SK288034B6 - Powder formulation disintegrating system and dry powder inhalers - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka oblasti inhalátorov suchých práškov na privádzanie liečiva alebo zmesi liečiv do dýchacieho traktu.

Vynález sa najmä týka rozdrobovacích prostriedkov pre inhalátory suchého prášku, ktoré obsahujú valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru.

Vynález sa tiež týka inhalátora suchého prášku.

Doterajší stav techniky

Inhalátory suchých práškov sú usporiadané na uloženie a vydávanie práškovej zmesi, obsahujúcej liečivo so správnou veľkosťou častíc na jeho účinné uloženie hlboko do pľúc, a obsahujúce dávkovacie zariadenie na opakované vydávanie požadovaného množstva prášku pacientovi, rozdrobovacie zariadenie na uvoľňovanie častice liečiva z práškovej zmesi a náustok.

Inhalátory na suchý prášok

Je historickou tradíciou rozdeľovať práškové inhalátory na (a) zariadenie na vydávanie jedinej dávky, (b) zariadenie na vydávanie viacnásobnej jednotkovej dávky a (c) zariadenie na vydávanie viacerých dávok.

Pri inhalátoroch prvého typu boli jediné dávky odvážené výrobcom do malých nádobiek, ktorými sú prevažne tvrdé želatínové tobolky. Tieto tobolky musia byť odoberané zo samostatných škatuliek alebo nádobiek a vkladané do úložnej oblasti inhalátora. Potom musia byť tobolky otvorené alebo perforované pomocou špendlíkov alebo rezných čepelí na účely umožnenia prúdenia časti vdychovaného vzduchového prúdu cez tobolku na unášanie prášku alebo vypúšťanie prášku z tobolky týmito perforáciami prostredníctvom odstredivej sily počas inhalácie. Po ukončení inhalácie musí byť vyprázdnená tobolka opäť vybraná z inhalátora.

Vo väčšine prípadov je nutné uskutočniť rozobratie inhalátora na účely vloženia a vybrania tobolky, čo predstavuje operáciu, ktorá je pre niektorých pacientov veľmi zložitá.

Iné nedostatky, týkajúce sa používania tvrdých želatínových toboliek na inhaláciu práškov, sú (a) nedostatočná ochrana proti pôsobeniu vlhkosti, odoberanej z okolitého vzduchu, (b) problémy pri otváraní alebo perforácii toboliek potom, keď boli tobolky predtým vystavené pôsobeniu mimoriadne vysokej relatívnej vlhkosti, čo spôsobuje rozbitie tobolky na kúsky, a (c) prípadné vdýchnutie kúskov tobolky.

Okrem toho pri celom rade inhalátorov na tobolky dochádza k nedostatočnému vyprázdneniu.

Niektoré inhalátory na tobolky sú vybavené zásobníkom, z ktorého môžu byť jednotlivé tobolky prevádzané do prijímacej komory, v ktorej dochádza k ich perforácii a vyprázdňovaniu, ako je opísané v patentovom spise WO 92/03175.

Iné inhalátory na tobolky sú vybavené otočnými zásobníkmi s komôrkami na tobolky, ktoré môžu byť uvedené do jedinej priamky so vzduchovým potrubím na vydávanie dávky, ako je opísané napríklad v patentovom spise DE 39 27 170. Tieto inhalátory zahrnujú tiež inhalátory na viacnásobné jednotkové dávky, spoločne s blistrovými inhalátormi, ktoré majú obmedzený počet jednotlivých dávok na podávanie na disku alebo na pásiku.

Blistrové inhalátory poskytujú oveľa lepšiu ochranu liečiva pred pôsobením vlhkosti než inhalátory na tobolky. Prístup k prášku je dosiahnutý prostredníctvom perforácie krytu, rovnako ako blistrovej fólie, alebo odlúpnutím krycej fólie. Pokiaľ je používaný blistrový pásik namiesto disku, môže byť počet dávok zvýšený, ale pre pacienta je veľmi nepohodlné nahradzovať prázdny pásik. Preto sú také zariadenia často určené na jedno použitie so zabudovaným dávkovacím zariadením, a to vrátane ústrojenstva, používaného na dopravu pásika a na otváranie blistrových vreciek.

Inhalátory na viac dávok neobsahujú vopred odmerané množstvá práškovej zmesi. Tieto inhalátory zostávajú z pomerne veľkej nádobky a ústrojenstva na odmeriavanie dávok, ktoré musí byť ovládané pacientom. Nádobka obsahuje viacnásobné dávky, ktoré sú jednotlivo izolované od práškovej náplne prostredníctvom volumetrického premiesťovania.

Existujú rôzne princípy odmeriavania dávok, a to vrátane otočných membrán (pozri napríklad patentový spis EP 0 069 715) alebo diskov (pozri napríklad patentové spisy FR 2 447 725, EP 0 424 790, DE 42 39 402 a US 5 829 434), otočných valcov (pozri napríklad patentové spisy EP 0 166 294, GB 2 165 159 a WO 92/09322) a otočných zrezaných kužeľov (pozri napríklad patentový spis US 5 437 270), pričom všetky majú dutiny, ktoré musia byť naplnené práškom z nádobky.

Ďalšie zariadenia na viac dávok majú odmeriavacie posúvače (pozri napríklad patentové spisy US 2 587 215, US 5 113 855 a US 5 840 279) alebo odmeriavacie plunžerové piesty s miestnym alebo obvodovým za2

SK 288034 Β6 hĺbením na premiesťovanie určitého objemu prášku z nádobky do vydávacej komory alebo do vzduchového potrubia (pozri napríklad patentové spisy EP 0 505 321, DE 40 27 391 a WO 92/04928).

Opakované odmeriavanie dávky je jednou z hlavných úloh zariadenia na inhalovanie viacerých dávok. Prášková zmes musí mať dobré a stabilné vlastnosti z hľadiska prúdenia, pretože plnenie misiek alebo dutín na odmeriavanie dávky je prevažne uskutočňované pôsobením gravitačnej sily. Pacient musí zaobchádzať s inhalátorom správne, pričom musí najmä držať zariadenie v správnej polohe pri ovládaní odmeriavania dávky.

Je známych iba niekoľko málo príkladov zvláštnych prostriedkov na uľahčenie naplňovania prášku, a to napríklad podľa patentového spisu EP 0 424 790 (vibračné prostriedky) a podľa patentového spisu WO 92/04928 (golierovitá časť na vedenie prášku do zahĺbenia v plunžerovom pieste).

Na predbežné naplňovanie inhalátorov na jedinú dávku a inhalátorov s viacero dávkovými jednotkami môže byť presnosť v odmeriavaní dávky a jeho opakovateľnosť zaručená priamo výrobcom. Inhalátory na viacero dávok môžu na jednej strane obsahovať oveľa väčší počet dávok, pričom však počet manipulačných krokov na naplnenie jednej dávky je všeobecne nižší.

Pretože vdychovaný prúd vzduchu pri zariadení na viacero dávok je často priamy v priestore dutiny na odmeriavanie dávky, a pretože masívne a tuhé zariadenia na odmeriavanie dávok pri inhalátoroch na viacero dávok nemôžu zaisťovať premiešavanie prostredníctvom tohto vdychovaného prúdu vzduchu, je hmota prášku jednoducho unášaná z dutiny, pričom počas jej vypúšťania dochádza k miernemu rozdružovaniu prášku.

V dôsledku toho je nutné využívať samostatných rozdrobovacích prostriedkov. Tie však v praxi nie sú vždy súčasťou konštrukcie inhalátora.

V dôsledku vysokého počtu dávok pri zariadení na viacero dávok musí byť minimalizované usadzovanie prášku na vnútorných stenách vzduchových kanálov a rozdrobovacích prostriedkov a/alebo musí byť zaisťované pravidelné čistenie týchto častí, a to bez akéhokoľvek ovplyvňovania zostávajúcich dávok v zariadení.

Niektoré inhalátory na viacero dávok majú vymeniteľné nádobky na liečivo, ktoré môžu byť vymenené po odobratí predpísaného počtu dávok (pozri napríklad patentový spis US 5 840 279). Pri takýchto inhalátoroch na viacero dávok s vymeniteľnými nádobkami na liečivo existujú oveľa prísnejšie požiadavky na zabránenie nahromadenia liečiva.

Práškové zmesi

Na inhaláciu liečiv bol navrhnutý celý rad rozmedzí veľkostí ako optimálny, a to napríklad od 1 do 5 pm (pozri patentový spis WO 95/11666), od 0,1 do 5 pm (pozri patentový spis WO 97/03649), od 0,5 do 7 pm (pozri Davies a ďalšie, 1976) a od 2 do 7 pm (pozri Kirk, 1986). Častice, ktoré sú väčšie než 7 pm, sa usadzujú najmä v ústnej časti hltanu prostredníctvom odstredivých dopadov. Väčšina častíc s veľkosťou od 0,1 do 1 pm je opäť vydychovaná v dôsledku ich nízkej usadzovacej účinnosti v celom dýchacom trakte (pozri Martonen a Katz, 1993).

Sú známe rôzne postupy výroby takýchto malých častíc, napríklad veľmi jemné rozdrobovanie väčších kryštálov pomocou dýzového mlyna alebo iného rozdrobovacieho zariadenia, zrážanie z nasýteného alebo presýteného roztoku, rozprašovacie sušenie alebo postupy pre nadkritické tekutiny. Výrobky, získané pomocou rôznych postupov, sa môžu líšiť z hľadiska ich povrchových vlastností, a to najmä z hľadiska ich súdržnosti a/alebo priľnavosti. Stupeň vzájomného pôsobenia medzi časticami má vplyv na proces rozdružovania počas inhalácie.

Súdržná povaha veľmi jemne rozdrobených častíc, rovnako ako malé množstvá, v ktorých sú liečivá pri inhalácii poskytované na dosiahnutie požadovaných terapeutických účinkov, všeobecne od 10 do 400 pg, s výnimkou profylaktických liečiv (napríklad kromoglykan dvojsodný) a antibiotík (napríklad kolistín sulfát) (oboje rádovo v mg), spôsobujú, že je veľmi ťažké dosiahnuť nevyhnutnú opakovateľnosť pri poskytovaní týchto liečiv pacientovi.

Preto je spracovanie liečiv alebo kombinácií rôznych liečiv na vhodné práškové zmesi celkom nevyhnutné. V súčasnosti sú pre inhalátory obvykle využívané dva rôzne typy práškových zmesí: guľové pelety a priľnavé zmesi. Priľnavé zmesi sú tiež nazývané ako usporiadané zmesi (Hersey, 1975) alebo interaktívne zmesi (Egermann, 1983). Zvláštnymi typmi priľnavých zmesí sú jadrové aglomeráty, ktoré sú tiež nazývané ako presýtené usporiadané zmesi (Schmidt a Benke, 1985) a jadrové aglomeráty (PCT/EP95/02392).

Pri guľových peletách potom veľmi jemne rozdrobené častice liečiva, buď obsahujúce, alebo neobsahujúce jemne rozdrobenú pomocnú látku (laktózu), boli aglomerované a usporiadané do guľôčok na účely vytvorenia oveľa väčších guľových, a tým voľne prúdiacich peliet. Rozmedzie veľkosti takých peliet má približne hodnotu od 100 do 2 000 pm. Nebolo použité žiadne spojivo, ale množstvo absorbovanej vody môže byť regulované na zvýšenie súdržnosti. Všeobecne sú pelety, určené na inhaláciu, veľmi slabé a majú veľmi nízke hustoty od 0,28 do 0,38 g/cm³ (NL C1008019, 1999).

Adhezívne zmesi zostávajú z pomerne veľkých kryštálov, všeobecne monohydrátu laktózy alfa, nesúcich veľmi jemne rozdrobené častice liečiva na svojom povrchu. Je možné použiť bežné miešacie postupy na účely dosiahnutia požadovaného stupňa homogenity. Dobrá homogenita a zodpovedajúce vlastnosti pri prúdení

SK 288034 Β6 nie sú jedinými nevyhnutými predpokladmi pre dobrú reprodukovateľnosť dávky.

Počas inhalácie však musia byť častice liečiva oddelené od nosných kryštálov ešte predtým, než vstúpia do spodného dýchacieho traktu. Bolo zistené, že vlastnosti povrchu nosných častíc majú veľmi významnú úlohu pri vzájomnom pôsobení medzi liečivom a nosičom, takže majú veľký vplyv na rozsah uvoľňovania liečiva počas inhalácie.

Existuje niekoľko dôvodov, prečo každá z oboch typov práškových zmesí môže byť nezlučiteľná s určitou konštrukciou inhalátora. V dôsledku ich vysokej citlivosti na nárazové sily nebudú výhodne využívané guľové pelety v inhalátoroch, ktoré majú nádobku na voľne sypané látky pre prášok v kombinácii s odmeriavacím princípom, ktorý musí byť ovládaný pacientom na zaistenie oddelenia jedinej dávky.

Pokiaľ pacient inhalátor upustí, tak môžu voľne prúdiace pelety byť rozbité a zmiešať sa s práškovou masou, ktorá nie je schopná vyplniť objemové dutiny na odmeriavanie dávky opakovateľným spôsobom.

Adhezívne zmesi s nízkou koncentráciou liečiva nebudú výhodne využívané v kombinácii s vopred naplnenými dávkovacími oddielmi, ktoré majú oveľa väčší objem než prášok. Častice liečiva môžu byť prenášané z nosných kryštálov na vnútorné steny komory v rozsahu väčšom než 30 % dávky liečiva. To môže viesť k vysokým stratám emitovaných jemných častíc dávky, pretože častice, ktoré môžu byť ľahko prenášané z nosných častíc na steny komory, sú tiež časticami, pri ktorých sily na ich vyprázdnenie počas inhalácie môžu byť dobre udržateľné.

Nosné materiály v adhezívnych zmesiach

Pri adhezívnych zmesiach na inhaláciu je ako nosná pomocná látka veľmi často využívaný kryštalický monohydrát laktózy alfa. Distribúcia veľkostí nosnej frakcie sa môže meniť v závislosti od špecifických požiadaviek z hľadiska prúdenia prášku, náplne liečiva, vyprázdňovania dávkovacej komory, oddeľovania jemných častíc počas inhalácie a fyziologických účinkov usadzovania nosných častíc v dýchacom trakte, atď.

Bell a ďalší (1971) zistili najlepšie uvoľňovanie z prepichnutých tvrdých želatínových kapsúl pri inhalátore Fisons Spinhaler pre frakciu 70 - 100 pm laktózy BP. Silvasti a ďalšie (1996) opisujú, že veľkosť frakcie laktózy, používaná pri inhalátore Orión Easyhaler, je dostatočne veľká na zabránenie usadzovania materiálu v spodných častiach dýchacieho traktu, bez toho, že by bolo uvedené presné rozmedzie veľkosti.

Podczeck (1998) pojednáva oveľa podrobnejšie o hrubých nosných časticiach v rozmedzí veľkosti od 50 do 200 pm, ktoré sú fyziologicky inertné. Takmer rovnaké frakcie od 30 do 80 pm, respektíve od 30 do 90 pm, sú uvádzané v patentovom spise US 5 478 578, a tiež ich uvádza Timsina a ďalší (1994).

V patentovom spise WO 95/11666 je nárokované, že nosné častice majú výhodne veľkosť od 50 do 1000 pm, pričom ešte výhodnejšie menšie než 355 pm (od 26 do 250 pm), a najvýhodnejšie od 90 do 250 nm, aby mali tie najlepšie vlastnosti z hľadiska prúdenia.

Tiež už bolo opísané používanie zrnitých nosných materiálov.

V patentovej prihláške WO 87/05213 je opísaný „konglomerát, pozostávajúci z nosiča, rozpustného vo vode, napríklad laktózy, alebo zo zmesi takých nosičov a vhodného maziva, napríklad stearanu horečnatého, v rozmedzí veľkostí od 30 do 150 pm ako nových nosných pomocných látok na inhaláciu práškových materiálov.

V patentovom spise EP 0 876 814 A1 je opisovaná sušená laktóza beta v rozmedzí veľkostí od 50 do 250 pm (výhodne od 100 do 160 pm) ako vhodná pomocná látka na inhaláciu suchých práškových materiálov. Tento typ laktózy má zrnitý vzhľad, pričom je najmä odporúčaná zvrásnenosť od 1,9 do 2,4. V rovnakom patentovom spise sú kryštalický monohydrát laktózy alfa (so zvrásnenosťou 1,75) a rozprášená suchá laktóza (so zvrásnenosťou od 2,4 do 2,8) odmietané ako nevhodné nosiče na inhalovanie liečiv.

Účinok vlastnosti nosného povrchu bol podrobnejšie študovaný autormi Podczeck (1966) a Kawashima a ďalší (1998).

Podczeck použil desať rôznych na trhu dostupných výrobkov z monohydrátu laktózy alfa na prípravu adhezívnych zmesí so salmeterol xinafoátom. Výsledky jeho štúdií ukazujú, že vzájomný vzťah medzi fyzikálnymi vlastnosťami laktózových nosných častíc a údajmi o nárazovom usadzovaní je veľmi zložitý, a že jednoduchá zámena nosného materiálu materiálom inej značky alebo akosti je nemožná.

Bolo zistené, že výrobky z kryštalickej laktózy alfa, dodávanej firmami DMV International a Borculo Whey Products (obe z Holandska), majú zníženú drsnosť povrchu so znižujúcou sa veľkosťou častíc, pričom výrobky od firmy Meggle (Nemecko) majú opačné výsledky.

Kawashima a ďalší pripravili zmesi pranlukast hydrátu s obdobne veľkými časticami úplne odlišných typov a modifikáciou laktózy, pričom zistili, že privádzaná dávka z inhalátora Spinhaler (pri 60 1/min.) sa zvyšuje so zvyšujúcou sa mernou povrchovou plochou nosnej frakcie, pričom sa množstvo jemných častíc v dávke znižuje. Dospeli tak k záveru, že nie absolútna povrchová drsnosť nosných kryštálov sa javí ako dôležitá, pretože je to skôr veľkosť drsnosti (mikroskopická verzus makroskopická).

Pri granulách s takzvanou drsnosťou „superčastíc“ sú spojenia medzi časticami liečiva a nosného materiálu vysoké v dôsledku ich vzájomného prichytenia. V patentovom spise WO 95/11666 je opísané, že drsnosť a trhliny na povrchu nosnej častice sú často zisťované ako oblasti vysokej povrchovej energie, v dôsledku čoho aktívne častice sa tu usadzujú a sú veľmi silne prichytené.

Buckton (1997) vysvetľuje výrazne rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach nosného povrchu pomocou rozdielov tak z hľadiska povrchovej energie, ako aj vlastností v tuhom stave, ako je prítomnosť amorfného materiálu v nosných kryštáloch.

Spracovávanie nosných kryštálov pred ich zmiešavaním s liečivom na účely zlepšenia ich vlastností ako nosného materiálu bolo opísané v patentových spisoch WO 95/11666, WO 96/23485 a WO 97/03649.

Spracovávanie podľa patentového spisu WO 95/11666 spočíva v jemnom mletí nosných častíc výhodne v guľovom mlyne počas niekoľkých hodín pri nízkej rýchlosti otáčania. Počas tohto spracovania sú drsnosti, ako napríklad malé zrnká, oddelené od nosného povrchu a prichytené k miestam s vysokou energiou v trhlinách, pričom veľkosť nosných častíc zostává v podstate nezmenená.

V patentovom spise WO 96/23485 je opisované pridávanie malých množstiev materiálu na zníženie priľnavosti a materiálu na zníženie trenia, ako je napríklad stearan horečnatý, oxid leucínu alebo oxid kremičitý, vo forme jemných častíc do nosných kryštálov na obsadenie aktívnych miest.

Zvýšenie uvoľňovanej frakcie jemných častíc z adhezívnych zmesí počas inhalovania bolo tiež dosiahnuté prostredníctvom pridania jemných častíc pomocnej látky (laktózy) do týchto zmesí.

Zeng a ďalší (1998) zistili, že pridaním 1,5 % laktózy so strednou veľkosťou (MMD = 15,9 pm) do adhezívnej zmesi sa salbutamol sulfátom a nosnou frakciou od 63 do 90 pm zvyšuje frakcia jemných častíc liečiva z inhalátora Rotahaler (60 1/min.) o viac než 60 % v porovnaní so zmesou bez jemnej frakcie laktózy. Ďalšie zvýšenie na 9 % (w/w) jemnej laktózy v zmesi spôsobuje zvýšenie frakcie jemných častíc liečiva o ďalších 50 %.

V patentovom spise US5 478578je nárokované, že inhalovateľná časť aktívnej látky v inhalačnom práškovom materiáli môže byť regulovaná v rámci širokých limitov pri udržovaní dobrej presnosti odmeriavania prostredníctvom kombinovania jemne rozptýlenej aktívnej látky s vhodným množstvom zmesi prijateľných pomocných látok. Jedna zložka zmesi pomocných látok musí mať hlavnú veľkosť častíc menšiu než 10 pm, zatiaľ čo druhá zložka musí mať hlavný priemer väčší než 20 pm (všeobecne menej než 150 pm, a výhodne menej než 80 pm).

Interakčné sily a rozdružovacie sily medzi časticami

K primeranému rozdružovaniu prášku počas inhalácie dochádza vtedy, pokiaľ separačné sily presahujú interakčné sily medzi časticami. Separačné sily môžu byť vyvodzované rôznymi spôsobmi pomocou bežne na trhu dostupných zariadení, ako napríklad (a) zotrvačnej sily na narážanie častíc vzájomne na seba alebo na steny inhalátorov, (b) trecie alebo šmykové sily, pôsobiace na zhluky, posúvajúce sa pozdĺž steny inhalátora, a (c) disperzné sily v turbulentných vzduchových prúdoch, ako sú unášacie alebo zdvíhacie sily.

Pri inhalátoroch na suchý práškový materiál, ktoré sú poháňané dychom, sú separačné sily obvykle vyššie v dôsledku zvýšeného vdychovacieho ústrojenstva, a to v dôsledku zvyšujúcej sa rýchlosti prúdenia vzduchu. Účinnosť, s ktorou môže byť dostupná energia premieňaná na rozdružovanie alebo oddeľovanie, závisí tiež od celého radu ďalších faktorov, ako je napríklad typ zmesi (pelety alebo adhezívna zmes), ktorá je podrobovaná pôsobením týchto síl, rád alebo veľkosť síl medzi časticami v zmesi, a smer, v ktorom sily pôsobia na práškové zhluky, najmä na častice liečiva, prichytené na nosných povrchoch. Pretože orientácia častíc pri náraze nemôže byť regulovaná, je nutné zaistiť opakované kolízie na dosiahnutie správneho smeru na účely oddelenia takých častíc.

Bolo už opísané, že povrchové vlastnosti nosných kryštálov laktózy môžu mať výrazný účinok na vzájomné pôsobenie medzi liečivom a nosnými časticami v adhezívnych zmesiach. Môžu mať tiež účinok na veľkosť vyprázdňovacích síl. Unášacie a zdvihové sily sú skôr neúčinné na oddeľovanie malých častíc liečiva od väčších nosných kryštálov. To je najmä prípad, kde povrch nosných kryštálov nie je hladký (ako je to pri granulátoch) a jemné častice môžu byť prilipnuté na nespoj kostiach povrchu.

Pri nosných časticiach s väčšou povrchovou zvrásnenosťou sú tiež trecie sily celkom neschopné oddeliť prilipnuté častice liečiva, a to jednoducho z toho dôvodu, že tieto jemné častice nemajú žiadny styk so stenami inhalátora, pozdĺž ktorých sa nosné častice posúvajú alebo odvaľujú.

Na druhej strane zotrvačné sily, ako sú napríklad spomaľovacie sily pri náraze, môžu byť vysoko účinné v smere pôvodného pohybu častíc pred kolíziou. Moment jemných častíc, a tým účinnosť ich vypúšťania v tomto smere, sa zvyšuje nielen so zvyšujúcou sa rýchlosťou prúdenia vzduchu, ale tiež s vyššou hmotnosťou prilipnutých častíc, ktorými môžu tiež byť malé zhluky jemných častíc. Preto neúplné rozdružovanie jemných častíc liečiva počas miešania sa javí ako výhodné pre tento typ vypúšťacích síl.

Spomaľovacie sily môžu byť účinné iba pri oddeľovaní častíc liečiva, pokiaľ je tu voľná dráha pre tieto častice, aby sa mohli pohybovať smerom od nosných kryštálov. Pokiaľ stena inhalátora, na ktorú nosné častice narážajú, predstavuje prekážku, potom častice liečiva medzi nosným materiálom a touto stenou inhalátora môžu byť prichytené dokonca aj oveľa silnejšie k povrchu nosiča než pred kolíziou.

To isté platí pre častice, prichytené na protiľahlom nosnom povrchu, alebo pre častice, ktorým prekážajú

SK 288034 Β6 výstupky na povrchu nosiča kolmo na smer nárazu na stenu inhalátora, napriek tomu, že v menšom rozsahu, pretože zvýšenie príchytnej sily k týmto nosným povrchom je závislé od momentu jemných častíc, a nie od oveľa väčšieho momentu nosiča. Zvýšenie príchytnej sily je nutné očakávať vtedy, pokiaľ dotyková plocha medzi časticami liečiva a nosnými kryštálmi môže byť zvýšená v dôsledku zaťaženia. K tomu môže napríklad dôjsť v dôsledku existencie tvárnych povrchových vrstiev laktózových nečistôt.

Pre rozdružovacie princípy, spoliehajúce sa na odstredivé sily, môžu byť povrchové nespojitosti nosiča výhodou, pretože (a) sú schopné poskytovať voľnú cestu na oddelenie jemných častíc, a (b) môžu v nich byť uložené väčšie zhluky jemných častíc, ktoré zostávajú nedotknuté počas zmiešavacieho procesu a majú oveľa vyšší moment, pričom odstredivé sily môžu byť prevádzané na uvoľňovacie sily po náraze, než primáme častice liečiva.

Pretože na oddeľovanie častíc liečiva od nosných kryštálov dochádza iba v jednom smere, pričom časť prilipnutých častíc liečiva môže byť dokonca oveľa pevnejšie prichytená po náraze, je nutné zaistiť opakované kolízie pri pomerne vysokej rýchlosti na dosiahnutie prijateľnej frakcie jemných častíc z adhezívnych zmesí počas inhalácie.

Nevyhnutná energia na rozdrobovanie mäkkých guľových peliet po náraze závisí najmä od štruktúry týchto peliet, pozri Coury a Aguiar (1995) a Boerefijn a ďalší (1998). Celý rad odlišných teoretických prístupov bol uplatnený na účely predpovedania pevnosti granúl a kompaktov, počínajúc autormi, ako sú Rumpf (1962) a Cheng (1968). Pri väčšine týchto prístupov je pevnosť peliet v ťahu vyjadrená ako funkcia hlavnej interakčnej sily na dotykový bod, veľkosti primárnych častíc v peletách a priemerného koordinačného čísla.

Predpoklady, vyvodené pre tieto teoretické prístupy, je možné veľmi dobre uplatňovať pre inhaláciu veľmi jemne rozdrobených liečiv, zostávajúcich všeobecne z viac-menej guľových častíc, ktorých veľkosť sa príliš nemení. Okrem toho interakčné sily medzi časticami majú všetky rovnaký rád alebo veľkosť, pričom na rozdružovanie peliet dochádza v miestach pripojenia medzi časticami.

Ďalšie zdokonalenie teoretických prístupov je možné uskutočniť z hľadiska interakčnej sily na jednotku stykovej plochy a celkovej stykovej plochy medzi dvoma časticami. Koordinačné číslo môže byť vyjadrené pórovitosťou prášku, ktorá je mimoriadne vysoká po mäkkej guľovej inhalačnej pelete. V závislosti od zistenej hustoty (p_P) s veľkosťou približne od 0,30 do 0,40 g/cm³ (NL C 1 008 019, 1999) môžu byť hodnoty pórovitosti (ε = 1 - p_s/po) od 0,69 do 0,77 (pre skutočnú hustotu častíc p₀ s veľkosťou 1,3 g/cm³). Interakčné sily medzi časticami v inhalačných peletách sú všeobecne van der Waalsovho typu.

Nedávne práce ukázali, že chyby v peletách môžu spôsobiť tvorenie jadier v prasklinách, pozdĺž ktorých dochádza k zlomu (Coury a Aquiar, 1955). Takéto chyby výrazne znižujú nevyhnutnú energiu na prasknutie. Mimoriadne pórovité mäkké guľové pelety na inhaláciu majú vysoký stupeň nespojitosti, predstavujúci veľmi veľa chýb, v ktorých môže dochádzať na rozdružovanie.

Boerefijn a ďalší (1998) ukazujú, že rozdružovanie mäkkých guľových peliet laktózy na inhaláciu je závislé od štvorca dopadovej rýchlosti. Tiež bol skúmaný účinok skladovacích podmienok a veľkosti peliet na typ a rozsah zlomu. Na rozdiel od pevných materiálov bolo zistené, že menšie pelety majú oveľa vyšší rozsah prasklín než väčšie zhluky (pre pelety, skladované v sušiacej skrini pri relatívnej vlhkosti 5 %).

Bolo tiež zistené, že pelety, vystavené pôsobeniu relatívnej vlhkosti 87 %, sú oveľa odolnejšie na popraskanie než suché pelety, a to v dôsledku zmeny síl medzi časticami. Zlomové straty pri suchých peletách po náraze (od 5 do 30 percent hmotnostných) zostávajú prevažne zo samostatných častíc a iba z niekoľkých menších zhlukov primárnych častíc. Vzorky, vystavené pôsobeniu relatívnej vlhkosti 87 %, majú oveľa nižšie zlomové straty pri náraze (od nuly do dvanástich percent hmotnostných), ktoré zostávajú z malých vločiek, majúcich oveľa menšiu veľkosť, než je veľkosť pôvodných peliet.

Bolo zistené, že jadrá suchých peliet sa deformujú oveľa viac v dôsledku vnútorného šmyku než mokré zhluky, ktoré majú skôr režim polokrehkých porúch.

Podobne ako pri adhezívnych zmesiach sú rôzne typy oddeľovacích síl celkom rozdielne z hľadiska ich účinnosti pri rozbíjaní mäkkých guľových peliet. Unášacie sily (napríklad v oblastiach turbulentného prúdenia) nie sú tak účinné, pokiaľ sa pelety už vznášajú vo vzduchu. Pokiaľ sú však pelety vháňané do dávkovacej komory a prúd vzduchu je náhle vedený cez túto komoru pri vysokej rýchlosti, môže byť prášok rozdružovaný do značnej miery a môže byť zdvíhaný z komory skôr vo forme menších fragmentov než väčších zhlukov.

Unášacie sily sú najmä účinné pri rozdružovaní takého prášku, kde môže prúd vzduchu prechádzať vlastnou hmotou vysoko pórovitého prášku než veľkými pórmi medzi časticami, to znamená, pokiaľ boli pelety zjednotené do jedinej práškovej hrudky. Z tohto hľadiska je nevyhnutné veľké zvýšenie prietokovej rýchlosti smerom k špičkovej prietokovej rýchlosti.

To je možné však tiež dosiahnuť pomocou náhleho rozpínania vzduchu vnútri práškovej masy, napríklad prostredníctvom vytvárania podtlaku alebo pretlaku v objeme pórov v prášku v uzavretej dávkovacej komore vzhľadom na tlak v priľahlom priestore, a prostredníctvom pripojovania dávkovacej komory náhle k oveľa väčšiemu objemu.

Trecie sily sú veľmi účinné pri rozdružovaní mäkkých guľových peliet, ako bolo zistené pri inhalátoroch Astra Turbuhaler (napríklad Steckel a Miiller, 1997; de Boer a ďalší, 1997, a de Koning, 2001). Väčšina dávky v peletách môže byť rozdružená na oveľa menšie častice počas pomerne krátkeho prechodu vzduchovým kanálom so skratkovitou vložkou, čo poskytuje jemné častice s veľkosťou frakcií od 40 do 60 % udávanej veľkosti.

Počas styku medzi peletami a stenami inhalátora potom trecie sily a tiež van der Waalsove príťažlivé sily pôsobia priamo a výlučne na primáme častice pozdĺž obvodu peliet, čím sú oddeľované od materských peliet ako primárne častice alebo ako malé zhluky. Nevýhoda tohto princípu spočíva v tom, že van der Waalsove sily a prípadne tiež Coulombove sily spôsobujú, že tieto menšie častice sú prilipnuté na stene inhalátora v príliš veľkom rozsahu. Inhalačná akumulácia od 15 do 25 % dávky je celkom obvyklá.

Ale najúčinnejšie pre guľové pelety sú tiež zotrvačné sily. V dôsledku ich vysokej pórovitosti a skôr neizotropnej štruktúry môžu byť pelety deformované oveľa ľahšie po náraze. Táto deformácia spôsobuje vnútorný šmyk a rozdražovanie, v dôsledku čoho dochádza na oddeľovanie fragmentov, ako bolo pozorované autorom Boerefíjn a ďalšími (1998). Pokiaľ pelety cirkulujú s vysokou rýchlosťou v komore určitý čas, môže dochádzať na opakovanie kolízií medzi časticami a stenou komory alebo ku kolíziám medzi časticami vzájomne, takže dochádza na rozdražovanie väčších oddelených fragmentov.

Pretože rozdielne typy separačných síl môžu mať rozdielne účinnosti pre rovnaký typ zmesi, tak nevýhodné kombinácie existujú pre práškovú zmes a rozdražovací princíp. Ako už bolo uvedené, tak unášacie a šmykové sily v turbulentných vzduchových prúdoch sú veľmi neúčinné z hľadiska oddeľovania jemných častíc liečiva od nosných kryštálov v adhezívnych zmesiach. Neúplné rozdražovanie pri tomto type zmesi môže byť tiež dosahované vo vzduchových kanáloch, vybavených skratkovitými vložkami.

Pri guľových peletách však na drahej strane môže byť dosahované dobré rozdražovanie v takých vzduchových kanáloch, rovnako ako v cirkulačných komorách, v ktorých dochádza k opakovaným kolíziám medzi časticami vzájomne alebo medzi časticami a stenou inhalátora. Ale intenzívny kontakt medzi časticami a stenou inhalátora nesmie viesť k podstatným stratám veľkosti dávky prostredníctvom prilipnutia častíc na stene inhalátora. Je nevyhnutná optimalizácia z hľadiska (a) stupňa rozdražovania peliet a (b) akumulácie jemných častíc.

Nekompabilita má za dôsledok, že práškové zmesi nemôžu byť ľubovoľne zamieňané pre daný typ rozdražovacieho princípu, pretože môže dochádzať k neprimeranému rozdražovaniu alebo k výrazným stratám častíc liečiva v dôsledku ich prilipnutia na stenách. Tým je výrazne znižovaná univerzálnosť koncepcie inhalátora.

Rozdražovanie prášku v inhalátoroch na suchý prášok

V celom rade dychom ovládaných inhalátoroch na suchý prášok je rozdražovanie prášku spojené s vyprázdnením dávkovacieho systému. Celý prúd alebo časť prúdu vdychovaného alebo pomocného vzduchu je zameraná do dávkovacej komory, v ktorej je jednotlivá dávka odvažovaná na účely vyprázdnenia komory a dopravy rozptýleného prášku do dýchacieho traktu, ako je opísané napríklad v patentových spisoch G B 1 118 341, DE 30 16 127, US 4 811 731, US 5 113 855, US 5 840 279 a WO 92/09322.

Prúd vzduchu môže byť turbulentný alebo môže mať zvláštne vzory prúdu pre rozptyľovanie prášku pomocou šmykových a unášacích síl alebo prostredníctvom vzájomných kolízií častíc (napríklad Hovione, správa DY002-rev.4, 1995), alebo môže prúd vzduchu spôsobiť, že dávkovacia nádobka začne určitý pohyb (krúživý alebo vibračný), ktorého pomocou je dávka vydávaná a rozdražovanie je podporované.

K tomu dochádza najmä pri mechanizmoch, používaných pre inhalátory na inhalovanie toboliek, ako je opísané napríklad v patentových spisoch US 3 507 277, US 3 669 113, US 3 635 219, US 3 991 761, FR 2 352 556, US 4 353 365 a US 4 889 144. Hlavná nevýhoda pri inhalátoroch na tobolky spočíva v tom, že krúživý, kmitavý alebo vibračný pohyb toboliek počas inhalácie spôsobuje intenzívny styk medzi práškom a vnútornými stenami toboliek, pričom trenie a šmyk prášku pozdĺž týchto stien často spôsobuje výraznú akumuláciu liečiva. Na rozdiel od toboliek však blistre nemôžu byť ľahko podrobované vibračnému alebo krúživému pohybu.

Bolo zistené, že jednoduché vedenie vdychovaného vzduchového prúdu alebo jeho časti cez dávkovaciu komora neposkytuje požadovaný stupeň rozdražovania v prípade práškových zhlukov. Boli navrhnuté rôzne riešenia na zlepšenie rozptyľovania prášku, ktoré spočívajú napríklad (a) v zavedení úzkych vzduchových kanálov, ako napríklad Venturiho trubíc, na účely zvýšenia miestnych rýchlostí vzduchu, (b) v zavedení nárazových priehradiek, dosák alebo stien, umiestených takým spôsobom v prúde vzduchu, že veľké inertné zhluky na nich narážajú, (c) v zavedení vzduchových kanálov, v ktorých je vzduch nútený prúdiť po kľukatej dráhe, napríklad prostredníctvom skratkovitých vložiek, a (d) v zavedení zvláštnych cirkulačných komôr, v ktorých častice cirkulujú a narážajú vzájomne na seba

SK 288034 Β6 alebo na steny komory.

Príklady úzkych vzduchových kanálov na vzduchový prúd s časticami boli opísané napríklad v patentových spisoch US 2 587 215, FR 2 447 725, DE 40 27 391 a WO 93/09832. Úzke kanály Venturiho typu sú známe najmä napríklad z patentových spisov US 4 046 146, GB 2 165 159, US 5 161 524 a US 5 437 270.

Rozdružovacie prostriedky tohto typu môžu mať vysokú odolnosť proti prúdeniu vzduchu, pričom celková povrchová plocha stien inhalátora zaisťuje styk s jemne rozptýlenými časticami liečiva oveľa výraznejšie, čo je však nevýhodné z hľadiska usadzovania jemných častíc na týchto stenách. Okrem toho vysoké miestne rýchlosti prúdenia vzduchu v hrdle Venturiho trubíc môžu prispievať na unášanie prášku z dávkovacej dutiny v tejto oblasti prostredníctvom odsávania (Bemoulliho efekt), ale vysoká rýchlosť nespôsobuje mimoriadne turbulencie, ktoré by uľahčovali rozdružovanie prášku, pretože Venturiho trubice sú v podstate usporiadané na minimalizáciu turbulentného prúdenia.

Inhalátory, ktoré využívajú nárazové steny alebo priehradky, tiež obsahujú ústrojenstvo s ohnutými náustkovými úsekmi. Priehradky vo vzduchovom kanáli spôsobujú, že vzduchový prúd, naplnený časticami, mení svoj smer. Väčšie častice, ktoré majú oveľa vyššiu zotrvačnosť než vzduch, nie sú schopné nasledovať kľukatú dráhu a narážajú na tieto priehradky, čo má viesť k rozbíjaniu zhlukov.

Používanie priehradiek pri inhalátoroch je opísané napríklad v patentovom spise WO 92/05825, zatiaľ čo rozdružovanie prostredníctvom narážania častíc na vnútorné plochy náustka je napríklad nárokované autorom Parry-Billings a ďalší (2000) pre inhalátor na viacnásobné dávky firmy Clickhaler.

Inhalátorových zariadení, v ktorých je prúd vdychovaného vzduchu sa zhluky častíc vedený cez kanály náustka s vloženými telesami alebo zvláštnymi vnútornými profilmi, je známy celý rad. Vložené telesá majú často skratkovitý tvar, ktorý núti prúd vzduchu nasledovať špirálovitú dráhu. Častice v prúde vzduchu sú vystavené pôsobeniu odstredivej sily, pričom majú snahu sústreďovať sa na vonkajšej strane skrutkovitého kanála.

V tejto vonkajšej obvodovej oblasti sa zhluky viac-menej guľového peletového typu odvaľujú pozdĺž valcovej steny výstupného kanála. Trecie a šmykové sily, ktoré tu pôsobia, spôsobujú, že primáme častice alebo malé zhluky sa oddeľujú od vonkajšieho plášťa peliet. Nepravidelnejšie nosné častice v adhezívnych zmesiach sa drkotajú, skôr než odvaľujú, pozdĺž steny kanála, pričom opakované kolízie môžu viesť k oddeľovaniu usadených častíc liečiva.

Príklady náustkovych kanálov so skratkovitými vloženými telesami sú uvedené napríklad v patentových spisoch US 4 907 538, EP 0 424 790 a EP 0 592 601.

Inhalátor s takzvaným zúženým komínom, majúcim šesťuholníkový prierez, je opísaný napríklad v patentovom spise US 5 829 434. Častice, vstupujúce do tohto komína po špirálovitej dráhe, opakovane narážajú na vnútorné steny komína, v dôsledku čoho dochádza k prenosu ich kinetickej energie tak, že dochádza k rozdružovaniu na jemné častice alebo na rozbíjanie zhlukov.

Princípy rozdružovania, ktoré spočívajú v používaní zvláštnych cirkulačných komôr, v ktorých častice cirkulujú a narážajú vzájomne na seba alebo na steny komory, budú teraz v ďalšom podrobnejšie opísané.

Stupeň rozdružovania prášku v dychom ovládaných inhalátoroch na suchý prášok prostredníctvom všetkých uvedených rozdražovacích princípov je určený úsilím pacienta pri vdychovaní, to znamená, že účinnosť inhalátora je závislá od postupu inhalácie. Pokiaľ úsilie pacienta nezodpovedá požiadavkám pre určitú konštrukciu inhalátora, potom unášanie liečiva a vytváranie jemných častíc môže byť neúplné.

V dôsledku toho môže byť usadzovanie liečiva v cieľovej oblasti nedostatočné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.

Dokonca aj v prípade maximálneho úsilia však je pokles špičkového tlaku cez inhalátor na suchý prášok obmedzený na hodnotu približne od 2 do 20 kPa, pričom maximálny celkový objem na inhalovanie má hodnotu od 1 do 3 litrov, čo všetko závisí od klinického stavu a od veku pacienta, a najmä tiež od odporu inhalátora proti prúdeniu vzduchu.

Bolo zistené, že je prakticky nemožné vyvinúť rozdražovací princíp, ktorý poskytuje konzistentný stupeň rozdružovania prášku v širokom rozmedzí prietokových rýchlostí, pokiaľ tento princíp odvodzuje svoju energiu výhradne od vdychovaného prúdu vzduchu (pozri patentový spis WO 94/23772).

Dôvodom toho je skutočnosť, že vyššie rýchlosti vdychovaného prúdu vzduchu majú tendenciu viesť k väčším rýchlostiam vzduchu vnútri inhalátora, a tým i ku vzniku vyšších nárazových alebo šmykových síl a vyšších turbulencií. Pri vyššom úsilí je jednoducho k dispozícii viac energie na rozdružovanie zhlukov častíc.

Bolo vyvinutých niekoľko prístupov na zmiernenie alebo odstránenie variability na výstupe jemných častíc pri dychom ovládaných inhalátoroch na suchý prášok v dôsledku zmien prietokových kriviek vdychovaného vzduchu. Bolo napríklad navrhnuté používanie ventilov, ktoré sa otvárajú najprv až potom, keď bolo pacientom dosiahnuté prahovej prietokovej rýchlosti na dobré rozdružovanie (pozri napríklad patentový spis US 5 301 666).

V patentovom spise US 5 161 524 je opisovaný regulátor maximálnej rýchlosti, umiestený v sekundárnom vzduchovom prietokovom kanáli.

Oveľa zložitejšie riešenia sú opisované v patentovom spise WO 94/23772 pre inhalátor, ktorého geomet8 ria je usporiadaná na kompenzáciu rozdružovania pri zmenách vzduchového prúdu, a ďalej v patentovom spise DE 42 37 568 na vytváranie podtlaku v rozptyľovacej komore.

Úsilie, ktoré musí pacient vyvinúť pri vdychovaní, a od ktorého závisí veľkosť dávky a veľkosť rozdružovania prášku, môže byť tiež odstránené prostredníctvom využívania stlačeného vzduchu alebo mechanicky vytváraného podtlaku. Okrem toho je možné týmto spôsobom dosiahnuť oveľa vyšších tlakových rozdielov pri prechode systémom na rozptyľovanie prášku (viac než 100 kPa, t. j. 1 bar, pri pretlaku).

Aerosól môže byť vypúšťaný z dávkovacieho systému do medziľahlej komory pred jeho inhalovaním, pričom inhalovanie môže byť uskutočňované pri pomerne nízkych prietokových rýchlostiach, v dôsledku čoho dochádza na zníženie usadzovania v hrdle.

Priemerná prietoková rýchlosť (Φ) s veľkosťou 30 1/min. je celkom primeraná pre dychom ovládané inhalátory so stredným prietokovým odporom (R) s veľkosťou 0,04 kPa^.min.Ľ¹. Z toho je možné vypočítať priemerný pokles tlaku (dP) počas inhalácie pri 1,44 kPa (1,44.10³ N.m'²), a to s využitím zjednodušenej rovnice na zúženie prúdu:

4ďP = R® .

Tiež je pre tento odpor inhalátora výhodný celkový inhalovaný objem (V) s veľkosťou 1,5 litra (1,5.10³.m³), zodpovedajúci celkovej energii (E = V.dP) s veľkosťou 2,16 Nm, ktorý je k dispozícii na rozptyľovanie prášku.

Medziľahlé komory majú pomerne malé objemy na účely udržania rozmerov inhalátora v prijateľných medziach. Ale dokonca aj pre medziľahlú komoru s objemom iba 250 ml bude nevyhnutý pokles tlaku najviac 8,64 kPa (približne 0,09 baru) na vyvíjanie rovnakej energie, a tým rovnakého stupňa rozdružovania prášku pomocou rovnakého rozdružovacieho princípu.

Ale konštrukcie a účinnosti (pri využívaní dostupnej energie) pri rozdružovacích princípoch môžu byť rozdielne. Príklady inhalátorov na suchý prášok, ktoré využívajú systémy so stlačeným vzduchom na rozdružovanie prášku, sú opísané napríklad v patentových spisoch DE 24 35 186, US 3 906 950, US 5 113 855, DE 40 27 391 a WO 99/62495.

Iné postupy na používanie prídavnej energie na vypúšťanie dávok z dávkovacej komory a na rozdružovanie prášku sú (a) prostredníctvom elektricky poháňaných obežných kolies, ako je opísané napríklad v patentových spisoch US 3 948 264, US 3 971 377, US 4 147 166 a WO 98/03217, alebo (b) s využitím batérií poháňaného piesta, dodávajúceho častice liečiva z pásika, pozri napríklad patentový spis WO 90/13327.

Systémy, využívajúce prídavnú energiu, sú často veľmi objemné, pričom sú citlivé na usadzovanie jemných častíc liečiva na ich veľkých vnútorných stenách, alebo majú veľmi zložitý tvar a konštrukciu a sú nespoľahlivé z hľadiska vybitia batérie.

Zvláštnu skupinu inhalátorov na suchý prášok, ktoré sú viac-menej nezávislé od dychového úsilia pacienta vzhľadom na presnosť vydávanej dávky a na výstup jemných častíc, tvoria škrabkové alebo stieracie systémy.

V patentových spisoch EP 0 407 028, DE 40 27 390 a WO 93/24165 sú opísané odrezávacie, zoškrabávacie alebo erodujúce princípy, pomocou ktorý sú odoberané malé množstvá prášku z kompaktnej hmoty liečiva prostredníctvom otáčavého pohybu abrazívnych čepelí vo vopred stanovenom uhle otáčania.

V patentovom spise EP 0 407 028 je opisovaná kombinácia takého princípu s cyklónovou komorou na účely výberu iba jemných častíc na inhaláciu a na rozprašovanie rovnomernejšie unášaného prášku, takže dávka liečiva je inhalovaná počas dlhšieho časového obdobia.

Nevýhoda zoškrabávacích princípov spočíva v nutnosti výroby tabliet z jemne rozptýleného prášku, ktoré musia byť celkom izotropné kompaktné a udržovať si konštantnú tvrdosť za rôznych podmienok okolitého prostredia. Je veľmi problematické dosiahnuť požadovanej distribúcie veľkosti liečiva na inhaláciu prostredníctvom odškrabávania častí z takej kompaktnej hmoty.

Väčšina z opísaných rozdružovacích princípov má jednu veľkú spoločnú nevýhodu, ktorá spočíva v tom, že na vypúšťanie dávky z inhalačného zariadenia dochádza okamžite. Čas zostávania prášku v rozdružovacích prostriedkoch je mimoriadne krátky vzhľadom na celkový čas, počas ktorého je vzduch načerpávaný cez inhalačné zariadenie. Preto je účinnosť pri využívaní dostupnej energie veľmi nízka, pričom väčšina vzduchu je využívaná iba na dopravu vytváraných častíc liečiva do dýchacieho traktu.

V dôsledku toho je rozdružovanie prášku, najmä v prípade adhezívnych zmesí, často veľmi neúplné, pričom množstvo uvoľnených častíc liečiva v požadovanom rozmedzí veľkostí je veľmi nízke (20 % až 40 % nominálnej dávky). V dôsledku toho nie je dosahovaný optimálny terapeutický účinok z takej dávky.

Okrem toho sú všetky častice vypúšťané z inhalátora, a to bez ohľadu na ich veľkosť. To môže byť pri niektorých liečivách veľmi nežiaduce, a to z dôvodu vážnych nepriaznivých vedľajších účinkov v dôsledku usadzovania častíc v ústach a v hrdle pacienta. Bolo napríklad zistené, že kortikosteroidy spôsobujú zachrípnutosť a Candidiasis po ich usadení v hrdle (pozri Selroos a ďalší, 1994).

SK 288034 Β6

Rozdružovacie princípy, zahrnujúce zvláštne cirkulačné komory, z ktorých môžu byť častice vypúšťané postupne do dýchacieho traktu, môžu znížiť dopady uvedených nevýhod. Všeobecne sú kruhové prietokové vzory vnútri takých komôr vytvárané prostredníctvom konštrukcie jedného alebo viac tangenciálnych vstupných kanálov, ktoré končia pri valcovej stene komory v tvare kotúča alebo v tvare trubice.

Čas zostávania prášku vnútri komory môže byť ovplyvnená prostredníctvom vyváženia unášacej sily a odstredivej sily, pričom za mimoriadnej situácie, kde je odstredivá sila dominantná, tak tangenciálne prúdenie poskytuje možnosť udržovať väčšie častice pomocou odstredivej separácie.

Vynález, opísaný v tejto prihláške vynálezu, je typu princípu s cirkulačnou komorou alebo rozdružovacieho princípu. Ide o stavebnicovú koncepciu s možnosťou rôznych modifikácií, pričom každá z týchto modifikácií má celkom odlišné znaky. Dosiaľ opísané rozdružovacie princípy, ktoré sú relevantné predmetu tohto vynálezu, sú buď princípy rovnakého typu (s cirkulačnou komorou), alebo princípy odlišného typu, ktoré však majú jeden alebo viac rovnakých znakov, zahrnujúcich (a) reguláciu času zostávania, (b) zadržovanie veľkých častíc a (c) reguláciu odporu pri prúdení vzduchu, čo bude podrobnejšie vysvetlené neskôr.

Inhalátory s vnútornými cirkulačnými komorami boli opísané napríklad v patentových spisoch GB 1 478 138, FR 2 447 725, DE 40 04 904, EP 0 407 028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0 547 429, DE 42 39 402, DE 195 22 416 a v zverejnenej medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al.

Najnovšia koncepcia tangenciálnej prietokovej komory je opísaná v patentovom spise GB 1 118 341. V tomto patentovom spise je opísaná otvorená miska (napríklad tobolka) pre dávku prášku, ktorá je umiestená na zvislej podpornej tyči v strede dutej komory. Vzduchový prúd, vstupujúci otvorom vo vrchnáku komory, je zameraný na misku na vypúšťanie prášku. Dodatočné vzduchové prúdy, vstupujúce cez radiálne vstupné otvory vo valcovej stene komory na rovnakej úrovni ako otvorený koniec práškovej misky, sú nútené prúdiť po tangenciálnej dráhe prostredníctvom zvláštnych vzduchových priehradiek alebo vírivých obracačov. Turbulencia cirkulujúceho vzduchového prúdu je určená na napomáhanie pri rozptyľovaní prášku vo vzduchovom prúde.

V podstate obdobná koncepcia je opísaná v patentovom spise GB 1 478 138.

Inhalátor zostáva z valcovej nádobky s náustkovou trubicou, ktorá má rovnakú pozdĺžnu os, ale menší priemer než nádobka. Spojenie medzi oboma týmito súčasťami je vytvorené prostredníctvom úzkeho trubicovitého predĺženia náustkovej trubice, ktoré vyčnieva do nádobky. Tiež výstup z náustka je vytvorený prostredníctvom úzkej trubice, vyčnievajúcej do náustkového valca.

Vzduch vstupuje do zariadenia cez dve zostavy otvorov, vytvárajúcich vírivý pohyb vnútri nádobky, rovnako ako v náustkovom valci. Prášok, ktorý je umiestený vnútri nádobky, je unášaný cirkulujúcim vzduchovým prúdom. Odstredivá sila spôsobuje, že ťažšie častice sú odhadzované smerom von na steny nádobky, zatiaľ čo jemnejšie častice sú unášané cez úzke trubičky do dýchacieho traktu v dôsledku pôsobenia unášacej sily.

Celkom odlišná konštrukcia cirkulačnej komory je opísaná v patentovom spise DE 40 04 904 Al.

Vypúšťací kanál rozdeľuje vzduchový prúd, obsahujúci častice, na hlavný prúd a vedľajší prúd. Vedľajší prúd vstupuje do cyklónovej cirkulačnej komory kotúčovitého tvaru.

V oblasti, kde dochádza k rozdeleniu vzduchového prúdu, je hlavný prúd nasmerovaný hore o 90° ohybom vo vzduchovom kanáli, pokiaľ je inhalátor držaný v správnej polohe počas inhalovania. V zvislo smerujúcom kanáli za týmto ohybom má unášacia sila opačný smer než gravitačná sila. To spôsobuje, že väčšie zhluky padajú dole na dno kanálu, zatiaľ čo iba jemné častice môžu byť unášané ďalej do náustka inhalátora.

Zhluky sa usadzujú na mieste, kde sa vedľajší prúd navracia do hlavného prúdu po pootočení o 180° vo valcovej komore. Turbulencia v tejto oblasti zaisťuje rozdružovanie zhlukov, až sú častice dostatočne malé na dopravu pomocou unášacej sily v hlavnom prúde smerom do náustka inhalátora.

Cirkulačná komora, opisovaná v patentovom spise EP 0 407 028 A2, je zmieňovaná ako usporiadanie vzduchových kanálov alebo cyklónových prostriedkov, v ktorých môžu unášané častice liečiva cirkulovať.

Vzduch, obsahujúci častice, vstupuje do komory jediným vzduchovým vstupom, ktorý je vytvorený tangenciálne k valcovej stene komory. Venturiho trubica v blízkosti spojenia vstupného kanála s cyklónovou komorou urýchľuje prúdenie vzduchu do tejto komory. Vypúšťanie z komory je uskutočňované výstupným kanálom v smere pozdĺžnej osi komory.

Uvádzané výhody tohto usporiadania spočívajú v tom, že (a) iba jemnejšie častice zo všetkých častíc s rôznymi rozmermi sú vyberané na inhaláciu, pričom (b) liečivo v unášanom prášku je rozprašované oveľa rovnomernejšie, takže dávka liečiva je inhalovaná v priebehu dlhšieho časového obdobia.

Cyklónová komora je opísaná v kombinácii s privádzaním tuhého liečiva pomocou odškrabávacích britov a prostriedkov na odmeriavanie dávky.

Porovnateľná cirkulácia alebo vírivé komory rôznych konštrukcií s jedným tangenciálnym vstupným kanálom sú opisované v patentovom spise WO 90/15635. Táto koncepcia sa líši z hľadiska polohy výstupného

SK 288034 Β6 kanála a z hľadiska priemeru a tvaru vírivej komory, ktorá je buď v tvare trubice, kotúča, alebo kotúča s lievikovito tvarovaným úsekom smerom k výstupnému kanálu, majúcim rovnakú pozdĺžnu os ako vírivá komora.

Dutina kotúčovitého tvaru s dvomi protiľahlými špeciálne tvarovanými vstupnými kanálmi, zaisťujúcimi turbulentné prúdenie vzduchu vnútri dutiny, je opisovaná v patentovom spise FR 2 447 725.

V tomto patentovom spise je uvedené, že k rozdružovaniu nedochádza v dutine, ale v oblasti skratkovitej vložky vnútri stredovej nasávacej trubice inhalátora, ktorá tvorí tiež výstupný kanál z dutiny. Pre obchodnú koncepciu tohto vynálezu je inhalátor na suchý prášok s vysokým odporom Pulvonal opisovaný autormi Meakin a ďalšími (1998), pričom dutina je nazývaná ako aerosolizačná komora. Je tu uvedené, že k rozdružovaniu dochádza v úzkom kanáli medzi stredovo zvýšeným dnom tejto aerosolizačnej komory a nasávacou trubicou, umiestenou nad ním.

V patentovom spise WO 92/04928 je opisovaná takzvaná vírivá zmiešavacia komora, ktorá má tvar kotúča so zaoblenou valcovou stenou. K nasávaniu dochádza cez tangenciálne vzduchové kanály, ktoré vstupujú do komory cez otvory v jej zaoblenej stene. Vnútri vírivej zmiešavacej komory je prvý vzduchový prúd vedený pozdĺž práškového oddelenia a drahý vzduchový prúd koliduje s prvým vzduchovým prúdom v podstate v priečnom smere. Tým dochádza k zmiešavaniu vzduchu a prášku požadovaným spôsobom.

Pri inom príkladnom uskutočnení je prášok privádzaný do komory z excentrického dávkovacieho mechanizmu vytlačovacieho typu.

V patentových spisoch EP 0 547 429 A1 a DE 195 22 416 Al, rovnako ako v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, sú opisované odlišné koncepcie, každá na odlišné uplatnenie, a to v podstate rovnakého typu cirkulačnej komory.

Podľa základného princípu, opisovaného v patentovom spise, EP 0 547 429 Al, je prúd vzduchu s časticami prášku z dávkovacej komory zmiešavaný s prúdom vzduchu bez častíc prášku ešte predtým, než zmes oboch prúdov vstupuje do cyklónovej komory prostredníctvom špeciálne tvarovaných štrbín v stredovej trubici, vyčnievajúcej odo dna cyklónovej komory do tejto cyklónovej komory. Tieto štrbiny vytvárajú tangenciálne prúdenie vnútri cyklónovej komory, ktorá má valcový tvar, zakončený hore a dole zrezanými kužeľmi.

V dôsledku zmiešavania jednotlivých vzduchových prúdov dochádza k zvyšovaniu rýchlosti častíc vnútri cyklónovej komory, v dôsledku čoho dochádza ďalej k zvyšovaniu síl pri rozdražovaní, a to najmä pri adhezívnych zmesiach. Vypúšťanie alebo oddeľovanie jemných častíc liečiva je uskutočňované zvláštnym kanálom, ktorý je súosový s valcovou osou cyklónovej komory, pričom čiastočne zasahuje do tejto komory. Výstupný kanál sa rozširuje smerom k ústam pacienta na zníženie rýchlosti častíc na vstupe do dýchacieho traktu a na zabránenie cyklónového pôsobenia vnútri tohto kanála.

Ďalšia časť vdychovaného vzduchového prúdu je využitá na vytváranie súosového obalového prúdu bez častíc okolo aerosólového mraku jemných častíc liečiva. Stredový vstupný kanál na vdychovaný vzduch môže byť vybavený zvláštnym ventilom, ktorý ich otvára až potom, čo je pacientom vytvorený dostatočný pokles tlaku na zaručenie unášania riadnej dávky a na riadne rozdražovanie prášku.

Pri alternatívnej konštrukcii má cirkulačná komora zaoblené dno, pričom tangenciálne vzduchové prúdy sú privádzané od valcovej steny komory.

V medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al je opisované uplatňovanie tohto základného typu rozdražovacieho princípu pre zmes kolistín sulfátu.

Pretože vysoký obsah prášku z vysokej dávky kolistínu pri terapii CF môže predstavovať vysokú záťaž pre pacienta, bola táto koncepcia modifikovaná tak, aby boli najmä zadržiavané väčšie kryštály pomocnej látky v zmesi prostredníctvom zotrvačnej separácie. V dôsledku toho môže byť usadzovanie prášku v dýchacom ústrojenstve zamerané iba na aktívnu zložku. Častice pomocnej látky v zmesi pre tento typ rozdražovacieho princípu nepôsobia ako nosič alebo ako riedidlo, ale ako stierač, odstraňujúci prilipnuté jemné častice aktívnej látky z vnútornej povrchovej plochy rozdražovacej komory.

Príslušnou zmesou môže byť fyzikálna zmes, v ktorej nedochádza k žiadnemu výraznému vzájomnému pôsobeniu medzi kryštálmi stieracej látky a časticami liečiva, ako pri adhezívnych zmesiach. To má výhodu, spočívajúcu v tom, že nosné povrchové vlastnosti nie sú rozhodujúce pre frakciu jemných častíc, získavanú počas inhalácie.

Zvláštna konštrukcia, opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, nie je uplatniteľná pre zmesi s peletami guľového typu bez stieracích kryštálov, pretože dochádza na silné prilipnutie jemných častíc na vnútorných stenách cirkulačnej komory.

Pre takéto uplatnenie bola vyvinutá tretia koncepcia, ktorá je opísaná v patentovom spise DE 195 22 416 Al.

Pri tejto koncepcii je vytvorená rovnaká valcová komora, ako pri základnej koncepcii podľa patentového spisu EP 0 547 429 Al, ale zmiešavame práškového prúdu s prúdom vzduchu bez častíc je teraz uskutočnené vnútri komory namiesto vo vzduchovom kanáli, vedúcom do tejto komory. Pri znázornenom príkladnom uskutočnení je sedem takzvaných obtokových kanálov pre prídavné vzduchové prúdenie, pričom ich však môže byť viac, rovnako ako tu môže byť menej takých kanálov. Okrem toho je tu ôsma tangenciálna štrbina

SK 288034 Β6 pre práškový prúd.

Na vypúšťanie z rozdružovacej komory dochádza cez kanál, počínajúci v strede valcového konca komory kotúčovitého tvaru, ktorý má rovnakú pozdĺžnu os ako táto komora.

Pri modifikovanom uskutočnení, ktoré je opísané v patentovom spise DE 195 22 416, vypúšťací kanál nevyčnieva do rozdružovacej komory. Tento vypúšťací kanál má minimálnu dĺžku a výrazne zmenšený priemer na minimalizáciu strát jemných častíc prostredníctvom ich prilipnutia na vnútorných stenách. Koncepcia podľa patentového spisu DE 195 22 416 môže byť tiež použitá pre adhezívne zmesi, napriek tomu, že účinnosť rozdružovania je trocha nižšia, než je tomu pri koncepcii, opísanej v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al.

Na rozdiel od koncepcie, opísanej v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, tu nedochádza na zadržiavanie veľkých častíc. Veľké častice sú vypúšťané z rozdružovacej komory postupne, pričom rýchlosť ich vypúšťania je vopred stanovená prostredníctvom rozmerov komory a prostredníctvom distribúcie veľkosti nosnej látky. Určitý čas zostávania vnútri rozdružovacej komory je pri tomto princípe považovaný za výhodu, ako už bolo rozoberané, a ako bude podrobnejšie vysvetlené neskôr.

Ale čas, nevyhnutný na celkové vyprázdnenie, nesmie presahovať celkový čas inhalácie. Nedávne pokyny predpisujú, že celková dávka liečiva je inhalovaná v objeme dvoch litrov, čo zodpovedá inhalačnému času dvoch sekúnd pri priemernej prietokovej rýchlosti 60 litrov za minútu.

Typ rozdrobovacieho princípu, ktorý je opísaný v patentových spisoch EP 0 545 429 Al a DE 195 22 416 Al a v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, má obalový prúd bez častíc, ktorý môže prispievať k zníženému usadzovaniu jemných častíc v ústach pacienta v dôsledku vratného prúdenia. Tento obalový prúd je obzvlášť účinný pre guľové pelety, pretože aerosólový mrak, vytváraný z tohto typu zmesi, neobsahuje veľké zhluky s veľkou zotrvačnosťou, ktoré by mohli prechádzať tenkým obalovým plášťom čistého vzduchu v dôsledku pôsobenia odstredivých síl v špirálovitej dráhe výstupného prúdenia.

Pre adhezívne zmesi je význam obalového prúdu zameraný najmä na udržiavanie odporu vzduchového prúdu inhalátora v prijateľných medziach.

V patentovom spise DE 42 39 402 Al je opisovaná zložitá kombinácia zostávajúcej komory s vydávacou komorou a rozdrobovacou komorou na inhalovanie práškov, ktoré môžu buď zostávať z guľových peliet, alebo môžu byť tvorené adhezívnou zmesou.

Zostávajúca komora je tvorená časťou vzduchového kanála kotúčového tvaru medzi systémom na odmeriavanie dávok a výstupom z náustka. Jej pozdĺžna os je kolmá na pozdĺžnu os náustkového valca. Vzduch, nasýtený časticami, prechádza urýchľovacím kanálom, ktorý končí pozdĺž obvodu zostávajúcej komory, a je vypúšťaný tangenciálne do tejto komory. Vzduchový výstupný kanál zo zostávajúcej komory je na valcovom konci usporiadaný súosovo s valcovou osou zostávajúcej komory. Končí v priľahlej vydávacej komore, ktorá má tiež kotúčovitý tvar, pričom má rovnakú pozdĺžnu os ako zostávajúca komora.

K vydávacej komore je pripojený tangenciálny výstupný kanál, nazývaný ako rozdrobovacia komora. Urýchľovací kanál smerom do zostávajúcej komory, výstupný kanál vydávacej komory a náustkový valec majú rovnobežné pozdĺžne osi. Je tu nárokované, že vypúšťanie prášku zo zostávajúcej komory je postupné, pričom väčšina dávky nie je uvoľnená predtým, než je dosiahnutá špičková prietoková rýchlosť pomocou úsilia pacienta.

Rovnako ako pri skôr opísanom princípe tu udržované zostávanie maximalizuje využívanie rozptyľovacích síl. K ďalšiemu rozdružovaniu dochádza v rozdrobovacej komore, do ktorej je prúdenie prášku urýchľované z medziľahlej vydávacej komory. Na strane pacienta sa rozdrobovacia komora rozširuje na účely zníženia rýchlosti vzduchu a v ňom obsiahnutých častíc. Tým je znižované usadzovanie častíc v ústach a hrdle pacienta.

Všetky uvedené cirkulačné komory sú vytvorené integrálne s príslušnou konštrukciou inhalátora.

Na rozdiel od týchto riešení potom patentový spis WO 98/26827 opisuje princíp rozdružovania prášku a klasifikácie častíc, ktorý v skutočnosti predstavuje predĺženie náustka pri inhalátore na suchý prášok. Toto riešenie sa odvoláva na predchádzajúci rozvoj inhalátorov na suchý prášok, pri ktorých boli cyklónové komory používané na (a) účely zefektívnenia rozdružovania a/alebo (b) vzájomné oddeľovanie ťažších a ľahších častíc v zmesi vzduchu a prášku.

Takéto využívanie cyklónových komôr je autormi odmietané, pretože účinnosť pri oboch uvedených uplatneniach je stanovená silou čerpania, ktorú je schopný pacient vyvinúť na náustok.

Pre predmet vynálezu, ktorý je opísaný v patentovom spise WO 98/26827, nie je prvotnou funkciou cyklónovej komory ani zefektívnenie rozdružovania, ani oddeľovanie častíc podľa veľkosti, ale udržiavanie na dráhe ťažších častíc, ktoré boli predtým oddelené od ľahších častíc prostredníctvom „cirkulačného úseku v smere prúdenia pred cyklónovou komorou. Pri danom príkladnom uskutočnení je týmto cirkulačným úsekom teleso v tvare zrezaného kužeľa, uložené tesne v puzdre lievikovitého tvaru.

Prietokový kanál je vytvorený vo forme jedného alebo viac kanálov skrutkovitého usporiadania pozdĺž kužeľovitého obvodu telesa v tvare zrezaného kužeľa, a to medzi týmto telesom a puzdrom lievikovitého tva12

SK 288034 Β6 ru. Prechod z osového prúdenia na skrutkovité prúdenie je celkom náhly pri vrchole telesa v tvare zrezaného kužeľa. Častice sú rozdrobované v dôsledku ich narážania na túto plochu. Je tu nárokované, že jemnejšie a väčšie častice sú do istej miery oddeľované v skratkovitých kanáloch prostredníctvom odstredivého pôsobenia, pričom jemnejšie častice sledujú špirálovitú dráhu s menším polomerom než väčšie častice.

V smere prúdenia za cirkulačným úsekom podľa tohto vynálezu je vzduch privádzaný z kanálov v blízkosti vnútornej steny puzdra lievikovitého tvaru smerom na stredovú os tohto puzdra pozdĺž dna zrezaného kužeľa. V tejto prietokovej oblasti, kde unášacia sila je opačná vzhľadom na odstredivú silu, dochádza ďalej ku klasifikácii. Iba jemné častice sú potom vypúšťané výstupným potrubím, ktoré je súosové vzhľadom na os zrezaného kužeľa, cez úzky kanál vo vrchnáku puzdra lievikovitého tvaru. Väčšie častice cirkulujú aj naďalej počas inhalácie v cyklónovej komore v blízkosti cirkulačného úseku, alebo sa zhromažďujú pri základni tejto komory, ale oddelené jemné častice počas tejto cirkulácie nie sú privádzané do dýchacieho ústrojenstva, pretože tu nie je žiadne prúdenie z tejto komory do dýchacieho ústrojenstva.

Ďalšie zvláštne uplatnenie cirkulačnej komory je prezentované pre Asmanex (Mometasone Furoate) Twisthaler (US 5 740 792, US 5 829 434, a Fan a ďalší, 2000).

Dýza inhalátora Twisthaler na rozbíjanie práškových zhlukov obsahuje (a) dutinové prostriedky, (b) vírivé prostriedky a (c) komínové prostriedky.

Dutinové prostriedky a vírivé prostriedky vytvárajú takzvanú vírivú komora (Fan a ďalší, 2000). Častice, unášané z dutiny na odmeriavanie dávok vdychovaným vzduchom alebo jeho časťou, prechádzajú cez inhalačný kanál smerom do vírivej komory. Táto virivá komora je v podstate predstavovaná valcovou dutou komorou, ktorej vnútorná stena (vírivé prostriedky) prechádza touto komorou po oblúkovej dráhe. Táto stena má za úlohu ohýbať prúd vzduchu, nasýtený časticami, do tangenciálnej dráhy. Takto udelené vírenie zostáva aj vtedy, keď vzduch prechádza komínom.

V dôsledku toho potom práškové zhluky, ktoré sú unášané vzduchom, a ktoré majú oveľa väčšiu zotrvačnosť než vzduch, neprestajne narážajú na vnútorné steny vírivej komory a na vírivú stenu na vedenie vzduchu, prechádzajúce touto komorou (pozri patentový spis US 5 829 434).

Zhluky tiež narážajú vzájomne na seba, čo má za dôsledok ich vzájomné obrusovanie alebo ich drvenie. Bolo opísané, že častice sa urýchľujú na kritickú rýchlosť na rozdražovanie vnútri vírivej komory prostredníctvom privádzania prídavného sekundárneho vzduchového prúdu v tejto komore (Fan a ďalší, 2000 a US 5 829 434).

Na rozdiel od riešenia podľa patentového spisu US 5 829 434, Fan a ďalší vysvetľujú, že narážanie častíc na stenu v komíne je kľúčovým rozdražovacím mechanizmom pri vytváraní jemných častíc na inhaláciu. Pre lepšie zefektívnenie rozbíjania týchto jemných častíc v komíne boli vnútorné steny tejto časti rozdružovacích prostriedkov vybavené zrezanými okrajmi (napríklad na účely poskytnutia šesťuholníkového prierezu).

Niektoré z opísaných koncepcií majú špecifické nedostatky alebo obmedzené uplatnenia.

Jedným z možných dôsledkov používania cirkulačnej komory je zvýšenie celkového odporu prúdenia vzduchu v inhalátore, ako je opísané napríklad autormi Meakin a ďalší (1998) pre inhalátor Pulvonal na suchý prášok. Najmä pri koncepcii, majúcej viac než jednu komora, ako je opísané v patentovom spise DE 42 39 402, musí byť zvýšenie veľmi podstatné.

Napriek tomu, že vysoký odpor nemusí bezpodmienečne predstavovať nevýhodu (pozri napríklad Svartengren a ďalší, 1995), tak pacienti so zníženým výkonom pľúc musia byť schopní vytvárať dostatočné prúdenie vzduchu pre primeranú fúnkciu daného zariadenia. To je vyžadované nezávisle od konštrukcie rozdražovacieho princípu, pokiaľ nie je použité stály vonkajší energetický zdroj na unášanie dávky a na rozdražovanie prášku.

Predbežné oddeľovanie častíc v cirkulačnom úseku prietokového kanála v smere prúdenia pred cyklónovou komorou, ako je opísané napríklad v patentovom spise WO 98/26827, nijako neodstraňuje tento problém, pretože oddeľovanie jemných častíc od nosných kryštálov stále závisí od veľkosti separačných síl v tomto úseku.

Hlavnou vecou je prilipnutie jemných častíc na vnútorných stenách rozdružovacích prostriedkov cirkulačného typu, ako je opísané napríklad v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al.

Celková povrchová plocha častí inhalátora, ktoré prichádzajú do styku s jemnými časticami liečiva, je často oveľa väčšia, než je tomu pri riešení podľa patentových spisov DE 42 39 402, WO 98/26827 a US 5 829 434.

V pravidelných časových intervaloch musia byť rozdrobovacie prostriedky tohto typu rozoberané na účely uskutočňovania ich kontroly a/alebo čistenia, čo však nie je vždy považované za možné (pozri napríklad patentový spis DE 40 04 904). Rozoberanie musí byť jednoduché a nesmie byť nepohodlné pre pacienta. Okrem toho opätovné zloženie po uskutočnení previerky a/alebo vyčistenia nesmie viesť k nesprávnej funkcii inhalátora.

Jedným z dôsledkov prilipnutia jemných častíc je skutočnosť, že väčšina inhalátorov na suchý prášok, vybavených cirkulačnou komorou ako rozdrobovacími prostriedkami, nie je vhodná pre guľové pelety. Pre adhezívne zmesi už nie je tento problém taký naliehavý, pretože väčšie nosné častice sú schopné stierať väčšinu prilipnutých jemných častíc zo stien inhalátora.

Napriek tomu, že niektoré z uvedených patentových spisov odkazujú na určité zostávanie prášku vnútri rozdrobovacích prostriedkov (pozri napríklad patentové spisy DE 40 04 904, EP 0 407 028, DE 42 39 402 a DE 195 22 416), nie je pri žiadnom z uvedených princípov uvedená možnosť riadenia alebo regulácie času zostávania. Iba možnosť zmien času zostávania bola opísaná v patentovom spise DE 195 22 416 prostredníctvom zmeny pomeru rýchlostí čiastočných vzduchových prúdov cez alebo okolo cirkulačnej komory, a prostredníctvom zmeny určitých rozmerov komory, ako je jej výška a jej priemer.

Niekoľko z uvedených patentových spisov sa týka najmä zadržiavania hrubých častíc, pozri napríklad patentové spisy GB 1 478 138, EP 0 407 028, WO 92/05825, WO 92/04928, EP 0 547 429, WO 98/26827 a medzinárodná prihláška WO 01/60341 Al.

Častice s vysokou zotrvačnosťou, ktoré sú odhadzované smerom von prostredníctvom vírivého pohybu vzduchu v nádobke, opísané v patentovom spise GB 1 478 138, cirkulujú okolo vnútornej steny tejto nádobky. Tieto častice nie sú schopné prejsť úzkym turbicovitým predĺžením náustkového valca, vyčnievajúcim do nádobky pozdĺž rovnakej pozdĺžnej osi, ako má táto nádobka. Ďalšou pascou na hrubé častice je úzky trubicovitý kanál na výstupe náustkového valca.

Cyklónové prostriedky, opísané v patentových spisoch EP 0 407 028 A2, EP 0 547 429, WO 98/26827 a v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, pracujú na základe rovnakého princípu dvoch súperiacich síl, ktorými sú odstredivá sila a unášacia sila.

Ale koncepcia podľa patentového spisu WO 92/04928 je podstatne odlišná, pretože k oddeľovaniu dochádza tiež v dôsledku zotrvačnosti častíc. Je tu opísaný oddeľovací nasávací diel, umiestený v smere prúdenia za vírivou komorou, v ktorom veľké častice s vysokým momentom nasledujú priamu dráhu do zaslepenej trubice, zatiaľ čo jemnejšie častice sú unášané prúdom vzduchu do bočnej trubice. Oddelené hrubé častice sú zhromažďované pri dne zaslepenej trubice (zhromažďovacej komory), ktorá musí byť z času na čas vyprázdňovaná.

Zotrvačné nárazy tiež tvoria oddeľovací mechanizmus pre nárazové prúdy s rôznymi priehradkami a doskami, ako je opísané v patentovom spise WO 92/05825.

Niektoré z uvedených oddeľovacích princípov na základe odstredivého odhadzovania sú opisované ako cyklónové prostriedky. To nie je správne, pretože nie sú konštruované a určené na oddeľovanie všetkých pevných materiálov zo vzduchového prúdu, ale pre klasifikáciu vo vzduchu sa vznášajúcich častíc do dvoch veľkostných tried na základe ich zotrvačnosti, čo znamená, že ide v podstate o vzduchové triediče, ako je opísané napríklad v patentovom spise GB 1 478 138.

Ale v žiadnom z patentových spisov neboli uvedené priemery vzduchových triedičov, okrem patentového spisu WO 92/05825, v ktorom sú uvedené vzorce s experimentálnymi konštantami pre rôzne typy narážacích prúdov. Je tu tiež vysvetlené, že priemer môže byť nastavený tak, aby vyhovoval príslušne použitému liečivu a príslušnému uplatneniu.

Sú známe iba dve koncepcie, podľa ktorých môže byť odpor prúdenia vzduchu riadený alebo regulovaný v určitých medziach.

V patentovom spise US 5 829 434 je opisované, že pokles tlaku vo vírivej dýze môže byť menený prostredníctvom zmeny prierezu prúdenia vzduchu v kanáli medzi vírivou komorou a komínom. Je tu uvedené, že pokles tlaku pri prechode inhalátorom môže byť výhodne nižší než zhruba 5 kPa na uľahčenie využívania inhalátora pre pacientov so zhoršenou dýchacou funkciou.

Pri princípe podľa patentového spisu DE 195 22 416 je vysvetlené, že vdychovaný prúd vzduchu môže byť rozdelený na čiastočný prúd cez rozdrobovaciu komoru a čiastočný prúd za touto komorou na vytvorenie obalového prúdu bez častíc okolo vytváraného aerosólového mraku. Pomer týchto prúdov môže byť menený v rámci určitých medzí a to bez akéhokoľvek ovplyvňovania unášanej dávky a rozdrobovania prášku.

Podstata vynálezu

V súlade s predmetom tohto vynálezu boli vyvinuté rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru, ktorej výška je menšia než jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály, ktoré vstupujú do cirkulačnej komory v dotykovom smere k jej valcovej stene na všeobecne protiľahlých stranách tejto valcovej steny, vhodnej na vytváranie kruhového vzoru prúdu vzduchu vnútri komory, pričom oba vzduchové kanály majú buď rôzne vstupy, alebo alternatívne využívajú rovnaký vstup, ktorý je rozdelený, takže má jeden prietokový kanál na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na umožnenie unášania množstva prášku v jedinej dávke do cirkulačnej komory prostredníctvom prúdenia vzduchu cez tento prietokový kanál, pričom ďalší prietokový kanál slúži ako obtokový kanál smerom do cirkulačnej komory, vhodný na urýchľovanie častíc a vytváranie súmernejšieho vzoru prúdu vnútri komory.

Počet obtokových kanálov je od jedného do ôsmich, navyše ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacími prostriedkami inhalátora, pričom tvar cirkulačnej komory je vybavený rohami, majúcimi úseky steny cirkulačnej komory s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie strany a priľahlé kratšie strany sa striedajú a dlhšie strany slúžia ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získavajú rýchlosť pohybu na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie strany sú vhodné ako dopadové miesta.

Rúrkovitý výpustný kanál má výhodne zhruba rovnakú pozdĺžnu os ako cirkulačná komora, ale oveľa menší priemer, pričom predĺženie tohto kanála vyčnieva do komory pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia než celková výška cirkulačnej komory.

Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa tohto vynálezu sú výhodne vybavené tretím vzduchovým prietokovým kanálom, ktorý je usporiadaný navyše k obom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom pre cirkulačnú komoru, majúcim buď samostatný vstupný kanál, alebo rozvetvenie cykíónového obtokového kanála, cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál končí prstencovitým otvorom medzi výpustným kanálom cirkulačnej komory a súosovým náustkovým valcom s väčším vnútorným priemerom, než má výpustný kanál, na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet.

Viac než jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd je súmerne rozmiestených okolo obvodu valcovej steny cirkulačnej komory navyše ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie vzduchovej bariéry medzi cirkulujúcimi časticami a vnútornou stenou komory, tvorené vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými kanálmi, ktoré sú vzájomne tesne vedľa seba, pričom zmenšená povrchová plocha steny je usporiadaná na zaistenie v kombinácii silne zmenšenej priľnavosti jemných častíc na stene, najmä pri kombinácii s mäkkými guľovými peletami.

Tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° medzi zostávajúcimi úsekmi valcovej steny sú výhodne vytvorené vzduchovými prívodnými kanálmi, vstupujúcimi do cirkulačnej komory, na zaistenie zväčšenie uhla dopadu a spôsobenie odrážania častíc od týchto stenových úsekov komory smerom do stredu tejto komory cez veľkú vzdialenosť na zaistenie postupného uvoľňovania nosných častíc z cirkulačnej komory cez výpustný kanál.

Horný koniec cirkulačnej komory na strane výpustného kanála výhodne vytvára hornú dosku cirkulačnej komory, ktorá má väčší priemer, než je vonkajší priemer vlastnej komory, čím je vytvorená kruhová príruba, ktorá vystupuje z vonkajšej cyklónovej steny a blokuje prietokový kanál na vzduch cez prstencovitý kanál medzi valcovou cirkulačnou komorou a súosovým rúrkovitým náustkovým valcom s väčším priemerom prostredníctvom zaisťovania styku s vnútornou stenou náustkového valca, s výnimkou niektorých malých prerušení v prírube na regulovanie odporu vzduchového prúdu v tomto prietokovom kanáli, prispôsobeného k celkovému vopred stanovenému odporu cirkulačnej komory na regulovanie čiastočného obalového prúdu cez prstencovitý kanál medzi súosovým náustkovým valcom a výpustným kanálom cirkulačnej komory ďalej v smere prúdenia v tejto prírube.

Kratšie strany výhodne zvierajú tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° s dlhšími stranami.

Výpustný rúrkovitý kanál má výhodne odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vnútri cirkulačnej komory, z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanála, a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozdelením veľkosti z cirkulačnej komory, a najmä na reguláciu priemerného času zostávania nosných častíc vnútri cirkulačnej komory, ktorý stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti.

Pozdĺžne výstupky alebo pásy sú výhodne usporiadané na vnútornej trubicovitej stene výpustného kanála alebo je kostra vytvorená vnútri uvedeného kanála od steny k stene, ktorá má výhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál na zhruba štyri pozdĺžne úseky, pričom výstupky alebo kostra sú usporiadané na zaistenie účinku pri náprave prúdenia prostredníctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom, a na zaistenie, že tieto častice sú vypúšťané v pozdĺžnom smere a nie sú odhadzované do strany prostredníctvom odstredivého pôsobenia.

Dva sústredné prstencovité kanály sú výhodne usporiadané medzi náustkovým valcom a výpustným kanálom, pričom jeden kanál slúži ako kanál na prúdenie vzduchu pre obtokový prúd smerom k rozdrobovacím prostriedkom a pre obalový prúd, zatiaľ čo ďalší kanál slúži ako vnútorný úložný priestor na zachytené nosné častice, pričom náustkový valec je premiestniteľný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál na otvorenie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na uzavretie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptmi rozdrobovacích prostriedkov, ktoré neboli usporiadané pre vlastné zadržiavanie nosných častíc.

Vstupy prívodných kanálov do cirkulačnej komory výhodne majú každý zhruba obdĺžnikovitý prierez.

Stavebnicový systém je výhodne prispôsobený inhalačnému systému tak, že uskutočnenia rozdrobovacích prostriedkov sú ľahko vzájomne zameniteľné v rámci rovnakého inhalačného zariadenia na suchý prášok,

SK 288034 Β6 ktoré je prispôsobené špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore.

Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami v zmysle antagonistickej receptorovej funkcie medzi dávkovacím zariadením a rozdrobovacou komorou na umožnenie pripevnenia rozdrobovcích prostriedkov iba k vopred stanoveným dávkovacím zariadeniam alebo inhalátorom na zaistenie správnych kombinácií medzi rozdrobovacími prostriedkami a vopred stanovenou liečivou práškovou zmesou.

V súlade s predmetom tohto vynálezu bol tiež vyvinutý inhalátor suchého prášku, ktorý obsahuje uvedené rozdrobovacie prostriedky.

Vynález poskytuje rozptyľovacie zariadenie na inhalovanie práškov, ktoré môže byť využívané v kombinácii s rôznymi typmi dávkovacích systémov pre rozmedzie hmotností dávok od 2 do 25 mg a pre rôzne typy práškových zmesí (s nosnou pomocnou látkou alebo bez nosnej pomocnej látky).

Pri jednej výhodnej konštrukcii toto rozptyľovacie zariadenie pôsobí ako rozdružovacie (rozdrobovacie, aerosolizačné) prostriedky, tak ako vzduchový triedič, najmä pre adhezívne zmesi. Iba jemné častice liečiva sú vypúšťané, zatiaľ čo väčšie zhluky a nosné kryštály sú zachytávané v rozptyľovacom zariadení. Modifikácia základnej konštrukcie umožňuje časovo regulované uvoľňovanie nosných kryštálov v týchto zmesiach.

Pri ďalšom modifikovanom uskutočnení má koncepcia optimalizovanú funkciu ako rozptyľovacie zariadenie v kombinácii s guľovými peletami, ktoré neobsahujú žiadne nosné kryštály.

Ďalšia úprava konštrukcie rozptyľovacieho princípu je možná pre riadenie a reguláciu odporu celého inhalátora a usadzovanie prášku v hornom dýchacom trakte prostredníctvom pridania takzvaného obalového prúdu čistého vzduchu. Modifikácie tiež umožňujú zadržiavanie nosnej látky v náustku a odstraňovanie tangenciálne prúdiacich zložiek z vypúšťaného mraku.

Koncepcie, opísané v patentových spisoch EP 0 547 429 a DE 195 22 416 a v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, obsahujú niekoľko rozdružovacích princípov pre rôzne uplatnenia, pričom všetky tieto princípy sú rôznymi modifikáciami rovnakej základnej konštrukcie.

Pri všetkých koncepciách je časť vdychovaného prúdu vzduchu vedená cez dávkovaciu komoru na účely unášania prášku. Spodný úsek práškového kanála v smere prúdenia, obsahujúci dávkovaciu komoru a rozdrobovaciu komoru, je dotykový k valcovej stene rozdrobovacej komory. Rozdrobovacia komora má tvar kotúča, ktorý má rovnakú valcovú os s náustkovým valcom. Trubicovitý výstupný kanál, ktorý má tiež rovnakú pozdĺžnu os, pričom má oveľa menší priemer než rozdrobovacia komora, začína od stredu valcového konca tejto komory, ktorý je najbližšie k náustku. Ďalšia časť vdychovaného prúdu vzduchu vstupuje do rozdrobovacej komory dotykovými štrbinami v jej valcovej stene.

Počet týchto obtokových kanálov môže byť obmedzený iba na jeden, ako je to pri koncepcii, opísanej v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, alebo ich môže byť viac, ako je to podľa patentového spisu DE 195 22 416, a to v závislosti od špecifického uplatnenia rozdrobovacej komory. Čiastočný obtokový prúd vzduchu zvyšuje tangenciálnu rýchlosť vzduchu a častíc vnútri komory.

Tretia časť vdychovaného vzduchového prúdu nie je vedená cez rozdrobovaciu komoru, ale prechádza obtokom do prstencovitého otvoru, ktorý je súosový s výstupným kanálom rozdrobovacej komory. Prúd vzduchu z tohto prstencovitého otvoru je súosový s prúdom vzduchu, nasýteným časticami a prichádzajúcich z rozdrobovacej komory, v dôsledku čoho je vytváraný obalový prúd vzduchu bez častíc okolo mraku aerosólu.

Častice, cirkulujúce vnútri rozdrobovacej komory, sú podrobené pôsobeniu troch rôznych síl: unášacej sily vzduchu, odstredivej sily a gravitačnej sily.

Gravitačná sila nie je rozhodujúca pre dráhy vo vzduchu unášaných častíc vnútri komory. Častice sú odhadzované smerom na valcovú stenu rozdrobovacej komory, pokiaľ prevláda odstredivá sila. Tu sa odvaľujú hladko pozdĺž tejto steny alebo drkotajú iba s malými dotykovými momentmi medzi časticami a stenou, závisia od celého radu faktorov, ako je zaťaženie rozdrobovacej komory, počet obtokových kanálov a tvar častíc.

Z tohto hľadiska je tiež dôležitá distribúcia veľkostí častíc. Pokiaľ sú častice pomerne veľké, tak je počet Častíc vnútri rozdrobovacej komory pre určitú hmotnosť dávky malý, pričom počet narážaní častíc vzájomne na seba je tak obmedzený. Okrem toho môže byť náplň komory časticami trocha nesúmerná, a to v závislosti od hmotnosti dávky a od vzoru výstupu z práškového kanála.

Pokiaľ sú naopak častice pomerne malé, je počet častíc vnútri komory oveľa väčší, takže je tiež oveľa väčší počet nárazov vzájomne medzi časticami, v dôsledku čoho môže byť náplň oveľa rovnorodejšia, pretože veľké množstvo častíc môže byť rozprašované oveľa rovnorodej šie.

Rozdiel medzi koncepciou, opísanou v patentovom spise DE 195 22 416, a koncepciou, opísanou v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, spočíva najmä v ich optimalizácii pre určité uplatnenie.

Koncepcia, opísaná v patentovom spise EP 0 547 429, predstavuje originálnu konštrukciu bez optimalizácie ako integrálnu súčasť inhalátora na vicnásobné jednotlivé dávky, v súlade s touto koncepciou sú jednotli16 vé dávky odvažované do dutín v otáčavých kotúčoch.

Koncepcia, opísaná v patentovom spise DE 195 22 416, bola optimalizovaná na rozdrobovanie mäkkých guľových peliet, ale táto koncepcia slúži veľmi dobre tiež pre adhezívne zmesi.

Koncepcia, opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, bola vytvorená pre adhezívne zmesi a pre také uplatnenia, pri ktorých je vyžadované zadržiavanie nosných častíc. Dôvody na zadržiavanie nosných častíc môžu byť rôzne. Prípadné nepriaznivé vedľajšie účinky v dôsledku výrazného usadzovania liečiva v hrdle pacienta už boli uvedené. Uvoľnené nosné častice sa usadzujú v hrdle v dôsledku ich veľkej zotrvačnosti, a to aj pri nižších prietokových rýchlostiach, pokiaľ sú vypúšťané z inhalátora, a pokiaľ stále ešte unášajú častice liečiva na svojom povrchu po uvoľnení. Prostredníctvom odstránenia nosných častíc z prúdu vdychovaného vzduchu môže byť ich usadzovanie v hrdle výrazne znížené.

Štúdie však preukázali, že tiež pre adhezívne zmesi môže byť odstraňovanie nosných častíc výhodné. Zachytené nosné častice môžu byť analyzované z hľadiska zvyškového obsahu liečiva, v dôsledku čoho je možné získať informácie o vzájomnom pôsobení liečiva a nosných častíc a o uvoľňovaní liečiva počas inhalácie. Tieto informácie sú oveľa presnejšie a spoľahlivejšie než informácie na základe zhromažďovaných frakcií jemných častíc po náraze, ktoré sú ovplyvnené neopakovateľnými stratami v dôsledku prilipnutia častíc na vnútorných stenách inhalátora, vstupnej trubice a v nárazových stupňoch, rovnako ako v dôsledku ich neúplného zhromažďovania v záverečnom stupni.

Rozdružovací mechanizmus pre oba typy zmesí je zásadne odlišný v prípade rozdrobovacej koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416, a v prípade rozdrobovacej koncepcie podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 Al.

Ako sa guľové pelety odvaľujú pozdĺž valcovej steny rozdrobovacej komory, tak sa opotrebovávajú najmä v dôsledku trenia. Oddelené jemné častice alebo malé zhluky primárnych častíc sú buď prilipnuté na stene komory v dôsledku pôsobenia van der Waalsovej sily (alebo Coulombovej sily), alebo sú unášané vzduchových prúdom smerom do výstupného kanála.

V dôsledku prilipnutia týchto jemných častíc na v podstate valcovej stene pri rozdružovacom princípe potom koncepcia, opísaná v patentovom spise EP 0 547 429, nemôže byť využívaná pre mäkké guľové pelety, bez toho, že by boli pridané (veľké) takzvané stieracie kryštály do zmesi, ako je opísané v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al.

Bez týchto stieracích kryštálov je rozdrobovanie guľových peliet (takmer) neúplné po uplynutí určitého času zostávania v rozdrobovacej komore, ale zníženie vydávanej dávky jemných častíc v dôsledku ich prilipnutia na stenách inhalátora robí zhruba 50 % alebo dokonca viac, a to v závislosti od typu liečiva, ktoré má byť inhalované.

Podľa koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, bol počet obtokových kanálov zvýšený na sedem na účely zníženia povrchovej plochy valcovej steny prostredníctvom veľkého počtu prerušení, a na účely vytvorenia cirkulačného vzoru vnútri komory, ktorý núti pelety narážať na zostávajúce úseky valcovej steny pod uhlami, ktoré sú tupšie než uhol medzi susediacimi úsekmi tejto steny. Namiesto odvaľovania pozdĺž kontinuálnej valcovej steny komory sú pelety neprestajne prevádzané prostredníctvom „vzduchovej bariéry“ medzi peletami a zostávajúcimi úsekmi. Skôr sa otierajú o tieto úseky, v dôsledku čoho je výrazne znížená dotyková plocha, pričom je prilipnutie jemných častíc na valcovej stene minimalizované. K rozdrobovaniu dochádza najmä v dôsledku šmyku obtokových prúdov.

Ako pelety prichádzajú do nasledujúceho úseku valcovej steny komory, tak vstupujú do oblasti, v ktorej obtokový prúd pretína ich dráhu pod uhlom s veľkosťou 45°. V dôsledku vysokej rýchlosti prúdenia vzduchu obtokovými kanálmi, ktorá je približne 10 m/s pri prietokovom množstve 60 1/min. cez inhalátor, sú pomerne slabé pelety rozbíjané na menšie fragmenty a prípadne drvené na primáme častice alebo malé zhluky, ktoré sú dostatočne jemné na to, aby mohli byť unášané do výstupného kanála.

Naopak nosné častice v adhezívnych zmesiach, ktoré cirkuluju podľa koncepcie, opísanej v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, sa odrážajú od valcovej steny po náraze v dôsledku ich nepravidelného tvaru, ktorý zabraňuje tomu, aby sa hladko odvaľovali ako guľové pelety. Ich dráha môže byť lepšie opísaná ako dráha pozdĺž susedných parabol, ktoré ležia všetky v rovnakej rovine, ktorá je kolmá na valcovú os rozdrobovacej komory, pričom ich vrcholy smerujú do stredu tejto komory.

Po odraze od steny sú častice nútené pohybovať sa späť smerom k obvodu rozdrobovacej komory pôsobením odstredivej sily na účely zaistenia ďalšieho nárazu.

Medzitým sa častice pohybujú v tangenciálnom smere v komore. Po náraze sú jemné častice liečiva oddelené od nosných kryštálov, a to v závislosti od uhla a rýchlosti nárazu na stenu.

Pri základnej koncepcii, opísanej v patentovom spise EP 0 547 429 a v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, sú usporiadané iba dve prerušenia vo valcovej stene rozdrobovacej komory. V dôsledku toho dochádza k malému narušeniu dráhy častíc, pričom častice nad zmenšeným priemerom pri danej rýchlosti prúdenia vdychovaného vzduchu sú udržiavané s oveľa vyššou účinnosťou.

Vrcholy parabol sú iba v malej vzdialenosti od valcovej steny komory, pretože uhol nárazu je príliš tupý. Preto je určitá vzdialenosť medzi odrazenými časticami a výstupným kanálom udržiavaná, a to aj vtedy, po17 kiaľ sú častice na vrchole paraboly. Predĺženie výstupného kanála vnútri rozdrobovacej komory prispieva k takmer úplnému odstráneniu veľkých častíc prostredníctvom zníženia prierezu kanála medzi cirkulačnou komorou a výstupným kanálom. Pri tejto základnej modifikácii potom cirkulačná komora pôsobí ako rozdružovacie prostriedky, ako aj vzduchový triedič.

Na vyobrazení podľa obr. 1 je znázornená účinnosť odvádzania nosných častíc pri vzduchovom triediči, ktorého koncepcia je obdobná, ako je koncepcia, opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, pre rôzne frakcie s malými rozmermi kryštalického monohydrátu laktózy alfa pri nízkom prietokovom množstve s veľkosťou 30 1/min., respektíve 40 1/min. Iba pre frakcie, ktorých stredný priemer je menší než 50 μιη, je účinnosť menšia než 90 %.

Nominálne zmenšené priemery pre kolistín sulfát (pre vzorku s distribučnou veľkosťou od 0,7 do 87 μιη) pri rovnakom vzduchovom triediči, ako je odvodené z laserového merania difrakcie aerosólového mraku s využitím zvláštneho adaptéra inhalátora, sú zobrazené na vyobrazení podľa obr. 2. So zvyšujúcou sa prietokovou rýchlosťou sa znižuje nielen hlavný priemer, ale tiež rozpätie medzi jednotlivými inhaláciami.

Prerušenie vo valcovej stene rozdrobovacej komory, mnoho obtokových prúdov, pretínajúcich dráhu Častíc, rovnako ako odstránenie predĺženia výstupnej trubice, vyčnievajúcej do rozdrobovcej komory pri koncepcii podľa patentového spisu DE 195 22 416, ovplyvňujú dráhy odrazu nosných častíc. Uhly nárazu sú trocha ostrejšie, prietokový vzor vnútri rozdrobovacej komory je viac turbulentný, pričom prierez kanála medzi cirkulačnou komorou a výstupným kanálom sa zvyšuje. V dôsledku toho sú nosné častice schopné vstupovať do výstupného kanála, takže je dosahované postupné vyprázdňovanie cirkulačnej komory.

Ako je možné očakávať, tak priemerný čas zostávania nosných častíc sa zvyšuje spolu so zvyšujúcim sa prietokovým množstvom pre frakciu nosných častíc s určitou veľkosťou, a to v dôsledku zvyšujúcich sa odstredivých síl, ktoré udržujú častice v cirkulácii. Ale závislosť prietokového množstva sa znižuje so zvyšujúcou sa hlavnou veľkosťou nosných častíc. Pre nosné častice s priemerom, presahujúcim 150 μιη, je účinok prietokového množstva zanedbateľný v rozmedzí od 30 do 90 1/min.

Čas zostávania sa znižuje spolu so zvyšujúcim sa hlavným priemerom nosných častíc, pretože zmeny smeru dráhy odrazených častíc sú väčšie spolu so zvyšujúcou sa zotrvačnosťou častíc a tvarových odchýlok. Väčšie nosné častice laktózy majú tendenciu mať oveľa nepravidelnejší tvar než jemné kryštály, napriek tomu, že pochádzajú z rovnakej dávky laktózy, pričom korigujúci účinok unášacej sily, vyvodzovanej prostredníctvom tangenciálneho prúdenia vzduchu vnútri cirkulačnej komory, sa znižuje spoločne so znižujúcou sa zotrvačnosťou častíc.

V dôsledku postupného uvoľňovania nosných častíc potom priemerný čas zostávania týchto častíc pri koncepcii podľa patentového spisu DE 195 22 416 je všeobecne nižšia, než je celkový čas inhalovania. V dôsledku toho je oddeľovanie jemných častíc pri rovnakej adhezívnej zmesi menej úplné, než je stupeň oddeľovania, dosahovaný pomocou koncepcie podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 Al, ktorá má výhodu neúplného odvádzania nosných častíc.

Najcharakteristickejšími znakmi predmetu tohto vynálezu sú (a) rozdelenie vdychovaného vzduchového prúdu na tri rôzne čiastočné prúdy a (b) prítomnosť cirkulačnej komory kotúčovitého tvaru, ktorých kombinácia poskytuje nasledujúce možnosti:

vytváranie obalového prúdu vzduchu bez častíc okolo aerosólového mraku na zníženie usadzovania guľových peliet v ústach, regulovanie odporu inhalátora v rozmedzí, ktoré je pohodlné pre pacienta a výhodné z hľadiska usadzovania liečiva v hornom dýchacom trakte, vytváranie vzduchovej bariéry vnútri rozdrobovacej komory, čo znižuje prilipnutie jemných častíc na vnútorných stenách tejto komory v prípade rozdrobovania guľových peliet, udeľovanie určitého času zostávania v prípade veľkých nosných kryštálov v rozdrobovacej komore na zdokonalenie využívania dostupnej energie na oddeľovanie jemných častíc, klasifikáciu častíc z hľadiska veľkosti na frakciu, ktorá je výhodná pre ich usadzovanie v spodnom dýchacom trakte (na ich uvoľňovanie), a na frakciu, ktorá je príliš hrubá na vstup do miesta pôsobenia (má byť zachytávaná), a usadzovanie veľkých častíc pred ústami pacienta, a nie v jeho hrdle, prostredníctvom tangenciálnej zložky prúdenia vo vypúšťanom mraku z inhalátora, v dôsledku čoho sú veľké častice okamžite odhadzované na stranu po opustení náustka. To umožňuje, aby si pacient vypláchol ústa po inhalácii, a aby bolo zabránené systematickým alebo miestnym postranným účinkom z tejto časti dávky.

Dva ďalšie aspekty predmetu tohto vynálezu sú tvorené požadovaným trvaním zostávania nosných častíc v rozdrobovacích prostriedkoch a možnosťou príslušne regulovať čas zostávania v rozdrobovacej komore.

Na účely regulácie času zostávania bola vyvinutá iná koncepcia so zdokonalenou účinnosťou rozdrobovania v prípade adhezívnych zmesí, ako bude podrobnejšie opísané ako nový aspekt predmetu tohto vynálezu.

Ďalším aspektom, ktorý bude opísaný, je stavebnicová konštrukcia rozdrobovacích prostriedkov, ktorá umožňuje zamieňať odlišné koncepcie pri rovnakom inhalátore na suchý prášok, a to v závislosti od typu

SK 288034 Β6 zmesi, ktorá má byť používaná, a/alebo od zvláštnych požiadaviek, ako je napríklad špecifický odpor vzduchového prúdu pre určitú skupinu pacientov, alebo neúplné zachytávanie nosných častíc.

Z hľadiska týchto rôznych aspektov potom predmet tohto vynálezu poskytuje:

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce v podstate valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru, ktorej výška je menšia než jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály, ktoré vstupujú do cirkulačnej komory v dotykovom smere k jej valcovej stene na všeobecne protiľahlých stranách tejto valcovej steny, vhodné na vytváranie kruhového vzoru prúdu vzduchu vnútri komory, pričom oba vzduchové kanály majú buď rôzne vstupy, alebo alternatívne využívajú rovnaký vstup, ktorý je rozdelený, takže má jeden prietokový kanál na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na umožnenie unášania množstva prášku v jedinej dávke do cirkulačnej komory prostredníctvom prúdenia cez tento prietokový kanál, pričom ďalší prietokový kanál slúži ako obtokový kanál smerom do cirkulačnej komory, vhodný na urýchľovanie častíc a vytváranie súmernej šieho vzoru prúdu vnútri uvedenej komory;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce rúrkovitý výpustný kanál, majúci približne rovnakú pozdĺžnu os ako cirkulačná komora, ale oveľa menší priemer, pričom predĺženie tohto kanála vyčnieva do uvedenej komory pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia než celková výška cirkulačnej komory;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku obsahujúce tretí vzduchový prietokový kanál, ktorý je usporiadaný navyše k obom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom pre cirkulačnú komoru, majúcim buď samostatný vstupný kanál, alebo rozvetvenie cyklónového obtokového kanála, cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál končí prstencovitým otvorom medzi výpustným kanálom cirkulačnej komory a súosovým náustkovým valcom s väčším vnútorným priemerom, než má výpustný kanál (na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet, čo je dôsledkom spätného prúdenia, ku ktorému dochádza v ústach počas inhalácie prostredníctvom inhalátora s rúrkovitým náustkovým valcom, ktorý má obvykle menší priemer, než je výška alebo šírka ústnej dutiny;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce viac než jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd, je v podstate súmerne rozmiestených okolo obvodu valcovej steny cirkulačnej komory navyše ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie takzvanej vzduchovej bariéry medzi cirkulujúcimi časticami a vnútornou stenou komory, tvorené vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými kanálmi, ktoré sú vzájomne tesne vedľa seba, pričom zmenšená povrchová plocha uvedenej steny zaisťuje v kombinácii silne zmenšenú priľnavosť jemných častíc na uvedenej stene, najmä pri kombinácii s mäkkými guľovými peletami;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° medzi zostávajúcimi úsekmi valcovej steny sú vytvorené vzduchovými prívodnými kanálmi, vstupujúcimi do cirkulačnej komory, čo pri používaní zaisťuje zväčšenie uhla dopadu a spôsobuje odrážanie častíc od týchto stenových úsekov komory smerom do stredu tejto komory cez veľkú vzdialenosť na umožnenie nosných častíc dosiahnuť alebo prejsť stredovú oblasť cirkulačnej komory, z ktorej môžu vstúpiť do výpustného kanála, čo zaisťuje postupné uvoľňovanie nosných častíc z cirkulačnej komory cez uvedený výpustný kanál;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých horný koniec cirkulačnej komory na strane výpustného kanála vytvára hornú dosku uvedenej komory, ktorá má väčší priemer, než je vonkajší priemer vlastnej komory, čím je vytvorená kruhová príruba, ktorá vystupuje z vonkajšej cyklónovej steny a blokuje prietokový kanál na vzduch cez prstencovitý kanál medzi valcovou cirkulačnou komorou a súosovým rúrkovitým náustkovým valcom s väčším priemerom prostredníctvom zaisťovania styku s vnútornou stenou uvedeného náustkového valca, s výnimkou niektorých malých prerušení v uvedenej prírube na regulovanie odporu vzduchového prúdu v tomto prietokovom kanáli, prispôsobeného k celkovému vopred stanovenému odporu cirkulačnej komory na regulovanie čiastočného obalového prúdu cez prstencovitý kanál medzi súosovým náustkovým valcom a výpustným kanálom cirkulačnej komory ďalej v smere prúdenia v tejto prírube;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých počet obtokových kanálov je od jedného do ôsmich, výhodne tri, pričom sú výhodne v podstate súmerne rozložené na obvode steny cirkulačnej komory navyše ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacími prostriedkami inhalátora, pričom tvar cirkulačnej komory je vybavený rohmi, výhodne ôsmimi rohmi, majúcimi úseky steny cirkulačnej komory s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie strany a priľahlé kratšie strany sa striedajú a dlhšie strany slúžia ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získavajú rýchlosť pohybu na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie strany zvierajú výhodne tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° s dlhšími stranami, ktoré sú vhodné ako dopadové miesta;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých výpustný rúrkovitý kanál má odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vnútri cirkulačnej komory, z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanálu, a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozde19

SK 288034 Β6 lením veľkosti z cirkulačnej komory, a najmä na reguláciu priemerného času zostávania nosných častíc vnútri cirkulačnej komory, ktorá stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce pozdĺžne výstupky alebo pásy, ktoré sú usporiadané na vnútornej trubicovitej stene výpustného kanála alebo je kostra vytvorená vnútri uvedeného kanála obdobne od steny k stene, ktorá má výhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál na zhruba štyri pozdĺžne úseky, pričom uvedené výstupky alebo kostra zaisťujú účinok pri náprave prúdenia prostredníctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom, čím je zaisťované, že tieto častice sú vypúšťané v podstate v pozdĺžnom smere a nie sú odhadzované do strany prostredníctvom odstredivého pôsobenia;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce dva sústredné prstencovité kanály, ktoré sú usporiadané medzi náustkovým valcom a výpustným kanálom, pričom jeden kanál slúži ako kanál na prúdenie vzduchu pre obtokový prúd smerom k rozdrobovacím prostriedkom a pre obalový prúd, zatiaľ čo ďalší kanál slúži ako vnútorný úložný priestor pre zachytené nosné častice, pričom uvedený náustkový valec je premiestniteľný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál na otvorenie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na uzavretie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptmi rozdrobovacích prostriedkov, ktoré neboli usporiadané pre vlastné zadržiavanie nosných častíc;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých vstupy prívodných kanálov do cirkulačnej komory majú každý v podstate obdĺžnikovitý prierez;

rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých podstatné rozmery inhalačného zariadenia sú také, že rôzne uskutočnenia rozdrobovacích prostriedkov sú ľahko zameniteľné v rámci rovnakého inhalačného zariadenia na suchý prášok, takže predstavujú stavebnicový systém, ktorý môže byť prispôsobený špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore;

rozdrobovacie prostriedky pre, inhalátory suchého prášku obsahujúce mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami v zmysle antagonistickej receptorovej funkcie medzi dávkovacím zariadením a rozdrobovacou komorou na umožnenie pripevnenia rozdrobovacích prostriedkov iba k vopred stanoveným dávkovacím zariadeniam alebo inhalátorom na zaistenie správnych kombinácií medzi rozdrobovacími prostriedkami a vopred stanovenou liečivou práškovou zmesou.

Ďalší aspekt predmetu tohto vynálezu sa týka inhalátora, ktorý obsahuje uvedené rozdrobovacie prostriedky.

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu bol tiež vyvinutý viacúčelový spôsob rozdrobovania rôznych práškov pre inhalátory suchého prášku na rozdrobovaní práškových zmesí liečiv bez spojiva počas ich inhalácie pacientom prostredníctvom inhalátora po predchádzajúcej aktivácii jedinej dávky v hmotnostnom rozmedzí približne od 2 do 25 mg, a tým na uvoľnenie podstatného množstva jemných častíc liečiva na hlboké uloženie týchto zmesí do pľúc, tieto zmesi obsahujú liečivo vo veľmi jemne rozdrobenej forme, výhodne v rozmedzí veľkostí od 1 do 5 pm, a väčšinou, ale nie nevyhnutne, plniacu alebo nosnú pomocnú látku, majúcu aspoň približne rovnakú distribučnú veľkosť, ako liečivo v takzvaných mäkkých guľových peletách, tiež nazývaných ako mäkké guľové aglomeráty, alebo obsahujúce oveľa väčšie kryštály, ktoré nesú častice liečiva ako primáme entity alebo ako malé zhluky v homogénnej distribúcii na ich povrchu, pripevnené prostredníctvom slabých vzájomne pôsobiacich síl, ako sú van der Waalsove sily v takzvaných adhezívnych vzájomne pôsobiacich usporiadaných zmesiach, v ktorých môže byť každá nosná častica s prilipnutými časticami liečiva považovaná tiež za aglomerát.

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že aglomeráty ďalej opakovane narážajú na valcovú stenu cirkulačnej komory a/alebo vzájomne na seba pri ich cirkulácii vnútri cirkulačnej komory, takže častice liečiva sú uvoľňované od týchto aglomerátov prostredníctvom nárazov a šmykových síl.

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že separácia častíc v dôsledku rozdielov ich zotrvačnosti prebieha prostredníctvom pôsobenia unášacích a odstredivých síl, pričom väčšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne odstredivej sily, sú udržiavané v cirkulačnej komore, a menšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne unášacej sily, sú uvoľňované spolu s vdychovaným vzduchom, v dôsledku čoho cirkulačná komora pôsobí nielen iba ako rozdrobovacia komora pre aglomeráty liečiva, ale tiež ako vzduchový triedič na zaistenie podstatného zníženia usadzovania liečiva v ústach a v hrdle z liečiva, ktoré nebolo oddelené od nosných kryštálov alebo bolo rozdrobené nedostatočne, rovnako ako poskytuje výhodu zníženého rozvádzania prášku pre pacienta, čo minimalizuje dráždivý pocit v ústach a zvieranie hrudi.

V súlade ešte s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že inhalačný vypúšťaný mrak má silnú dotykovú zložku prúdenia, ktorá spôsobuje, že väčšie častice, ako sú nosné častice, ktoré nie sú schopné dosiahnuť cieľového priestoru v pľúcach, sú vrhané do strán pôsobením odstredivej sily bezprostredne po ich výstupe z náustka inhalátora, čím je spôsobované, že tieto častice sa usadzujú v prednej časti úst pacienta, a nie v hrdle, čím dochádza k zníženiu nepriaznivých miestnych ved20

SK 288034 Β6 ľajších účinkov v hrdle, ako je chrapot alebo Candidiasis, ktoré sú spojené s užívaním kortikálnych steroidov, z usadzovania častíc liečiva, ktoré neboli oddelené od nosných častíc, a zaisťovania uľahčeného odstraňovania týchto nosných častíc vyplachovaním úst.

Požadované trvanie cirkulácie nosných častíc v rozdrobovacej komore závisí od rýchlosti, s ktorou môžu byť častice liečiva oddeľované od nosných kryštálov v tejto komore.

Základný vzduchový triedič, opísaný v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, poskytuje možnosť študovať túto rýchlosť oddeľovania. Nosné kryštály, ktoré sú zachytávané týmto vzduchovým triedičom, môžu byť analyzované z hľadiska zvyškového liečiva (CR; zvyškové nosné častice) po inhalácii ako funkcie času inhalácie (cirkulácie).

Zvyškové nosné častice (vyjadrené v percentách pôvodnej náplne liečiva) pre zmesi 0,4 % budesonidu s tromi rôznymi nosnými frakciami pri tejto koncepcii vzduchového triediča sú znázornené na vyobrazení podľa obr. 3A pre vdychované prietokové množstvo s veľkosťou 60 1/min. (čo sa rovná 9,3 kPa).

Boli použité nosné frakcie s veľkosťou od 45 do 63 pm, respektíve od 150 do 200 pm z látky Pharmatose 150 M (DMV International, The Netherlands) a od 150 do 200 pm z látky Capsulac 60 (Meggle GmbH, Germany). Pretože došlo k malému prechodu nosných častíc (pozri obr. 1), boli všetky hodnoty zvyškových nosných častíc extrapolatované na 100 % odvedených nosných častíc.

Boli použité dva odlišné časy zmiešavania, a to 10 a 120 minút v zariadení Turbula mixér pri deväťdesiatich otáčkach za minútu (W. A. Bachofen, Switzerland).

Uvoľňovacie krivky (100 mínus CR) pre zmesi po desiatich minútach času miešania sú znázornené na vyobrazení podľa obr. 3B.

Na vyobrazení podľa obr. 3A je znázornené, že zvyškové nosné častice po desiatich minútach času miešania (otvorené symboly) sa znižujú oveľa výraznejšie pri tomto type vzduchového triediča v prvej polovici inhalovania na približne 50 % pôvodnej náplne nosných častíc. V nasledujúcom čase 1,5 s je ďalších 20 až 25 % liečiva odobraté a zvyškové nosné častice sú ďalej znížené na zhruba 30 % (po uplynutí 2 s celkového času inhalácie). A dokonca ani po šiestich sekundách inhalácie nebol dosiahnutý koncový bod, ktorý sa zdá byť okolo 10 pôvodnej náplne liečiva. Tieto výsledky preukazujú, že rozdiely medzi rôznymi nosnými frakciami nie sú tak dramatické pre tento typ vzduchového triediča (pri 60 1/min.).

Na vyobrazení podľa obr. 3A je tiež znázornené, že zvýšenie času miešania spôsobuje zníženie rýchlosti oddeľovania častíc liečiva.

Napríklad zvyšok hlavných nosných častíc (pre všetky tri nosné frakcie) po uplynutí jednej sekundy miešania vo vzduchovom triediči sa zvyšuje zo 42 % na 70 % v dôsledku zvýšenia času miešania z desiatich na stodvadsať minút. A z hľadiska rovnakého stupňa oddeľovania sa účinok 0,5 z času cirkulácie po desiatich minútach miešania rovná účinku času cirkulácie zhruba 3 s po sto dvadsiatich minútach času miešania.

Tieto výsledky sú v súlade s celkovou koncepciou miešania, uvádzanou autorom Staniforth (1987), čo znamená, že existuje vstupné rozbíjanie zhlukov liečiva počas miešania, čo má za dôsledok postupnú zmenu prevažujúcej súdržnosti medzi časticami liečiva smerom k prevažujúcej súdržnosti medzi primárnym liečivom a nosnými časticami s predlžujúcim sa časom miešania. To v kombinácii s ďalšou teóriou, ktorá uvádza, že sily pri odstraňovaní počas inhalovania môžu lepšie udržovať väčšie zhluky liečiva než primáme liečivo (Aulton a Čiarke, 1996), vysvetľuje pokles rýchlosti oddeľovania častíc liečiva, spôsobený zvýšením času miešania prášku.

Základný vzduchový triedič, opísaný v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, predstavuje vysoko účinný rozdružovací princíp v porovnaní s väčšinou na trhu dostupných inhalátorov na suchý prášok, ako sú napríklad koncepcie, opísané v patentových spisoch DE 195 22 416 a EP 0 547 429.

To je znázornené na vyobrazení podľa obr. 4, ktoré predstavuje frakcie jemných častíc podľa týchto koncepcií a niektorých na trhu dostupných zariadení pri poklese tlaku cez tieto zariadenia s veľkosťou 4 kPa, ktorá je zhromažďovaná v kaskádovom impaktore pre adhezívne zmesi pre rôzne liečivá a pre rôzne typy nosného materiálu.

Cll predstavuje základný vzduchový triedič takého typu, ktorý je opísaný v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al (rovnaký, ako je použitý pre obr. 3A a obr. 3B), zatiaľ čo Novolizer je na trhu dostupnou verziou koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416. Frakcie jemných častíc, získavané pomocou Cll, sú zo zmesí s 0,4 % budesonidu a na trhu dostupného nosiča typu Pharmatose, ako je znázornené na obrázkoch.

Výsledky, dosahované pomocou koncepcie Novolizer, sú uvedené pre zmesi s 1 % budesonidu alebo 1 % salbutamol sulfátu a nosných materiálov, uvedených v legende vyobrazenia podľa obr. 3A. Pre dpi, dostupné na trhu, boli skúšobne testované tiež dve rôzne zmesi (pozri legenda). Všetky inhalačné časy trvali 3 s. Priemerné frakcie jemných častíc, dosahovaných pomocou Cll a Novolizer, sú približne dvakrát vyššie, než je dosahované pomocou na trhu dostupných dpi pri rovnakom poklese tlaku cez inhalátory.

Možné vysvetlenia pre odlišnosti medzi frakciami jemných častíc z dostupných inhalátorov na trhu a vzduchových triedičov pri testovaných inhalátoroch Cll a Novolizer sú (a) rôzne účinnosti pri využívaní dostupnej energie pri vdychovaní cez zariadenie, a

SK 288034 Β6 (b) rôzne vlastnosti používaných zmesí, ktoré obsahujú štandardné laktózové produkty pre Cll a Novolizer.

Množstvo energie (Nm), ktoré je dostupné na rozdrobovanie prášku, môže byť vypočítané násobením priemerného poklesu tlaku cez inhalátor (N.m'²) priemerným objemovým množstvom vzduchového prúdu cez zariadenie (m³.s¹) a trvaním vlastnej inhalácie.

Rôzne účinnosti pri rozbíjaní práškových zhlukov môžu byť spôsobené (a) rôznymi rýchlosťami rozptylu energie (Nm.s'¹), a/alebo (b) rôznym časom trvania spotreby energie (s) pre rozdružovací proces, čo je dôsledkom rôznych časov zostávania prášku vnútri inhalačného zariadenia.

Je celkom zrejmé, že pre inhalátory s nízkym rozptylom energie, než je to pri vzduchovom triediči, použitom obr. 3A a obr. 3 B, bude rýchlosť oddeľovania liečiva tiež nižšia. To znamená, že bude nutný dlhší čas zostávania na dosiahnutie rovnakého stupňa oddeľovania jemných častíc od nosných kryštálov.

Pokiaľ však na druhej strane môže byť rýchlosť rozptylu energie zvýšená, tak môže byť čas zostávania znížený, v dôsledku čoho dôjde k zníženiu nebezpečenstva, že pacient bude inhalovať neúplnú dávku, a to u pacientov, ktorí nie sú schopní uskutočniť nevyhnutný inhalačný úkon po určitý čas trvania.

Nedávne regulačné nariadenia predpisujú, že úplná dávka môže byť inhalovaná v rámci dvoch litrov. Táto požiadavka obmedzuje čas zostávania pre dávku v rozdružovacej komore na dve sekundy pri priemernom prietokovom množstve 60 1/min. Ak sa ďalej uvažuje nutnosť určitého objemu vzduchu na prepravu oddelených jemných častíc liečiva na miesto ich pôsobenia v dýchacom ústrojenstve, mohlo by byť oddeľovanie častíc výhodne „ukončené“ počas prvých 1 až 1,5 s od začiatku inhalovania pri tomto prietokovom množstve.

Tieto obmedzenia pre vzduchový triedič, ktorý je opísaný v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, zahrnujú, že iba približne 60 až 65 % dávky môže byť oddelené od nosných materiálov, používaných pri skúšobných testoch pre obr. 3A a obr. 3B (čo je zhruba 70 % maximálneho dosiahnuteľného uvoľnenia od týchto nosičov). To vysvetľuje, prečo ďalšie zvýšenie rýchlosti rozptylu energie na rozbíjanie prášku (Nm.s'¹) bolo významným aspektom predmetu tohto vynálezu.

Regulácia času zostávania vnútri cirkulačnej komory môže byť dosiahnutá prostredníctvom (a) výberu vhodného rozdelenia veľkostí nosných častíc pre adhezívnu práškovú zmes, (b) obmedzenie prietokového množstva z dosiahnuteľných prietokových množstiev cez inhalačné zariadenie, a (c) menenie priemeru výstupného kanála z cirkulačnej komory.

Príklad účinku hlavného priemeru nosných častíc a vdychovaného prietokového množstva na čas zostávania v určitej cirkulačnej komore ďalej uvedeného typuje uvedený na vyobrazení podľa obr. 5.

Údaje boli získané prostredníctvom merania zníženia poklesu tlaku cez prostriedky, čo je dôsledkom prítomnosti častíc v komore. Bez častíc je turbulencia vzduchu, cirkulujúceho vnútri komory, oveľa vyššia, než je to pri cirkulačnej komore, naplnenej časticami, pri rovnakom prietokovom množstve. Častice spôsobujú, že prietokový vzor vnútri komory je oveľa hladší v dôsledku ich oveľa vyššej zotrvačnosti v porovnaní so zotrvačnosťou častíc vzduchu. V dôsledku toho je pokles tlaku cez komoru nižší, pokiaľ sú prítomné častice.

Rozdiel môže byť meraný ako funkcia času inhalovania. Pokiaľ je zníženie znížené na nulu, tak všetky častice prešli komorou, ako bolo preverené prostredníctvom inšpekcie cirkulačnej komory po ukončení inhalovania, rovnako ako prostredníctvom merania optickej koncentrácie vypúšťaného mraku z inhalátora pomocou techniky laserovej difrakcie počas inhalovania.

Pre častice, ktoré sú väčšie než 125 pm, je účinok prietokového množstva takmer zanedbateľný pri koncepcii, použitej pri príprave obr. 5. Okrem toho čas zostávania pre také častice pri tejto koncepcii je v súlade s požadovaným rozmedzím až do 1,5 s, ako už bolo uvedené. To je v dôsledku vopred stanovenej konštrukcie a rozmerov rozdružovacieho princípu. Účinok prietokového množstva sa zvyšuje spolu so znižujúcou sa veľkosťou hlavných nosných častíc, pričom spôsobuje maximálnu hodnotu viac než 3 s pre túto konkrétnu koncepciu pri 90 1/min. Pre oveľa nižšie prietokové množstvá je čas zostávania takmer nezávislý od distribúcie veľkostí nosných častíc.

Lepšiu reguláciu času zostávania je možné dosiahnuť prostredníctvom menenia priemeru výstupného kanála z cirkulačnej komory. To je znázornené na vyobrazení podľa obr. 6 pre rovnakú koncepciu, aká bola použitá pre experimenty podľa obr. 5, a to s dvoma rôznymi priemermi: 7 mm a 8 mm.

Otvorené symboly na tomto obrázku predstavujú na trhu dostupné laktózové produkty s pomerne širokou distribúciou veľkostí, zatiaľ čo uzavreté symboly sú pre úzke frakcie, odvodené od Pharmatose 110M. Priemerné zníženie času zostávania pre produkty s hlavným priemerom s veľkosťou 150 pm (alebo viac) na základe zvýšenia priemeru výstupného kanála zo 7 mm na 8 mm je takmer o 50 % pre tento typ cirkulačnej komory (pri 60 1/min.).

Toto sú iba príklady, ktoré vysvetľujú (a) celý rad možností regulácie času zostávania pri tomto type rozdružovacej komory a (b) časové rozmedzia, v rámci ktorých môže byť menená cirkulácia častíc vnútri tejto komory.

Okrem všetkých uvedených účinkov tu môže byť tiež účinok náplne liečiva na čas zostávania nosných

SK 288034 Β6 častíc vnútri cirkulačnej komory, ako je znázornené (ako príklad) pre tri rôzne nosné materiály a pre dve rôzne náplne liečiva na vyobrazení podľa obr. 7, a to pre rovnakú koncepciu, aká bola použitá pre obr. 5 a obr. 6 s výstupnými kanálmi s veľkosťou 7 mm a 8 mm, pričom hmotnosť dávky je približne 14 mg.

Účinok náplne liečiva na čas zostávania nosnej frakcie je celkom malý pre nosné častice s pomerne veľkým priemerom, ale pre oveľa menšie častice môže byť tento účinok celkom podstatný. Dôvod na predĺženie času zostávania spôsobuje zvýšenie zotrvačnosti cirkulujúceho vzduchu vnútri rozdružovacej komory prostredníctvom rozptylu uvoľnených jemných častíc do vzduchu.

V dôsledku tejto väčšej zotrvačnosti aerosólu v porovnaní s čistým vzduchom môžu byť dráhy nosných častíc vnútri komory lepšie presmerovávané na pôvodný kruhový pohyb potom, keď došlo k rozptýleniu v iných smeroch v dôsledku narážania nosných častíc na steny inhalátora a/alebo vzájomne na seba. Korekčná účinnosť je vyššia pre najmenšie nosné kryštály, ktoré majú najnižšiu zotrvačnosť. Účinok sa znižuje spolu so znižovaním priemeru výstupného kanála: už pre koncepciu kanála od priemeru 8 mm bol účinok znížený na frakciu od 63 do 100 pm.

Všetky uvedené premenné, ktoré ovplyvňujú čas zostávania zmesi vnútri cirkulačnej komory, môžu byť regulované, ale s výnimkou inhalačného počínania pacienta. Ale prostredníctvom zvolenia vhodnej distribúcie veľkostí nosného materiálu môže byť účinok vdychovaného prietokového množstva minimalizovaný (pozri obr. 5).

Používanie pomerne veľkých nosných materiálov nie je problematické z hľadiska oddeľovania jemných častíc liečiva pri type rozdružovacieho princípu, ktorý bude opísaný. Tento typ je rozdielny od celého radu iných princípov, ktoré boli už skôr opísané. To bude celkom jasné z vyobrazenia podľa obr. 3 a podľa obr. 4.

Frakcie od 150 do 200 pm na obr. 3 majú rovnakú rýchlosť oddeľovania jemných častíc smerom k takmer rovnakej koncovej hodnote, ako oveľa jemnejšie frakcie od 45 do 63 pm (pri 60 1/min.).

Stredné priemery (zo suchej laserovej difrakčnej analýzy) pre Pharmatose 110M a Capsulac 60 v zmesi podľa obr. 4 sú približne 130 pm (X_1Oo = 365 pm) respektíve 190 pm (Xioo = 360 až 460 pm), a to v závislosti od dávky. Väčší priemer je dokonca výhodnejší z hľadiska opakovateľnosti dávky.

Čas zostávania, meraný pomocou postupu zníženia rozdielu poklesu tlaku, je rovnaký ako čas nevyhnutný na úplné vypustenie nosných častíc z cirkulačnej komory. Pretože prechod nosných častíc je viac-menej postupný od začiatku inhalácie, je priemerný čas zostávania v cirkulačnej komore oveľa kratší. Pokiaľ inhalácia celkovej dávky by dosahovala 2 litre, tak by mohol byť prechod nosných častíc výhodne dokončený počas 1,5 litra tým účelom, aby bol ponechaný určitý objem (0,5 litra na prepravu jemných častíc na miesto ich pôsobenia). V dôsledku toho je priemerný čas zostávania v rozdružovacej komore oveľa kratší než 1,5 s pri 60 1/min. (v prípade dokonalo konštantnej výstupnej rýchlosti zhruba 0,75 s).

Z vyobrazenia na obr. 3 je možné vyvodiť, že oddeľovanie jemných častíc po uplynutí 0,75 s robí iba približne 60 % dávky (pre už vysoko účinný základný vzduchový triedič podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 A1 a skôr bežné nosné materiály, ako sú frakcie Pharmatose alebo Capsulac). To znamená, že 40 % dávky prichádza navnivoč prostredníctvom ich spoločného usadzovania s nosnými kryštálmi v ústach a hrdle pacienta. Táto časť dávky má možnosť spôsobovať nepriaznivé miestne vedľajšie účinky v týchto miestach.

Z uvoľnených 60 % dávky liečiva dochádza k strate určitého množstva prostredníctvom hromadenia liečiva v inhalátore a v ústach pacienta, čo znamená, že je k dispozícii menej než polovica dávky na prístup do cieľovej oblasti, za predpokladu, že všetky častice liečiva (alebo malé zhluky) v tejto časti dávky mali správnu distribúciu veľkostí. To je argument pre ďalšie zdokonalenie danej koncepcie.

Jednou z možností na zvýšenie výstupu jemných častíc z inhalátora je optimalizácia práškovej zmesi vzhľadom na nosné vlastnosti a na čas miešania (pozri obr. 3A a obr. 3B). Tento prístup patrí do rozsahu predmetu tohto vynálezu.

Inou cestou je zvýšiť účinnosť inhalátora z hľadiska rýchlosti rozptylu energie na rozdrobovanie prášku. Toto zlepšenie účinnosti inhalátora pre adhezívne zmesi je jedným z aspektov predmetu tohto vynálezu, ktorý bol už uvedený.

V prípade rovnakého času cirkulácie môže byť účinnosť oddeľovania jemných častíc od nosných kryštálov vnútri cirkulačnej komory zvýšená prostredníctvom (a) zvýšenia rýchlosti nosných častíc pri náraze, (b) zvýšenia počtu nárazov v rámci uvedeného cirkulačného času a (c) optimalizácie uhla dopadu.

Rýchlosť častíc pri dopade alebo náraze závisí nielen výhradne od rýchlosti vzduchu vnútri cirkulačnej komory, ale tiež od času, ktorý je k dispozícii medzi dvoma nárazmi pre opätovné urýchlenie častíc pomocou unášacej sily. Pokiaľ nosné častice narážajú na stenu inhalátora, musia stratiť časť svojho momentu na účely vyvíjania odstredivých, a konkrétne spomaľovacích síl, pôsobiacich na prilipnuté častice liečiva.

Pre nevyhnutné urýchlenie času medzi nárazmi sú najviac relevantné (a) zvyšková rýchlosť (v novom smere) po náraze, (b) vzdialenosť medzi dvoma nárazovými oblasťami, (c) rýchlosť vzduchu vnútri komory a

SK 288034 Β6 (d) hmotnosť častíc.

Pre zvyškovú rýchlosť po náraze smerom k ďalšej nárazovej oblasti je tiež veľmi dôležitý uhol nárazu.

Valcová stena cirkulačnej komory, opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al, má iba dve poruchy zo vzduchových kanálov. Pre častice, cirkulujúce v tejto komore, je uhol nárazu na stenu valcovej komory celkom tupý. Strata momentu pri náraze nie je preto mimoriadna, pričom v dôsledku zvyškovej rýchlosti je dostatočne vysoká. Častice cirkulujú v tejto komore s vysokou rýchlosťou, pokiaľ je rýchlosť vzduchu vysoká, pričom navyše počet nárazu za časovú jednotku je tiež príliš vysoký.

Vysoká rýchlosť a vysoký počet nárazov kompenzujú príliš tupý uhol nárazu. Pretože tu nie je žiadny prechod nosných častíc, tak spotreba energie na oddeľovanie jemných častíc je pre celé trvanie inhalácie, čo robí princíp rozdrobovania vysoko účinným. Na základe definície je získavaná frakcia jemných častíc pri tomto type princípu vysoko závislá od prietokového množstva.

Pri koncepcii, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, robí uhol nárazu na zvyškové úseky vnútornej steny cirkulačnej komory 45°, čo je optimálne pri vyvážení medzi uhlom nárazu a zvyškovou rýchlosťou častíc, ale vzdialenosť medzi úsekmi je príliš krátka. Okrem toho je počet vzduchových obtokových kanálov do cirkulačnej komory vysoký, čo prispieva k zníženiu rýchlosti vzduchu vnútri týchto kanálov. Preto urýchľovanie nosných častíc v novom smere po náraze nie je maximálne. Táto koncepcia je veľmi vhodná na rozdrobovanie mäkkých guľových peliet, ako už bolo opísané, ale pre adhezívne zmesi nie je možné dosahovať tie najlepšie možné výsledky.

Pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi, ktorá bola opísaná v kapitole technický opis, je základný tvar cirkulačnej komory osemuholníkový, a to s ôsmimi uhlami s veľkosťou 45°. Ale na rozdiel od koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416 nemajú všetky strany osemuholníka rovnakú dĺžku: štyri dlhšie strany sa striedajú so štyrmi kratšími stranami. Kratšie strany obsahujú nárazové miesta pre nosné častice.

Tiež na rozdiel od opísanej koncepcie robí počet obtokových kanálov iba tri. Preto rýchlosť vzduchu vnútri týchto obtokových kanálov je oveľa vyššia pri rovnakom vdychovanom prietokovom množstve cez cirkulačnú komoru.

V dôsledku toho je unášacia sila na urýchľovanie nosných častíc vnútri komory oveľa vyššia. Častice sú urýchľované pozdĺž dlhších strán osemuholníka, pričom narážajú na priľahlé kratšie strany. Vyššia počiatočná unášacia sila a dlhšie dráhy na urýchľovanie častíc prispievajú k vyššej rýchlosti nárazu.

Častice sa priemerne odrážajú od miest nárazu pod približne rovnakým uhlom, ako je uhol dopadu, pričom po odraze sú okamžite urýchľované smerom k ďalšiemu miestu nárazu. Dochádza však k určitému rozptyľovaniu častíc v iných smeroch, a to v dôsledku nepravidelného tvaru nosných kryštálov. V dôsledku tohto rozptyľovania pri vyššej rýchlosti (pri porovnaní s rýchlosťou nárazu nosných častíc pri rovnakom prietokovom množstve pri koncepcii, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416) je rýchlosť prechodu výstupným kanálom vyššia.

Ale táto rýchlosť výstupu môže byť celkom dobre regulovaná prostredníctvom zvolenia vhodnej distribúcie veľkostí nosných častíc a vhodného priemeru výstupného kanála, ako už bolo opísané.

Vyššia rýchlosť cirkulácie nosných častíc (pri všetkých koncepciách) podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 Al nemá za následok vyššiu rýchlosť výstupu nosných častíc zo základného vzduchového triediča podľa tejto koncepcie, a to v dôsledku tupého uhla nárazu a predĺženia výstupnej trubice, zasahujúcej do cirkulačnej komory. Väčšina častíc pri tejto koncepcii nie je rozptyľovaná v smere do výstupného kanála, pričom malé množstvo, ktoré je takto rozptyľované, nie je s niekoľkými výnimkami schopné vstupovať do tohto kanála, a to v dôsledku predĺženia, zasahujúceho od hornej steny vzduchového triediča.

Priemerná rýchlosť častíc, s ktorou častice cirkulujú pri novo vyvinutej koncepcii, leží medzi rýchlosťou podľa koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, a v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 A1, a to pri rovnakom vdychovanom prietokovom množstve. Dôvodom je skutočnosť, že vzdialenosť medzi miestami dopadu pri tejto novej koncepcii je kratšia než vzdialenosť, vyžadovaná na urýchlenie častíc na rýchlosť vzduchu vnútri komory. To má tú výhodu, že frakcia jemných častíc (FPF) je menej závislá od vdychovaného prietokového množstva, ako je to v prípade koncepcie podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 Al.

Rovnako ako pri koncepcii s takmer úplným zadržiavaním nosných častíc (podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 Al) je frakcia jemných častíc závislá od času zostávania v cirkulačnej komore pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi. To je znázornené na vyobrazení podľa obr. 8 pre dve odlišné konštrukcie tejto novej koncepcie (otvorené a uzavreté symboly) v porovnaní s frakciou jemných častíc z rozdrobovacích prostriedkov, opísaných v patentovom spise DE 195 22 416 (hviezdičky) s využitím zmesi Capsulac 60 a 2 % budesonidu.

Uzavreté symboly predstavujú frakciu jemných častíc pri najúčinnejšej konštrukcii podľa tejto koncepcie. Zvýšená účinnosť prispela ku zníženiu nevyhnutného času cirkulácie na oddelenie približne 40 % častíc liečiva od nosných kryštálov z dvoch na menej než jednu sekundu.

Obrázok znázorňuje rovnaký typ korelácie medzi časom zostávania a frakciou jemných častíc, ako je to na vyobrazení podľa obr. 3B, pričom tu však existujú určité relevantné odlišnosti.

Pri základnom vzduchovom triediči podľa obr. 3B nie je používaný žiadny obalový prúd. V dôsledku toho je celý vdychovaný prúd vzduchu vedený cez rozdrobovaciu komoru počas skúšobných experimentov.

Pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi s regulovaným prechodom nosných častíc podľa obr. 8 bola zhruba jedna tretina celkového prietokového množstva využitá ako obalový prúd na účely uzavretia odporu prietoku vzduchu pri koncepcii na prijateľnú hodnotu pre pacienta.

Krivky na obr. 3B predstavujú percentuálne množstvo liečiva, ktoré bolo oddelené od nosných kryštálov, zatiaľ čo krivky na obr. 8 predstavujú zhromaždenú frakciu jemných častíc v kaskádovom impaktore.

Takže rozdiel medzi oboma typmi kriviek spočíva v prilipnutí liečiva v inhalačnom zariadení a vo vstupnej trubici impaktora. Môže tiež dochádzať k určitým stratám tých najjemnejších častíc liečiva pri prechode cez koncový stupeň impaktora.

A konečne čas zostávania podľa obr. 3B je znázornený pre takmer ukončenú frakciu nosných častíc, pričom čas zostávania podľa obr. 8 predstavuje čas, nevyhnutný na ukončenie výstupu nosných častíc. Priemerný čas trvania cirkulácie nosných častíc pri novo vyvinutej koncepcii robí preto približne polovicu času zostávania, ako je znázornené.

Pokiaľ sa zoberú všetky tieto odlišnosti do úvahy, je možné z porovnania obr. 3B a obr. 8 odvodiť, že rozdiel v účinnosti medzi novo vyvinutou koncepciou a koncepciou podľa medzinárodnej prihlášky WO 01/60341 A1 je celkom podstatný.

Získaná frakcia jemných častíc pri optimalizovanej koncepcii podľa obr. 8 robí takmer 45 % z dávky po uplynutí času zostávania s veľkosťou 1 sekunda, čo znamená, že priemerný čas cirkulácie bol iba približne 0,5 s. To znamená, že bolo zistené rovnaké percentuálne množstvo oddeľovania častíc liečiva podľa obr. 3B po uplynutí 0,5 s.

Takže po uskutočnení korekcie pre (a) straty frakcie jemných častíc v dôsledku ich prilipnutia na inhalátore a na vstupnej trubici, a (b) rozdiel v prietokovom množstve, prúdiacom rozdružovacou komorou (zníženom o jednu tretinu pri novo vyvinutej koncepcii v dôsledku uplatňovania obalového prúdu), je oddeľovanie liečiva v priebehu polovice sekundy oveľa vyššie práve pri tejto novej koncepcii.

Prostredníctvom zníženia obalového prúdu je možné dosiahnuť ďalšieho zvýšenia účinnosti, ale výsledné zvýšenie odporu proti prúdu vzduchu môže spôsobiť, že používanie inhalátora bude menej prijateľné pre pacienta.

Zníženie času zostávania na obdobie kratšie, než 1 až 1,5 sekundy, alebo ešte kratšie pre prietokové množstvá vyššie než 60 1/min., sa javí ako viac-menej závažné, ak sa zoberú do úvahy nedávne regulačné príkazy, ktoré vyžadujú, aby úplná dávka mohla byť inhalovaná v rámci dvoch litrov.

Ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 8, dochádza tým prakticky k obmedzeniu frakcie jemných častíc na približne 40 až 50 % nominálnej dávky pri adhezívnych zmesiach, a to aj vtedy, pokiaľ sú inhalované z vysoko účinných rozdrobovacích prostriedkov. Najmä pre rozmedzie až do jednej sekundy dochádza k prudkému poklesu frakcie jemných častíc so znižovaním času cirkulácie. Preto je nutné uskutočňovať veľmi starostlivé vyladenie času zostávania na účely dosiahnutia toho najlepšieho možného terapeutického účinku z inhalačnej dávky.

V rámci rovnakého rozmedzia času cirkulácie (od 0 do 1 s) sú vlastnosti nosného materiálu v adhezívnych zmesiach, ktoré sú rozhodujúce z hľadiska oddeľovania častíc liečiva, tiež veľmi kritické. Preto dobré rozdrobovanie prášku až do jednej sekundy času zostávania je veľmi zložité dosiahnuť, čo by mohol byť veľmi závažný argument pre opätovné posúdenie uvedenej požiadavky.

Opis príkladných uskutočnení vynálezu

Opis novo vyvinutej koncepcie bude podaný na základe pripojených obrázkov výkresov.

Stavebnicová konštrukcia rozdrobovacích prostriedkov je ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu. Umožňuje zámenu rôznych koncepcií (napríklad základný vzduchový triedič, nahradený optimalizovaným rozdrobovacím princípom pre adhezívne zmesi) v rámci rovnakého inhalačného zariadenia a/alebo využívania koncepcie pri odlišnom inhalátore.

Voľba koncepcie závisí od (a) špecifického uplatnenia alebo (b) typu zmesi.

Okrem stavebnicovej konštrukcie pri rôznych koncepciách pre rozdrobovaciu komoru sú rôzne uskutočnenia a varianty využiteľné a výhodné, pričom zahrnujú využívanie pozdĺžnych prietokových priehradiek vnútri výstupného kanála z cirkulačnej komory, ktoré odstraňujú tangenciálnu prietokovú zložku (za cenu zvýšeného hromadenia liečiva vnútri tohto kanála), a využívanie špeciálneho náustka na zachytávanie väčších nosných častíc, ktoré sú odhadzované v radiálnom smere prostredníctvom odstredivého pôsobenia bezprostredne po ich výstupe z náustka. Tým je znižovaný nepríjemný pocit v ústach, rovnako ako Candidiasis v dôsledku usadzovania nosných častíc v ústach.

Náustok môže byť vytvorený ako dvojitý (súosový) valec, a to takým spôsobom, že prstencovitá komora je vytvorená medzi oboma valcami na ukladanie zachytených nosných častíc. Pred inhaláciou je vonkajší náustok premiestnený proti vnútornému valcu (prostredníctvom otáčania s využitím skrutkového závitu alebo prostredníctvom tiahnutia) v pozdĺžnom smere na účely vytvorenia priechodného kanála pre nosné častice. Po ukončení inhalácie je prstencovitá komora opäť uzavretá.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude v ďalšom podrobnejšie objasnený na príkladoch jeho konkrétneho uskutočnenia, ktorých opis bude podaný s prihliadnutím na priložené obrázky výkresov, kde:

obr. 1 znázorňuje graf, vyjadrujúci účinnosť odstraňovania nosných častíc pri vzduchovom triediči podobnej koncepcie, aká je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al ako funkcia hlavného priemeru nosných častíc pre frakciu malej veľkosti pri rôznych typoch kryštalického monohydrátu laktózy alfa pri 30 a 40 1/min. a pri hmotnosti dávky 25 mg;

obr. 2 znázorňuje graf, vyjadrujúci zmenšovanie priemeru pri vzduchovom triediči podobnej koncepcie, aká je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al ako funkciu prietokového množstva, prúdiaceho vzduchovým triedičom, pre kolistín sulfát s pomerne širokou distribúciou veľkostí od 0,7 do 87 pm pri meraní pomocou laserového difrakčného zariadenia (Sympatec, HELOS compact, model KA so šošovkami 100 mm) po disperzii RODOS. Zmenšené hodnoty sa rovnajú hodnotám Xioo z laserovej difrakčnej analýzy aerosólového mraku pri skúšobnom testovaní inhalátora, pripojeného k špeciálnemu inhalátorovému adaptéru (skúšobný model RuG);

obr. 3A znázorňuje graf, vyjadrujúci zvyšok nosných častíc, extrapolatovaný na 100 % odstránenie, pre adhezívne zmesi s 0,4 % budesonidu ako funkciu času inhalácie pri 60 1/min. pre vzduchový triedič podobnej koncepcie, aká je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al. Plné čiary s otvorenými symbolmi predstavujú zmesi po desiatich minútach miešacieho času; uzavreté symboly s prerušovanými čiarami platia pre zmesi po sto dvadsiatich minútach miešacieho času. Nosné materiály majú frakcie zŕn od 43 do 63 pm a od 150 do 200 pm, odvodené od Pharmatose 150M, a frakcie zŕn od 150 do 200 pm, odvodené od Capsulac 60. Hmotnosť dávky je 25 mg;

obr. 3B znázorňuje graf, zobrazujúci rýchlosť uvoľňovania liečiva pre zmesi s 0,4 % budesonidu pri 60 1/min. pre vzduchový triedič podobnej koncepcie, aká je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al. Krivky boli vypočítané ako 100 mínus hodnoty podľa obr. 3A;

obr. 4 znázorňuje graf, ukazujúci frakcie jemných častíc pre niektoré na trhu dostupné dpi a dve odlišné koncepcie podľa tohto vynálezu, všetko pre adhezívne zmesi, získané pri 4 kPa cez inhalátory. Glaxo Diskus a Diskhaler, oba so zmesami Flixotide a Serevent; inhalátor ISF s budesonidom (Cyclocaps, Pharbita) a Foradil (Ciba Geigy). Vzduchový triedič Cll podobnej koncepcie, aká je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 01/60341 Al sa 0,4 % zmesi budesonidu pre uvedené nosné častice Pharmatose; Novolizer (podľa koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416) so zmesami 1 % budesonidu respektíve 1 % salbutamolu na Capsulac 60 (ľavé lúče pre liečivo) a zmesou Capsulac 60 a 5 % Pharmatose 450M (pravé lúče pre liečivo);

obr. 5 znázorňuje graf, ukazujúci čas zostávania malých frakcií zŕn, odvodených od Pharmatose 110M, ako funkciu hlavného priemeru frakcie pri troch odlišných prietokových množstvách pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi s výstupným kanálom s veľkosťou 5 mm, pričom hmotnosť dávky je od 10 do 11 mg;

obr. 6 znázorňuje graf, ukazujúci čas zostávania pri rôznych typoch nosného materiálu pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi pre dva rôzne výstupné kanály pri 60 1/min. Uzavreté symboly predstavujú frakcie malých zŕn, odvodených od Pharmatose 110M; otvorené symboly sp pre na trhu dostupné laktózové produkty s rôznymi strednými priemermi. Hmotnosť dávky je približne 11 mg;

obr. 7A a obr. 7B znázorňujú grafy, ukazujúce čas zostávania pri adhezívnych zmesiach s dvoma rôznymi náplňami liečiva (0,4 a 4,0 % budesonidu) v porovnaní s nezmiešanými nosnými materiálmi pre novo vyvinutú koncepciu s výstupným kanálom s veľkosťou 7 mm (obr. 7A) respektíve 8 mm (obr. 7B) pri 60 1/min. Hmotnosť dávky je približne 14 mg. Nosné frakcie boli odvodené od Pharmatose 110M (od 63 do 100 pm a od 150 do 200 pm) a Capsulac 60 (od 150 do 200 pm);

obr. 8 znázorňuje graf, ukazujúci frakciu jemných častíc ako funkciu času zostávania pri rôznych koncepciách novo vyvinutých rozdrobovacích princípov pre adhezívne zmesi pri meraní pomocou štvorstupňového impaktora Lenz Labor typu Fisons pri približne 4 kPa cez zariadenie. Zmes: Capsulac 60 s 2 % budesonidu. Čas zostávania pre obr. 5, obr. 6, obr. 7 a obr. 8 bol dosiahnutý na základe merania potlačenia dP;

obr. 9 znázorňuje rozložený perspektívny pohľad na základnú koncepciu vzduchového triediča pre rozdrobovacie prostriedky so zachytávaním nosných častíc;

obr. 9A znázorňuje pohľad v reze na zostavenú základnú koncepciu vzduchového triediča podľa obr. 9; obr. 10 znázorňuje schematický pohľad, ktorý ukazuje hlavné zložky prúdu prúdových čiar vzduchu a

SK 288034 Β6 dráh častíc vnútri cirkulačnej komory pri základnom vzduchovom triediči vo vzťahu k silám, pôsobiacim na tieto častice;

obr. 11 znázorňuje rozložený perspektívny pohľad na koncepciu so vzduchovou bariérou vnútri cirkulačnej komory, ktorá zabraňuje podstatnému prilipnutiu jemných častíc na vnútornej stene komory, najmä počas rozdrobovania mäkkých guľových peliet;

obr. 12 znázorňuje rozložený pohľad na koncepciu so samostatnými urýchľovacími stranami a nárazovými stranami a s regulovanou rýchlosťou uvoľňovania nosných kryštálov; a obr. 13A až obr. 13E znázorňujú rozložené pohľady na určité odlišné modifikácie hornej dosky cirkulačnej komory s pripojeným výstupným kanálom, a to pre koncepcie, znázornené na obr. 11 a obr. 12.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uvedený predmet vynálezu ako aj všetky jeho špecifické znaky, ktoré sú čiastočne objasnené na vyobrazeniach podľa obr. 1 až obr. 8, budú zrejmé z nasledujúceho technického opisu, ktorý bude podaný najmä v spojitosti s vyobrazeniami na obr. 9 až obr. 13.

Pre odborníka z danej oblasti techniky je celkom zrejmé, že na vyobrazeniach podľa obr. 9 až obr. 13 sú znázornené príkladné možná uskutočnenia, ktoré však môžu byť rôznymi spôsobmi modifikované, bez toho, že by došlo k odchýleniu sa od rozsahu vynálezu, ktorý je rozoberaný, a ktorý je definovaný v patentových nárokoch.

Na všetkých obrázkoch výkresov sú rovnaké alebo obdobné prvky označované rovnakými vzťahovými značkami na ľahšie porozumenie predmetu tohto vynálezu.

Na vyobrazení podľa obr. 9 je znázornený základný vzduchový triedič, pripojený k telesu I inhalátora, bez toho, že by tu boli znázornené detaily a podrobnosti dávkovacieho mechanizmu, z ktorého je množstvo prášku, predstavujúce jedinú dávku, unášané časťou vdychovaného vzduchového prúdu cez práškový kanál 2.

Cirkulačná komora 3 vzduchového triediča je valcová, pričom jej výška je menšia než jej priemer, a je vybavená miernym zaoblením 4 v polohe prechodu z vnútornej valcovej steny 5 do spodnej steny 6 cirkulačnej komory 3. Vzduch, naplnený časticami, je hnaný cez práškový kanál 2 na účely zmeny smeru jeho prúdenia po dosiahnutí hornej dosky 8 cirkulačnej komory 2 o 90° do koncového úseku 2A práškového kanála 2, ktorý vstupuje do cirkulačnej komory 3 ako dotyčnica k jej vnútornej valcovej stene 5.

Na protiľahlej strane cirkulačnej komory 3 je vstup pre obtokový prúd do tejto cirkulačnej komory 3, ktorý je druhou časťou vdychovaného vzduchového prúdu, čo je koncový úsek 9A obtokového prietokového kanála 9. Tento koncový úsek 9A obtokového prietokového kanála 9 je tiež skonštruovaný ako dotyčnica k vnútornej valcovej stene 5 cirkulačnej komory 3 na účely podporovania v podstatne kruhového prúdu vzduchu vnútri tejto cirkulačnej komory 3, ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 10.

Hĺbka koncového úseku 2A práškového kanála 2 a koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála 9, ktoré majú obdĺžnikovitý prierez, je približne polovičná než hĺbka cirkulačnej komory 3 vzduchového triediča. Obtokový prietokový kanál 9 bol v smere pred svojím koncovým úsekom 9A vytvorený zmenšením hrúbky vonkajšieho valcového stenového úseku 10A cirkulačnej komory 3 v blízkosti koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála 9 na rovnaký priemer, ako je priemer tenšieho úseku 10B, a na rovnakú výšku, ako je hĺbka koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála 9.

Valcová stena 10 cirkulačnej komory 3 má dva tenšie úseky 10B a dva silnejšie úseky 10A, cez ktoré boli vzduchové kanály 2 a 9 skonštruované, pričom všetky štyri úseky prebiehajú cez rovnaké časti obvodu tejto steny, zodpovedajúce uhlom s veľkosťou zhruba 90°.

V hornej doske 2 telesa i stredového inhalátora sú v polohách, zodpovedajúcich tenším úsekom valcovej steny 10, usporiadané otvory H., ktoré slúžia ako prietokové kanály pre čiastočný obtokový prúd a pre obalový prúd. Vzduch, prechádzajúci týmito prietokovými kanálmi, vstupuje do prstencovitej komory 12, ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 9A, medzi rúrkovitým náustkovým valcom 13 a valcovou stenou JO cirkulačnej komory 3. V dôsledku miestnych rozdielov hrúbky valcovej steny JO cirkulačnej komory 3 má prstencovitá komora J2 rozdielnu šírku.

Na vyobrazeniach podľa obr. 9 a podľa obr. 9A nie je znázornený vstupný otvor na vdychovaný prúd vzduchu a rozdelenie tohto prúdu na (a) čiastočný prúd, prechádzajúci úsekom na meranie dávky alebo na podávanie dávky inhalátora pred vstupom do cirkulačnej komory 3 cez práškový kanál 2, a (b) ďalší čiastočný prúd, vstupujúci do prstencovitej komory 12 cez otvory 11.

Tieto aspekty sú súčasťou konštrukcie inhalátora, pričom sa netýkajú predmetu tohto vynálezu.

Na vyobrazení podľa obr. 9 je horná doska 8 cirkulačnej komory 2 tvorená samostatnou súčasťou, ktorá je tlakom pripevnená k rúrkovitému náustkovému valcu J3 prostredníctvom mierneho zatlačenia do tohto valca 13. Náustkový valec 13 je umiestený nad valcovou stenou JO cirkulačnej komory 3 a je pripevnený k

SK 288034 Β6 telesu J. inhalátora prostredníctvom bajonetovej príchytky, ktorej výstupky 15, pripojené k náustkovému valcu 13, zapadajú do mierne zrezaných medzier alebo štrbín 15A pod miestami prerušovaným vyvýšeným okrajom 16 v blízkosti valcovej steny 10 cirkulačnej komory 2.

V koncovej polohe výstupkov 15 v mierne zrezaných medzerách alebo štrbinách 15A je horná doska 8 cirkulačnej komory 3 pevne pritlačená na obrubu F7 valcovej steny 10 cirkulačnej komory 3.

Na vyobrazení podľa obr. 13 A je znázornené, že táto horná doska 8 môže byť tiež vytvorená ako integrálna súčasť cirkulačnej komory 3. Napriek tomu, že to nie je na vyobrazeniach znázornené, môže byť horná doska 8 tiež alternatívne vytvorená ako integrálna súčasť vlastného náustkového valca 13.

Horná doska 8, ako je znázornené na vyobrazeniach podľa obr. 9 a podľa obr. 9A, je v podstate kruhová, ale má dva rôzne priemery 14A a 14B pre rôzne úseky tejto hornej dosky 8, ktoré zodpovedajú rôznym priemerom 10A a 10B valcovej steny JO cirkulačnej komory 3, pokiaľ je náustkový valec 13 zaklapnutý v svojej polohe.

Priestor 18, znázornený na vyobrazení podľa obr. 9A medzi vnútornou stenou náustkového valca 13 a hornou doskou 8 cirkulačnej komory 3 v polohách, kde má horná doska 8 zmenšený priemer, slúži ako prietokový kanál pre obalový prúd, ktorý tvorí tretiu časť celkového vdychovaného prúdu vzduchu.

Celková prierezová plocha dvoch štvrtín v podstate prstencovitej štrbiny medzi vnútornou stenou náustkového kanála 13 a hornou doskou 8 cirkulačnej komory 3 prispieva k odporu vzduchového prúdu v celom prietokovom kanáli proti obalovému prúdu.

Horná doska 8 cirkulačnej komory 3 má výpustný rúrkovitý kanál 19 na odpúšťanie aerosólového mraku z uvedenej cirkulačnej komory 3. Výpustný rúrkovitý kanál 19 má rovnakú os ako cirkulačná komora 3, ale má menší priemer, než cirkulačná komora 3.

Spodná časť 19A výpustného rúrkovitého kanála 19 vyčnieva do cirkulačnej komory 3 vo vzdialenosti, ktorá je trocha dlhšia, než je polovica hĺbky cirkulačnej komory 3.

Druhá časť 19B výpustného rúrkovitého kanála 19 prechádza hornou doskou 20 rúrkovitého náustkového valca 13.

Vonkajší priemer výpustného rúrkovitého kanála 19 je trocha menší, než je priemer kruhového otvoru 28 (pozri obr. 11) v homej doske 20, v dôsledku čoho je vytvorený úzky prstencovitý kanál 21 pre obalový prúd. Tento úzky prstencovitý kanál 21 tiež prispieva k celkovému odporu vzduchového prúdu vzhľadom na obalový prúd.

Uvedené odpory vzhľadom na obalový prúd sú starostlivo vyvážené vzhľadom na odpor prúdu vzduchu v cirkulačnej komore 3 na účely ovládania veľkostí čiastočných prúdov, prúdiacich inhalátorom.

Prstencovitý kanál 21 medzi výpustným rúrkovitým kanálom 19 a hornou doskou 20 rúrkovitého náustkového valca 13 nemá žiadne prerušenia na účely vytvárania neporušeného súosového obalového prúdu vzduchu bez častíc okolo aerosólového mraku, vystupujúceho z výpustného rúrkovitého kanála 19.

Pracovný princíp základnej koncepcie vzduchového triediča je znázornený na vyobrazení podľa obr. 10.

Na vyobrazení podľa obr. 10A sú znázornené príslušné zložky prúdnicových čiar pri prúdení vzduchu vnútri komory, zatiaľ čo na vyobrazení podľa obr. 10B sú schematicky znázornené sily, pôsobiace na častice rôznych veľkostí a v rôznych cirkulačných oblastiach.

Hlavná zložka prúdnicových čiar pozdĺž obvodu cirkulačnej komory 3 na vyobrazení podľa obr. 10 má dotykový smer, pričom bližšie k výpustnému rúrkovitému kanálu 19, ktorý začína od stredu cirkulačnej komory 3, sa zložky prúdu v radiálnom a pozdĺžnom smere zväčšujú pri vstupe vzduchu do tohto výpustného rúrkovitého kanála 19.

Zhluky s pomerne veľkou zotrvačnosťou, vstupujúcou do cirkulačnej komory 3 pozdĺž jej obvodu, začínajú na v podstate kruhovej dráhe pozdĺž vnútornej valcovej steny 5, kde je odstredivá sila F_c dominantná (pozri obr. 10B). Po náraze na vnútornú stenu 5 cirkulačnej komory 3, v dôsledku ktorého sa môžu častice odraziť od tejto steny a vstúpiť do výpustného rúrkovitého kanála 19 v strede tejto cirkulačnej komory 3, sa najväčšie zhluky vracajú na pôvodnú kruhovú dráhu prostredníctvom ich vysokého momentu mV, pozdĺž ktorej sú urýchľované prostredníctvom ťažnej sily F_D.

Ale jemné častice, ktoré sa oddeľujú od týchto zhlukov, majú oveľa menší moment, pričom ťažná sila je pomerne vysoká v porovnaní s odstredivou silou, najmä v cirkulačných oblastiach v určitej vzdialenosti od vnútornej valcovej steny 5 cirkulačnej komory 3. Tieto častice sú schopné sledovať prúdnicové čiary vzduchu a sú vypúšťané z cirkulačnej komory 3, zatiaľ čo väčšie zhluky sú udržiavané vnútri tejto cirkulačnej komory 3 prostredníctvom pôsobenia odstredivej sily.

Základný vzduchový triedič je obzvlášť vhodný na rozdrobovanie priľnavých zmesí, pri ktorých veľké nosné kryštály pôsobia ako stieracie kryštály, ktoré udržujú vnútrajšok valcovej steny 5 cirkulačnej komory 3 čistý pred prilipnutím jemných častíc liečiva. Bez prítomnosti týchto stieracích kryštálov dochádza k podstatnému nazhromažd’ovaniu jemných častíc vnútri tejto cirkulačnej komory 3, rovnako ako pri vírivých, vírusových alebo cyklónových komorách, používaných pri iných inhalátoroch na suchý prášok.

Pri ďalšom uskutočnení predmetu tohto vynálezu, ktoré je znázornené na vyobrazení podľa obr. 11, je princíp obzvlášť vhodný na rozdrobovanie mäkkých guľových peliet alebo priľnavých zmesí, pre ktoré väč28

SK 288034 Β6 šie častice, ako sú nosné kryštály, nie sú zadržiavané, ale sú postupne uvoľňované z cirkulačnej komory.

Táto koncepcia je odlišná od koncepcie podľa obr. 9 z hľadiska tvaru a hĺbky cirkulačnej komory 3, počtu a tvaru kanálov pre obtokový prúd 9, tvaru práškového kanála 2, hornej dosky 8 cirkulačnej komory 3 a výpustného rúrkovitého kanála 19 pre cirkulačnú komoru 3, ktorý je k nej pripojený, rovnako ako vzduchových prietokových kanálov, vedúcich smerom do obtokového prietokového kanála 9. Okrem toho sú tu znázornené niektoré konštrukčné odlišnosti medzi koncepciou podľa obr. 9 a podľa obr. 11, ktoré však nie sú podstatné pre rozsah predmetu tohto vynálezu.

Koncepcia podľa obr. 11 má sedem zhodných kanálov 9 pre obtokový prúd, z ktorých každý má všeobecne obdĺžnikovitý tvar v priereze a približne rovnakú hĺbku ako cirkulačná komora 3. Tieto kanály 9 spôsobujú, že cirkulačná komora 3 má v pôdorysnom pohľade prevažne tvar osemuholníka s ôsmimi zhodnými tupými uhlami s veľkosťou 135° medzi zostávajúcimi úsekmi 22 vnútornej valcovej steny 5 cirkulačnej komory 3. Práškový prietokový kanál 2 je rovnaký, ako pri koncepcii podľa obr. 9, iba s výnimkou hĺbky koncového úseku 2A práškového kanála 2, ktorá je rovnaká ako hĺbka cirkulačnej komory 3.

Vzduchové prúdy z obtokového kanála 9 a z práškového kanála 2 sa otierajú o tieto zostávajúce úseky 22, ktoré tvoria nárazové oblasti pre väčšie zhluky. Iba väčšie častice sú schopné prejsť cez tieto prúdy v dôsledku ich vysokého momentu. Jemné častice s oveľa menšou zotrvačnosťou sú pochopiteľne obrátené obtokovými prúdmi, čo vytvára takzvanú vnútornú vzduchovú bariéru medzi týmito časticami a zostávajúcimi úsekmi 22 vnútornej valcovej steny 5.

V dôsledku toho nie sú jemné častice schopné dopadať na tieto zostávajúce úseky 22.

Preto je prilipnutie jemných častíc na dopadových oblastiach zostávajúcich úsekov 22 mimoriadne nízke v porovnaní s prilipnutím na vnútornej valcovej stene 5 cirkulačnej komory 3 pri koncepcii, znázornenej na obr. 9, a to dokonca aj pri rozdrobovaní guľových peliet. Cirkulačná komora 3 podľa tejto koncepcie nemá zaoblenie medzi zostávajúcimi úsekmi 22 jej vnútornej steny 5 a spodnou stenou 6.

Výpustný rúrkovitý kanál 9 v strede hornej dosky 8 cirkulačnej komory 3 pri koncepcii podľa obr. 11 nemá výstupok, zasahujúci do tejto cirkulačnej komory 3. Výpustný kanál 19 má vnútornú stenu 23 s konštantným priemerom, pričom však vonkajšia stena 24 má exponenciálne sa zvyšujúci priemer od horného okraja 19C smerom k hornej doske 8 cirkulačnej komory 3. To slúži na usmerňovanie obalového prúdu cez prstencovitý kanál 21 medzi výpustným kanálom 19 a hornou doskou 20 náustkového valca 13 z dutiny 25 (ako je znázornené na obr. 9) medzi oboma hornými doskami 20 a 8 pokiaľ možno čo naj hladším spôsobom.

V dôsledku neprítomnosti vyčnievajúcej časti 19A výpustného kanála 19 z hornej dosky 8 cirkulačnej komory 3 do tejto cirkulačnej komory 3 je prietokový kanál do výpustného kanála 19 oveľa širší pre väčšie častice, ktoré sa po náraze odrážajú od zostávajúcich úsekov 22 vnútornej valcovej steny 5 cirkulačnej komory 3. Tým dochádza k zväčšovaniu oblasti, z ktorej môžu veľké častice vstupovať do výpustného rúrkovitého kanála 19.

Okrem toho uhly, pod ktorými sa častice odrážajú od zostávajúcich úsekov 22, sú menej tupé, než uhly pri základnom vzduchovom triediči s kruhovou vnútornou stenou 5 (koncepcia podľa obr. 9). V dôsledku toho potom dráhy častíc vnútri cirkulačnej komory 3 pri koncepcii podľa obr. 11 oveľa častejšie prechádzajú oblasťou, z ktorej môžu častice vstupovať do výpustného rúrkovitého kanála 19. V dôsledku toho sú veľké častice postupne uvoľňované z cirkulačnej komory 3, pričom tu nie je žiadne zadržiavanie nosičov pri tejto príslušnej koncepcii rozdrobovacieho princípu.

Horná doska 8 cirkulačnej komory 3 pri koncepcii podľa obr. 11 má rovnaký priemer po celom svojom obvode. Na privádzanie obalového prúdu z prstencovitej komory 12 (pozri obr. 9A) do dutiny 25 (pozri obr. 9) medzi touto hornou doskou 8 a hornou doskou 20 náustkového valca J_3 dochádza cez množinu zárezov 26 pozdĺž obvodu 14 hornej dosky 8, ktorý má starostlivo riadený tvar a rozmery.

Pri koncepcii podľa obr. 11 je usporiadaných šesť zárezov 26, ktoré sú súmerne rozmiestené pozdĺž obvodu 14 hornej dosky 8 pod uhlami s veľkosťou 60° medzi nimi. Celkový odpor prúdenia vzduchu pri týchto zárezoch 26 v spojitosti s odporom prúdenia vzduchu pri prstencovitom kanáli 2i medzi výpustným kanálom J9 a hornou doskou 20 náustkového valca 13 stanovuje rýchlosť a množstvo obalového prúdu vo vzťahu k čiastočnému obtoku a rýchlosť prúdenia prášku inhalátorom.

Rozsahu predmetu tohto vynálezu sa príliš netýka tvar rúrkovitého náustkového valca 13, ktorý je kruhový s postupne so zmenšujúcim priemerom od spodného okraja 29 k hornému okraju 27 pri koncepcii podľa obr. 9, pričom sa však skôr mení z kruhového tvaru na oválny tvar v rovnakom smere pri koncepcii podľa obr. 11. Horný okraj 21 môže byť vyvýšený vzhľadom na hornú dosku 20 náustkového valca 13.

Ďalšia koncepcia rozdrobovacieho princípu je znázornená na vyobrazení podľa obr. 12.

Pri tejto koncepcii je tvar cirkulačnej komory 3 v podstate osemuholníkový, pričom však osem strán osemuholníka má dve odlišné dĺžky. Štyri dlhšie úseky 32, ktoré majú výhodne všeobecne rovnakú dĺžku, sa striedajú so štyrmi kratšími stranami, ktoré majú tiež výhodne všeobecne rovnakú dĺžku. Dlhšie úseky 32 slúžia ako urýchľovacie oblasti pre zhluky, ktoré majú pomerne vysokú zotrvačnosť a vyžadujú určitú vzdialenosť, po ktorú by mohli byť unášané prúdom vzduchu na účely zvýšenia ich rýchlostí, zatiaľ čo kratšie strany slúžia ako nárazové oblasti pre tieto častice.

SK 288034 Β6

Počet kanálov pre obtokový prúd bol znížený na tri v porovnaní s koncepciou, znázornenou na vyobrazení podľa obr. 11. Prierez týchto kanálov 9 je všeobecne obdĺžnikovitý, pričom prierezová plocha každého kanála 9 je trocha väčšia, než je to pri obtokovom prietokovom kanáli 9 podľa koncepcie, znázornenej na vyobrazení podľa obr. 11. Napriek tomu je súčet prierezových plôch všetkých kanálov 9 menší než pri koncepcii, znázornenej na vyobrazení podľa obr. 11. V dôsledku toho je rýchlosť prúdenia vzduchu vnútri kanálov 9 pre obtokový prúd vyššia pri koncepcii podľa obr. 12, pričom celkový odpor prúdenia vzduchu pri tomto kanáli 9 pre obtokový prúd je tiež trocha vyšší.

Pri koncepcii, znázornenej na vyobrazení podľa obr. 11, nie je výpustný kanál 19 vybavený žiadnou časťou 19A, vyčnievajúcou do cirkulačnej komory 3. Vnútorný priemer výpustného kanála 19 je prispôsobený požadovanému času zostávania nosných kryštálov vnútri cirkulačnej komory 3. Prostredníctvom menenia tohto priemeru môže byť regulovaná oblasť vnútri cirkulačnej komory 3, z ktorej sú nosné častice schopné vstupovať do výpustného kanála 19, ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 8, kde obdobné symboly predstavujú čas zostávania pri rovnakej koncepcii, ale s rôznymi priemermi výpustného kanála 19.

Horné dosky 8, pripojené k výpustným kanálom 19 s rôznymi priemermi, môžu byť rovnaké zo všetkých ostatných hľadísk, ako je znázornené na vyobrazeniach podľa obr. 13B1 až obr. 13B3, iba s výnimkou množiny zárezov 26 pre obalový prúd, ktoré sú voliteľné, ale nie nevyhnutné. Sú vybavené zodpovedajúcimi náustkovými valcami 13, ktorých kruhové otvory 28 v ich horných doskách 20 sú prispôsobené vonkajším priemerom výpustného kanála 19 takým spôsobom, že prierezovej plochy pre obalový prúd, prúdiaci prstencovitými kanálmi 21 medzi vnútornými stenami 30 kruhových otvorov 28 a vonkajšími stenami 24 výpustných kanálov 19 sú približne rovnaké.

Počet zárezov 26 pre obalový prúd pozdĺž obvodu 14 hornej dosky 8 pri cirkulačnej komore 3 sa môže meniť (pozri obr. 13B1) na účely jemnej regulácie odporu prúdu vzduchu celkového prietokového kanála pre obalový prúd vzhľadom na odpor prúdu vzduchu v cirkulačnej komore 3.

Pri ďalšom uskutočnení hornej dosky 8 cirkulačnej komory 3 je výpustný kanál 19 vybavený dvoma odlišnými úsekmi, a to jediným horným úsekom 23 A, ktorý má konštantný vnútorný priemer, a spodným úsekom 23B, ktorého priemer sa zväčšuje smerom k cirkulačnej komore 3 (pozri obr. 13B4). Prechod leží približne v strede výpustného rúrkovitého kanála 19. Spodná časť tohto výpustného kanála 19 má tvar zrezaného kužeľa.

Na reguláciu času zostávania nosných častíc vnútri cirkulačnej komory 3 môže byť šírka základne tohto zrezaného kužeľa menená. Výhoda tohto vybavenia spočíva v tom, že nie je nutné prispôsobovať náustkový valec 13, pričom rôzne výpustné kanály 19, zaisťujúce rôzny čas zostávania, môžu byť využívané pre rovnaký náustkový valec 13.

Na vyobrazení podľa obr. 13C je znázornená horná doska 8 pre cirkulačnú komoru 3 s výpustným kanálom 19, ktorý má pozdĺžne výstupky 31 na svojich vnútorných stenách v rovnakých vzdialenostiach od seba. Takéto pozdĺžne výstupky 31, prebiehajúce cez celú dĺžku výpustného kanála 19 a vyčnievajúce z jeho vnútornej steny 23 do výpustného kanála 19 pozdĺž vzdialenosti, ktorá je menšia než vnútorný priemer výpustného kanála 19, sú schopné meniť pohyb častíc vnútri tohto výpustného kanála 19 v podstate zo skrutkovicového smeru do pozdĺžneho smeru.

Tým je znižované usadzovanie častíc pred ústami v dôsledku odstredivého pohybu častíc s pomerne veľkou zotrvačnosťou, ako sú nosné kryštály, ktoré dosiaľ nesú časť dávky liečiva na svojom povrchu po opustení cirkulačnej komory 3. Tým dochádza k znižovaniu pocitu v ústach, ale k zvyšovaniu usadzovania v hrdle. Pre väčšinu uplatnení je preto výhodná konštrukcia bez týchto pozdĺžnych výstupkov 3L Pozdĺžne výstupky 31 môžu vyčnievať tak ďaleko do výpustného kanála 19, že dosahujú vzájomne na seba a vytvárajú pevnú kostru 34, ktorá má v pôdorysnom pohľade tvar kríža (pozri obr. 13 D).

A konečne na vyobrazení podľa obr. 13E je znázornená konštrukcia, pri ktorej je horná doska 8 cirkulačnej komory 3 vytvorená ako integrálna súčasť tejto cirkulačnej komory 3.

Výhoda tejto konštrukcie spočíva v tom, že prechod pozdĺžnej časti práškového kanála 2 do koncového úseku 2A, ktorý je dotykový k cirkulačnej komore 3 a pri ktorom je smer prúdenia kolmý na tento koncový úsek 2A, môže byť vytvorený s určitým zaoblením 33. Toto zaoblenie 33 zaisťuje podstatné zníženie nahromaďovania prášku v tejto prechodovej oblasti prúdu.

Zoznam nepatentovej literatúry, citovanej v tomto opise

Aulton, M., Čiarke, A. Powder Technology and Powder Characterization in Dry powder Inhalation Systems. In: Pharmaceutical Aerosols and Dry Powder Systems. Proceedings of the Eur. Continuing Education College, London, November 1996.

Bell, J. H., Hartley, P. S. and Cox, J. S. G. Dry powder aerosols I: a new powder inhalation device. J. Pharm. Sci. 60(1971) 1559- 1564.

De Boer, A. H. Bolhuis, G. K., Gjaltema, D. and Hagedoom, P. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers. Part 3: the effect of flow increase rate (FIR) on the in vitro drug release from the Pulmicort 200 Turbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67 - 77.

Boerefijn, R., Ning. Y. and Ghadiri, M. Disintegration of weak lactose agglomerates for agglomerates for inhalation applications. Int. J. Pharm. 172 (1998) 199 - 209.

Cheng, D. C. H. Chem. Eng. Sci. 23 (1968) 1405 - 1420.

Coury, J. R. and Aguiar, M. L. Rupture of dry agglomerates. Powder Technol. 85 (1995) 37 - 45.

Davies, P. J., Hanlon, G. W. and Molyneux, A. J. An invenstigation into the deposition of inhalation aerosol particles as a function of air flow rate in a modified „Kirk Lung“. J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908 - 911. Egermann, H. Ordered Mixtures-Interactive mixtures. Powder Technol. 36 (1983) 117 - 118.

Fan, B. J., Yang, T. T. and Kenyon. D. Application of Computer modeling in the design and development of the new mometasone furoate dry powder inhaler (MF-dpi) nozzle. Resp. Drug Delivery VII (2000) 585 - 587. Hersey, J. A. Ordered mixing: a new concept in powder mixing practice. Powd. Technol. 11 (1975) 41 - 44. Hovione, FlowCaps Information Pack, Ref. no. DY002-rev 4 (1995).

Kawashima, Y., Serigano. T., Hino, T., Yamamoto, H. and Takeuchi, H. Effect of surface morphology of carrier lactose on dry powder inhalation property of pranlukast hydráte. Int. J. Pharm. 172 (1998) 179 - 188. Kirk, W.F. Aerosols for inhalation therapy. Pharm. International (1986) 150 - 154.

De Koning, J. P. Dry powder inhalation; technical and physiological aspects, prescribing and use. Thesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367-1393-5.

Martonen, T. B. and Katz, I. M. Deposition pattems of aerosolized drugs within human lungs: effects of ventilátory parameters. Pharm. Res. 10 (1993) 871 - 878.

Meakin, B. J., Ganderton, D., Panza, I. and Ventura, P. The effect of flow rate on drug delivery from Pulvinal, a high- resistance dry powder inhaler. J. Aerosol Med. 11 (1998) 143 - 152.

Nielsen, K. G., Skov, M., Klug, B., Ifversen, M. and Bisgaard, H. Flow dependent effect of formoterol drypowder inhaled from the Aerolizer®, Eur. Resp. J. 10 (1997) 2105 - 2109.

Parry-Billings, M., Boyes, R. N., Clisby, L. M., Braithwaite, P., Williamson, S. and Harper, A. E. Design, development and performance of a multidose dry powder inhaler. Pharm. Technol. Európe (February 2000) 38 -45.

Podczek, F. The relationship between physical properties of lactose monohydrate and the aerodynamic behaviour of adhered drug particles. Int. J. Pharm. 160 (1998) 119 - 130.

Rumpf, H. in Knepper, W. A. (editor). Agglomeration. Interscience, New York (1962) 379 -418.

Schmidt, P.C. and Benke, K. „Supersatured“ ordered mixtures on the basis of sorbitol. Drugs made in Germany28(1985) 49-55.

Selroos, O., Backman, R., Forsen, K. O., Lôfroos, A. B., Niemistó, M., Pietinalho A., Äkäs C. and Riska, H. Local side- effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids - a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler®. Allergy 39 (1994) 888 - 890.

Silvasti, M. Sormunen, H., Laurikainen, K., Lähelmä, S. and Toivanen, P. Easyhaler®, a novel multidose powder inhaler -comparison with metered dose inhaler. Drugs of Today 32 (1996) 353 - 363.

Staniforth, J. N. Order out of chaos. J. Pharm. Pharmacol 39 (1987) 329 - 334.

Steckel, H. and Milller, B. W. In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29.

Svartengren, K., Lindestad, P. A., Svartengren, M., Philipson, K. Bylín, G. and Camner, P. Added extemal resistance reduces oropharyngeal deposition and increases lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am. J. Repir. Crit. Čare Med. 152 (1995) 32 - 37.

Timsina, M. P., Martin, G. P., Marriott, D., Ganderton, D. and Yianneskis, M. Drug delivery to the respirátory tract using dry powder inhalers. Int. J. Pharm. 101 (1994) 1 - 13.

Wetterlin, K. Turbuhaler a new powder inhaler for administration of drugs to the airways. Pharm. Research 5 (1998) 506-508.

Zeng. X. M., Martin, G. P., Tee, S-K. and Marriott, C. The role of fine particle lactose on the dispersion and deaggregation of salbutamol sulphate in an air stream in vitro. Int. J. Pharm. 176 (1998) 99 - 110.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru (3), ktorej výška je menšia než jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály (2, 9), ktoré vstupujú do cirkulačnej komory (3) v dotykovom smere k jej valcovej stene (5) na všeobecne protiľahlých stranách tejto valcovej steny (5), vhodné na vytváranie kruhového vzoru prúdu vzduchu vnútri komory (3), pričom oba vzduchové kanály (2, 9) majú buď rôzne vstupy, alebo alternatívne využívajú rovnaký vstup, ktorý je rozdelený, takže má jeden prietokový kanál (2) na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na unášanie množstva prášku v jedinej dávke do cirkulačnej komory (3) prostredníctvom prúdenia vzduchu cez tento prietokový kanál (2), pričom ďalší prietokový kanál je usporiadaný ako obtokový kanál (9) smerom do cirkulačnej komory (3), vhodný na urýchľovanie častíc a vytváranie súmernejšieho vzo31 ru prúdu vnútri komory (3), vyznačujúce sa tým, že počet obtokových kanálov (9) je od jedného do ôsmich, navyše ku kanálu (2), prechádzajúcemu dávkovacími prostriedkami inhalátora, pričom tvar cirkulačnej komory (3) je vybavený rohmi, majúcimi úseky (22, 32) steny (5) cirkulačnej komory (3) s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie úseky (32) a priľahlé kratšie úseky (22) sa striedajú a dlhšie úseky (32) sú usporiadané ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získavajú rýchlosť pohybu na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie úseky (22) sú vhodné ako dopadové miesta.
2. 2. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že rúrkovitý výpustný kanál (19) má rovnakú pozdĺžnu os ako cirkulačná komora (3), ale menší priemer, pričom predĺženie (19A) tohto kanála (19) vyčnieva do komory (3) pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia než celková výška cirkulačnej komory (3).
3. 3. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že sú vybavené tretím vzduchovým prietokovým kanálom (12, 18, 21, 25, 26), ktorý je usporiadaný navyše k obom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom (2, 9) pre cirkulačnú komoru (3), majúcim buď samostatný vstupný kanál, alebo rozvetvenie cyklónového obtokového kanála (9), cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia (21, 26) prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál (12, 18, 21, 25, 26) končí prstencovitým otvorom (21) medzi výpustným kanálom (19) cirkulačnej komory (3) a súosovým náustkovým valcom (13) s väčším vnútorným priemerom, než má výpustný kanál (19), na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet.
4. 4. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že viac než jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd je súmerne rozmiestených okolo obvodu valcovej steny a (5) cirkulačnej komory (3) navyše ku kanálu (2), prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie vzduchovej bariéry medzi cirkulujúcimi časticami a vnútornou stenou komory (3), tvorenej vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými kanálmi (9), ktoré sú vzájomne tesne vedľa seba, pričom zmenšená povrchová plocha steny (5) je usporiadaná na zaistenie v kombinácii zmenšenej priľnavosti jemných častíc na stene (5), najmä pri kombinácii s mäkkými guľovými peletami.
5. 5. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že tupé uhly s veľkosťou 135° medzi zostávajúcimi úsekmi (22) valcovej steny (5) sú vytvorené vzduchovými prívodnými kanálmi (9), vstupujúcimi do cirkulačnej komory (3), na zaistenie zväčšenia uhla dopadu a spôsobenie odrážania častíc od týchto stenových úsekov (22) komory (3) smerom do stredu tejto komory (3) cez veľkú vzdialenosť na zaistenie postupného uvoľňovania nosných častíc z cirkulačnej komory (3) cez výpustný kanál (19).
6. 6. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že horný koniec cirkulačnej komory (3) na strane výpustného kanála (19) vytvára hornú dosku (8) cirkulačnej komory (3), ktorá má väčší priemer, než je vonkajší priemer vlastnej komory (3), čím je vytvorená kruhová príruba, ktorá vystupuje z vonkajšej cyklónovej steny (10) a blokuje prietokový kanál na vzduch cez prstencovitý kanál (12) medzi valcovou cirkulačnou komorou (3) a súosovým rúrkovitým náustkovým valcom (13) s väčším priemerom prostredníctvom zaisťovania styku s vnútornou stenou náustkového valca (13), s výnimkou malých prerušení v prírube (18, 26) na regulovanie odporu vzduchového prúdu v tomto prietokovom kanáli, prispôsobeného k celkovému vopred stanovenému odporu cirkulačnej komory (3) na regulovanie čiastočného obalového prúdu cez prstencovitý kanál (21) medzi súosovým náustkovým valcom (13) a výpustným kanálom (19) cirkulačnej komory (3) ďalej v smere prúdenia v tejto prírube.
7. 7. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že kratšie úseky (22) zvierajú tupé uhly s veľkosťou 135° s dlhšími úsekmi (32).
8. 8. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že výpustný rúrkovitý kanál (19) má odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vnútri cirkulačnej komory (3), z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanála (19), a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozdelením veľkosti z cirkulačnej komory (3), a najmä na reguláciu priemerného času zostávania nosných častíc vnútri cirkulačnej komory (3), ktorý stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti.
9. 9. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že pozdĺžne výstupky (31) alebo pásy sú usporiadané na vnútornej trubicovitej stene výpustného kanála (19) alebo je kostra (34) vytvorená vnútri uvedeného kanála (19) od steny k stene, ktorá má výhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál (19) na štyri pozdĺžne úseky, pričom výstupky (31) alebo kostra (34) sú usporiadané na zaistenie účinku pri náprave prúdenia prostred32 níctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom (19), a na zaistenie, že tieto častice sú vypúšťané v pozdĺžnom smere a nie sú odhadzované do strany prostredníctvom odstredivého pôsobenia.
10. 10. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že dva sústredné prstencovité kanály sú usporiadané medzi náustkovým valcom (13) a výpustným kanálom (19), pričom jeden kanál (12) je usporiadaný ako kanál na prúdenie vzduchu na obtokový prúd smerom k rozdrobovacím prostriedkom a na obalový prúd, zatiaľ čo ďalší kanál je usporiadaný ako vnútorný úložný priestor na zachytené nosné častice, pričom náustkový valec (13) je premiestniteľný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál (19) na otvorenie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na uzavretie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptmi rozdrobovacích prostriedkov, ktoré neboli usporiadané na vlastné zadržiavanie nosných častíc.
11. 11. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že vstupy prívodných kanálov (2, 9) do cirkulačnej komory (3) majú každý obdĺžnikovitý prierez.
12. 12. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že stavebnicový systém je prispôsobený inhalačnému systému tak, že uskutočnenia rozdrobovacích prostriedkov sú vzájomne zameniteľné v rámci rovnakého inhalačného zariadenia na suchý prášok, ktoré je prispôsobené špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore.
13. 13. Rozdrobovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že obsahujú mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami v zmysle antagonistickej receptorovej fúnkcie medzi dávkovacím zariadením a rozdrobovacou komorou na pripevnenie rozdrobovacích prostriedkov iba k vopred stanoveným dávkovacím zariadeniam alebo inhalátorom na zaistenie správnych kombinácií medzi rozdrobovacími prostriedkami a vopred stanovenou liečivou práškovou zmesou.
14. 14. Inhalátor suchého prášku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rozdrobovacie prostriedky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.