деагломерационната камера допринася за почти пълното отвеждане на големите частици чрез намаляване на напречното сечение на канала между циркулационната камера и изпускателния канал.

Въпреки това, в нито един от предшестващите патентни документи не се споменава при разпределителите за определяне на гранични диаметри, с изключение на WO 1992/005825, осигуряващ формули с експериментални константи за различните типове удрящи се струи. В тази патентна заявка, също така е обяснено, че граничният диаметър може да бъде регулиран до определен диаметър за определено лекарство и определено приложение, но липсва по-подробно разкритие в това отношение.

Известни са само две концепции, при които съпротивлението на въздушния поток може да се контролира в рамките на определени граници. В US 5829434 е описано, че падането на налягането във вихровия накрайник може да се променя чрез изменение на напречното сечение на въздушния поток в канал между камерата за завихряне и тръбообразно тяло. Твърди се, че падането на налягането през инхалатора е желателно, и то да бъде около 5 кРа за лекота при използване от пациенти с увредена дихателна функция.

За принципа в най-близкото техническо решение, описано в DE 19522416 е обяснено само, че инспираторния въздушен поток може да бъде

66589 Bl разделен на частичен поток през камерата за разделяне и частичен поток, преминаващ покрай тази камера, за да се създаде свободен от частици обвиващ поток около изпуснатия аерозолен облак. Споменато е, че съотношението между тези потоци може да се променя в определени граници, без да се повлиява на дозовото увличане и праховото разделяне.

Техническа същност на изобретението

Задачата на настоящото изобретение е да осигури многообразен диспергиращ елемент (пулверизатор) за инхалиране на прахове, който може да се използва в комбинация с различни видове дозиращи системи за различни видове прахови състави, със или без носители в диапазон между 2 и 25 mg.

Друг аспект на изобретението е при една определена конструкция на раздробяващото средство за сухи прахови състави, да се осигури диспергиращ (разпределящ) елемент, който действа и като деагломериращо (раздробяващо) средство и като въздушен разпределител, найвече за адхезивни смеси, като се изпускат само дребнозърнестите лекарствени частици, докато по-големите агломерати и кристалите на носителя се задържат от диспергиращия елемент, при изменения на основната конструкция, даващи възможност за времево контролирано освобождаване на кристалите на носителя в тези смеси.

В още един аспект на изобретението се цели създаване на друга модификация, при която тази концепция за разпределяне на въздуха да има оптимизирано изпълнение като диспергиращ елемент в комбинация със сферични гранули, които не съдържат кристални носители.

Още една цел, залегнала в задачата на изобретението е да се осъществи по-нататъшно усъвършенстване на дисперсионния принцип, чрез изменения, с които да осигури възможност за контрол на общото съпротивление на инхалатора и праховото отлагане в горните дихателни пътища чрез обвиващ поток от чист въздух, при възможност за задържане на носителя в мундщука и елиминиране на тангенциалния компонент на потока от освободения от частици облак.

Два допълнителни аспекта на изобретението са осигуряване на желаната продължителност на престоя на носителя в деагломерационните (раздробяващите) средства и възможността съответно за контрол на времето на престой в деагломерационната (раздробяващата) камера.

В този смисъл, проблемът, поставен за решаване с изобретението е осигуряване на контрол на престой, при подобрена деагломерационна ефективност за адхезивни смеси.

Още един проблем, чието решаване е цел, залегнала в задачата на изобретението е създаването на модулна конструкция на деагломерационните средства с възможност за смяна на различни концепции в рамките на един и същи инхалатор за сухи прахове, зависещи от вида и състава и/или специални изисквания, като специфично съпротивление на въздушния поток за особена група пациенти, или за пълно задържане на носителя.

В своите различни аспекти, изобретението осигурява:

Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, включващо цилиндрична въздушна циркулационна камера с височина, по-малка от диаметъра, която има цилиндрична стена и поне два въздухозахранващи канала, навлизащи в нея и разположени тангенциално към цилиндрична стена, обикновено от двете й противоположни страни за създаване на кръгообразен въздушен поток вътре в камерата. Двата въздухоподаващи канала имат различни входни отвори или един и същи входен отвор, който е разклонен така, че има един прахов канал за пренасяне на количество прах от единична доза през дозоизмерващата или дозоподаваща зона на инхалатора в цилиндричната въздушна циркулационна камера, осигурено чрез въздушния поток, преминаващ през праховия канал. Освен това е предвиден и канал за обходен поток присъединен към цилиндричната въздушна циркулационна камера за ускоряване на частиците и създаване на по-симетричен модел на поток вътре в нея. Приносът на изобретението към предшестващото състояние на техниката се изразява в това, че каналът за обходен поток е най-малко един, в допълнение на праховия канал, оформящ първа част на инспираторния поток и преминаващ през дозиращото средство на инхалатора. При това праховият канал е изпълнен в близост до цилиндричната въздушна циркулационна камера и има крайната част, която е като допирателна към цилиндричната стена, а въздухоподаващите канапи са симетрично разположени по периферията на външна

66589 Bl част на цилиндричната стена на цилиндричната въздушна циркулационна камера.

В един предпочитан основен вариант на изпълнение на раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно настоящото изобретение, е предвиден тръбен изпускателен канал за освобождаване на аерозолния облак, който се издава от цилиндричната въздушна циркулационна камера, има същата надлъжна ос, но по-малък диаметър от нея и малко по-малък диаметър от диаметъра на кръгъл отвор, оформен в цилиндричен мундщук.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно още едно изпълнение, съгласно изобретението, има трети въздухоподаващ канал за преминаване на обвиващ въздушен поток, като трета част от общия инспираторен поток, в допълнение на двата въздухоподаващи канала, към цилиндричната въздушна циркулационна камера. Този канал е с отделен входен канал или изпълнен като разклонение на канала за обходен поток, като част от общия инспираторен поток и е регулируем чрез средства за свиване на въздушния поток. Въздухоподаващият канал завършва с пръстеновиден канал, разположен между изпускателния канал и съосен на него цилиндър на мундщука, който е с по-голям вътрешен диаметър в сравнение с изпускателния канал.

За предпочитане е раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, което съгласно изобретението е изпълнено така, че от горния край на цилиндричната въздушна циркулационна камера, от страната на изпускателния канал е оформена горна пластина, която има по-голям диаметър от външния диаметър на циркулационната камера. Горната пластина е предвидена за създаване на кръгов реборд, който се издава напред от външната част на цилиндричната стена и прегражда канал за въздух, протичащ през пръстеновидна камера, разположена между цилиндричната въздушна циркулационна камера и съосния на нея тръбен цилиндър на мундщука с по-голям диаметър, чрез контакт с вътрешната му стена и малки прекъсвания за контролиране на частичния обвиващ поток през пръстеновидния канал. Този канал е оформен между цилиндъра на мундщука и съосния му изпускателен канал на цилиндричната въздушна циркулационна камера. Горната пластина е из пълнена като отделна част от циркулационната камера или изработена монолитно с нея, или като неразделна част от самия цилиндричен мундщук.

В още едно изпълнение на раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно настоящото изобретение, то има един канал за обходен поток, който е с крайна част, допирателна към цилиндричната стена на цилиндричната въздушна циркулационна камера. При това крайните части на праховия канал и на обходния канал са с правоъгълно напречно сечение и с дълбочина приблизително половината от дълбочината на цилиндричната въздушна циркулационна камера. Външната част на цилиндричната стена на циркулационната камера има две по-тънки части и две по-дебели части, чрез които са оформени въздухоподаващите канали, съответно праховият канал и каналът за обходен поток. Всичките четири части са разпрострени на равни разстояния по периметъра на външната част на цилиндричната стена на циркулационната камера, на ъгли от около 90°. Изпускателният канал, има удължение, което навлиза в цилиндричната въздушна циркулационна камера на разстояние, малко по-голямо от половината на дълбочината й, при това другата му част се издава през върхова пластина на цилиндричния мундщук.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението, може да бъде изпълнено и така, че горната пластина на цилиндричната въздушна циркулационна камера е оформена като отделна част, има по същество пръстеновидна форма и две части с различни диаметри, съответно и с намален диаметър, съответстващи на различните диаметри на по-дебелата и по-тънката част на външната част на цилиндричната стена на цилиндричната въздушна циркулационна камера, при заключено положение на мундщука.

Тогава е за предпочитане, раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението да е изпълнено по такъв начин, че цилиндричният мундщук е закрепен чрез байонетен застопоряващ елемент с издатъци, свързани към него, които прилягат в застопоряващи прорези, разположени под локално прекъснат изправен борд, намиращ се в съседство с външната част на цилиндричната стена на циркулационната камера. При крайна позиция на издатъците на байонетния елемент в застопоряващите прорези,

66589 Bl горната пластина плътно приляга към цилиндъра на мундщука, разположен над външната част на цилиндричната стена на циркулационната камера и е притисната срещу опорен пръстен, оформен там.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението, е изпълнено и така, че пръстеновидното пространство на въздухоподаващия канал е оформено между вътрешната стена на цилиндричния мундщук и горната пластина на циркулационната камера, в местата, където горната пластина има намален диаметър. Тези места съответстват на по-тънките части на външната част на цилиндричната стена от цилиндричната въздушна циркулационна камера. При това тесният пръстеновиден канал е без прекъсвания за постъпване на обвиващия поток от кухината, образувана между външния диаметър на изпускателния канал и по-големия диаметър на кръглия отвор, оформен в мундщука.

В още един предпочитан вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно настоящото изобретение, то има седем еднакви канала за обходния поток. Всеки от тях е с правоъгълна форма на напречното сечение и с дълбочина като тази на цилиндричната въздушна циркулационна камера, чиято цилиндрична стена има вътрешна повърхнина с ъглова форма, по-специално форма на октагон с осем еднакви тъпи ъгли от 135°, между страни, представляващи зони на удар (сблъсък), оформени по вътрешната част на цилиндричната стена на камерата. Тогава дебелината на крайната част на праховия канал е еднаква с тази на цилиндричната въздушна циркулационна камера. При това изпускателният канал има вътрешна стена с постоянен диаметър и външна стена с експоненциално увеличаващ се диаметър от върхов опорен пръстен към горната пластина за насочване на обвиващия поток, навлизащ от кухината, образувана между външния диаметър на изпускателния канал и по-големия диаметър на кръглия отвор, оформен в мундщука.

Предпочитан е и вариант на изпълнение на раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението, при който има три канала за обходния поток, които са с правоъгълно напречно сечение. Цилиндричната стена на цилиндричната въздушна циркулацион на камера има вътрешна повърхнина с ъглова форма, по-специално форма на октагон, който е оформен от осем страни с две различни дължини, съответно четири по-дълги страни с еднаква дължина, които се редуват с четири по-къси страни, също с еднаква дължина. По-дългите страни са зони на ускорение, а по-късите са зони на удар (сблъсък). Изпускателният канал има адаптивен вътрешен диаметър с променлива големина за контролиране на въздушния поток вътре в циркулационната камера.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно този вариант на изпълнение, съгласно изобретението може да бъде изпълнено и така, че по-късите страни сключват тъпи ъгли от 135° с по-дългите страни.

Предпочитан е и вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението, при който, пръстеновидното пространство от въздухоподаващия канал е оформено между вътрешната стена на цилиндричния мундщук и горната пластина на циркулационната камера, в зоната на прекъсванията, чрез прорези, разположени под ъгъл по периферията на горната пластина.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението е изпълнено и по такъв начин, че горната пластина на цилиндричната въздушна циркулационна камера е с еднакъв диаметър по целия периметър на периферията, по която са оформени прорезите, чиито брой може да бъде променян за регулиране на съпротивлението на обвиващия поток, има цилиндър за напасване на цилиндричния мундщук, чийто кръгъл отвор, оформен във върховата му пластина е регулируем по отношение на външния диаметър на изпускателния канал по такъв начин, че повърхностите на напречните сечения за обвиващия поток през пръстеновидните канали, между вътрешните стени на кръглите отвори и външните стени на изпускателните канали са едни и същи.

Предвиден е вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението, при който изпускателният канал на горната пластина има две различни части, съответно една горна част, имаща постоянен вътрешен диаметър и долна част, имаща увеличаващ се диаметър по посока на циркулационната камера, чийто преход е при

66589 Bl близително в средата на изпускателния канал. Долната част има форма на конус с променлива широчина на основата, за контролиране на времето на престой на носителя вътре в циркулационната камера.

Разработен е и вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, при който, съгласно изобретението, изпускателния канал има надлъжни гребени за преобразуване на движението на частиците в него от спираловидно в надлъжно направление. Гребените са разположени на равни разстояния един от друг върху вътрешните му стени, разпростират се по цялата дължина на изпускателния канал и се издават напред от неговата вътрешната стена, на разстояние по-малко от вътрешния му диаметър.

В този случай е предпочетено и изпълнение, според което раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове е с такава конфигурация, че надлъжните гребени са издадени напред в изпускателния канал, така че се достигат взаимно и създават монолитна конструкция, която при поглед отгоре има форма на кръст.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно изобретението може да е изпълнено и така, че най-горната пластина е монолитна част от цилиндричната въздушна циркулационна камера, като преходът на надлъжната част на праховия канал в крайната му част, която е допирателна към циркулационната камера и в която посоката на потока е перпендикулярна на посоката в праховия канал е със заобляне за намаляване на натрупването на прах в преходната зона на потока.

Предимствата на настоящото изобретение спрямо решенията от предшестващото състояние на техниката се дължат на подобрените характеристики на раздробяващото средство, които са: а). Разделяне на инспираторния поток на три различни отделни потока и Ь). Наличието на цилиндрична циркулационна камера, при което комбинирането им осигурява възможност за:

създаване на обвивка от свободен от частици въздух около аерозолния облак, с което се намалява отлагането на сферични гранули в устата, контролиране на съпротивлението на инхалатора в граници, които са удобни за пациента и благоприятни по отношение на лекарственото отлагане в горните дихателни пътища, създаване на въздушна бариера вътре в деагломерационната камера, която намалява полепването на дребнозърнести частици върху вътрешните стени на тази камера, в случай на деагломерация на сферични гранули, налагане на определено време на престой за големите кристали на носителя в деагломерационната камера, а с това се оптимизира използването на наличната енергия за отделянето на дребнозърнести частици, разделяне на частиците на фракцията по големина, която е благоприятна за отлагане в долните дихателни пътища, т.е. фракцията, която трябва да се отдели и тази фракция, която е твърде необработена (груба), за да влезе в мястото на действие, т.е. фракцията, която трябва да се задържи, и отлагане на големи частици в предната част на устата на пациента вместо в гърлото чрез тангенциалната компонента на потока на отделения от инхалатора облак, вследствие на това, че големите частици веднага се отстраняват след като напуснат мундщука. Това дава възможност на пациента да изплакне устата си след инхалиране и да предотврати системни или локални странични ефекти, породени от тази част на дозата.

Разработената, съгласно изобретението, концепция с подобрена деагломерационна ефективност за адхезивни смеси, осигурява контрол на времето на престой. Безспорно е, че допълнително създадената модулната конструкция на деагломерационните средства, съгласно един от аспектите на настоящото изобретение, дава възможност за смяна на различни концепции в рамките на един и същи инхалатор за сухи прахове, зависещи от вида и състава и/или специалните фармакологични изисквания, като специфично съпротивление на въздушния поток за особена група пациенти, или за пълно задържане на носителя.

Пояснение на приложените фигури

Примерните изпълнения на системата за раздробяване на сухи прахови състави се пояснява с приложените фигури, от които:

Фигура 1 представлява диаграма, показваща ефективността на отвеждане на носителя от въздушен разпределител, като функция от средния му диаметър за частици, в тесен диапазон на размера от различни видове кристална алфа

66589 Bl лактоза монохидрат;

Фигура 2 илюстрира диаграма, показваща граничен диаметър на въздушния разпределител, като функция от скоростта на потока през него, при колистин сулфат с голям диапазон на разпределение на частиците по големина;

Фигура ЗА е диаграма, показваща остатъка от носителя, екстраполиран за 100% отвеждане при адхезивни смеси за въздушен разпределител, като функция на времето за инхалиране;

Фигура ЗВ е диаграма, показваща нивото на освобождаване на лекарството за смеси за въздушен разпределител;

Фигура 4 е диаграма, показваща фракции от дребнозърнести частици и две различни концепции на изобретението с адхезивни смеси при 4 кРа налягане през инхалатора;

Фигура 5 показва диаграма, илюстрираща времето на престой на ограничен брой пресети частици, като функция от средния диаметър на частицата при три различни скорости на потока при новоразработената, съгласно изобретението, концепция за адхезивни смеси;

Фигура 6 представлява диаграма, показваща времето на престой за различни видове носители при новоразработената, съгласно изобретението, концепция за адхезивни смеси при два различни изпускателни канала;

Фигури 7А и 7В представят диаграми, показващи времената на престой на адхезивни смеси с две различни лекарствени зареждания в сравнение с несмесени носители при новоразработената, съгласно изобретението, концепция;

Фигура 8 е диаграма, показваща фракцията на дребнозърнести частици, във функция от времето на престой при различни концепции на новоразработени, съгласно изобретението, деагломерационни принципи за адхезивни смеси;

Фигура 9 показва изображение в перспектива на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно една основна концепция за разпределяне на въздуха, със задържане на носителя;

Фигура 9А е изглед на напречно сечение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове в сглобен вид, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха от фигура 9;

Фигура 10 е диаграма, показваща основните поточни компоненти на линиите на въздушния поток и траекторията на частиците вътре в цирку лационната камера на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха, във връзка със силите, действащи върху тези частици;

Фигура 11 показва изображение в перспектива на вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно концепция за разпределяне на въздуха концепция с въздушна преграда, разположена вътре в циркулационната камера, за предотвратяване в значителна степен на полепването на дребнозърнести частици върху вътрешната стена на камерата, по време на разкъсване на меки сферични гранули;

Фигура 12 е изображение в перспектива на още един вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно концепция за разпределяне на въздуха, с отделни ускорителни и ударни страни (на сблъсък), и контролиране на скоростта на освобождаване на кристалите на носителя;

Фигура 13, съответно фигури от 13А до 13Е показват изображения в перспектива на различни модификации на горната пластина на циркулационната камера с изпускателен канал, свързан към нея, за вариантите, показани на фигури 11 и 12.

Примери за изпълнение на изобретението

В основната си модификация, съгласно един аспект на изобретението, циркулационната камера действа като деагломерационно средство и като въздушен разпределител.

Описанието на разработената концепция, съгласно изобретението, е основана на приложените фигури.

Модулната конструкция на деагломерационните (раздробяващите) средства е друг аспект на изобретението. Тя дава възможност за замяна на различни елементи от конструкцията, с което се осъществяват различни концепции на приложение (например да се осъществи замяна на основния въздушен разпределител, т.е. уред, който разпределя, с такъв, работещ на оптимизиран деагломерационен принцип за адхезивни смеси, в рамките на едно и също инхалаторно устройство и/или използването на различните елементи при различни инхалатори. Изборът на концепции, в частност на елементи зависи от: а), специфичното приложение и Ь). вида на състава.

В допълнение на модулната конструкция

66589 Bl c различни концепции за деагломерационна камера, са полезни и предпочитани различни изпълнения и разновидности, включващи използването на надлъжни прегради за потока, вътре в изпускателния канал на циркулационната камера, които отстраняват тангенциалната му компонента, увеличаваща натрупването на лекарство вътре в канала, както и използването на специален мундщук за задържане на големи преносими частици, насочвани в радиална посока от центробежно въздействие, веднага след изпускането им от мундщука. Това намалява дразнещото чувство в устата и кандидиазата, дължаща се на отлагането на носителя в устата. Мундщукът може да бъде конструиран като сдвоен, съосен цилиндър по такъв начин, че между двата цилиндъра е оформена пръстеновидна камера за натрупване на задържаните частици на носителя. Преди инхалиране, външният мундщук е изместен срещу вътрешния цилиндър на циркулационната камера инхалатора в надлъжно направление чрез завъртане, като се използва винтова резба или чрез издърпване, за да се образува канал за частиците на носителя. След инхалиране, цилиндричната циркулационна камера е отново затворена. Показаната на фигура 1 диаграма на ефективността на отвеждане на носителя от подобен на описания в РСТ заявката WO 2001/060341, въздушен разпределител, като функция от средния му диаметър, за частици в тесен диапазон на размера от различни видове кристална алфа лактоза монохидрат, при 30 и 40 Ι/min и доза 25 mg. Въздушният разпределител е подобен на описания в РСТ заявка WO 2001/060341.

На диаграмата, съгласно фигура 2 е показан граничен диаметър на въздушния разпределител от фигура 1, описан също в WO 2001/060341, като функция от скоростта на потока през него, при колистин сулфат с голям диапазон на разпределение на частиците по големина. Големината на частиците е между 0,7 и 87 pm, измерена чрез лазерно дифракционен апарат (Sympatec, HELOS compact, model КА със 100 mm леща), след RODOS дисперсия. Граничните стойности са равни на Х₁₀₀ стойностите от лазерно-дифракционния анализ на аерозолния облак от изпробвания инхалатор, свързан към специален инхалаторен адаптор (RuG’s тест модел).

Диаграмата от фигура ЗА, показва остатъка от носителя, екстраполиран за 100% отвеждане при адхезивни смеси, такива с 0,4% будезонит като функция на времето за инхалиране при 601/ min, за въздушния разпределител, също така описан в WO 2001/060341. Непрекъснатите линии с празни символи представляват смесите след 10 min време за смесване, а плътните символи с прекъснатите линии са за смеси след 120 min време за смесване. Носителите са минали през сито фракции с големина на частиците от 45-63 pm и 150-200 pm, получени от Pharmatose 15 ОМ и частиците с големина 150-200 pm от Capsulac 60. Дозата е 25 mg.

Диаграмата от фигура ЗВ, показва нивото на освобождаване на лекарството за смеси 0,4% будезонит при 60 Ι/min за въздушен разпределител, подобен на описания в WO 2001/060341, като кривите са изчислени като 100 минус стойностите от фигура ЗА.

Диаграмата от фигура 4 показва фракции от дребнозърнести частици за някои пуснати на пазара dpi’s и за две различни концепции на изобретението с адхезивни смеси при 4 кРа налягане през инхалатора. Glaxo Diskus и Diskhaler и двата с фликсотид и сервент, ISF инхалатор с будезонид (Cyclocaps, Pharbita) и Foradil (Ciba Geigy). Въздушен разпределител С11, описан в WO 2001/060341 с 4% будезонид смеси за Pharmatose носители. Novovlizer, съгласно концепцията, разкрита в DE 19522416 със смеси от 1% будезонит, съответно 1% салбутамол при Capsulac 60 (левите колонки за всяко лекарство) и смес на Capsulac 60 и 5% Pharmatose 450М (десните колонки за всяко лекарство).

Диаграмата, показана на фигура 5, показва времето на престой на ограничен брой пресети частици, получени от Pharmatose 11 ОМ като функция от средния диаметър на частицата при три различни скорости на потока, според новоразработената, съгласно изобретението, концепция за адхезивни смеси с 8 mm изпускателен канал и доза от 10 до 11 mg.

На фигура 6 е представена диаграмата, показваща времето на престой за различни видове носители при новоразработената, съгласно изобретението, концепция за адхезивни смеси при два различни изпускателни канала при 60 Ι/min. Плътните символи са пресетите частици, получени от Pharmatose 11 ОМ, празните символи представляват пуснати на пазара лактозни про26

66589 Bl дукти c различни средни диаметри на частиците, а дозата е приблизително 11 mg.

На фигури 7А и 7В са представени диаграми, показващи времената на престой на адхезивни смеси с две различни лекарствени зареждания (0,4% и 4% будезонид) в сравнение с несмесени носители при новоразработената, съгласно изобретението, концепция с диаметър на изпускателния канал 7 mm (фигура 7А), съответно 8 mm (фигура 7В), при скорост 60 Ι/min. Премерената доза е приблизително 14 mg. Фракциите на носителя са получени от Pharmatose 11 ОМ (63-100 pm и 150-200 pm) и Capsulac 60 (150-200 pm).

Диаграмата от фигура 8 показва фракцията на дребнозърнести частици, във функция от времето на престой, при различни концепции на новоразработени, съгласно изобретението, деагломерационни принципи за адхезивни смеси, които са измерени с четиристепенна ударна мелница Lenz Labor от типа Fisons при налягане, приблизително 4 кРа през устройствата. Използваната смес е Capsulac 60 с 2% будезонид.

Времето на престой за фигури 5,6,7А, 7В и 8 е получено от измерването на dP-унищожаването (отстраняването).

За по-детайлно представяне на ефективността на процесите, развиващи се в раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахови състави, ще бъдат описани и анализирани диаграмите, представени на фигури от 1 до 8, въз основа на подобренията, осъществени съгласно настоящото изобретение и ефектите, постигани спрямо предшестващото състояние на техниката, както следва:

Фигура 1 показва ефективността на отвеждане на носителя от гледна точка на концепцията на въздушен разпределител, която както е посочено по-горе е подобна на концепцията, разкрита в WO 2001/060341 за различни, близки по големина фракции на кристален алфа лактоза монохидрат, при ниска скорост на потока от 30, съответно 40 Ι/min. Установява се, че само за фракции със среден диаметър по-малък от 50 pm, ефективността е по-малка от 90%.

Номиналните гранични диаметри на колистин сулфат (за проба с разпределение на частиците по големина между 0,7 и 87 pm) в същия разпределител, получени при лазерно дифракционно измерване на аерозолния облак, при използване на специално спомагателно приспособление, са показани на фигура 2. С увеличаване на скоростта на потока, не само се намалява средният граничен диаметър, но също така и разпръскването между отделните инхалирания.

Прекъсванията в цилиндричната стена на деагломерационната камера, многото обходни потоци, пресичащи траекториите на частиците, както и премахването на удължения край на изпускателната тръба, който се издава напред в деагломерационната камера, както е описана в DE 19522416, повлияват на траекториите на отскачане на носителя. Ъглите на удар са малко по-остри, моделът на потока вътре в деагломерационната камера е по-турбулентен, и напречното сечение на канала между циркулационната камера и изпускателния канал е увеличено. В резултат на това частиците на носителя могат да навлязат в изпускателния канал и тогава се получава постепенно изпразване на циркулационната камера. Както може да се очаква, средното време на престой на носителя се увеличава с увеличаване на скоростта на потока, за фракция с определена големина на частиците на носителя, поради увеличението на центробежните сили, които поддържат циркулирането им. Зависимостта на скоростта на потока намалява с увеличаване на средната големина на носителя. За частиците на носителя със среден диаметър над 150 pm, скоростта на потока е зависима в диапазона между 30 и 90 Ι/min. Времето за престой намалява с увеличаване на средния диаметър на носителя, тъй като измененията в траекторията на отскачане на частиците стават по-големи с увеличаване на инерцията на частиците и отклонението във формата им. По-големите лактозни частици на носителя са с тенденция да имат много по-неправилна форма в сравнение с по-дребнозърнестите кристали, дори ако те са от същата партида лактоза, тогава корекционния ефект на теглителната сила, упражнена от тангенциалния въздушен поток вътре в циркулационната камера, намалява с увеличаване на инерцията на частиците. Като последствие от постепенното освобождаване на частиците на носителя, средното време на техния престой, потвърдено от разкритието в DE 19522416 е обикновено по-малко в сравнение с общото инхалационно време.

Като резултат от това, отделянето на дребнозърнестите частици за една и съща адхезивна

66589 Bl смес е по-непълно в сравнение със степента на отделяне, получена с концепцията, съгласно WO 2001/060341, осигуряваща почти пълното отвеждане на носителя.

Желаната продължителност на циркулиране на носителя в деагломерационната (раздробяващата) камера зависи от степента на отделяне на лекарствените частици от кристалите на носителя в тази камера. Основният въздушен разпределител, описан в заявка WO 2001/060341 осигурява възможността да се проучи тази степен на отделяне. Кристалите на носителя, които са задържани от този разпределител могат да бъдат анализирани по остатъчното лекарство (CR: carrier residue - остатък върху носителя) след инхалирането като функция от инхалаторното време. Остатъците върху носителя (като процент от първоначалното натоварване с лекарство) за смеси с 0,4% будезонид с три различни фракции на носителя във въздушния разпределител са показани на фигура ЗА. При степен на инхалаторния поток 60 Ι/min (равно на 9,3 кРа). Използваните фракции на носителя са с размер 45-63 pm, съответно 150-200 pm при Pharmatose 150М (DMV International, The Netherlands) Capsulac 60 (Meggle GmbH, Germany).

Тъй като настъпва незначително преминаване на носителя (фигура 1), всички стойности на остатъка върху носителя са екстраполирани за 100% отвеждане на носителя. Използвани са две различни времена на смесване: 10 и 120 min в Turbula m,r 90 r.p.m. (W. A. Bachofen, Switzerland). Кривите на освобождаване (100CR) за микстурите след 10 min смесване са представени на фигура ЗВ.

Фигура 1А показва, че остатъкът върху носителя след 10 min време на смесване намалява най-силно при този вид разпределител, в рамките на първата половина на първата секунда от инхалирането до приблизително 50% от първоначалното натоварване на носителя. В следващите 1,5 s други 20 до 25% от лекарството се отделя и остатъкът върху носителя е допълнително намален до около 30% (след 2 s общо инхалационно време). И дори след 6 s инхалиране, крайната точка все още не е достигната, което изглежда, че е около 10% от първоначалното лекарствено натоварване. Резултатите доказаха, че различията между различните фракции на носителя не са драстични за този вид разпределител (60 1/min).

Фигура ЗА също показва, че увеличението на времето за смесване е съпроводено с намаляване на степента на отделяне на лекарствените частици. Например, средният остатък върху носителя (за всички три фракции на носителя) след 1 s. Циркулирането в разпределителя се увеличава от 42% на 70%, като последствие на увеличението на времето на смесване от 10 на 120 min.

В смисъла на същата степен на отделяне: ефектът от 0,5 s циркулационно време след 10 min смесване е равно на циркулационното време от почти 3 s след 120 min време на смесване. Тези резултати са в съответствие с общата концепция за смесване, представена от Staniforth (1987), което означава, че има осъществяващо се по време на смесването разделяне на лекарствените агломерати, което в резултат на това води до постепенна промяна, от преобладаващо сцепление между лекарствените частици към преобладаващо полепване между първичните лекарствени частици и частиците на носителя, при увеличаване на времето за смесване. Това, в комбинация с друга теория, която заявява, че силите на отделяне по време на инхалиране могат да влияят по-добре на по-големи лекарствени агломерати в сравнение с първичните лекарствени частици (Aulton and Clarke, 1996), обяснява намаляването в степента на отделяне на дребнозърнести лекарствени частици, причинено от увеличеното време на смесване на праха.

Основният въздушен разпределител, описан в заявка WO 2001/060341 е изграден на високоефективен деагломерационен принцип в сравнение с повечето пуснати на пазара инхалатори за сухи прахове, а също такива са концепциите (идеите), описани в DE 19522416 и ЕР 0547429. Това е показано на фигура 4, представяща фракциите на дребнозърнести частици от тези концепции и някои пуснати на пазара устройства, при 4 кРа пад на налягането през тези устройства, събрани в каскадна ударна мелница за адхезивни смеси с различни лекарства и различни видове носители. СП, в случая представлява основен разпределител от вида, описан в заявката WO 2001/060341 (същият като използваният за фигури ЗА и В), при което Novolizer е пуснатата на пазара версия на концепцията, представена в DE 19522416. Фракциите от дребнозърнести частици, получени чрез СП са от смеси с 0,4% буденозид и пуснатите на

66589 Bl пазара Pharmatose видове носител, споменати на фигура 4. Резултатите, получени с Novolizer са за смеси с 1% будезонид или 1% салбутамол сулфат и носители, споменати в легендата към тази фигура 4. За пуснатите на пазара dpi‘ s, също са тествани два различни състава (вижте легендата). Всички времена на инхалиране са по 3 s. Средните фракции от дребнозърнести частици, получени с С11 и Novolizer, са средно около два пъти по-големи от тези, получени с пуснатите на пазара dpi‘s, при същото падане на налягането през инхалатора.

Възможни обяснения за тези различия между фракциите от дребнозърнести частици за пуснатите на пазара инхалатори и въздушни разпределители, при тест на инхалатора С11 и Novolizer са: а). Различна ефективност в използването на наличната енергия от вдишването от устройството и Ь). Различни характеристики на използваните състави, които съдържат стандартни лактозни продукти при С11 и Novolizer. Количеството енергия (Nm), която е налична за прахово разделяне може да бъде пресметнато чрез умножаване на средното падане на налягането през инхалатора (N.m²) по средната обемна скорост на въздушния поток през устройството (m³.s') и времетраенето на инхалирането (s). Различната ефективност при прахово разделяне може да е резултат от: а). Различни нива на разсейване на енергията (Nm.s¹) и/или Ь). Различна продължителност на консумация на енергия (s) за деагломерационния процес, като последното е резултат от различни времена на престой на праха вътре в инхалаторното устройство. Очевидно е, че за инхалатори с по-ниско ниво на разсейване на енергията в сравнение с разпределителя, използван за фигури ЗА и В, степента на лекарствено отделяне също ще бъде по-ниска. Това означава, че ще бъде необходимо по-дълго време на престой, за да се получи същата степен на отделяне на дребнозърнести частици от кристалите на носителя. Ако от друга страна, нивото на разсейване на енергията може да бъде увеличено, времето на престой може да се намали, което намалява опасността от непълно инхалиране на дозата за пациенти, които нямат възможност да поддържат необходимия начин на боравене с инхалатора за определено време.

Настоящи регулаторни директиви установяват, че цялата доза може да бъде инхалирана в рамките на 2 1. Това изискване ограничава времето за престой на дозата в деагломерационната камера до 2 s при средно ниво на потока 601/min. Освен това, имайки предвид нуждата от определен обем въздух за придвижване на отделените дребнозърнести лекарствени частици до мястото за действие в респираторния тракт, отделянето на лекарствените частици, за предпочитане е да бъде „завършено” в рамките на първите 1 до 5 s от началото на инхалирането, при това ниво на потока. Тези ограничения за въздушен разпределител, както е описано в заявка WO 2001/060341 означават, че само приблизително 60 до 65% от дозата могат да бъдат отделени от носителя, както е използвано при експериментите за фигури ЗА и ЗВ (което е около 70% от максимално постижимото освобождаване от тези носители). Това обяснява защо по-нататъшното увеличаване на нивата на разсейване на енергията за прахово разделяне (Nm.s¹) е важен аспект за това изобретение.

Контрол на времето за престой вътре в циркулационната камера може да се постигне чрез: а). Избиране на подходящото разпределение по големина на частиците на носителя за адхезивна прахова смес, Ь). Ограничаване на нивото на постижимите нива на потока през инхалаторното устройство и с). Променяне на диаметъра на изпускателния канал на циркулационната камера.

Пример за ефекта на средния диаметър на носителя и на нивото на инспираторния поток върху времето на престой в отделна циркулационна камера от вида, описан оттук нататък е даден на фигура 5. Данните са получени чрез измерване на намаляването на пада на налягането през устройството, което е последствие от наличието на частици в камерата. Без частици, турбулентността на въздуха, циркулиращ вътре в камерата, е много по-голяма в сравнение с турбулентността при натоварена с частици циркулационна камера, при същото ниво на потока. Частиците смекчават структурата на потока вътре в камерата чрез тяхната много по-голяма инерционна сила в сравнение с въздуха. Следователно, падът на налягането през камерата е по-малко при наличието на частици. Разликата може да бъде измерена като функция на инхалационното време. Когато намаляването е стигнало нула, всички частици са преминали през камерата, както се установява чрез проверка

66589 Bl на циркулационната камера след завършване на инхалирането, както и чрез измерване на оптичната концентрация на изпуснатия от инхалатора аерозолен облак чрез лазерна дифракционна технология по време на инхалиране.

За частици по-големи от 125 цт, ефектът на нивото на потока е почти незначителен при концентрацията, използвана за изготвяне на фигура 5. Освен това, времето на престой за такива частици при тази концентрация е в съответствие с желания диапазон до 1,5 s, както беше обсъдено по-горе. Това е резултат от предварително определена конструкция и размери на деагломерационните средства. Ефектът на нивото на потока се увеличава с намаляване на средния диаметър на носителя и има за резултат максимална стойност от повече от 3 s, специално за тази концепция при 90 Ι/min. За много по-ниски нива на потока, времето за престой е почти независимо от разпределението на носителя по големина на частиците.

По-добър контрол на времето на престой може да се получи чрез променяне на диаметъра на изпускателния канал на циркулационната камера. Това е показано на фигура 6 за същата концепция, която е използвана за експеримента, показан на фигура 5, с два различни диаметъра, съответно 7 и 8 mm. Празните символи при тази фигура представят пуснати на пазара лактозни продукти с относително голяма разпределение по големина на частиците, като запълнените символи представляват фракции с „малко” разпределение по големина на частиците (т.е. частици с малки разлики в разпределението по големина), получени от Pharmatose 11 ОМ. Средното намаление във времето на престой за продукти със среден диаметър от 150 цт (или повече) при увеличаване на диаметъра на изпускателния канал от 7 на 8 mm, е почти с 50% за този вид циркулационна камера (при 60 Ι/min). Това са само примери, които хвърлят светлина върху: а). Многото възможности за контрол на времето на престой при този вид деагломерационна камера и Ь). Диапазона от времена в рамките, на които може да варира циркулирането на частиците вътре в тази камера.

В допълнение на всички споменати преди това ефекти, може да се отбележи, че има ефект на лекарственото натоварване върху времето на престой на носителя вътре в циркулацион ната камера, както е показано (като пример) за три различни видове носители и две различни натоварвания с лекарство на фигура 7, като е използвана същата концепция както за фигури 5 и 6, с диаметър 7 и 8 mm на изпускателния канал (теглото на дозата е приблизително 14 mg). Ефектът на лекарственото натоварване върху времето на престой на фракция на носителя е доста малък за носители с относително голям диаметър, а за много малки частици, ефектът може да се окаже доста съществен. Причината за удължаване на времето на престой е увеличаване на инерцията на циркулиращия въздух вътре в деагломерационната камера, поради диспергиране на отделните дребнозърнести частици във въздуха. Като резултат от по-голямата инерция на аерозола в сравнение със свободния от частици въздух, траекториите на частиците на носителя вътре в камерата могат да бъдат по-добре пренасочени към първоначалното циркулационно движение, след като е имало разсейване в други посоки поради сблъсквания на частиците на носителя със стените на инхалатора и/или между самите частици. Ефективността на корекцията е най-голяма за най-малките кристали на носителя, имащи сами по себе си най-малка инерция. Ефектът намалява с увеличаване на диаметъра на изпускателния канал, както следва: досега за концепция с 8 mm диаметър на канала, ефектът е бил намален дори за фракция с големина на частиците 63-100 цт.

Всички споменати преди това промени, които повлияват времето на престой на състава вътре в циркулационната камера, могат да бъдат контролирани, с изключение на боравенето с инхалатора от пациента. Въпреки това, чрез подбиране на подходящото разпределение по големина на носителя, ефектът на нивото на инспираторния поток може да бъде сведено до минимум (фигура 5). Използването на относително големи носители не е проблем от гледна точка на отделянето на дребнозърнести лекарствени частици за вида деагломерационен принцип, описан по-долу. Това е в контраст с много други принципи, както бе описано преди това. Това може да стане ясно от фигури 3 и 4.

Фракциите с размер на частиците 150-200 цт от фигура 3 показват същата степен на отделяне на дребнозърнести частици в посока на същата крайна стойност за много по-дребнозърнестата

66589 Bl фракция c размер на частиците 45-63 цт (при 60 Ι/min). Средните диаметри (получени от анализ на суха лазерна дифракция) за Pharmatose 11 ОМ и Capsulac 60 при смесите, представени на фигура 4 са приблизително 130 цт (Х_]00 = 360 до 460 цт) в зависимост от партидата. По-големият диаметър е дори за предпочитане от гледна точка на дозовата възпроизводимост.

Времената на престой, измерени с помощта на метода на диференциално намаляване на пада на налягането, се равняват на времената, необходими за пълно изпускане на носителя от циркулационната камера. Тъй като преминаването на частиците на носителя е повече или помалко постепенно от началото на инхалирането, средното време на престой в циркулационната камера е много по-кратко. Ако инхалирането на цялата доза трябва да е в рамките на 21, цялостното преминаване на носителя, за предпочитане, трябва да бъде завършено в рамките на 1,5 1, за да има останал известен обем (0,5 1) за придвижване на дребнозърнестите частици до мястото на действие. Съответно, средното време на престой в деагломерационната камера е много по-кратко от 1,5 s при 60 Ι/min (в случай на напълно постоянно ниво на изпускане около 0,75 s).

От фигура 3 може да се заключи, че отделянето на дребнозърнести частици след 0,75 s е само приблизително 60% от дозата (за вече високо ефективния основен въздушен разпределител, описан в заявка WO 2001/060341 и доста широко разпространени носители, като Pharmatose 11 ОМ и Capsulac 60). Това показва, че 40% от дозата е загубена, поради съвместното отлагане с кристалите на носителя в устата и гърлото на пациента. Тази част от дозата има възможност да причини локални странични ефекти на тези места. От освободените 60% от лекарствената доза, определено количество е също така загубено, поради натрупване в инхалатора и в устата, което означава, че по-малко от половината от дозата е налице за влизане в прицелната зона, осигурявайки всички лекарствени частици (или малки агломерати) в рамките на тази част от дозата да имат точно разпределение по големина. Това е аргумент за усъвършенстването на тази концепция.

Една възможност да се увеличи продукцията на дребнозърнести частици от инхалатора, е да се оптимизира праховият състав по отношение на характеристиките на носителя и времето на смесване (например фигури ЗА и ЗВ). Този подход стои извън обхвата на това изобретение. Друг начин да се увеличи ефективността на инхалатора, е да се увеличи нивото на разсейване на енергията на прахова деагломерация. Това усъвършенстване на ефективността на инхалатора за адхезивни смеси е един от аспектите на това изобретение, както вече беше споменато по-горе.

В рамките на същото циркулационно време, ефективността на отделянето на дребнозърнести частици от кристалите на носителя вътре в циркулационната камера може да бъде увеличена чрез: а). Увеличаване на скоростта на частиците на носителя при сблъсък, Ь). Увеличаване на броя на сблъскванията в рамките на споменатото циркулационно време и с). Оптимизиране на ъгъла на сблъсък.

Скоростта на частиците при сблъскване зависи не само от скоростта на въздуха вътре в циркулационната камера, но също и от наличното време между два сблъсъка за повторно ускорение на частиците от теглителните сили. Когато частиците на носителя се сблъскат със стената на инхалатора, те имат нужда да загубят част от своята кинетична енергия, за да генерират инерционни сили, и по-специално сили на забавяне, действащи върху полепналите лекарствени частици. За необходимото време за ускорение между сблъскванията от най-голямо практическо значение са: а). Остатъчната скорост (в новата посока) след сблъсък, Ь). Разстоянието между две зони на сблъсквания, с). Скоростта на въздуха вътре в камерата и d). Масата на частиците. Що се отнася до остатъчната скорост след сблъсък по посока на следващата зона на сблъсък, то ъгълът на сблъсък също е важен.

Цилиндричната стена на циркулационната камера, описана в заявка WO 2001/060341 има също две прекъсвания от въздушни канали. За частици, циркулиращи в тази камера, ъгълът на сблъсък в цилиндричната стена на камерата е доста тъп. Следователно, загубата на кинетична енергия при сблъсък не е в крайна степен и като резултат от това остатъчната скорост е доста висока. Частиците циркулират в тази камера с висока скорост, когато скоростта на въздуха е висока и в допълнение на това, броят на сблъсъците за единица време също е доста голям. Високата скорост и големия брой сблъсъци

66589 Bl компенсират доста тъпия ъгъл на сблъсък. И тъй като няма преминаване на носител, енергийната консумация за отделяне на дребнозърнести частици е за цялото времетраене на инхалирането и това прави деагломерационния принцип високо ефективен. По дефиниция, получената фракция дребнозърнести частици с този вид принцип е силно зависим от скоростта на потока.

За концепцията, описана в DE 19522416, ъгълът на сблъсък срещу остатъчните части от вътрешната стена на циркулационната камера е 45°, което е оптимално при равновесието между ъгъла на сблъсък и остатъчната скорост на частиците, но разстоянието между частиците е доста малко. В допълнение на това, броят на обходните въздушни канали към циркулационната камера е голям, което намалява скоростта на въздуха вътре в тези канали. Следователно, ускорението на частиците на носителя в новата посока след сблъсъка не е максимално. Концепцията е силно подходяща за разделяне на меки сферични гранули, както бе описано преди това, но за адхезивни смеси най-добрите резултати не могат да бъдат получени.

В новоразработената концепция за адхезивни смеси, описана оттук нататък, основната форма на циркулационната камера е октагон, с осем ъгъла от 45° всеки. Въпреки това, в контраст с DE19522416, не всички страни на осмоъгълника имат еднаква дължина, а четири по-дълги страни се редуват с четири по-къси страни. Последните включват местата на сблъсък за частиците на носителя. Също така в контраст с описаните преди това концепции, броят на обходните канали, в едно изпълнение, съгласно изобретението е само три. Следователно, скоростта на въздуха вътре в тези канали е много по-голяма при една и съща скорост на инспираторния поток през циркулационната камера. Съответно с това, теглителната сила за ускорение на частиците на носителя вътре в камерата е много голяма. Частиците се ускоряват по протежение на най-дългите страни на осмоъгълника и се сблъскват върху съседните по-къси страни. И по-голямата първоначална теглителна сила и по-дългите траектории за ускоряване на частиците допринасят за по-голяма скорост на сблъсък.

Като средно аритметично, частиците от страната на сблъсъка под приблизително същия ъгъл, какъвто е ъгълът при сблъсък, и след отклонение веднага се ускоряват към следващата страна на сблъсък. Въпреки това се наблюдава известно разсейване на частици в други посоки, поради неправилната форма на кристалите на носителя. Като резултат от това разсейване при висока скорост (в сравнение със скоростта при сблъсък на частиците на носителя при същата скорост на потока в концепцията, описана в DE 19522416), скоростта на преминаване през изпускателния канал е по-голяма. Въпреки че, тази скорост на изпускане може да бъде контролирана доста добре чрез подбиране на подходящо разпределение по големина на носителя и подходящ диаметър на изпускателния канал, както беше обсъдено по-рано.

Най-високата циркулационна скорост на носителя в заявка WO 2001/060341 не води до най-високата скорост на изпускане на носителя в тази концепция за въздушен разпределител, поради тъпия ъгъл на сблъсък и удължения край на изпускателния канал, издаващ се в циркулационната камера. Повечето частици, при тази концепция, не се разсейват по посока на изпускателния канал и малкото от тях, които се разсейват в тази посока са неспособни да влязат в този канал, поради неговия удължен край, издигащ се от горната стена на разпределителя.

Средната скорост на частиците, с която те циркулират вътре в новоразработената концепция е между тези от концепциите, описани в DE 19522416 и заявка WO 2001/060341, при същата скорост на инспираторния поток. Причината за това е, че разстоянието между местата на сблъсък в тази нова концепция, е по-малко в сравнение с разстоянието, необходимо да се ускорят частиците в посока на достигане на скоростта на въздуха вътре в камерата. Това има предимството, че фракцията на дребнозърнестите частици (FPF) е по-малко зависима от скоростта на инспираторния поток в сравнение с WO 2001/060341.

Както при концепцията с почти напълно задържане на носителя (заявка WO 2001/060341), (FPF) също зависи от времето на престой в циркулационната камера и за новоразработената концепция за адхезивни смеси. Това е показано на фигура 8 за две различни конструкции на разработената нова концепция (празни и запълнени символи) с (FPF) от деагломерационните средства, описани в DE 19522416, използвайки смес от Capsulac 60 и 2% будезонит. Запълнените

66589 Bl символи представят (FPF) от най-ефективната конструкция на тази нова концепция. Увеличената ефективност е намалила необходимото циркулационно време за отделяне на приблизително 40% от лекарствените частици от кристалите на носителя, от 2 на по-малко от 1 s.

Фигурата (8) показва същия вид корелация между времето на престой и (FPF) като това на фигура ЗВ, но има някои, свързани с това разлики. За основния въздушен разпределител на фигура ЗВ не е използван обвиващ поток. Следователно, целият инспираторен въздушен поток се провежда през деагломерационната камера по време на експериментите. За новоразработената концепция за адхезивни смеси с контролирано преминаване на носителя, показано на фигура 8, около 1/3 от общия поток е използвана като обвиващ поток, за да се ограничи съпротивлението на въздушния поток, при тази концепция, до приемлива стойност за пациента.

Кривите на фигура ЗВ представляват процентите лекарство, което е отделено от кристалите на носителя, при което кривите на фигура 8 са за фракцията на натрупаните дребнозърнести частици в каскадна ударна мелница. Следователно, разликата между двата вида криви е лекарственото полепване по инхалаторното устройство и по входната тръба на ударната мелница. Също така, може да има някакви загуби от преминаването през последния мелничен стадий от страна на най-дребнозърнестата фракция лекарствени частици, което също така следва да се отчете. Накрая, времето за престой при фигура ЗВ е за почти цялата фракция на носителя, като времето за престой при фигура 8 е времето, необходимо за пълно отделяне на носителя. Средното време на циркулирането на носителя в новоразработената концепция, следователно е приблизително наполовина на представеното досега време на престой.

Взимайки предвид всички тези различия, от сравняването на фигура ЗВ и фигура 8 може да се заключи, че разликата в ефективността между новоразработената концепция и концепцията, представена в заявка WO 2001/060341 е доста съществена. Получената фракция дребнозърнести частици при оптимизираната концепция на фигура 8 е почти 45% от дозата след време на престой 1 s, което значи, че средното циркулационно време е само приблизително 0,5 s. Това е около същите проценти, както при отделянето на лекарствени частици на фигура ЗВ след 5 s. Така че след коригиране на: а) загубите на (FPF) поради полепване по инхалатора и входящата тръба и Ь). разликите в скоростта на потока през деагломерационната камера „намалена с една трета за новоразработената концепция, като резултат от прилагането на обвиващ поток), лекарственото отделяне в рамките на 0,5 s, е много по-голямо при тази нова концепция. Чрез намаляване на обвиващия поток е възможно по-нататъшно увеличаване на ефективността, но това довежда до увеличаване на съпротивлението спрямо въздушния поток и може да направи използването на инхалатора по-неудобно за пациента.

Намаляването на времето на престой до период по-малък от 1 до 1,5 s, или дори пократък период, за скорост на потока по-голяма от 60 Ι/min, задължително е да се имат предвид настоящите регулаторни директиви, които изискват цялата доза да може да бъде инхалирана в рамките на 2 1. Както е показано на фигура 8, това практически ограничава фракцията на дребнозърнестите частици до приблизително 40 до 50% от номиналната доза за адхезивните смеси, дори когато частиците се инхалират от високоефективни разделителни средства. Особено за диапазона до 1 s, (FPF) силно намалява с намаляване на циркулационното време. Така че е необходимо много внимателно регулиране на времето на престой, за да се получи възможно най-добрият терапевтичен ефект от инхалираната доза. В рамките на същия диапазон от циркулационно време (0 до 1 s), характеристиките на носителя при адхезивните смеси, които са свързани с отделянето на лекарствени частици, също са много критични. Следователно, добро прахово деагломериране до 1 s време на престой е трудно да се постигне и трябва да е сериозен аргумент за преразглеждане на споменатото преди това изискване.

Очертаното от описаните по-горе фигури, изобретение и всички негови специфични характеристики, които отчасти са изяснени на фигури от 1 до 8, ще бъдат изяснени от техническото описание, направено във връзка с фигури от 9 до 13, както следва:

Разбираемо е за специалиста в областта, че фигури от 9 до 13 илюстрират възможни изпълнения, съгласно изобретението, посред

66589 Bl ством описаните примери, които могат да се модифицират по много различни начини, без да се излиза от определения от претенциите обхват на изобретението.

Навсякъде в чертежите, еднаквите и подобни елементи са обозначени с еднакви позиции, с цел да се улесни разбирането на изобретението.

На фигура 9 е показано раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха, със задържане на носителя, което е свързано към тялото на инхалатора 1, без да са описани детайли от дозовия механизъм, от който количество прахов състав, представляващо единична доза, е увлечен от част от инспираторния въздушен поток през прахов канал 2. Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове има цилиндрична въздушна циркулационна камера 3 с височина, по-малка от нейния диаметър, която е с цилиндрична стена 5 със закръгление 4, изпълнено на мястото на прехода към стената на дъното 6. Натовареният с частици въздух, преминаващ през праховия канал 2 е принуден да смени своята посока, след като достигне горната пластина 8 на цилиндричната въздушна циркулационна камера 3, чрез обръщане на 90° в крайната част 2А на праховия канал 2, който се доближава до циркулационната камера 3 и е изпълнен като допирателна към нейната цилиндрична стена 5. От противоположната страна на циркулационната камера 3 е входът на канал за обходен поток 9 към нея, представляващ втора част на инспираторния поток, който има крайна част 9А. Крайната част 9А на канала за обходния поток 9 е конструирана като допирателна към цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, с цел да поддържа по същество кръгообразния въздушен поток вътре в камерата 3, както е показано на фигура 10.

Дълбочината на крайните части 2А и 9А на праховия канал 2 и на обходния канал 9, които имат правоъгълно напречно сечение, което е приблизително наполовина от дълбочината на циркулационната камера 3 на въздушния разпределител. Каналът за обходния поток 9, нагоре по течението на потока от неговата крайна част 9А е оформен чрез намаляване на дебелината на по-дебела част 10А от външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, която е съседна на крайната част 9А, достигайки до диаметъра на по-тънка част 10В на външната част 10 на цилиндричната стена 5. По-тънката част 10В на външната част 10 на цилиндричната стена 5 има височина, равна на дълбочината на крайната част 9А на канапа за обходния поток 9.

Външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3 има две по-тънки части 10В и две по-дебели части 10А, чрез които са оформени въздушните канали, съответно праховият канал 2 и каналът за обходен поток 9, при което всичките четири части 10А и 10В са разпрострени на равни части по периметъра на външната стена 10, на ъгли от около 90°.

В горна пластина 7 на централното тяло на инхалатора 1, на местата, съответстващи на потънките части 10А на външната част 10 на цилиндричната стена 5, има отвори, оформящи канали 11 за частичен обходен поток и обвиващ поток.

Както е показано на фигура 9А, въздухът, преминаващ през каналите 11 за частичния обходен поток, навлиза в пръстеновидна камера 12, между тръбообразен цилиндричен мундщук 13 и външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3. В резултат от локалната разлика в дебелината на външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, пръстеновидната камера 12 има различни широчини. На фигурите 9 и 9А не е показан входният отвор за инспираторния поток и разделянето му на два частични потока: а), частичен поток, преминаващ през дозоизмерващата или дозоподаваща зона на инхалатора, преди да влезе в циркулационната камера 3 през праховия канал 2 и Ь). друг частичен поток, влизащ в пръстеновидната камера 12 през отворите, оформящи каналите 11 за частичния обходен поток. Тези аспекти са част от конструкцията на инхалатора и не са свързани с настоящото изобретение.

На фигура 9, най-горната пластина 8 на циркулационната камера 3 е отделна част, която плътно приляга към цилиндъра на цилиндричния мундщук 13, като леко е заклинена към него. Цилиндричният мундщук 13 е разположен над външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3 и е прикрепен към тялото на инхалатора 1 чрез байонетен застопоряващ елемент, чиито издатъци 15, свързани към цилиндричния мундщук 13, прилягат в застопоряващи прорези 15А, разположени под локално прекъснат изправен борд 16, намиращ

66589 Bl се в съседство с външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3. При крайна позиция на издатъците 15 на байонетния елемент в застопоряващите прорези 15 А, горната пластина 8 е притисната плътно срещу опорен пръстен 17 на външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3.

На фигура 13Е е показано, че горната пластина 8 на циркулационната камера 3 може да бъде изработена монолитно с циркулационната камера 3, алтернативно (не е показано), тя може да бъде и неразделна част от самия цилиндричен мундщук 13. Горната пластина 8, както е показано на фигури 9 и 9А, е по същество пръстеновидна и има две части с различни диаметри, съответно 14А и 14В с намален диаметър, съответстващи на различните диаметри на подебелата 10А и по-тънката 10В части, оформени на външната част 10 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, при заключено положение на мундщука 13.

Показаното на фигура 9А, пръстеновидно пространство 18, оформено между вътрешната стена на цилиндричния мундщук 13 и горната пластина 8 на циркулационната камера 3, в местата 14В, където горната пластина 8 има намален диаметър, което служи като канал за обвиващия поток, представляващ трета част от общия инспираторен поток. Общата повърхност в зоната на напречното сечение на две четвърти от пръстеновидния прорез, оформен между вътрешната стена на цилиндричния мунщук 13 и горната пластина 8 на циркулационната камера 3, допринася за съпротивлението на въздушния поток в целия канал за обвиващия поток.

Горната пластина 8 на циркулационната камера има тръбен изпускателен канал 19 за освобождаване на аерозолния облак от циркулационната камера 3. Оста на изпускателния канал 19 съвпада с оста на циркулационната камера 3, но самият изпускателен канал 19 има по-малък диаметър в сравнение с циркулационната камера 3. Долната част 19А на изпускателния канал 19 се издава напред в циркулационната камера 3 на разстояние, което е малко по-голямо от половината от дълбочината на камерата 3. Другата част 19В на изпускателния канал 19 се издава през върхова пластина 20 на цилиндричния мундщук 13. Външният диаметър на изпускателния канал 19 е малко по-малък от диаметъра на кръгъл отвор 28 (показан на фигура 11), оформен във върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13, като по този начин е създаден тесен пръстеновиден канал 21 за обвиващия поток, постъпващ от кухина 25. Тесният пръстеновиден канал 21 също така допринася за общото съпротивление на въздушния поток, което изпитва и обвиващия поток. Споменатите съпротивления по отношение на обвиващия поток са внимателно балансирани във връзка със съпротивлението на въздушния поток на циркулационната камера 3, за да се контролират скоростите на отделните потоци през инхалатора. Пръстеновидният канал 21, между външната стена на изпускателния канал 19 и върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13, няма прекъсвания, за да се създаде ненарушена съосна обвивка от свободен от частици въздух около аерозолния облак от изпускателния канал 19.

Принципът на работа на раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха, със задържане на носителя, е показан на фигура 10. Фигура 10А илюстрира съответните компоненти на линиите на въздушния поток вътре в циркулационната камера 3, докато фигура 10В представлява схематично представяне на силите, действащи върху частици с различни размери и в различни циркулационни зони. Основният компонент на линиите на въздушния поток по протежение на периферията на циркулационната камера 3, показани на фигура 10А е в тангенциално направление, като се има предвид, че близо до изпускателния канал 19, който започва от центъра на циркулационната камера 3, компонентите на потока в радиална и надлъжна посока се увеличават при навлизане на въздуха в изпускателния канал 19. Агломератите със сравнително голяма инерция, навлизащи в циркулационната камера 3 по нейната периферия, започват да се движат по същество по кръгова траектория по протежение на вътрешната част на цилиндричната стена 5, където центробежната сила (F_c) е доминираща (фигура 10В). Дори след сблъсък с вътрешната част на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, впоследствие на което частиците могат да отскочат от стената 5 и да се приближат до изпускателния канал 19, в центъра на циркулационната камера 3, повечето големи агломерати ще се върнат към първоначал35

66589 Bl ната кръгова траектория, поради тяхната голяма кинетична енергия (mV), като по протежение на вътрешната част на цилиндричната стена 5 те се ускоряват от теглителната сила (F_D). Все пак дребнозърнещите частици, които се отделят от тези агломерати, имат по-ниска кинетична енергия, докато силата на триене е сравнително голяма в сравнение с центробежната сила, особено в циркулационните зони, намиращи се на определено разстояние от вътрешната част на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3. Тези частици са способни да следват линиите на въздушния поток и се отделят от стената 5 на циркулационната камера 3, докато големите агломерати се задържат вътре в циркулационната камера, поради действието на центробежната сила.

Раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха е особено подходящо за разделяне на адхезивни смеси, при които големите кристали на носителя действат като почистващи кристали - чистачи, запазвайки вътрешната част на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3 от полепващи дребнозърнести лекарствени частици. Без наличието на тези почистващи кристали-чистачи, натрупването на дребнозърнести лекарствени частици вътре в циркулационната камера 3 е значително, каквото е в подобни вихрови, турбулентни или циклонни камери, прилагани в други инхалатори за сухи прахове.

При друго изпълнение на раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно концепция за разпределяне на въздуха концепция с въздушна преграда, разположена вътре в циркулационната камера 3, както е показано на фигура 11, принципът на работа е особено подходящ за разделянето на меки сферични гранули или адхезивни смеси, при което по-големите частици, като кристалите на носителя, не се задържат, а постепенно се изпускат от циркулационната камера 3. Този вариант на изпълнение е различен от показания на фигура 9 по отношение на формата и дълбочината на циркулационната камера 3, броят и формата на каналите за обходния поток 9, формата на праховия канал 2, на горната пластина 8 на циркулационната камера 3, на изпускателния канал 19, свързан към циркулационната камера 3 и на въздушните канали към каналите за обходен поток 9. В допълнение към това са показани някои структурни различия между вариантите, показани на фигури 9 и 11, които не са съществени за обхвата на изобретението.

В този вариант на изпълнение, раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, показано на фигура 11, има седем еднакви канала за обходния поток 9, като всеки от тях е с правоъгълна форма на напречното си сечение и приблизително същата дълбочина като циркулационната камера 3. Каналите за обходния поток 9, осигуряват на циркулационната камера 3, в поглед отгоре, до голяма степен форма на октагон с осем еднакви отворени (тъпи) ъгли от 135°, разположени между страни 22, оформени по вътрешната част на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3. Праховият канал 2 е същият както при варианта от фигура 9, с изключение на дебелината на крайната му част 2А, която е еднаква с тази на циркулационната камера 3. Въздушните потоци от каналите за обходния поток 9 и праховия канал 2 се плъзгат по страните 22 от цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, които са зони на сблъсък за по-големите агломерати. Само по-големите частици са способни да преминат чрез тези потоци в резултат на тяхната голяма кинетична енергия. Дребнозърнестите частици с много по-малка инерция се отклоняват от преминаващите през каналите за обходен поток 9, обходни потоци, които създават така наречената вътрешна въздушна преграда между частиците и страните 22 от цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3. Следователно, дребнозърнестите частици не са способни да се удрят в късите страни 22. Това означава, че има вероятност за изключително малко полепване на дребнозърнестите частици върху зоните на сблъсък по страните 22, в сравнение с полепването върху вътрешната част на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3 при варианта, показан на фигура 9, дори при разделянето на сферичните гранули. Циркулационната камера 3, при този вариант (фигура 11) на изпълнение няма закръгление между страните 22 от вътрешната част на цилиндричната стена 5 и дъното 6.

Изпускателният канал 19, разположен в центъра на горната пластина 8 на циркулационната камера 3 при варианта, показан на фигура 11, не е оформен с издатък напред в циркулационната

66589 Bl камера 3. Изпускателният канал 19 има вътрешна стена 23 с постоянен диаметър и външна стена 24 с експоненциално увеличаващ се диаметър от върхов опорен пръстен 19С към горната пластина 8 на циркулационната камера 3. Това е предвидено, за насочване на обвиващия поток, навлизащ от кухината 25, между върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13 и горната пластина 8 на циркулационната камера 3 (изобразено на фигура 9), колкото се може по-плавно през пръстеновидния канал 21, разположен между изпускателния канал 19 и върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13. Поради липсата на долна част 19А, издаваща се напред от изпускателния канал 19 на горната пластина 8 на циркулационната камера 3, в нея пробегът в изпускателния канал 19 за по-големите частици, които отскачат от страните 22 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, след сблъсък е много по-голям. Това увеличава зоната, от която големите частици могат да навлязат в изпускателния канал 19. В допълнение на това, ъглите, под които частиците отскачат от зоните на сблъсък върху страните 22 на цилиндричната стена 5, са много по-тъпи в сравнение с тези при раздробяващото средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно основната концепция за разпределяне на въздуха, със задържане на носителя, с цяла вътрешна повърхност на цилиндричната стена 5 (варианта на фигура 9) на циркулационната камера 3. Като последствие от това траекториите на частиците вътре в циркулационната камера 3 при варианта на фигура 11, по-често преминават през зоната, от която могат да навлязат в изпускателния канал 19. Следователно, от циркулационната камера 3 се изпускат големи частици и няма задържане на носителя при точно този вариант на принципа на разделяне.

Горната пластина 8 на циркулационната камера 3 за варианта на фигура 11, има еднакъв диаметър по целия си периметър. Подаването на обвиващ поток от пръстеновидната камера 12 (фигура 9А) към кухината 25 (фигура 9), между горната пластина 8 на циркулационната камера 3 и върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13, е през известен брой прорези 26, оформени по периферията 14 на горната пластина 8, под ъгъл от 60° между тях. Общото съпротивление на въздушния поток при прорезите 26, заедно със съпротивлението на въздушния поток в пръстеновидния канал 21, оформен между изпускателния канал 19 и върховата пластина 20 на цилиндричния мундщук 13, определят скоростта на частичния обходен и праховия поток през инхалатора.

Формата на цилиндричния мундщук 13, която не е особено свързана с обхвата на изобретението, е кръгла, с постоянно намаляващ диаметър от дъното 29 до най-горния край 27, при варианта на фигура 9. Цилиндричният мундщук 13 е с доста променяща се форма от кръгла до овална в същата посока на варианта, изобразен на фигура 11. Горният край 27 на цилиндричния мундщук 13 може да бъде изпълнен монолитно с върховата пластина 20 на мундщука 13.

Още един вариант на изпълнение на раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, съгласно концепция за разпределяне на въздуха, с отделни ускорителни и ударни страни (на сблъсък), и контролиране на скоростта на освобождаване на кристалите на носителя е изобразен на фигура 12. При този вариант, формата на циркулационната камера 3 е по същество октагон, но осемте му страни имат две различни дължини. Четири по-дълги страни 32, за предпочитане с еднаква дължина, се редуват с четири по-къси страни 22 на цилиндричната стена 5 на циркулационната камера 3, за предпочитане също с еднаква дължина. По-дългите страни 32 са зони на ускорение на агломератите, които имат относително голяма инерция и изискват определено разстояние, по протежение на което могат да бъдат изтеглени от въздушния поток, за да се увеличи скоростта, докато по-късите страни 22 са зони на сблъсък на тези частици. В този вариант на изпълнение, броят на каналите за обходния поток 9 е намален на три, в сравнение с варианта, показан на фигура 11. Напречното сечение на каналите за обходен поток 9 обикновено е правоъгълно и повърхността на напречното сечение на всеки канал за обходен поток 9 е малко по-голяма в сравнение с тази на каналите за обходен поток 9 при показания на фигура 11 вариант. Въпреки това, сумата от повърхностите на напречните сечения на всички канали за обходния поток 9 е по-малка от тази при варианта от фигура 11. Като резултат от това, скоростта на въздушния поток, вътре в каналите за обходния поток 9 е най-голяма при варианта, показан

66589 Bl на фигура 12, докато общото съпротивление на въздушния поток на каналите за обходния поток 9 също е малко по-голямо.

Както и при варианта, описан съгласно фигура 11, изпускателният канал 19 няма част 19А, която се издава напред в циркулационната камера 3. Вътрешният диаметър на изпускателния канал 19 е пригоден към желаното време за престой на кристалите на носителя, вътре в циркулационната камера 3. Чрез промяна на този диаметър, зоната вътре в циркулационната камера 3, от която частиците на носителя навлизат в изпускателния канал 19, може да бъде контролирана, както е показано на фигура 8, където подобни символи представят времената на престой за същия вариант на изпълнение, обаче с различни диаметри на изпускателния канал 19.

Горните пластини 8, свързани с изпускателните канали 19, имащи различни диаметри, могат да бъдат еднакви във всяко едно отношение, както това е показано на фигури 13B1-B3, с изключение на броя на прорезите 26 за обвиващия поток (по избор, но не по необходимост). Те имат цилиндри за напасване на цилиндричния мундщук 13, чиито кръгли отвори 28, оформени във върховата пластина 20 са регулируеми по отношение на вътрешния диаметър на изпускателния канал 19, по такъв начин, че повърхностите на напречните сечения за обвиващия поток през пръстеновидните канали 21, между вътрешните стени 30 на кръглите отвори 28 и външните стени 24 на изпускателните канали 19 са приблизително едни и същи. Броят на прорезите 26 за обвиващия поток по протежение на периферията 14 на горната пластина 8 на циркулационната камера 3 може да бъде променян (фигура 13 В1), за да се регулира добре съпротивлението на въздушния поток за целия пробег на обвиващия поток, свързано със съпротивлението на въздушния поток в циркулационната камера 3.

При друго изпълнение на горната пластина 8 на циркулационната камера 3, изпускателният канал 19 има две различни части, съответно една горна част 23 А, имаща постоянен вътрешен диаметър и долна част 23В, имаща увеличаващ се диаметър по посока на циркулационната камера (фигура 13В4). Преходът е приблизително в средата на изпускателния канал 19. Долната част 23В на изпускателния канал 19 има форма на конус. За контролиране на времето на престой на носителя вътре в циркулационната камера 3, широчината на основата на конуса може да бъде променяна.

Това има предимството, че не е необходимо адаптиране на цилиндричния мундщук 13, и че различни изпускателни канали 19, осигуряващи различни времена на престой, могат да се използват в комбинация със същия цилиндричен мундщук.

Фигура 13С показва горната пластина 8 на циркулационната камера 3 с изпускателни канали 19, имащи надлъжни гребени 31, разположени на равни разстояния един от друг върху техните вътрешни стени 23. Такива надлъжни гребени 31, разпростиращи се по цялата дължина на изпускателния канал 19 и издаващи се напред от неговата вътрешна стена 23, на разстояние по-малко от вътрешния му диаметър, може да преобразуват движението на частиците в изпускателния канал по същество от спираловидно движение в движение в надлъжно направление. Това намалява натрупването в предната част на устата, поради центробежното завъртане на частици с относително голяма инерция, като кристали на носителя, които все още носят част от лекарствената доза по своята повърхност след напускане на циркулационната камера 3. Това намалява усещането в устата, като увеличава натрупването на лекарството в гърлото.

Следователно, в повечето изпълнения е за предпочитане конструкция без надлъжни гребени 31. Надлъжните гребени 31 могат да се издават толкова напред в изпускателния канал 19, че да се достигат взаимно и създават монолитна конструкция 34, която при поглед отгоре има форма на кръст (фигура 13D).

Накрая, на фигура 1ЗЕ е показана конструкция, обърната с дъното нагоре, при която горната пластина 8 на циркулационната камера 3 е монолитна част от нея. Такава конструкция има предимство, че преходът на надлъжната част на праховия канал 2 в крайната му част 2А, която е допирателна към циркулационната камера 3 и в която посоката на потока е перпендикулярна на посоката в праховия канал, може да бъде конструиран с определено заобляне 33. Такова заобляне 33 осигурява значително намаляване на натрупването на прах в преходната зона на потока.

Claims (17)

1. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове, включващо цилиндрична въздушна циркулационна камера (3) с височина, по-малка от диаметъра, която има цилиндрична стена (5) и поне два вьздухозахранващи канала (2, 9), навлизащи в нея и разположени тангенциално към цилиндрична стена (5), обикновено от двете й противоположни страни за създаване на кръгообразен въздушен поток вътре в камерата (3), при това двата въздухоподаващи канала (2, 9) имат различни входни отвори или един и същи входен отвор, който е разклонен така, че има един прахов канал (2) за пренасяне на количество прах от единична доза през дозоизмерващата и дозоподаваща зона на инхалатора (1) в цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), осигурено чрез въздушния поток, преминаващ през праховия канал (2), както и канал за обходен поток (9), присъединен към цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) за ускоряване на частиците и създаване на по-симетричен модел на поток вътре в нея, характеризиращ се с това, че каналът за обходен поток (9) е най-малко един, в допълнение на праховия канал (2), оформящ първа част на инспираторния поток и преминаващ през дозиращото средство на инхалатора (1), а праховият канал (2) е изпълнен в близост до цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) и има крайната част (2А), която е като допирателна към цилиндричната стена (5), а вьздухоподаващите канали (2,9) са симетрично разположени по периферията на външна част (10) на цилиндричната стена (5) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3).

2. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има тръбен изпускателен канал (19) за освобождаване на аерозолния облак, който се издава от цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), има същата надлъжна ос, но по-малък диаметър от нея и от диаметъра на кръгъл отвор (28), оформен в цилиндричен мундщук (13).

3. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от предходните претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че има трети въздухоподаващ канал (12, 18,21,25, 26) за преминаване на обвиващ въздушен поток, като трета част от общия инспираторен поток, в допълнение на двата въздухоподаващи канала (2, 9), към цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), който е с отделен входен канал или изпълнен като разклонение на канала за обходен поток (9), като част от общия инспираторен поток и е регулируем чрез средства за свиване на въздушния поток (21,26), който въздухоподаващ канал (12,18,21,25,26) завършва с пръстеновиден канал (21), разположен между изпускателния канал (19) и съосен на него цилиндър на мундщука (13), който е с по-голям вътрешен диаметър в сравнение с изпускателния канал (19).

4. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от предходните претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че от горния край на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), от страната на изпускателния канал (19) е оформена горна пластина (8), която има по-голям диаметър от външния диаметър на циркулационната камера (3) за създаване на кръгов реборд, който се издава напред от външната част (10) на цилиндричната стена (5) и прегражда канал за въздух, протичащ през пръстеновидна камера (12), разположена между цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) и съосния на нея тръбен цилиндър на мундщука (13) с по-голям диаметър, чрез контакт с вътрешната му стена и малки прекъсвания (18, 26) за контролиране на частичния обвиващ поток през пръстеновидния канал (21), между цилиндъра на мундщука (13) и съосния му изпускателен канал (19) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), като горната пластина (8) е предвидена да бъде изпълнена като отделна част от циркулационната камера (3), като изработена монолитно с нея, и като неразделна част от самия цилиндричен мундщук (13).

5. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращо се с това, че има един канал за обходен поток (9), има крайна част (9А), която е допирателна към цилиндричната стена (5) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), а крайните части (2А и 9А) на праховия канал (2) и на обходния канал (9) са с правоъгълно напречно сечение и с дълбочина приблизително половината от дълбочината на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), като външната част (10) на цилиндричната стена (5) на циркулационната камера (3) има

66589 Bl две по-тънки части (10В) и две по-дебели части (10А), чрез които са оформени въздухоподаващите канали (2, 9), съответно праховият канал (2) и каналът за обходен поток (9), при това всичките четири части (10А, 10В) са разпрострени на равни разстояния по периметъра на външната част (10) на цилиндричната стена (5) на циркулационната камера (3), на ъгли от 90°, а изпускателният канал (19), има удължение (19А), което навлиза в цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) на разстояние, по-голямо от половината на дълбочината й, при това другата му част (19В) се издава през върхова пластина (20) на цилиндричния мундщук (13).

6. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че горната пластина (8) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) е оформена като отделна част, има по същество пръстеновидна форма и две части с различни диаметри, съответно (14А и 14В) с намален диаметър, съответстващи на различните диаметри на по-дебелата (10А) и по-тънката (10В) част на външната част (10) на цилиндричната стена (5) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), при заключено положение на мундщука (13).

7. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че цилиндричният мундщук (13) е закрепен чрез байонетен застопоряващ елемент с издатъци (15), свързани към него, които прилягат в застопоряващи прорези (15А), разположени под локално прекъснат изправен борд (16), намиращ се в съседство с външната част (10) на цилиндричната стена (5) на циркулационната камера (3), а при крайна позиция на издатъците (15) на байонетния елемент в застопоряващите прорези (15А), горната пластина (8) плътно приляга към цилиндъра на мундщука (13), разположен над външната част (10) на цилиндричната стена (5) на циркулационната камера (3) и е притисната срещу опорен пръстен (17), оформен там.

8. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характеризиращо се с това, че пръстеновидното пространство (18) на въздухоподаващия канал (12, 18,21, 25,26) е оформено между вътрешната стена на цилиндричния мундщук (13) и горната пластина (8) на циркулационната камера (3), в местата (14В), където горната пластина (8) има намален диаметър, които места (14В) съответстват на по-тънките части (10А) на външната част (10) на цилиндричната стена (5) от цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), а тесният пръстеновиден канал (21) е без прекъсвания за постъпване на обвиващия поток от кухината (25), образувана между външния диаметър на изпускателния канал (19) и по-големия диаметър на кръглия отвор (28), оформен в мундщука (13).

9. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращо се с това, че има седем еднакви канала за обходния поток (9), всеки от тях е с правоъгълна форма на напречното сечение и с дълбочина като тази на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), чиято цилиндрична стена (5) има вътрешна повърхнина с форма на октагон с осем еднакви тъпи ъгли от 135°, между страни (22), представляващи зони на удар (сблъсък), оформени по вътрешната част на цилиндричната стена (5) на камерата (3), а дебелината на крайната част (2А) на праховия канал (2) е еднаква с тази на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), при това изпускателният канал (19) има вътрешна стена (23) с постоянен диаметър и външна стена (24) с експоненциално увеличаващ се диаметър от върхов опорен пръстен (19С) към горната пластина (8) за насочване на обвиващия поток, навлизащ от кухината (25), образувана между външния диаметър на изпускателния канал (19) и по-големия диаметър на кръглия отвор (28), оформен в мундщука (13).

10. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 1 до 4, характеризиращо се с това, че има три канала за обходния поток (9), които са с правоъгълно напречно сечение, а цилиндричната стена (5) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) има вътрешна повърхнина с ъглова форма, по-специално форма на октагон, който е оформен от осем страни с две различни дължини, съответно четири по-дълги страни (32) с еднаква дължина, които се редуват с четири по-къси страни (22), също с еднаква дължина, като по-дългите страни (32) са зони на ускорение, а по-късите (22) са зони на удар (сблъсък), а изпускателният канал

66589 Bl (19) има адаптивен вътрешен диаметър с променлива големина за контролиране на въздушния поток вътре в циркулационната камера (3).

11. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че по-късите страни (22) сключват тъпи ъгли от 135° с по-дългите страни (32).

12. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно всяка една от претенции от 9 до 11, характеризиращо се с това, че пръстеновидното пространство (18) от въздухоподаващия канал (12, 18, 21, 25) е оформено между вътрешната стена на цилиндричния мундщук (13) и горната пластина (8) на циркулационната камера (3), в зоната на прекъсванията, чрез прорези (26), разположени под ъгъл по периферията (14) на горната пластина (8).

13. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенции от 9 до 12, характеризиращо се с това, че горната пластина (8) на цилиндричната въздушна циркулационна камера (3) е с еднакъв диаметър по целия периметър на периферията (14), по която са оформени прорези (26) с променлив брой, регулиращ съпротивлението на обвиващия поток, има цилиндър за напасване на цилиндричния мундщук (13), чийто кръгъл отвор (28), оформен във върховата му пластина (20) е регулируем по отношение на външния диаметър на изпускателния канал (19), като повърхностите на напречните сечения за обвиващия поток през пръстеновидните канали (21), между вътрешните стени (30) на кръглите отвори (28) и външните стени (24) на изпускателните канали (19) са едни и същи.

14. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенции от 9 до 12, характеризиращо се с това, че изпускателният канал (19) на горната пластина (8) има две различни части, съответно една горна част (23А), имаща постоянен вътрешен диаметър и долна част (23В), имаща увеличаващ се диаметър по посока на циркулационната камера, чийто преход е в средата на изпускателния канал (19), като долната част (23В) има форма на конус с променлива широчина на основата за контрол на времето на престой на носителя вътре в циркулационната камера (3).

15. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенции от 9 до 12, характеризиращо се с това, че изпускателният канал (19), има надлъжни гребени (31) за преобразуване на движението на частиците в него от спираловидно в надлъжно направление, които са разположени на равни разстояния един от друг върху вътрешните му стени (23), разпростират се по цялата дължина на изпускателния канал (19) и се издават напред от неговата вътрешна стена (23), на разстояние по-малко от вътрешния му диаметър.

16. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че надлъжните гребени (31) са издадени напред в изпускателния канал (19), достигат се взаимно за създаване на монолитна конструкция (34) с напречно сечение с форма кръст.

17. Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове съгласно претенции от 9 до 12, характеризиращо се с това, че най-горната пластина (8) е монолитна част от цилиндричната въздушна циркулационна камера (3), като преходът на надлъжната част на праховия канал (2) в крайната му част (2А), която е допирателна към циркулационната камера (3) и в която посоката на потока е перпендикулярна на посоката в праховия канал (2) е със заобляне (33) за намаляване на натрупването на прах в преходната зона на потока.