SK272004A3 - Zariadenie na rozdrvenie práškovej zmesi a spôsob inhalácie suchého prášku - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka oblasti inhalátorov suchých práškov na privádzanie liečiva 'alebo zmesi liečiv do dýchacieho traktu. Inhalátory suchých práškov sú usporiadané na uloženie a vydávanie práškovej zmesi, obsahujúcej liečivo so správnou veľkosťou častíc na jeho účinné uloženie hlboko do pľúc, a obsahujúce dávkovacie zariadenie na opakované vydávanie požadovaného množstva prášku pacientovi, rozdrvovacie zariadenie na uvoľňovanie častíc liečiva z práškovej zmesi, a náustok.

Doterajší stav techniky

Inhalátory na suchý prášok

Je historickou tradíciou rozdeľovať práškové inhalátory na (a) zariadenia na vydávanie jedinej dávky, (b) zariadenia na vydávanie viacnásobnej jednotkovej dávky, a (c) zariadenia na vydávanie viacerých dávok.

Pri inhalátoroch prvého typu boli jediné dávky odvážené výrobcom do malých nádobiek, ktorými sú prevažne tvrdé želatínové tobolky. Tieto tobolky musia byť odoberané zo samostatných krabičiek alebo nádobiek a vkladané do úložnej oblasti inhalátora. Potom musia byť tobolky otvorené alebo perforované pomocou spiniek alebo rezných čepelí za účelom umožnenia prúdenia časti vdychovaného vzduchového prúdu cez tobolku na unášanie prášku alebo vypúšťanie prášku z tobolky týmito perforáciami prostredníctvom odstredivej sily počas inhalácie. Po ukončení inhalácie musí byť vyprázdnená tobolka opäť vybraná z inhalátora.

Vo väčšine prípadov je nutné rozobrať inhalátor za účelom vloženia a vybrania tobolky, čo predstavuje operáciu, ktorá je pre niektorých pacientov velmi ťažká.

Iné nedostatky, týkajúce sa používania tvrdých želatínových toboliek na inhaláciu práškov, sú (a) nedostatočná ochrana proti pôsobeniu vlhkosti, odoberanej z okolitého vzduchu, (b) problémy pri otváraní alebo perforácii toboliek potom, keď boli tobolky predtým vystavené pôsobeniu

mimoriadne vysokej	relatívnej	vlhkosti, čo	spôsobuje
rozbitie tobolky na	kúsky,	a
(c) prípadné vdýchnutie	kúskov	tobolky.
Okrem toho pri	celom	rade	inhalátorov na	tobolky

dochádza na nedostatočné vyprázdnenie.

Niektoré inhalátory na tobolky sú opatrené zásobníkom, z ktorého môžu byť jednotlivé tobolky prevádzané do prijímacej komory, v ktorej dochádza na ich perforáciu a vyprázdňovanie, ako je opísané v patentovom spise WO 92/03175.

Iné inhalátory na tobolky sú opatrené otočnými zásobníkmi s komôrkami na tobolky, ktoré môžu byť uvedené do jedinej priamky s vzduchovým potrubím na vydávanie dávky, ako je opísané napríklad v patentovom spise DE 39 27 170. Tieto inhalátory zahrnujú tiež inhalátory na viacnásobné jednotkové dávky, spoločne s blistrovými inhalátormi, ktoré majú obmedzený počet jednotlivých dávok na podávanie na disku alebo na pásiku.

Blistrové inhalátory poskytujú oveľa lepšiu ochranu liečiva pred pôsobením vlhkosti, ako inhalátory na tobolky. Prístup k prášku je dosiahnutý prostredníctvom perforácie krytu, rovnako ako blistrovej fólie, alebo odlúpnutím krycej fólie. Pokiaľ je používaný blistrový pásik namiesto disku, môže byť počet dávok zvýšený, avšak pre pacienta je veľmi nepohodlné nahradzovať prázdny pásik. Preto sú takéto zariadenia často určené na jedno použitie so zabudovaným dávkovacím zariadením, a to vrátane ústrojenstva, používaného na dopravu pásika a na otváranie blistrových vrecúšok.

Inhalátory na viac dávok neobsahujú vopred odmerané množstvá práškovej zmesi. Tieto inhalátory pozostávajú z pomerne veľkej nádobky a ústrojenstva na odmeriavanie dávok, ktoré musí byť ovládané pacientom. Nádobka obsahuje viacnásobné dávky, ktoré sú jednotlivo izolované od práškovej náplne prostredníctvom volumetrického premiestňovania.

Existujú rôzne princípy odmeriavania dávok, a to vrátane otočných membrán (viď napríklad patentový spis

ΕΡ Ο 069 715) alebo diskov (viď napríklad patentové spisy FR 2 447 725, EP 0 424 790, DE 42 39 402 a US 5 829 434), otočných valcov (viď napríklad patentové spisy EP 0 166 294, GB 2 165 159 a WO 92/09322) a otočných zrezaných kužeľov (viď napríklad patentový spis US 5 437 270) , pričom všetky majú dutiny, ktoré musia byť naplnené práškom z nádobky.

Ďalšie zariadenia na viac dávok majú odmeriavacie posúvače (viď napríklad patentové spisy US 2 587 215, US 5 113 855 a US 5 840 279) alebo odmeriavacie plunžerové piesty s miestnym alebo obvodovým zahĺbením na premiestňovanie určitého objemu prášku z nádobky do vydávacej komory alebo do vzduchového potrubia (viď napríklad patentové spisy EP 0 505 321, DE 40 27 391 a WO 92/04928.

Opakované odmeriavanie dávky je jedným z hlavných úloh zariadenia na inhalovanie viacerých dávok. Prášková zmes musí vykazovať dobré a stabilné vlastnosti z hľadiska prúdenia, pretože plnenie misiek alebo dutín na odmeriavanie dávky je prevažne uskutočňované pôsobením gravitačnej sily. Pacient musí zaobchádzať s inhalátorom správne, pričom musí najmä držať zariadenie v správnej polohe pri ovládaní odmeriavania dávky.

Je známych iba niekoľko málo príkladov zvláštnych prostriedkov na uľahčenie plnenia prášku, a to napríklad podľa patentového spisu EP 0 424 790 (vibračné prostriedky) a podľa patentového spisu WO 92/04928 (golierovitá časť na vedenie prášku do zahĺbenia v plunžerovom pieste).

Na predbežné plnenie inhalátorov na jedinú dávku a inhalátorov s viac dávkovými jednotkami môže byť presnosť v odmeriavaní dávky a jeho opakovateľnosť zaručená priamo výrobcom. Inhalátory na viac dávok môžu na jednej strane obsahovať ovela väčší počet dávok, pričom však počet manipulačných krokov na naplnenie jednej dávky je všeobecne nižší.

Pretože vdychovaný prúd vzduchu pri zariadení na viac dávok je často priamy v priestore dutiny na odmeriavanie dávky, a pretože masívne a tuhé zariadenia na odmeriavanie dávok pri inhalátoroch na viac dávok nemôžu zaisťovať premiešavanie prostredníctvom tohto vdychovaného prúdu vzduchu, je hmota prášku jednoducho unášaná z dutiny, pričom počas jej vypúšťania dochádza na mierne rozdrvenie prášku. V dôsledku toho je nutné využívať samostatné rozdrvovacie prostriedky. Tie však v praxi nie sú vždy súčasťou konštrukcie inhalátora.

V dôsledku vysokého počtu dávok pri zariadení na viac dávok musí byť minimalizované usadzovanie prášku na vnútorných stenách vzduchových kanálov a rozdrvovacích prostriedkov a/alebo musí byť zaisťované pravidelné čistenie týchto častí, a to bez akéhokoľvek ovplyvňovania zostávajúcich dávok v zariadení.

Niektoré inhalátory na viac dávok majú vymeniteľné nádobky na liečivo, ktoré môžu byť vymenené po odoberaní predpísaného počtu dávok (viď napríklad patentový spis US 5 840 279) . Pri takýchto inhalátoroch na viac dávok s vymeniteľnými nádobkami na liečivo existujú ovela prísnejšie požiadavky na zabránenie nahromadenia liečiva.

Práškové zmesi

Na inhaláciu liečiv bol navrhnutý celý veľkostí ako optimálny, a to napríklad od 1 rad rozmedzí do 5 pm (viď patentový spis WO 95/11666), od

0,1 do patentový spis WO 97/03649), od 0,5 do 7 μιη (viď

Davies a ďalší,

Kirk,

1986).

Častice, ktoré sú väčšie ako 7 μιη, sa usadzujú najmä v ústnej časti hltanu prostredníctvom odstredivých dopadov.

Väčšina častíc s veľkosťou od

0,1 do 1 μιη je opäť vydychovaná v dôsledku ich nízkej usadzovacej účinnosti v celom dýchacom trakte (viď Martonen a Katz, 1993).

Sú známe rôzne postupy výroby takýchto malých častíc, napríklad veľmi jemné rozdrvovanie väčších kryštálov za pomoci dýzového mlyna alebo iného rozdrvovacieho zariadenia, zrážanie z nasýteného alebo presýteného roztoku, rozprašovacie sušenie alebo postupy pre nadkritické tekutiny. Výrobky, získané pomocou rôznych postupov sa môžu líšiť z hľadiska ich povrchových vlastností, a to najmä z hľadiska ich súdržnosti a/alebo priľnavosti. Stupeň vzájomného pôsobenia medzi časticami má vplyv na proces rozdružovania počas inhalácie.

Súdržná povaha veľmi rovnako ako malé množstvá, inhalácii poskytované na jemne rozdrvených častíc, v ktorých sú liečivá pri dosiahnutie požadovaných terapeutických účinkov, všeobecne od 10 do

400 μg, s výnimkou profylaktických liečiv (napríklad kromoglykán dvoj sodný), a antibiotík (napríklad kolistín sulfát) (oboje rádovo v mg), spôsobujú, že je veľmi ťažké dosiahnuť nevyhnutnú opakovateľnosť pri poskytovaní týchto liečiv pacientovi.

Preto je spracovanie liečiv alebo kombinácií rôznych liečiv na vhodné práškové zmesi celkom nevyhnuté. V súčasnej dobé sú pre inhalátory obvykle využívané dva rôzne typy práškových zmesí: guľové pelety a priľnavé zmesi. Priľnavé zmesi sú tiež nazývané ako usporiadané zmesi (Hersey, 1975) alebo interaktívne zmesi (Egermann, 1983). Zvláštnymi typmi priľnavých zmesí sú jadrové

aglomeráty,	ktoré	sú tiež	nazývané	ako	presýtené
usporiadané	zmesi	(Schmidt a	Benke,	1985)	a jadrové
aglomeráty	(PCT/EP95/02392).
Guľové	pelety	potom majú	veľmi	j emne	rozdrvené

častice liečiva, alebo obsahujúce alebo neobsahujúce jemne rozdrvenú pomocnú látku (laktózu), boli aglomerované a usporiadané do guľočok za účelom vytvorenia oveľa väčších guľových, a tým voľne prúdiacich peliet. Rozmedzie veľkosti takých peliet má približne hodnotu od 100 do 2 000 pm. Nebolo použité žiadne spojivo, avšak množstvo absorbovanej vody môže byť regulované na zvýšenie súdržnosti. Všeobecne sú pelety, určené na inhaláciu, veľmi slabé a vykazujú veľmi nízke hustoty od 0,28 do 0,38 g/cm³ (NL C1008019, 1999).

Adhezívne zmesi pozostávajú z pomerne veľkých kryštálov, všeobecne monohydrátu laktózy alfa, nesúcich veľmi jemne rozdrvené častice liečiva na svojom povrchu. Je možné použiť bežné miešacie postupy na účelom dosiahnutia požadovaného stupňa homogenity. Dobrá homogenita a zodpovedajúce vlastnosti pri prúdeniu nie sú jedinými nevyhnutnými predpokladmi pre dobrú reprodukovateľnosť dávky.

Počas inhalácie však musia byť častice liečiva oddelené od nosných kryštálov ešte predtým, ako vstúpia do spodného dýchacieho traktu.

Bolo zistené, že vlastnosti povrchu nosných častíc hrajú veľmi významnú úlohu pri vzájomnom pôsobení medzi liečivom a nosičom, takže majú veľký vplyv na rozsah uvoľňovania liečiva počas inhalácie.

Existuje niekoľko dôvodov, prečo každá z oboch typov práškových zmesí môže byť nezlučiteľná s určitou konštrukciou inhalátora.

dôsledku ich vysokej citlivosti na nárazové sily nebudú s výhodou využívané guľové pelety v inhalátoroch, ktoré majú nádobku na voľne sypané látky na prášok v kombinácii s odmeriavacím princípom, ktorý musí byť ovládaný paciento na zaistenie oddelenia jedinej dávky.

Pokiaľ pacient inhalátor pustí, potom môžu voľne prúdiace pelety byť rozbité a zmiešať sa s práškovou masou, ktorá nie je schopná vyplniť objemové dutiny na odmeriavanie dávky opakovateľným spôsobom.

Adhezívne zmesi s nízkou koncentráciou liečiva nebudú výhodne využívané v kombinácii s vopred naplnenými dávkovacími oddielmi, ktoré majú oveľa väčší objem, ako prášok. Častice liečiva môžu byť prenášané z nosných kryštálov na vnútorné steny komory v rozsahu väčšom, ako 30 % dávky liečiva. To môže viesť k vysokým stratám emitovaných jemných častíc dávky, pretože častice, ktoré môžu byť ľahko prenášané z nosných častíc na steny komory, sú tiež časticami, pri ktorých sily na ich vyprázdnenie počas inhalácie môžu byť dobre udržateľné.

Nosné materiály v adhezívnych zmesiach

Pri adhezívnych zmesiach na inhaláciu je ako nosná pomocná látka velmi často využívaný kryštalický monohydrát laktózy alfa. Distribúcia veľkostí nosnej frakcie sa môže meniť v závislosti od špecifických požiadaviek z hľadiska prúdenia prášku, náplne liečiva, vyprázdňovania dávkovacej komory, oddeľovania jemných častíc počas inhalácie a fyziologických účinkov usadzovania nosných častíc v dýchacom trakte, atď.

Beli a ďalší (1971) zistili najlepšie uvoľňovanie z prepichnutých tvrdých želatínových kapsúl pri inhalátore Fisons Spinhaler pre frakciu 70-100 pm laktózy BP. Silvasti a ďalší (1996) opisujú, že veľkosť frakcie laktózy, používaná pri inhalátore Orión Easyhaler, je dostatočne veľká na zabránenie usadzovania materiálu v spodných častiach dýchacieho traktu, bez toho, že by bolo uvedené presné rozmedzie veľkostí.

Podczeck (1998) pojednáva ovela podrobnejšie o hrubých nosných časticiach v rozmedzí veľkosti od od 50 do 200 pm, ktoré sú fyziologicky inertné. Takmer rovnaké frakcie od 30 do 80 pm, respektíve od 30 do 90 pm sú uvádzané v patentovom spise US 5 478 578, a tiež ich uvádza Timsina a ďalší (1994) .

V patentovom spise WO 95/11666 je nárokované, že nosné častice majú s výhodou veľkosť od 50 do 1 000 μιη, pričom ešte výhodnejšie menšiu, ako 355 pm (od 26 do 250 pm), a najvýhodnejšie od 90 do 250 μιη, aby mali tie najlepšie vlastnosti z hladiska prúdenia.

Tiež už bolo opísané používanie zrnitých nosných materiálov.

V patentovej prihláške WO 87/05213 je opísaný „konglomerát, pozostávajúci z nosiča, rozpustného vo vode, napríklad laktózy, alebo zo zmesi takýchto nosičov a vhodného mastiva, napríklad stearanu horečnatého, v rozmedzí veľkostí od 30 do 150 pm ako nových nosných pomocných látok na inhaláciu práškových materiálov.

V patentovom spise EP 0 876 814 Al je opisovaná sušená laktóza beta v rozmedzí veľkostí od 50 do 250 pm (s výhodou od 100 do 160 pm) ako vhodná pomocná látka na inhaláciu suchých práškových materiálov. Tento typ laktózy má zrnitý vzhľad, pričom je najmä odporúčaná zvrásnenosť od 1,9 do 2,4. V rovnakom patentovom spise sú kryštalický monohydrát laktózy alfa (so zvrásnenosťou 1,75) a rozprášená suchá laktóza (so zvárnenosťou od 2,4 do 2,8) odmietané ako nevhodné nosiče na inhalovanie liečiv.

Účinok vlastností nosného povrchu bol podrobnejšie študovaný autormi Podczeck (1966) a Kawashima a ďalší (1998).

Podczeck použil desať rôznych na trhu dostupných výrobkov z monohydrátu laktózy alfa na prípravu adhezívnych zmesí so salmeterol xinafoátom. Výsledky jeho štúdií ukazujú, že vzájomný vzťah medzi fyzikálnymi vlasťami laktózových nosných častíc a údajmi o nárazovom usadzovaní je veľmi zložitý, a že jednoduchá zámena nosného materiálu materiálom inej značky alebo akosti je nemožná.

Bolo zistené, že výrobky z kryštalickej laktózy alfa, dodávané firmami DMV International a Borculo Whey Products (obe z Holandska), vykazujú zníženú drsnosť povrchu so znižujúcou sa veľkosťou častíc, pričom výrobky od firmy Meggle (Nemecko) vykazujú opačné výsledky.

Kawashima a ďalší pripravili zmesi pranlukast hydrátu s podobne veľkými časticami celkom odlišných typov a modifikácií laktózy, pričom zistili, že privádzaná dávka z inhalátora Spinhaler (pri 60 1/min) sa zvyšuje so zvyšujúcou sa mernou povrchovou plochou nosnej frakcie, pričom sa množstvo jemných častíc v dávke znižuje. Dospeli tak k záveru, že nie absolútna povrchová drsnosť nosných kryštálov sa javí ako dôležitá, pretože je to skôr veľkosť drsnosti (mikroskopická verzus makroskopická).

U granulí s takzvanou drsnosťou „superčastíc sú spojenia medzi časticami liečiva a nosného materiálu vysoké v dôsldku ich vzájomného prichytenia. V patentovom spise WO 95/11666 je opísané, že drsnosť a trhliny na povrchu nosnej častice sú často zisťované ako oblasti vysokej povrchovej energie, v dôsledku čoho aktívne častice sa tu usadzujú a sú velmi silne prichytené.

Buckton (1997) vysvetľuje výrazné rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach nosného povrchu pomocou rozdielov ako z hľadiska povrchovej energie, tak aj vlastností v tuhom stave, ako je prítomnosť amorfného materiálu v nosných kryštáloch.

Spracovávanie nosných kryštálov pred ich zmiešavaním s liečivom za účelom zlepšenia ich vlastností ako nosného materiálu bolo opísané v patentových spisoch WO 95/11666, WO 96/23485 a WO 97/03649.

Spracovávanie podlá patentového spisu WO 95/11666 spočíva v jemnom mletí nosných častíc s výhodou v guľovom mlyne po dobu niekoľkých hodín pri nízkej rýchlosti otáčania. Počas tohto spracovania sú drsnosti, ako napríklad malé zrnká, oddelené od nosného povrchu a prichytené na miesta s vysokou energiou v trhlinách, pričom veľkosť nosných častíc zostáva v podstate nezmenená.

V patentovom spise WO 96/23485 je opisované malých množstiev materiálu na zníženie materiálu na zníženie trenia, pridávanie horečnatý, oxid leucínu alebo priľnavosti a ako je napríklad stearan oxid kremičitý, vo forme jemných častíc do nosných kryštálov na obsadenie aktívnych miest.

Zvýšenie uvoľňovanej frakcie jemných častíc z adhezívnych zmesí počas inhalovania bolo tiež dosiahnuté prostredníctvom pridania jemných častíc pomocnej látky (laktózy) do týchto zmesí.

Zeng a ďalší (1998) zistili, že pridaním 1,5 % laktózy so strednou veľkosťou (MMD = 15,9 pm) do adhezívnej zmesi so salbutamol sulfátom a nosnou frakciou od 63 do 90 pm zvyšuje frakciu jemných častíc liečiva z inhalátora Rotahaler (60 1/min) o viac ako 60 % v porovnaní so zmesou bez jemnej frakcie laktózy. Ďalšie zvýšenie na 9 % (w/w) jemnej laktózy v zmesi spôsobuje zvýšenie frakcie jemných častíc liečiva o ďalších 50 %.

V patentovom spise US 5 478 578 je nárokované, že inhalovateľná časť aktívnej látky v inhalačnom práškovom materiáli môže byť regulovaná v rámci širokých limitov pri udržiavaní dobrej presnosti odmeriavania prostredníctvom kombinovania jemne rozptýlenej aktívnej látky s vhodným množstvom zmesi prijateľných pomocných látok. Jedna zložka zmesi pomocných látok musí mať hlavnú veľkosť častíc menšiu, ako 10 μπι, zatiaľ čo druhá zložka musí mať hlavný priemer väčší, ako 20 μηΊ (všeobecne menej, ako 150 μιη, a výhodne menej, ako 80 μιη) .

Interakčné sily a rozdružovacie sily medzi časticami

Na primerané rozdružovanie prášku počas inhalácie dochádza vtedy, pokial separačné sily presahujú interakčné sily medzi časticami. Separačné sily môžu byť vyvodzované rôznymi spôsobmi pomocou bežne na trhu dostupných zariadení, ako napríklad (a) zotrvačné sily na narážanie častíc vzájomne na seba alebo na steny inhalátorov, (b) trecie alebo šmykové sily, pôsobiace na zhŕknutia, posúvajúce sa pozdĺž steny inhalátora, a (c) disperzné sily v turbulentných vzduchových prúdoch, ako sú unášacie alebo zdvíhacie sily.

Pri inhalátoroch na suchý práškový materiál, ktoré sú poháňané dychom, sú separačné sily obvykle vyššie v dôsledku zvýšeného vdychovacieho ústrojenstva, a to v dôsledku zvyšujúcej sa rýchlosti prúdenia vzduchu. Účinnosť, s ktorou môže byť dostupná energia premieňané na rozdružovanie alebo oddeľovanie, závisí tiež od celého radu ďalších faktorov, ako je napríklad typ zmesi (pelety alebo adhezívna zmes), ktorá je podrobovaná pôsobeniu týchto síl, poriadok alebo veľkosť síl medzi časticami v zmesi, a smer, v ktorom sily pôsobia na práškové zhŕknutia, najmä na častice liečiva, prichytené na nosných povrchoch. Pretože orientácia častíc pri náraze nemôže byť regulovaná, je nutné zaistiť opakované kolízie na dosiahnutie správneho smeru za účelom oddelenia takýchto častíc.

Bolo už opísané, že povrchové vlastnosti nosných kryštálov laktózy môžu mať výrazný účinok na vzájomné pôsobenie medzi liečivom a nosnými časticami v adhezívnych zmesiach. Môžu mať tiež účinok na veľkosť vyprázdňovacích síl. Unášacie a zdvihové sily sú skôr neúčinné na oddeľovanie malých častíc liečiva od väčších nosných kryštálov. To je najmä prípad, keď povrch nosných kryštálov nie je hladký (ako je to pri granulátoch) a jemné častice môžu priľnievať na nespojitostiach povrchu.

U nosných častíc s väčšou povrchovou zvrásnenosťou sú tiež trecie sily celkom neschopné oddeliť priľnievajúce častice liečiva, a to jednoducho z toho dôvodu, že tieto jemné častice nemajú žiadny styk so stenami inhalátora, pozdĺž ktorých sa nosné častice posúvajú alebo odvaľujú.

Na druhej strane zotrvačné sily, ako sú napríklad spomaľovacie sily pri náraze, v smere j emných pôvodného častíc, a smere, sa zvyšuje môžu byť vysoko pohybu častíc pred kolíziou, tým účinnosť ich vypúšťania nie len so zvyšujúcou sa účinné

Moment v tomto rýchlosťou prúdenia vzduchu, avšak tiež s vyššou hmotnosťou priľnievajúcich častíc, ktorými môžu tiež byť malé zhŕknutia jemných častíc. Preto neúplné rozdružovanie jemných častíc liečiva počas miesenia sa javí ako výhodné pre tento typ vypúšťacích síl.

Spomaľovacie sily môžu byť účinné iba pri oddeľovaní častíc liečiva, pokiaľ je tu voľná dráha pre tieto častice, aby sa mohli pohybovať smerom od nosných kryštálov. Pokiaľ stena inhalátora, na ktorú nosné častice narážajú, predstavuje prekážku, potom častice liečiva medzi nosným materiálom a touto stenou inhalátora môžu byť prichytné dokonca aj ovela silnejšie na povrch nosiča, ako pred kolíziou.

To isté platí pre častice, prichytené na protiľahlom nosnom povrchu, alebo pre častice, ktorým prekážajú výstupky na povrchu nosiča kolmo na smer nárazu na stenu inhalátora, hoci v menšom rozsahu, pretože zvýšenie prichytnéj sily k týmto nosným povrchom je závislé od momentu jemných častíc, a nie od oveľa väčšieho momentu nosiča. Zvýšenie príchytnej sily je nutné očakávať vtedy, pokiaľ dotyková plocha medzi časticami liečiva a nosnými kryštálmi môže byť zvýšená v dôsledku zaťaženia. K tomu môže napríklad dôjsť v dôsledku existencie tvárnych povrchových vrstiev laktózových nečistôt.

Pre rozdružovacie princípy, spoliehajúce sa na odstredivé sily, môžu byť povrchové nespojitosti nosiča výhodou, pretože (a) sú schopné poskytovať voľnú cestu na oddelenie jemných častíc, a (b) môžu v nich byť uložené väčšie zhŕknutia jemných častíc, ktoré zostávajú nedotknuté počas zmiešavacieho procesu a majú oveľa vyšší moment, pričom odstredivé sily môžu byť prevádzané na uvoľňovacie sily po náraze, ako primárne častice liečiva.

Pretože na oddeľovanie častíc liečiva od nosných kryštálov dochádza iba v jednom smere, pričom časť priľnievajúcich častíc liečiva môže byť dokonca oveľa pevnejšie prichytená po náraze, je nutné zaistiť opakované kolízie pri pomerne vysokej rýchlosti na dosiahnutie prijateľnej frakcie jemných častíc z adhezívnych zmesí počas inhalácie.

Nevyhnutná energia na rozdrvovanie mäkkých guľových peliet po náraze závisí najmä od štruktúry týchto pelie, viď Coury a Aguiar (1995) a Boerefijn a ďalší (1998). Celý rad odlišných teoretických prístupov bol uplatnený za účelom predpovedania pevnosti granulí a kompaktov, počínajúc autormi, ako sú Rumpf (1962) a Cheng (1968). Pri väčšine týchto prístupov je pevnosť peliet v ťahu vyjadrené ako funkcia hlavnej interakčnej sily na dotykový bod, veľkosti primárnych častíc v peletách a priemerného koordinačného čísla.

Predpoklady, vyvodené pre tieto teoretické prístupy, je možné veľmi dobre uplatňovať pre inhaláciu veľmi jemne rozdrvených liečiv, pozostávajúcich všeobecne z viacmenej guľových častíc, ktorých veľkosť sa príliš nemení. Okrem toho interakčné sily medzi časticami majú všetky rovnaký poriadok alebo veľkosť, pričom na rozdružovanie peliet dochádza v miestach pripojenia medzi časticami.

Ďalšie zdokonalenie teoretických prístupov je možné uskutočniť z hľadiska interakčnej sily na jednotku stykovej plochy a celkovej stykovej plochy medzi dvoma časticami. Koordinačné číslo môže byť vyjadrené pórovitosťou prášku, ktorá je mimoriadne vysoká pre mäkké guľové inhalačné pelety. V závislosti od zistenej hustoty (p_P) s veľkosťou približne od 0,30 do 0,40 g/cm³ (NL C 1 008 019, 1999) môžu byť hodnoty pórovitosti (ε = 1 — Ps/po) od 0,69 do 0,77 (pre skutočnú hustotu častíc p₀ s veľkosťou 1,3 g/cm³). Interakčné sily medzi časticami v inhalačných peletách sú všeobecne van der Waalsovho typu.

Nedávne práce ukázali, že vady v peletách môžu spôsobiť tvorenie jadier v puklinách, pozdĺž ktorých dochádza na zlom (Coury a Aquiar, 1955). Takéto vady výrazne znižujú nevyhnutnú energiu na prasknutie. Mimoriadne pórovité mäkké guľové pelety na inhaláciu vykazujú vysoký stupeň nespojitosti, predstavujúce veľmi veľa závad, v ktorých môže dochádzať na rozdružovanie.

Boerefijn a ďalší (1998) ukazujú, že rozdružovanie mäkkých guľových peliet laktózy na inhaláciu je závislé od štvorca dopadovej rýchlosti. Tiež bol skúmaný účinok skladovacích podmienok a veľkosti peliet na typ a rozsah zlomu. Na rozdiel od pevných materiálov bolo zistené, že menšie pelety majú oveľa vyšší rozsah puklín, ako väčšie zhŕknutia (pre pelety, skladované v sušiacej skrini pri relatívnej vlhkosti 5 %).

Bolo tiež zistené, že pelety, vystavené pôsobeniu relatívnej vlhkosti 87 %, sú oveľa odolnejšie na popraskanie, ako suché pelety, a to v dôsledku zmeny síl medzi časticami. Zlomové straty u suchých peliet po náraze (od 5 do 30 percent hmotnostných) pozostávajú prevažne zo samostatných častíc a iba z niekoľkých menších zhŕknutí primárnych častíc. Vzorky, vystavené pôsobeniu relatívnej vlhkosti 87 %, pri náraze (od nuly ktoré pozostávajú zlomové straty hmotnostných) , majúcich ovela menšiu veľkosť, ako do je majú ovela nižšie dvanástich percent malých veľkosť vločiek, pôvodných peliet.

Bolo zistené, že jadra suchých oveľa viac v dôsledku vnútorného peliet sa deformujú šmyku, ako mokré zhŕknutia, ktoré vykazujú skôr režim polokrehkých porúch.

Podobne ako pri adhezívnych zmesiach sú rôzne typy oddelovacích síl celkom rozdielne z hľadiska ich účinnosti pri rozbíjaní mäkkých guľových peliet. Unášacie sily (napríklad v oblastiach turbulentného prúdenia) nie sú tak účinné, pokial sa pelety už vznášajú vo vzduchu. Pokial sú však pelety vháňané do dávkovacej komory a prúd vzduchu je náhle vedený cez túto komoru pri vysokej rýchlosti, môže byť prášok rozdružovaný do značnej miery a môže byť zdvíhaný z komory skôr vo forme menších fragmentov, ako väčších zhŕknuti.

Unášacie sily sú najmä účinné pri rozdružovaní takého prášku, keď môže prúd vzduchu prechádzať vlastnou hmotou vysoko pórovitého prášku, ako veľkými pórami medzi časticami, to znamená, pokial boli pelety zjednotené do jedinej práškovej hrudky. Z tohto hľadiska je nevyhnutné veľké zvýšenie prietokovej rýchlosti smerom na špičkovú prietokovú rýchlosť.

To je však tiež možné dosiahnuť pomocou náhleho rozpínania vzduchu vo vnútri práškovej masy, napríklad prostredníctvom vytvárania podtlaku alebo pretlaku v objeme pórov v prášku v uzavretej dávkovacej komore vzhľadom na tlak v priľahlom priestore, a prostredníctvom pripájania dávkovacej komory náhle na oveľa väčší objem.

Trecie sily sú velmi účinné pri rozdružovaní mäkkých guľových peliet, ako bolo zistené pri inhalátoroch Astra Turbuhaler (napríklad Steckel a Miiller, 1997; de Boer a ďalší, 1997, a de Koning, 2001) . Väčšina dávky v peletách môže byť rozdružená na oveľa menšie častice počas pomerne krátkeho prechodu vzduchovým kanálom so skrutkovitou vložkou, čo poskytuje jemné častice s veľkosťou frakcií od 40 do 60 % udávanej veľkosti.

Počas styku medzi peletami a stenami inhalátora potom trecie sily a tiež van der Waalsove príťažlivé sily pôsobila priamo a výlučne na primárne častice pozdĺž obvodu peliet, čím sú oddľované od materských peliet ako primárne častice alebo ako malé zhŕknutia. Nevýhoda tohto princípu spočíva v tom, že van der Waalsove sily a prípadne tiež Coulombovy sily spôsobujú, že tieto menšie častice priľnievajú na sene inhalátora v príliš veľkom rozsahu. Inhalačná akumulácia od 15 do 25 % dávky je celkom obvyklá.

Avšak najúčinnejšie pre guľové pelety sú tiež zotrvačné sily. V dôsledku ich vysokej pórovitosti a skôr neizotropnej štruktúry môžu byť pelety deformované oveľa ľahšie po náraze.

a rozdružovanie,

Táto deformácia spôsobuje vnútorný šmyk v dôsledku čoho dochádza na oddeľovanie fragmentov, ako bolo pozorované autorom Boerefijn a ďalšími (1998) .

Pokiaľ pelety cirkuluj ú s vysokou rýchlosťou v komore po určitý čas, môže dochádzať k opakovaným kolíziám medzi časticami alebo ku kolíziám medzi časticami a stenou komory vzájomne, takže dochádza na rozdružovanie väčších oddelených fragmentov.

Pretože rozdielne typy separačných síl môžu mať rozdielne účinnosti pre rovnaký typ zmesi, tak nevýhodné kombinácie existujú pre práškovú zmes a rozdružovací princíp. Ako už bolo zhora uvedené, tak unášacie a šmykové sily v turbulentných vzduchových prúdoch sú velmi neúčinné z hľadiska oddeľovania jemných častíc liečiva od nosných kryštálov v adhezívnych zmesiach. Neúplné rozdružovanie pri tomto type zmesi môže byť tiež dosahované vo vzduchových kanáloch, opatrených skrutkovitými vložkami.

Pri guľových peletách však na druhej strane môže byť dosahované dobré rozdružovanie v takých vzduchových kanáloch, rovnako ako v cirkulačných komorách, v ktorých dochádza k opakovaným kolíziám medzi časticami vzájomne alebo medzi časticami a stenou inhalátora. Avšak intenzívny kontakt medzi časticami a stenou inhalátora nesmie viesť k podstatným stratám veľkosti dávky prostredníctvom prilnievania častíc na stene inhalátora. Je nevyhnutná optimalizácia z hľadiska (a) stupňa rozdružovania peliet, a (b) akumulácie jemných častíc.

Nekompabilita má za dôsledok, že práškové zmesi nemôžu byť ľubovoľne zamieňané pre daný typ rozdružovacieho princípu, pretože môže dochádzať na neprimerané rozdružovanie alebo na výrazné straty v dôsledku ich prilnievania na stenách.

častíc liečiva

Tým je výrazne znižovaná univerzálnosť koncepcie inhalátora.

Rozdružovanie prášku v inhalátoroch na suchý prášok

V celom rade dychom ovládaných inhalátorov na suchý prášok je rozdružovanie prášku spojené s vyprázdnením dávkovacieho systému. Celý prúd alebo časť prúdu vdychovaného alebo pomocného vzduchu je zameraná do dávkovacej komory, v ktorej je jednotlivá dávka odvažovaná za účelom vyprázdnenia komory a dopravy rozptýleného prášku do dýchacieho traktu, ako je opísané napríklad v patentových spisoch GB

118 341,

DE 30 16 127, US 4 811 731, US 5 113 855, US 5 840 279 a

WO 92/09322.

Prúd vzduchu môže byť turbulentný alebo môže vykazovať zvláštne vzory prúdu na rozptylovanie prášku pomocou šmykových a unášacích sil alebo prostredníctvom vzájomných kolízií častíc (napríklad Hovione, správa DY002-rev.4, 1995), alebo môže prúd vzduchu spôsobiť, že dávkovacia nádobka zaháji určitý pohyb (krúživý alebo vibračný), pomocou ktorého je dávka vydávaná a rozdružovanie je podporované.

Na to dochádza najmä pri mechanizmoch, používaných pre inhalátory na inhalovanie toboliek, ako je opísané

napríklad	v patentových	spisoch	US	3 507 277,
US 3 669 113,	US 3 635 219,	US 3 991 761,	FR	2 352 556,
US 4 353 365	a US 4 889	144. Hlavná	nevýhoda pri
inhalátoroch	na tobolky	spočíva v tom,	že	krúživý,
kmitavý alebo	vibračný pohyb toboliek počas	inhalácie

spôsobuje intenzívny styk medzi práškom a vnútornými stenami toboliek, pričom trenie a šmyk prášku pozdĺž týchto stien často spôsobuje výraznú akumuláciu liečiva. Na rozdiel od toboliek však blistry nemôžu byť ľahko podrobované vibračnému alebo krúživému pohybu.

Bolo zistené, že jednoduché vedenie vdychovaného vzduchového prúdu alebo jeho časti cez dávkovaciu komoru neposkytuje požadovaný stupeň rozdružovania v prípade práškových zhŕknutí. Boli navrhnuté rôzne riešenia na zlepšenie rozptylovania prášku, ktoré spočívajú napríklad (a) v zavedení úzkych vzduchových kanálov, ako napríklad Venturiho trubíc, za účelom zvýšenia miestnych rýchlostí vzduchu, (b) v zavedení nárazových priehradok, dosák alebo stien, umiestnených takým spôsobom v prúde vzduchu, že veľké inertné zhŕknutia na ne narážajú, (c) v zavedení vzduchových kanálov, v ktorých je vzduch nútený prúdiť po kľukatej dráhe, napríklad prostredníctvom skrutkovitých vložiek, a (d) v zavedení zvláštnych cirkulačných komôr, v ktorých častice cirkulujú a narážajú vzájomne na seba alebo na steny komory.

Príklady úzkych vzduchových kanálov pre vzduchový prúd s časticami boli opísané napríklad v patentových spisoch

US 2 587 215,

Úzké kanály

FR 2 447

Venturiho z patentových spisov

US 5 161 524 a US

437

Rozdružovacie vysokú odolnosť povrchová plocha

725, DE 40 27 391 a WO 93/09832.

typu

US

270.

prostriedky voči stien sú známe

046 146, tohto typu prúdeniu vzduchu, najmä

GB môžu napríklad

165 159, vykazovať pričom celková inhalátora zaisťuje styk s jemne rozptýlenými časticami liečiva oveľa výraznejšie, čo je však nevýhodné z hľadiska usadzovania jemných častíc na týchto stenách. Okrem toho vysoké miestne rýchlosti prúdenia vzduchu v hrdle Venturiho trubíc môžu prispievať na unášanie prášku z dávkovacej dutiny v tejto oblasti prostredníctvom odsávania (Bernoulliho efekt), avšak vysoká rýchlosť nespôsobuje mimoriadne turbulencie, ktoré by uľahčovali rozdružovanie prášku, pretože Venturiho trubice sú v podstate usporiadané na minimalizáciu turbulentného prúdenia.

Inhalátory, ktoré využívajú nárazové steny alebo priehradky, tiež obsahujú ústrojenstvo s ohnutými náustkovými úsekmi. Prekážky vo vzduchovom kanále spôsobujú, že vzduchový prúd, naplnený časticami, mení svoj smer. Väčšie častice, ktoré majú oveľa vyššiu zotrvačnosť, ako vzduch, nie sú schopné nasledovať kľukatú dráhu a narážajú na tieto prekážky, čo má viesť na rozbíjanie zhŕknutí.

Používanie priehradok pri inhalátoroch je opísané napríklad v patentovom spise WO 92/05825, zatiaľ čo rozdružovanie prostredníctvo narážania častíc na vnútorné plochy náustka je napríklad nárokované autorom ParryBillings a ďalší (2000) pre inhalátor na viacnásobné dávky firmy Clickhaler.

Inhalátorových zariadení, v ktorých je prúd vdychovaného vzduchu so zhŕknutiami častíc vedený cez kanály náustka s vloženými telesami alebo zvláštnymi vnútornými profilmi, je známy celý rad. Vložené telesá majú často skrutkovitý tvar, ktorý núti prúd vzduchu nasledovať špirálovitú dráhu. Častice v prúde vzduchu sú vystavené pôsobeniu odstredivej sily, pričom majú snahu sústreďovať sa na vonkajšej strane skrutkovítého kanála.

V tejto vonkajšej obvodovej oblasti sa zhŕknutia viacmenej guľového peletového typu odvaľujú pozdĺž valcovej steny výstupného kanála. Trecie a šmykové sily, ktoré tu pôsobia, spôsobujú, že primárne častice alebo malé zhŕknutia sa oddeľujú od vonkajšieho plášťa peliet. Nepravidelnejšie nosné častice v adhezivnych zmesiach sa drkotajú, skôr ako odvaľujú, pozdĺž steny kanála, pričom opakované kolízie môžu viesť na oddeľovanie usadených častíc liečiva.

Príklady náustkových kanálov so skrutkovitými vloženými telesami sú uvedené napríklad v patentových spisoch US 4 907 538, EP 0 424 790 a EP 0 592 601.

Inhalátor s takzvaným zúženým komínom, majúcim šesťuholníkovitý prierez, je opísaný napríklad v patentovom spise US 5 829 434. Častice, vstupujúce do tohto komína po špirálovitej dráhe, opakovane narážajú na vnútorné steny komína, v dôsledku čeho dochádza na prenos ich kinetickej energie tak, že dochádza na rozdružovanie na jemné častice alebo na rozbíjanie zhŕknutí.

Princípy rozdružovania, ktoré spočívajú v používaní zvláštnych cirkulačných komôr, v ktorých častice cirkulujú a narážajú vzájomne na seba alebo na steny komory, budú teraz v ďalšom podrobnejšie opísané.

Stupeň rozdružovania prášku v dychom ovládaných inhalátoroch na suchý prášok prostredníctvom všetkých zhora uvedených rozdružovacích princípov je určený úsilím pacienta pri vdychovaní, to znamená, že účinnosť inhalátora je závislá od postupu inhalácie. Pokiaľ úsilie pacienta nezodpovedá požiadavkám pre určitú konštrukciu inhalátora, potom unášania liečiva a vytváranie jemných častíc môže byť neúplné. V dôsledku toho môže byť usadzovanie liečiva v cieľovej oblasti nedostatočné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.

Dokonca aj v prípade maximálniho úsilia však je pokles špičkového tlaku cez inhalátor na suchý prášok obmedzený na hodnotu približne od 2 do 20 kPa, pričom maximálny celkový objem pre inhalovanie má hodnotu od 1 do 3 litrov, čo však závisí od klinického stavu a od veku pacienta, a najmä tiež od odporu inhalátora voči prúdeniu vzduchu.

Bolo zistené, že je prakticky nemožné vyvinúť rozdružovací princíp, ktorý poskytuje konzistentný stupeň rozdružovania prášku v širokom rozmedzí prietokových rýchlostí, pokiaľ tento princíp odvodzuje svoju energiu výhradne od vdychovaného prúdu vzduchu (viď patentový spis WO 94/23772).

Dôvodom toho je skutočnosť, že vyššie rýchlosti vdychovaného prúdu vzduchu majú tendenciu viesť na väčšie rýchlosti vzduchu vnútri inhalátora, a tým aj na vznik vyšších nárazových alebo šmykových síl a vyšších turbulencií. Pri vyššom úsilí je jednoducho k dispozícii viac energie na rozdružovanie zhŕknutí častíc.

Bolo vyvinutých niekoľko prístupov na zmiernenie alebo odstránenie variability na výstupe jemných častíc pri dychom ovládaných inhalátoroch na suchý prášok v dôsledku zmien prietokových kriviek vdychovaného vzduchu. Bolo napríklad navrhnuté používanie ventilov, ktoré sa otvárajú až potom, keď bola pacientom dosiahnutá prahová prietoková rýchlosť na dobré rozdružovanie (viď napríklad patentový spis US 5 301 666).

V patentovom spise US 5 161 524 je opisovaný regulátor maximálnej rýchlosti, umiestnený v sekundárnom vzduchovom prietokovom kanále.

Oveľa zložitejšie riešenia sú opisované v patentovom spise WO 94/23772 pre inhalátor, ktorého geometria je usporiadaná pre kompenzáciu rozdružovania pri zmenách vzduchového prúdu, a ďalej v patentovom spise DE 42 37 568 na vytváranie podtlaku v rozptylovacej komore.

Úsilie, ktoré musí pacient vyvinúť pri vdychovaní a od ktorého závisí veľkosť dávky a veľkosť rozdružovania prášku, môže byť tiež odstránené prostredníctvom využívania stlačeného vzduchu alebo mechanicky vytváraného podtlaku. Okrem toho je možné týmto spôsobom dosiahnuť oveľa vyššie tlakové rozdiely pri prechode systémom na rozptyľovanie prášku (viac ako 100 kPa, tj. 1 bar, pri pretlaku).

Aerosól môže byť vypúšťaný z dávkovacieho systému do medzilahlej komory pred jeho inhalovaním, pričom inhalovanie môže byť uskutočňované pri pomerne nízkych prietokových rýchlostiach, v dôsledku čoho dochádza na zníženie usadzovania v hrdle.

Priemerná prietoková rýchlosť (Φ) s veľkosťou 30 L/min je celkom primeraná pre dychom ovládané inhalátory so stredným prietokovým odporom (R) s veľkosťou 0,04 kPa⁰'⁵ ' min ’ L^-1. Z toho je možné vypočítať priemerný pokles tlaku (dP) počas inhalácie pri 1,44 kPa (1,44 ' 10³

N ' m*²) , a to s využitím zjednodušenej rovnice pre zúženie prúdu:

Tiež je pre tento odpor inhalátora výhodný celkový inhalovaný objem (V) s veľkosťou 1,5 litra (1,5 ' 10’³ ’ m³), zodpovedajúci celkovej energii (E = V dP) s veľkosťou 2,16 Nm, ktorý je k dispozícii na rozptylovanie prášku.

Medziľahlé komory majú pomerne malé objemy za účelom udržania rozmerov inhalátora v prijateľných medziach. Avšak dokonca aj pre medziľahlú komoru s objemom iba 250 ml bude nevyhnutný pokles tlaku najviac 8,64 kPa (približne 0,09 baru) na vyvíjanie rovnakej energie, a tým rovnakého stupňa rozdružovania prášku pomocou rovnakého rozdružovacieho princípu.

Avšak konštrukcie a účinnosti (pri využívaní dostupnej energie) pri rozdružovacích princípoch môžu byť rozdielne. Príklady inhalátorov na suchý prášok, ktoré využívajú systémy so stlačeným vzduchom na rozdružovanie prášku, sú opísané napríklad v patentových spisoch DE 24 35 186, US 3 906 950, US 5 113 855, DE 40 27 391 a WO 99/62495.

Iné postupy pre používanie prídavnej energie na vypúšťanie dávok z dávkovacej komory a na rozdružovanie prášku sú (a) prostredníctvom elektricky poháňaných obežných kolies, ako je opísané napríklad v patentových spisoch

US 3 948 264, US 3 971 377, US 4 147 166 a WO 98/03217, alebo (b) s využitím batérií poháňaného piesta, dodávajúceho častice liečiva z pásika, viď napríklad patentový spis WO 90/13327.

Systémy, využívajúce prídavnú energiu, sú často veľmi objemné, pričom sú citlivé na usadzovanie jemných častíc liečiva na ich veľkých vnútorných stenách, alebo majú veľmi zložitý tvar a konštrukciu a sú nespoľahlivé z hľadiska vybitia batérie.

Zvláštnu skupinu inhalátorov na suchý prášok, ktoré sú viacmenej nezávislé od dychového úsilia pacienta vzhľadom k presnosti vydávanej dávky a k výstupu jemných častíc, tvoria škrabkové alebo stieracie systémy.

V patentových spisoch EP 0 407 028, DE 40 27 390 a WO 93/24165 sú opísané odrezávacie, zoškrabávacie alebo erodujúce princípy, pomocou ktorých sú odoberané malé množstvá prášku z kompaktnej hmoty liečiva prostredníctvom otáčavého pohybu abrazívnych čepelí vo s vopred stanoveným uhlom otáčania.

V patentovom spise EP 0 407 028 je opisovaná kombinácia takého princípu s cyklónovou komorou za účelom výberu iba jemných častíc na inhaláciu a na rozprašovanie rovnomernejšie unášaného prášku, takže dávka liečiva je inhalovaná počas dlhšieho časového obdobia.

Nevýhoda zoškrabávacích princípov spočíva v nutnosti výroby tabliet z jemne rozptýleného prášku, ktoré musia byť celkom izotropné kompaktné a udržovať si konštantnú tvrdosť pri rôznych podmienkach okolitého prostredia. Je veľmi problematické dosiahnuť požadovanú distribúciu veľkosti liečiva na inhaláciu prostredníctvom zoškrabávania častí z takej kompaktnej hmoty.

Väčšina zo zhora opísaných rozdružovacích princípov má jednu veľkú spoločnú nevýhodu, ktorá spočíva v tom, že na vypúšťanie dávky z inhalačného zariadenia dochádza okamžite. Doba zostávania prášku v rozdružovacích prostriedkoch je mimoriadne krátka vzhľadom na celkovú dobu, počas ktorej je vzduch načerpávaný cez inhalačné zariadenie. Preto je účinnosť pri využívaní dostupnej energie veľmi nízka, pričom väčšina vzduchu je využívaná iba na dopravu vytváraných častíc liečiva do dýchacieho traktu.

V dôsledku toho je rozdružovanie prášku, najmä v prípade adhezívnych zmesí, často veľmi neúplné, pričom množstvo uvoľnených častíc liečiva v požadovanom rozmedzí veľkostí je veľmi nízke (20 % až 40 % nominálnej dávky). V dôsledku toho nie je dosahovaný optimálny terapeutický účinok z takej dávky.

Okrem toho sú všetky častice vypúšťané z inhalátora, a to bez ohľadu na ich veľkosť. To môže byť pri niektorých liečivách veľmi nežiadúce, a to z dôvodu vážnych nepriaznivých vedľajších účinkov v dôsledku usadzovania častíc v ústach a v hrdle pacienta. Bolo napríklad zistené, že kortikosteroidy spôsobujú zachrípnutie a Candidiasis po ich usadení v hrdle (viď Selroos a ďalší, 1994) .

Rozdružovacie princípy, zahrnujúce zvláštne cirkulačné komory, z ktorých môžu byť častice vypúšťané postupne do dýchacieho traktu, môžu znížiť dopady zhora uvedených nevýhod. Všeobecne sú kruhové prietokové vzory vnútri takých komôr vytvárané prostredníctvom konštrukcie jedného alebo viac tangenciálnych vstupných kanálov, ktoré končia pri valcovej stene komory v tvare kotúča alebo v tvare trubice.

Doba zostávania prášku vnútri komory môže byť ovplyvnená prostredníctvom vyváženia unášacej sily a odstredivej sily, pričom za mimoriadnej situácie, keď je odstredivá sila dominantná, tak tangenciálne prúdenie poskytuje možnosť udržiavať väčšie častice pomocou odstredivej separácie.

Vynález, opísaný v tejto prihláške vynálezu, je typu princípu s cirkulačnou komorou alebo rozdružovacieho princípu. Jedná sa o stavebnicovú koncepciu s možnosťou rôznych modifikácií, pričom každá z týchto modifikácií má celkom odlišné znaky. Dosial opísané rozdružovacie princípy, ktoré sú relevantné predmetu tohto vynálezu, sú alebo princípy rovnakého typu (s cirkulačnou komorou) , alebo princípy odlišného typu, ktoré však sdielajú jeden alebo viac rovnakých znakov, zahrnujúcich (a) reguláciu doby zostávania, (b) zadržovanie veľkých častíc, a (c) reguláciu odporu pri prúdeniu vzduchu, čo bude podrobnejšie vysvetlené v ďalšom.

Inhalátory s vnútornými cirkulačnými komorami boli opísané napríklad v patentových spisoch GB 1 478 138, FR 2 447 725, DE 40 04 904, EP 0 407 028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0 547 429, DE 42 39 402, DE 195 22 416 a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133.

Najnovšia koncepcia tangenciálnej prietokovej komory je opísaná v patentovom spise GB 1 118 341. V tomto patentovom spise je opísaná otvorená miska (napríklad tobolka) pre dávku prášku, ktorá je umiestnená na zvislej podpornej tyči v strede dutej komory. Vzduchový prúd, vstupujúci otvorom vo vrchnáku komory, je zameraný na misku na vypúšťanie prášku. Dodatočné vzduchové prúdy, vstupujúce cez radiálne vstupné otvory vo valcovej stene komory na rovnakej úrovni, ako otvorený koniec práškovej misky, sú nútené prúdiť po tangenciálnej dráhe prostredníctvom zvláštnych vzduchových prekážok alebo vírivých obracačov. Turbulencia cirkulujúceho vzduchového prúdu je určená pre napomáhanie pri rozptylovaní prášku vo vzduchovom prúde.

V podstate obdobná koncepcia je opísaná v patentovom spise GB 1 478 138.

trubicou,

Inhalátor pozostáva z valcovej nádobky ktorá má rovnakú pozdĺžnu os, s náustkoveou avšak menší priemer, ako nádobka. Spojenie medzi oboba t ými t o súčasťami je uskutočnené prostredníctvom úzkeho trubicovitého predĺženia náustkovej trubice, ktoré vyčnieva do nádobky. Tiež výstup z náustka je uskutočnený prostredníctvom úzkej trubice, vyčnievajúcej do náustkového valca.

Vzduch vstupuje do zariadenia cez dve zostavy otvorov, vytvárajúcich vírivý pohyb vnútri nádobky, rovnako ako v náustkovom valci. Prášok, ktorý je umiestnený vnútri nádobky, je unášaný cirkulujúcim vzduchovým prúdom. Odstredivá sila spôsobuje, že ťažšie častice sú odhadzované smerom von na steny nádobky, zatiaľ čo jemnejšie častice sú unášané cez úzke trubičky do dýchacieho traktu v dôsledku pôsobenia unášacej sily.

Celkom odlišná konštrukcia cirkulačnej komory je opísaná v patentovom spise DE 40 04 904 Al.

Vypúšťací kanál rozdeľuje vzduchový prúd, obsahujúci častice, na hlavný prúd a vedľajší prúd. Vedľajší prúd vstupuje do cyklónovej cirkulačnej komory kotúčovitého tvaru. V oblasti, kde dochádza na rozdelenie vzduchového prúdu, je hlavný prúd nasmerovaný hore o 90° ohybom vo vzduchovom kanále, pokiaľ je inhalátor držaný v správnej polohe počas inhalovania. V zvislo smerujúcom kanále za týmto ohybom má unášacia sila opačný smer, ako gravitačná sila. To spôsobuje, že väčšie zhŕknutia padajú dole na dno kanála, zatiaľ čo iba jemné Častice môžu byť unášané ďalej do náustka inhalátora.

Zhŕknutia sa usadzujú na mieste, kde sa vedľajší prúd vracia do hlavného prúdu po pootočení o 180° vo valcovej komore. Turbulencia v tejto oblasti zaisťuje rozdružovanie zhŕknutí, až sú častice dostatočne malé na dopravu pomocou unášacej sily v hlavnom prúde smerom do náustka inhalátora.

Cirkulačná komora, opisovaná v patentovom spise EP 0 407 028 A2, je uvádzaná ako usporiadanie vzduchových kanálov alebo cyklónových prostriedkov, v ktorých môžu unášané častice liečiva cirkulovať.

Vzduch, obsahujúci častice, vstupuje do komory jediným vzduchovým vstupom, ktorý je uskutočnený tangenciálne k valcovej stene komory. Venturiho trubica v blízkosti spojenia vstupného kanála s cyklónovou komorou urýchľuje prúdenie vzduchu do tejto komory. Vypúšťanie z komory je uskutočňované výstupným kanálom v smere pozdĺžnej osi komory.

Uvádzané výhody tohto usporiadania spočívajú v tom, že (a) iba jemnejšie častice zo všetkých častíc s rôznymi rozmermi sú vyberané na inhaláciu, pričom (b) liečivo v unášanom prášku je rozprašované oveľa rovnomernejšie, takže dávka liečiva je inhalovaná v priebehu dlhšieho časového obdobia.

Cyklónová komora je opísaná v kombinácii s privádzaním tuhého liečiva pomocou odškrabávacích britov prostriedkov na odmeriavanie dávky.

Porovnateľná cirkulácia alebo vírivé komory rôznych konštrukcií s jedným tangenciálnym vstupným kanálom sú opisované v patentovom spise WO 90/15635. Táto koncepcia sa líši z hľadiska polohy výstupného kanála a z hľadiska priemeru a tvaru vírivej komory, ktorá je alebo v tvare trubice, kotúča, alebo kotúča s lievikovito tvarovaným úsekom smerom k výstupnému kanálu, majúcim rovnakú pozdĺžnu os, ako vírivá komora.

Dutina kotúčovitého tvaru s dvoma protiľahlými špeciálne tvarovanými vstupnými kanálmi, zisťuj úcimi turbulentné prúdenie vzduchu vnútri dutiny, je opisovaná v patentovom spise FR 2 447 725.

V tomto patentovom spise je uvedené, že na rozdružovanie nedochádza v dutine, avšak v oblasti skrutkovitej vložky vnútri stredovej čerpacej trubice inhalátora, ktorá tvorí tiež výstupný kanál z dutiny. Pre obchodnú koncepciu tohto vynálezu je inhalátor na suchý prášok s vysokým odporom Pulvonal opisovaný autormi

Meakin a ďalšími (1998), pričom dutina je nazývaná ako aerosolizačná komora. Je tu uvedené, že na rozdružovanie dochádza v úzkom kanále medzi stredovo zvýšeným dnom tejto aerosolizačnej komory a čerpacou trubicou, umiestnenou nad ním.

V patentovom spise WO 92/04928 je opisovaná takzvaná vírivá zmiešavacia komora, ktorá má tvar kotúča so zaoblenou valcovou stenou. Na načerpávanie dochádza cez tangenciálne vzduchové kanály, ktoré vstupujú do komory cez otvory v jej zaoblenej stene. Vo vnútri vírivej zmiešavacej komory je prvý vzduchový prúd vedený pozdĺž práškového oddelenia a druhý vzduchový prúd koliduje s prvým vzduchovým prúdom vo v podstate priečnom smere. Tým dochádza na zmiešavanie vzduchu a prášku požadovaným spôsobom.

Pri inom príkladnom uskutočnení je prášok privádzaný do komory z excentrického dávkovacieho mechanizmu vytláčacieho typu.

V patentových

DE 195 22 416 Al, spisoch rovnako

EP 0 547 429 Al a ako v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133 sú opisované odlišné koncepcie, každá pre odlišné uplatnenie, a to v podstate rovnakého typu cirkulačnej komory.

Podľa základného princípu, opisovaného v patentovom spise, EP 0 547 429 Al, je prúd vzduchu s časticami prášku z dávkovacej komory zmiešavaný s prúdom vzduchu bez častíc prášku ešte predtým, ako zmes oboch prúdov vstupuje do cyklónovej komory prostredníctvom špeciálne tvarovaných štrbín v stredovej trubici, vyčnievajúcej odo dna cyklónovej komory do tejto cyklónovej komory. Tieto štrbiny vytvárajú tangenciálne prúdenie vo vnútri cyklónovej komory, ktorá má valcový tvar, zakončený hore a dole zrezanými kužeľmi.

V dôsledku zmiešavania jednotlivých vzduchových prúdov dochádza na zvyšovanie rýchlosti častíc vnútri cyklónovej komory, v dôsledku čoho dochádza ďalej na zvyšovanie síl pri rozdružovaní, a to najmä pri adhezívnych zmesiach. Vypúšťanie alebo oddeľovanie jemných častíc liečiva je uskutočňované zvláštnym kanálom, ktorý je súosový s valcovou osou cyklónovej komory, pričom čiastočne zasahuje do tejto komory. Výstupný kanál sa rozširuje merom k ústam pacienta na zníženie rýchlosti častíc na vstupe do dýchacieho traktu a na zabránenie cyklónového pôsobenia vnútri tohto kanála.

Ďalšia časť vdychovaného vzduchového prúdu je využitá na vytváranie súosového obalového prúdu bez častíc okolo aerosólového mraku jemných častíc liečiva. Stredový vstupný kanál pre vdychovaný vzduch môže byť opatrený zvláštnym ventilom, ktorý sa otvára až potom, keď je pacientom vytvorený dostatočný pokles tlaku na zaručenie unášania riadnej dávky a na riadne rozdružovanie prášku.

Pri alternatívnej konštrukcii má cirkulačná komora zaoblené dno, pričom tangenciálne vzduchové prúdy sú privádzané od valcovej steny komory.

V nezverejnenej medzinárodej prihláške PCT/NL 01/00133 je opisované uplatňovanie tohto základného typu rozdružovacieho princípu pre zmes kolistín sulfátu.

Pretože vysoký obsah prášku z vysokej dávky kolistínu pri terapii CF môže predstavovať vysokú záťaž pre pacienta, bola táto koncepcia modifikovaná tak, aby boli najmä zadržiavané väčšie kryštály pomocnej látky v zmesi prostredníctvom zotrvačnej separácie. V dôsledku toho môže byť usadzovanie prášku v dýchacom ústrojenstve zamerané iba na aktívnu zložku. Častice pomocnej látky v zmesi pre tento typ rozdružovacieho princípu nepôsobia ako nosič alebo ako riedidlo, avšak ako stierač, odstraňujúci prilnelé jemné častice aktívnej látky z vnútornej povrchovej plochy rozdružovacej komory.

Príslušnou zmesou môže byť fyzikálna zmes, v ktorej nedochádza na žiadne výrazné vzájomné pôsobenie medzi kryštálmi stieracej látky a časticami liečiva, ako pri adhezívnych zmesiach. To má výhodu, spočívajúcu v tom, že nosné povrchové vlastnosti nie sú rozhodujúce pre frakciu jemných častíc, získavanú počas inhalácie.

Zvláštna konštrukcia, opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, nie je uplatniteľná pre zmesi s peletami guľového typu bez stieracich kryštálov, pretože dochádza k silnému priľnievaniu jemných častíc na vnútorných stenách cirkulačnej komory.

Pre takéto uplatnenia bola vyvinutá tretia koncepcia, ktorá je opísaná v patentovom spise DE 195 22 416 Al..

Pri tejto koncepcie je uskutočnená rovnaká valcová komora, ako pri základnej koncepcii podľa patentového spisu EP 0 547 429 Al, avšak zmiešavanie práškového prúdu s prúdom vzduchu bez častíc je teraz uskutočňované vo vnútri komory, namiesto vo vzduchovom kanále, vedúcim do tejto komory. Pri znázornenom príkladnom uskutočnení je sedem takzvaných obtokových kanálov pre prídavné vzduchové prúdenie, pričom ich však môže byť viac, rovnako ako tu môže byť menej takých kanálov. Okrem toho je tu ôsma tangenciálna štrbina pre práškový prúd.

Na vypúšťanie z rozdružovacej komory dochádza cez kanál, počínajúci v strede valcového konca komory kotúčovitého tvaru, ktorý má rovnakú pozdĺžnu os, ako táto komora.

Pri modifikovanom uskutočnení, ktoré je opísané v patentovom spise DE 195 22 416, vypúšťací kanál nevyčnieva do rozdružovacej komory. Tento vypúšťací kanál má minimálnu dĺžku a výrazne zmenšený priemer na minimalizáciu strát jemných častíc prostredníctvom ich prilnievania na vnútorných stenách. Koncepcia podľa patentového spisu DE 195 22 416 môže byť tiež použitá pre adhezívne zmesi, hoci je účinnosť rozdružovania trocha nižšia, ako je to pri koncepcii, opísanej v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133.

Na rozdiel od koncepcie, opísanej v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, tu nedochádza na zadržiavanie veľkých častíc. Veľké častice sú vypúšťané z rozdružovacej komory postupne, pričom rýchlosť ich vypúšťania je vopred stanovená prostredníctvom rozmerov komory a prostredníctvom distribúcie veľkosti nosnej látky. Určitá doba zostávania vo vnútri rozdružovacej komory je pri tomto princípe považovaná za výhodu, ako už bolo zhora rozoberané, a ako bude podrobnejšie vysvetlené v ďalšom.

Avšak doba, nevyhnutná pre celkové vyprázdnenie, nesmie presahovať celkovú dobu inhalácie. Nedávne pokyny predepisují, že celková dávka liečiva je inhalovaná v objeme dvoch litrov, čo zodpovedá inhalačnej dobe dvoch sekúnd pri priemernej prietokovej rýchlosti 60 litrov za minútu.

Typ rozdrvovacieho princípu, ktorý je opísaný v patentových spisoch EP 0 545 429 Al a

DE 195 22 416 Al a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, má obalový prúd bez častíc, ktorý môže prispievať na znížené usadzovanie jemných častíc v ústach pacienta v dôsledku je obzvlášť účinný vratného prúdenia.

pre guľové pelety,

Tento obalový prúd pretože aerosólový mrak, vytváraný z zhŕknutia tohto typu zmesi, s veľkou zotrvačnosťou, prechádzať neobsahuje veľké ktoré by mohli čistého vzduchu v dôsledku dráhe tenkým obalovým plášťom pôsobenia odstredivých síl v špirálovitej výstupného prúdenia.

Pre adhezívne zmesi je význam obalového prúdu zameraný najmä na udržiavanie odporu vzduchového prúdu inhalátora v prijateľných medziach.

V patentovom spise DE 42 39 402 Al je opisovaná zložitá kombinácia prebytočnej komory s vydávacou komorou a rozdrvovacou komorou na inhalovanie práškov, ktoré môžu alebo pozostávať z guľových peliet, alebo môžu byť tvorené adhezívnou zmesou.

Zostávajúca komora je tvorená časťou vzduchového kanála kotúčovitého tvaru medzi systémom na odmeriavanie dávok a výstupom z náustka. Jej pozdína os je kolmá na pozdĺžnu os náustkového valca. Vzduch, nasýtený časticami, prechádza urýchľovacím kanálom, ktorý končí pozdĺž obvodu zostávajúcej komory, a je vypúšťaný tangenciálne do tejto komory. Vzduchový výstupný kanál zo zostávajúcej komory je na valcovom konci usporiadaný súosovo s valcovou osou zostávajúcej komory. Končí v priľahlej vydávacej komore, ktorá má tiež kotúčovitý tvar, pričom má rovnakú pozdĺžnu os, ako zostávajúca komora.

výstupný

Na vydávaciu komoru je pripojený tangenciálny ako rozdrvovacia komora. Urýchľovací komory, výstupný kanál valec majú rovnobežné kanál, nazývaný kanál smerom do zostávajúcej a náustkový tu nárokované, vydávacej komory pozdĺžne osi. Je zostávajúcej komory je postupné, je uvoľnená predtým, ako že vypúšťanie pričom väčšina je dosiahnutá prášku zo dávky nie špičková prietoková rýchlosť pomocou úsilia pacienta.

Rovnako tak ako pri skôr opísanom princípe tu udržiavané zostávanie maximalizuj e využívanie rozptylovacích síl. Na ďalšie rozdružovanie dochádza v rozdrvovacej komore, do ktorej je prúdenie prášku urýchľované z medzilahlej vydávacej komory. Na strane pacienta sa rozdrvovacia komora rozširuje za účelom zníženia rýchlosti vzduchu a v ňom obsiahnutých častíc.

Tým j e znižované usadzovanie častíc v ústach a hrdle pacienta.

Všetky zhora uvedené cirkulačné komory sú vyrobené integrálne s príslušnou konštrukciou inhalátora.

Na rozdiel od týchto riešení potom patentový spis WO 98/26827 opisuje princíp rozdružovania prášku a klasifikácie častíc, ktorý v skutočnosti predstavuje predĺženie náustka pri inhalátore na suchý prášok. Toto riešenie sa odvoláva na predchádzajúci rozvoj inhalátorov na suchý prášok, pri ktorých boli cyklónové komory používané pre (a) účely zefektívnenia rozdružovania, a/alebo (b) vzájomné oddeľovanie ťažších a ľahčích častíc v zmesi vzduchu a prášku.

Takéto využívanie cyklónových komôr je autormi odmietané, pretože účinnosť pri oboch zhora uvedených uplatneniach je stanovená silou nasávania, ktorú je pacient schopný vyvinúť na náustok.

Pre predmet vynálezu, ktorý je opísaný v patentovom spise WO 98/26827, nie je prvotnou funkciou cyklónovej komory ani zefektívnenie rozdružovania, ani oddeľovanie častíc podľa veľkosti, avšak udržiavanie na dráhe ťažších častíc, ktoré boli predtým oddelené od ľahších častíc prostredníctvom „cirkulačného úseku v smere prúdenia pred cyklónovou komorou. Pri uvedenom príkladnom uskutočnení je týmto cirkulačným úsekom teleso v tvare zrezaného kužeľa, uložené tesne v puzdre lievikovitého tvaru.

Prietokový kanál je vyrobený vo forme jedného alebo viac kanálov skrutkovitého usporiadania pozdĺž kužeľovitého obvodu telesa v tvare zrezaného kužeľa, a to medzi týmto telesom a puzdrom lievikovitého tvaru. Prechod z osového prúdenia na skrutkovité prúdenie je celkom náhly pri vrchole telesa v tvare zrezaného kužeľa. Častice sú rozdrvované v dôsledku ich narážania na túto plochu. Je tu nárokované, že jemnejšie a väčšie častice sú do istej miery oddeľované v skrutkovitých kanáloch prostredníctvom odstredivého pôsobenia, pričom jemnejšie častice sledujú špirálovitú dráhu s menším polomerom, ako väčšie častice.

V smere prúdenia za cirkulačným úsekom podľa tohto vynálezu je vzduch privádzaný z kanálov v blízkosti vnútrajšej steny lievikovitého tvaru smerom na ostredovú os tohto puzdra pozdĺž dna zrezaného kužeľa. V tejto prietokovej oblasti, kde unášacia sila je opačná vzhľadom k odstredivej sile, dochádza ďalej ku klasifikácii. Iba jemné častice sú potom vypúšťané výstupným potrubím, ktoré je súosové vzhľadom na os zrezaného kužeľa, cez úzky kanál vo vrchnáku puzdra lievikovitého tvaru. Väčšie častice cirkulujú aj naďalej počas inhalácie v cyklónovej komore v blízkosti cirkulačného úseku, alebo sa zhromažďujú pri základni tejto komory, avšak oddelené jemné častice počas tejto cirkulácie nie sú privádzané do dýchacieho ústrojenstva, pretože tu nie je žiadne prúdenie z tejto komory do dýchacieho ústrojenstva.

Ďalšie zvláštne uplatnenie cirkulačnej komory je prezentované pre Asmanex (Mometasone Furoate). Twisthaler (US 5 740 792, US 5 829 434, a Fan a ďalší, 2000) .

Dýza inhalátora Twisthaler na rozbíjanie práškových

zhŕknuti	obsahuj e
(a)	dutinové prostriedky,
(b)	vírivé prostriedky, a
(c)	komínové prostriedky.

Dutinové prostriedky a vírivé prostriedky vytvárajú takzvanú vírivú komoru (Fan a ďalší, 2000) . Častice, unášané z dutiny na odmeriavanie dávok vdychovaným vzduchom alebo jeho častí, prechádzajú cez inhalačný kanál smerom do vírivej komory. Táto vírivá komora je v podstate predstavovaná valcovou dutou komorou, ktorej vnútorná stena (vírivé prostriedky) prechádza touto komorou po oblúkovej dráhe. Táto stena má za úlohu ohýbať prúd vzduchu, nasýtený časticami, do tangenciálnej dráhy.

Takto dodané vírenie zostáva aj vtedy, keď vzduch prechádza komínom.

V dôsledku toho potom práškové zhŕknutia, ktoré sú unášané vzduchom, a ktoré majú oveľa väčšiu zotrvačnosť, ako vzduch, neustále narážajú na vnútorné steny vírivej komory a na vírivú stenu na vedenie vzduchu, prechádzajúcu touto komorou patentový spis

Zhŕknutia tiež narážajú vzájomne na seba, čo má za dôsledok ich vzájomné obrušovanie alebo ich rozdrobovanie. Bolo opísané, že častice sa urýchľujú na kritickú rýchlosť na rozdružovani vo vnútri vírivej komory prostredníctvom privádzania prídavného sekundárneho vzduchového prúdu v tejto komore (Fan a ďalší, 2000 a US 5 829 434).

Na rozdiel od riešenia podľa patentového spisu US 5 829 434, Fan a ďalší vysvetľujú, že narážanie častíc na stenu v komíne je kľúčovým rozdružovacím mechanizmom pri vytváraní jemných častíc na inhaláciu. Na lepšie zefektívnenie rozbíjanie týchto jemných častíc v komíne boli vnútorné steny tejto časti rozdružovacích prostriedkov opatrené skosenými okrajmi (napríklad za účelom poskytnutia šesťuholníkového prierezu).

Niektoré zo zhora opísaných koncepcií majú špecifické nedostatky alebo obmedzené uplatnenia.

Jedným z možných dôsledkov používania cirkulačnej komory je zvýšenie celkového odporu prúdenia vzduchu v inhalátore, ako je opísané napríklad autormi Meakin a ďalší (1998) pre inhalátor Pulvonal na suchý prášok. Najmä pri koncepcii, majúcej viac ako jednu komoru, ako je opísané v patentovom spise DE 42 39 402, musí byť zvýšenie veľmi podstatné.

Hoci vysoký odpor nemusí bezpodmienečne predstavovať nevýhodu (viď napríklad Svartengren a ďalší, 1995), tak pacienti so zníženým výkonom pľúc musia byť schopní vytvárať dostatočné prúdenie vzduchu pre primeranú funkciu uvedeného zariadenia. To je vyžadované nezávisle od konštrukcie rozdružovacieho princípu, pokiaľ nie je použitý stály vonkajší energetický zdroj na unášanie dávky a na rozdružovanie prášku.

Predbežné oddeľovanie častíc v cirkulačnom úseku prietokového kanála v smeru prúdenia pred cyklónovou komorou, ako je opísané napríklad v patentovom spise WO 98/26827, nijako neodstráňuje tento problém pretože oddeľovanie jemných častíc od nosných kryštálov stále závisí od veľkosti separačných síl v tomto úseku.

Hlavnou vecou je prilnievanie jemných častíc na vnútorných stenách rozdružovacích prostriedkov cirkulačného ako je opísané napríklad v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133.

Celková povrchová plocha častí inhalátora, prichádzajú do styku s j emnými časticami liečiva, je často ovela väčšia, ako je to pri riešení podľa patentových spisov

DE 42 39 402,

WO 98/26827 a

US 5 829 434.

V pravidelných časových intervaloch musia byť rozdrobovacie prostriedky tohto typu rozoberané za účelom uskutočňovanie ich kontroly a/alebo čistenia, čo však nie je vždy považované za možné (viď napríklad patentový spis DE 40 04 904). Rozoberanie musí byť jednoduché a nesmie byť nepohodlné pre pacienta. Okrem toho opätovné zloženie po uskutočnení previerky a/alebo vyčistenia nesmie viesť k nesprávnej funkcii inhalátora.

Jedným skutočnosť, z dôsledkov priľnievania jemných častíc je že väčšina inhalátorov na suchý prášok, opatrených cirkulačnou komorou ako rozdrvovacími prostriedkami nie je vhodná na guľové pelety. Pre adhezívne zmesi už nie je tento problém taký naliehavý, pretože väčšie nosné častice sú schopné stierať väčšinu prilnievajúcich jemných častíc zo stien inhalátora.

Hoci niektoré zo zhora uvedených patentových spisov odkazujú na určité zostávanie prášku vo vnútri rozdrobovacích prostriedkov (viď napríklad patentové spisy DE 40 04 904, EP 0 407 028, DE 42 39 402 a DE 195 22 416), nie je pri žiadnom z uvedených princípov uvedená možnosť riadenia alebo regulácie doby zostávania. Iba možnosť zmien doby zostávania bola opísaná v patentovom spise DE 195 22 416 prostredníctvom zmeny pomeru rýchlostí čiastočných vzduchových prúdov cez alebo okolo cirkulačnej komory, a prostredníctvom zmeny určitých rozmerov komory, ako je jej výška a jej priemer.

Niekoľko zo zhora uvedených patentových spisov sa týka najmä zadržiavania hrubých častíc, viď napríklad patentové spisy GB 1 478 138, EP 0 407 028, WO 92/05825, WO 92/04928, EP 0 547 429, WO 98/26827 a nezverejnená medzinárodná prihláška PCT/NL 01/00133.

Častice s vysokou zotrvačnosťou, ktoré sú odhodené smerom von prostredníctvom vírivého pohybu vzduchu v nádobke, opísané v patentovom spise GB 1 478 138, cirkulujú okolo vnútornej steny tejto nádobky. Tieto častice nie sú schopné prejsť úzkym trubicovitým predĺžením náustkového valca, vyčnievajúcim do nádobky pozdĺž rovnakej pozdĺžnej osi, ako má táto nádobka. Ďalšou pascou na hrubé častice je úzky trubicovitý kanál na výstupe náustkového valca.

Cyklónové prostriedky, opísané v patentových spisoch EP 0 407 028 A2, EP 0 547 429, WO 98/26827 a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, pracujú na základe rovnakého princípu dvoch súperiacich síl, ktorými sú odstredivá sila a unášacia sila.

Avšak koncepcia podľa patentového spisu WO 92/04928 je podstatne odlišná, pretože na oddeľovanie dochádza tiež v dôsledku zotrvačnosti častíc. Je tu opísaný oddelovací nasávací diel, umiestnený v smere prúdenia za vírivou komorou, v ktorom veľké častice s vysokým momentom nasledujú priamu dráhu do zaslepenej trubice, zatiaľ čo jemnejšie častice sú unášané prúdom vzduchu do bočnej trubice. Oddelené hrubé častice sú zhromažďované pri dne zaslepenej trubice (zhromažďovacej komory), ktorá musí byť čas od času vyprázdňovaná.

Zotrvačné nárazy tiež tvoria oddelovací mechanizmus pre nárazové prúdy s rôznymi priehradkami a doskami, ako je opísané v patentovom spise WO 92/05825.

Niektoré zo zhora uvedených oddeľovacích princípov na základe odstredivého odhadzovania sú opisované ako cyklónové prostriedky. To nie je správne, pretože nie sú konštruované a určené na oddeľovanie všetkých pevných materiálov zo vzduchového prúdu, avšak pre klasifikáciu vo vzduchu sa vznášajúcich častíc do dvoch veľkostných tried na základe ich zotrvačnosti, čo znamená, že ide v podstate o vzduchové triediče, ako je opísané napríklad v patentovom spise GB 1 478 138.

Avšak v žiadnom z patentových spisov neboli uvedené priemery vzduchových triedičov, okrem patentového spisu WO 92/05825, v ktorom sú uvedené vzorce s experimentálnymi konštantami pre rôzne typy narážacích prúdov. Je tu tiež vysvetlené, že priemer môže byť nastavený tak, aby vyhovoval príslušne použitému liečivu a príslušnému uplatneniu.

Sú známe iba dve koncepcie, podľa ktorých môže byť odpor prúdenia vzduchu riadený alebo regulovaný v určitých medziach.

V patentovom spise US 5 829 434 je opisované, že pokles tlaku ve vírivej dýze môže byť menený prostredníctvom zmeny prierezu prúdenia vzduchu v kanále medzi vírivou komorou a komínom. Je tu uvedené, že pokles tlaku pri prechode inhalátorom môže byť výhodne nižší, ako zhruba 5 kPa na uľahčenie využívania inhalátora pre pacientov so zhoršenou dýchacou funkciou.

Pri princípe podľa patentového spisu DE 195 22 416 je vysvetlené, že vdychovaný prúd vzduchu môže byť rozdelený na čiastočný prúd cez rozdrvovaciu komoru a čiastočný prúd za touto komorou na vytvorenie obalového prúdu bez častíc okolo vytváraného aerosólového mraku. Pomer týchto prúdov môže byť menený v rámci určitých medzí a to bez akéhokoľvek ovplyvňovania unášanej dávky a rozdrobovania prášku.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuj e rozptylovacie zariadenia na inhalovanie práškov, ktoré môže byť využívané v kombinácii s rôznymi typmi dávkovacích systémov na rozmedzie hmotností dávok od 2 do 25 mg a pre rôzne typy práškových zmesí (s nosnou pomocnou látkou alebo bez nosnej pomocnej látky).

Pri jednej výhodnej konštrukcii toto rozptylovacie zariadenie pôsobí ako rozdružovacie (rozdrobovacie, aerosolizačné) prostriedky, tak ako vzduchový triedič, najmä pre adhezívne zmesi. Iba jemné častice liečiva sú vypúšťané, zatiaľ čo väčšie zhŕknutia a nosné kryštály sú zachycované v rozptylovacom zariadení. Modifikácia základnej konštrukcie umožňuje časovo regulované uvoľňovanie nosných kryštálov v týchto zmesiach.

Pri ďalšom modifikovanom uskutočnení má koncepcia optimalizovanú funkciu ako rozptylovacie zariadenie v kombinácii s guľovými peletami, ktoré neobsahujú žiadne nosné kryštály.

Ďalšia úprava konštrukcie rozptylovacieho princípu je možná pre riadenie a reguláciu odporu celého inhalátora a usadzovanie prášku v hornom dýchacom trakte prostredníctvom pridania takzvaného obalového prúdu čistého vzduchu. Modifikácie tiež umožňujú zadržiavanie nosnej látky v náustku a odstraňovanie tangenciálne prúdiacich zložiek z vypúšťaného mraku.

V súlade s predmetom tohto vynálezu boli vyvinuté rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce v podstate valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru, ktorej výška je menšia, ako jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály, ktoré vstupujú do cirkulačnej komory v dotykovom smere k jej valcovej stene na všeobecne protiľahlých stranách tejto valcovej steny, vhodnej na vytváranie kruhového vzoru prúdu vzduchu vnútri komory, pričom obidva vzduchové kanály majú alebo rôzne vstupy alebo alternatívne majú rovnaký vstup, ktorý je rozdelený, takže má jeden prietokový kanál na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na umožnenie unášania množstva prášku v jedinej dávke do cirkulačnej komory prostredníctvom prúdenia cez tento prietokový kanál, pričom ďalší prietkový kanál slúži ako obtokový kanál smerom do cirkulačnej komory, vhodný na urýchľovanie častíc a vytváranie súmernejšieho vzoru prúdu vo vnútri uvedenej komory.

Rúrkovitý výpustný kanál má výhodne približne rovnakú os, ako cirkulačná komora, avšak oveľa menší priemer, pričom predĺženie tohto kanála vyčnieva do uvedenej komory pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia, ako celková výška cirkulačnej komory.

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa tohto vynálezu sú výhodne opatrené tretím vzduchovým prietokovým kanálom, ktorý je usporiadaný naviac k obidvom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom pre cirkulačnú komoru, majúcim alebo samostatný vstupný kanál alebo rozvetvenie cyklónového obtokového kanála, cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál končí prstencovitým otvorom medzi výpustným kanálom cirkulačnej komory a súosovým náustkovým valcom s väčším vnútorným priemerom, ako má výpustný kanál (na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet, čo je dôsledkom spätného prúdenia, ku ktorému dochádza v ústach počas inhalácie prostredníctvom inhalátora s rúrkovitým náustkovým valcom, ktorý má obvykle menší priemer, ako je výška alebo šírka ústnej dutiny.

Viac ako jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd je výhodne v podstate súmerne rozmiestnených okolo obvodu valcovej steny cirkulačnej komory naviac ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie takzvanej vzduchovej bariéry medzi cirkulujúcimi časticami a vnútornou stenou komory, tvorenej vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými kanálmi, ktoré sú vzájomne tesne vedia seba, pričom zmenšená povrchová plocha uvedenej steny zaisťuje v kombinácii silne zmenšenú priľnavosť jemných častíc na uvedenej stene, najmä v kombinácii s mäkkými guľovými peletami.

Tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° medzi zostávajúcimi úsekmi valcovej steny sú výhodne vytvorené vzduchovými prívodnými kanálmi, vstupujúcimi do cirkulačnej komory, čo pri používaní zaisťuje zväčšenie uhla dopadu a spôsobuje odrážanie častíc od týchto stenových úsekov komory smerom do stredu tejto komory cez veľkú vzdialenosť na umožnenie nosných častíc dosiahnuť alebo prejsť stredovú oblasť cirkulačnej komory, z ktorej môžu vstúpiť do výpustného kanála, čo zaisťuje postupné uvoľňovanie nosných častíc z cirkulačnej komory cez uvedený výpustný kanál.

Horný koniec cirkulačnej komory na strane výpustného kanála s výhodou vytvára hornú dosku uvedenej komory, ktorá má väčší priemer, ako je vonkajší priemer vlastnej komory, čím je vytvorená kruhová príruba, ktorá vystupuje z vonkajšej cyklónovej steny a blokuje prietokový kanál pre vzduch cez prstencovitý kanál medzi valcovou cirkulačnou komorou a súosovým rúrkovitým náustkovým valcom s väčším priemerom prostredníctvom zaisťovania styku s vnútornou stenou uvedeného náustkového valca, s výnimkou niektorých malých prerušení v uvedenej prírube na regulovanie odporu vzduchového prúdu v tomto prietokovom kanále, prispôsobeného k celkovému vopred stanovenému odporu cirkulačnej komory na regulovanie čiastočného obalového prúdu cez prstencovitý kanál medzi súosovým náustkovým cirkulačnej komory valcom ďalej smere výpustným prúdenia kanálom v tejto prírube.

Počet obtokových kanálov je od jedného do ôsmich, s výhodou tri, pričom sú výhodne v podstate súmerne rozložené na obvode steny cirkulačnej komory naviac ku prechádzajúcemu inhalátora, pričom tvar i kanálu, dávkovacími prostriedkami cirkulačnej komory je opatrený rohmi, výhodne ôsmimi rohmi, majúcimi úseky steny cirkulačnej komory s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie strany a priľahlé kratšie strany sa striedajú a dlhšie strany slúžia ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získavajú rýchlosť pohybu na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie strany zvierajú výhodne tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° s dlhšími stranami, ktoré sú vhodné ako dopadové miesta.

Výpustný rúrkovitý kanál má s výhodou odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vnútri cirkulačnej komory, z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanála, a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozdelením veľkosti z cirkulačnej komory, a najmä na reguláciu priemernej doby zostávania nosných častíc vnútri cirkulačnej komory, ktorá stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti.

Pozdĺžne výstupky alebo pásy sú výhodne usporiadané na vnútrajšej trubicovitej stene výpustného kanála alebo je kostra vytvorená vnútri uvedeného kanála obdobne od steny ku stene, ktorá má vzhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál na zhruba štyri pozdĺžne úseky, pričom uvedené výstupky alebo kostra zaisťujú účinok pri náprave prúdenia prostredníctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom, čim je zaisťované, že tieto častice sú vypúšťané v podstate v pozdĺžnom smere a nie sú odhadzované bokom prostredníctvom odstredivého pôsobenia.

Dva sústredné prstencovité kanály sú výhodné usporiadané medzi náustkovým valcom a výpustným kanálom, pričom jeden kanál slúži ako kanál na prúdenie vzduchu pre obtokový prúd pre obalový prúd, smerom na rozdrvovacie prostriedky a zatiaľ čo ďalší kanál slúži ako vnútorný úložný priestor pre zachytené nosné častice, pričom uvedený náustkový valec je premiestniteľný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál na otvornie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na uzavrenie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptami rozdrvovacích prostriedkov, ktoré neboli usporiadané na vlastné zadržiavanie nosných častíc.

Vstupy prívodných kanálov do cirkulačnej komory majú výhodne každý v podstate obdížnikovitý prierez.

Podstatné rozmery inhalačného zariadenia sú výhodne také, že rôzne uskutočnenia rozdrvovacích prostriedkov sú ľahko zameniteľné v rámci rovnakého inhalačného zariadenia na suchý prášok, takže predstavujú stavebnicový systém, ktorý môže byť prispôsobený špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore.

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podlá tohto vynálezu výhodne obsahujú mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami v zmysle antagonistickej receptorovej funkcie medzi dávkovacím zariadením a rozdrvovacou komorou na umožnenie pripevnenia rozdrvovacích prostriedkov iba k vopred stanoveným dávkovacím zariadeniach alebo zaistenie správnych kombinácii medzi inhalátorom na rozdrvovacimi prostriedkami a vopred stanovenou léčivou práškovou zmesou.

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu bol ďalej tiež vyvinutý inhalátor, ktorý obsahuje zhora uvedené rozdrvovacie prostriedky.

V súlade s ešte ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu bol ďalej tiež vyvinutý viacúčelový spôsob rozdrvovania rôznych práškov pre inhalátory suchého prášku na rozdrvovanie práškových zmesí liečiv bez spojiva počas ich inhalácie pacientom prostredníctvom inhalátora po predchádzajúcej aktivácii jedinej dávky v hmotnostnom rozmedzí približne od 2 do 25 mg, a tým na uvoľnenie podstatného množstva jemných častíc liečiva na hlboké uloženie týchto zmesi do pľúc, tieto zmesi obsahujú liečivo vo veľmi jemne rozdrobenej forme, výhodne v rozmedzí veľkostí od 1 do 5 μτη, a väčšinou, avšak nie nevyhnutne, plniacu alebo nosnú pomocnú látku, majúcu aspoň približne rovnakú distribučnú veľkosť, ako liečivo v takzvaných mäkkých guľových peletách, tiež nazývaných ako mäkké guľové aglomeráty, alebo obsahujúce oveľa väčšie kryštály, ktoré nesú častice liečiva ako primárne entity alebo ako malé zhŕknutia v homogénnej distribúcii na ich povrchu, pripevnené prostredníctvom slabých vzájomne pôsobiacich síl, ako sú van der Waalsove sily v takzvaných adhezívnych vzájomne pôsobiacich usporiadaných zmesiach, v ktorých môže byť každá nosná častica s prilnievajúcimi časticami liečiva považovaná tiež za aglomerát.

Aglomeráty s výhodou ďalej opakovane narážajú na valcovú stenu cirkulačnej komory a/alebo vzájomne na seba pri ich cirkulácii vo vnútri cirkulačnej komory, takže častice liečiva sú uvoľňované od týchto aglomerátov prostredníctvom nárazov a šmykových síl.

Separácia častíc v dôsledku rozdielov ich zotrvačnosti s výhodou prebieha prostredníctvom pôsobenia unášacich a odstredivých síl, pričom väčšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne odstredivej sily, sú udržiavané v cirkulačnej komore, a menšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne unášacej sily, sú uvoľňované spolu s vdychovaným vzduchom, v dôsledku čoho cirkulačná komora pôsobí nie iba ako rozdrvovacia komora pre aglomeráty liečiva, avšak tiež ako vzduchový triedič na zaistenie podstatného zníženie usadzovania liečiva v ústach a v hrdle z liečiva, ktoré nebolo oddelené od nosných kryštálov alebo bolo rozdrobených nedostatočne, rovnako ako poskytuje výhodu zníženého rozvádzania prášku pre pacienta, čo minimalizuje dráždivý pocit v ústach a zvieranie hrudi.

Inhalačný vypúšťan mrak má výhodne silnú dotykovú zložku prúdenia, ktorá spôsobuje, že väčšie častice, ako sú nosné častice, ktoré nie sú schopné dosiahnuť cieľový priestor v pľúcach, sú vrhané do strán pôsobením odstredivej sily bezprostredne po ich výstupe z náustka inhalátora, čím sa spôsobuje, že tieto častice sa usadzujú v prednej časti úst pacienta, a nie v hrdle, čím dochádza na zníženie neprieznivých miestnych vedľajších účinkov v hrdle, ako je chrapot alebo Candidiasis, ktoré sú spojené s užívaním kortikálnych steroidov, z usadzovania častíc liečiva, ktoré neboli oddelené od nosných častíc, a zaisťované uľahčenie odstráňovanie týchto nosných častíc vyplachovanim úst.

Opis vynálezu

Koncepcie, opísané v patentových spisoch EP 0 547 429 a DE 195 22 416 a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, obsahujú niekoľko rozdružovacích princípov pre rôzne uplatnenia, pričom všetky tieto princípy sú rôznymi modifikáciami rovnakej základnej konštrukcie.

Pri všetkých koncepciách je časť vdychovaného prúdu vzduchu vedená cez dávkovaciu komoru za účelom unášania prášku. Spodný úsek práškového kanála v smere prúdenia, obsahujúci dávkovaciu komoru a rozdrvovaciu komoru, je dotykový k valcovej stene rozdrvovacej komory. Rozdrvovacia komora má tvar kotúča, ktorý má rovnakú valcovú os s náustkovým valcom. Trubicovitý výstupný kanál, ktorý má tiež rovnakú pozdĺžnu os, pričom má oveľa menší priemer, ako rozdrvovacia komora, začína od stredu valcového konca tejto komory, ktorý je najbližšie k náustku. Ďalšia časť vdychovaného prúdu vzduchu vstupuje do rozdrvovacej komory dotykovými štrbinami v jej valcovej stene.

Počet týchto obtokových kanálov môže byť obmedzený iba na jeden, ako je to pri koncepcii, opísanej v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, alebo ich môže byť viac, ako je to podľa patentového spisu DE 195 22 416, a to v závislosti od špecifického uplatnenia rozdrvovacej komory. Čiastočný obtokový prúd vzduchu zvyšuje tangenciálnu rýchlosť vzduchu a častíc vo vnútri komory.

Tretia časť vdychovaného vzduchového prúdu nie je vedená cez rozdrvovaciu komoru, avšak prechádza obtokom do prstencovítého otvoru, ktorý je súosový s výstupným kanálom rozdrvovacej komory. Prúd vzduchu z tohto prstencovitého otvoru je súosový s prúdom vzduchu, nasýteným časticami a prichádzajúcich z rozdrvovacej komory, v dôsledku čoho je vytváraný obalový prúd vzduchu bez častíc okolo mraku aerosólu.

Častice, cirkulujúce vo vnútri rozdrvovacej komory, sú podrobené pôsobeniu troch rôznych síl:

Unášacej sile vzduchu,

Odstredivej sile, a gravitačnej sile.

Gravitačná sila nie je rozhodujúce pre dráhy vo vzduchu unášených častíc vnútri komory. Častice sú odhadzované smerom na valcovú prevláda odstredivá tejto steny alebo stenu rozdrvovacej komory, pokiaľ sila. Či sa odvaľujú hladko pozdĺž drkótaj ú iba s malými dotykovými momentmi medzi časticami a stenou, závisí od celého radu faktorov, ako je zaťaženie rozdrvovacej komory, počet obtokových kanálov a tvar častíc.

Z tohto hľadiska je tiež dôležitá distribúcia veľkosti častíc. Pokiaľ sú častice pomerne veľké, tak je počet častíc vo vnútri rozdrvovacej komory pre určitú hmotnosť dávky malý, pričom počet narážania častíc vzájomne na seba je tak obmedzený. Okrem toho môže byť náplň komory časticami trocha nesúmerná, a to v závislosti od hmotnosti dávky a od vzoru výstupu z práškového kanála.

Pokiaľ sú naopak častice pomerne malé, je počet častíc vo vnútri komory oveľa väčší, takže je tiež oveľa väčší počet nárazov vzájomne medzi časticami, v dôsledku čoho môže byť náplň oveľa rovnorodéjšia, pretože veľké množstvo častíc môže byť rozprašované oveľa rovnosmernej šie.

Rozdiel medzi koncepciou, opísanou v patentovom spise DE 195 22 416, a koncepciou, opísanou v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, spočíva najmä v ich optimalizácii pre určité uplatnenie.

Koncepcia, opísaná v patentovom spise EP 0 547 429, predstavuje originálnu konštrukciu bez optimalizácie ako integrálna súčasť inhalátora na viacnásobné jednotlivé dávky, v súlade s s touto koncepciou sú jednotlivé dávky odvažované do dutín v otáčavých kotúčoch.

Koncepcia, opísaná v patentovom spise DE 195 22 416, bola optimalizovaná na rozdrvovanie mäkkých guľových peliet, avšak táto koncepcia slúži veľmi dobre tiež pre adhezívne zmesi.

Koncepcia, opisná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, bola vytvorená pre adhezívne zmesi a pre také uplatnenia, pri ktorých je vyžadované zadržiavanie nosných častíc. Dôvody pre zadržiavanie nosných častíc môžu byť rôzne. Prípadné nepriaznivé vedľajšie účinky v dusledku výrazného usadzovania liečiva v hrdle pacienta boli už zhora uvedené.

Uvoľnené nosné častice sa usadzujú v hrdle v dôsledku ich veľkej zotrvačnosti, a to aj pri nižších prietokových rýchlostiach, pokiaľ sú vypúšťané z inhalátora, a pokiaľ stále ešte unášajú častice liečiva na svojom povrchu po uvoľnení.

Prostredníctvom odstránenia nosných častíc z prúdu vdychovaného vzduchu môže byť ich usadzovanie v hrdle výrazne znížené.

Štúdie však preukázali, že tiež pre adhezívne zmesi môže byť odstráňovanie nosných častíc výhodné. Zachytené nosné častice môžu byť analyzované z hľadiska zvyškového obsahu liečiva, v dôsledku čoho je možné získať informácie o vzájomnom pôsobení liečiva a nosných častíc a o uvoľňovaní liečiva počas inhalácie. Tieto informácie sú oveľa presnejšie a spoľahlievejšie, ako informácie na základe zhromažďovaných frakcií jemných častíc po náraze, ktoré sú ovplyvnené neopakovateľnými stratami v dôsledku priľnievania častíc na vnútorných stenách inhalátora, vstupnej trubice a v nárazových stupňoch, rovnako ako v dôsledku ich neúplného zhromažďovania v záverečnom stupni.

Rozdružovací mechanizmus pre oba typy zmesí je zásadne odlišný v prípade rozdrvovacej koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416, a v prípade rozdrvovacej koncepcie podľa nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133.

Ako sa guľové pelety odvaľujú pozdĺž valcovej steny rozdrvovacej komory, tak sa opotrebovávajú najmä v dôsledku trenia. Oddelené jemné častice alebo malé zhŕknutia primárnych častíc alebo priľnievajú na stene komory v dôsledku pôsobenia van der Waalsovej sily (alebo Coulombovej sily), alebo sú unášané vzduchovým prúdom smerom do výstupného kanála. V dôsledku prilnievania týchto jemných častíc na v podstate valcovej stene pri rozdružovacom princípe potom koncepcia, opísaná v patentovom spise EP 0 547 429, nemôže byť využívaná pre mäkké guľové pelety, bez toho, že by boli pridané (veľké) takzvané stieracie kryštály do zmesi, ako je opísané v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133.

Bez týchto stieracích kryštálov je rozdrvovanie guľových peliet (takmer) neúplné po uplynutí určitej doby zostávania v rozdrvovacej komore, avšak zníženie vydávanej dávky jemných častíc v dôsledku ich prilnievania na stenách inhalátora činí zhruba 50 % alebo dokonca viac, a to v závislosti od typu liečiva, ktoré má byť inhalované.

Podlá koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, bol počet obtokových kanálov zvýšený na sedem za účelom zníženia povrchovej plochy valcovej steny prostredníctvom veľkého počtu prerušení, a za účelom vytvorenia cirkulačného vzoru vo vnútri komory, ktorý núti pelety narážať na zostávajúce úseky valcovej steny pod uhlami, ktoré sú tupšie, ako uhol medzi susediacimi úsekmi tejto steny. Namiesto odvaľovania pozdĺž kontinuálnej valcovej steny komory sú pelety neustále prevádzané prostredníctvom „vzduchovej bariéry” medzi peletami a zostávajúcimi úsekmi. Skôr sa otierajú o tieto úseky, v dôsledku čoho je výrazne znížená dotyková plocha, pričom je priľnievanie jemných častíc na valcovej stene minimalizované. Na rozdrvovanie dochádza najmä v dôsledku šmyku obtokových prúdov.

Ako pelety prichádzajú do nasledujúceho úseku valcovej steny komory, tak vstupujú do oblasti, v ktorej obtokový prúd pretína ich dráhu pod úhlom s veľkosťou 45°. V dôsledku vysokej rýchlosti prúdenia vzduchu obtokovými kanálmi, ktorá je približne 10 m/s pri prietokovom množstve 60 1/min. cez inhalátor, sú pomerne slabé pelety

rozbíjané	na menšie fragmenty a	poprípade	rozdrvené	na
primárne	častice alebo	malé	zhŕknutia,	ktoré	sú
dostatočne	jemné na to,	aby	mohli byť	unášané	do
výstupného	kanála.

Naopak cirkuluj ú medzinárodnej valcovej tvaru, guľové dráha v rovnakej rozdrvovacej tejto komory.

Po odraze od steny nosné častice podľa koncepc prihláške steny po náraze ktorý zabraňuje tomu, zmesiach, ktoré v nezverejnenej sa odrážajú od ich nepravidelného sa hladko odvaľovali ako pelety. Ich dráha pozdĺž susediacich rovine, komory, v adhezívnych ie, opísanej

PCT/NL 01/00133, v dôsledku aby môže byť parabol, ktorá je kolmá pričom ich vrcholy sú častice nútené lepšie opísaná ako ktoré ležia všetky na valcovú os smerujú do stredu pohybovať sa späť smerom na obvod rozdrvovacej komory pôsobením odstredivej sily za účelom zaistenia ďalšieho nárazu.

Medzitým sa častice pohybujú v tangenciálnom smere v komore. Po náraze sú jemné častice liečiva oddelené od nosných kryštálov, a to v závislosti od uhla a rýchlosti nárazu na stenu.

Pri základnej koncepcii, opísanej v patentovom spise EP 0 547 429 a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, sú usporiadané iba dve prerušenia vo valcovej stene rozdrvovacej komory. V dôsledku toho dochádza na malé narušenie dráhy častíc, pričom častice nad zmenšeným priemerom pri danej rýchlosti prúdenia vdychovaného vzduchu sú udržiavané s oveľa vyššou účinnosťou.

Vrcholy parabol sú iba v malej vzdialenosti od valcovej steny komory, pretože uhol nárazu je príliš tupý. Preto je určitá vzdialenosť medzi odrážanými časticami a výstupným kanálom udržiavaná, a to aj vtedy, pokiaľ sú častice na vrchole paraboly. Predĺženie výstupného kanála vo vnútri rozdrvovcej komory prispieva na takmer úplné odstránenie veľkých častíc prostredníctvom zníženia prierezu kanála medzi cirkulačnou komorou a výstupným kanálom. Pri tejto základnej modifikácii potom cirkulačná komora pôsobí ako rozdrvovacie prostriedky, tak aj ako vzduchový triedič.

Na vyobrazení podľa obr. 1 je znázornená účinnosť odvádzania nosných častíc pri vzduchovom triediči, ktorého koncepcia je podobná, ako je koncepcia, opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, pre rôzne frakcie s malými rozmermi kryštalického monohydrátu laktózy alfa pri nízkom prietokovom množstve s veľkosťou 30 1/min., respektíve 40 1/min. Iba pre frakcie, ktorých stredný priemer je menší, ako 50 μπι, je účinnosť menšia, ako 90 %.

Nominálne zmenšené priemery pre kolistín sulfát (pre vzorku s distribúčnou veľkosťou od 0,7 do 87 μπι) pri rovnakom vzduchovom triediči, ako je odvodené z laserového merania difrakcie aerosólového mraku s využitím zvláštneho adaptéra inhalátora, sú zobrazené na vyobrazení podlá obr.2. So zvyšujúcou sa prietokovou rýchlosťou sa znižuje nie len hlavný priemer, avšak tiež rozpätie medzi jednotlivými inhaláciami.

Prerušenie vo valcovej stene rozdrvovacej komory, veľa obtokových prúdov, pretínajúcich dráhu častíc, rovnako ako odstránenie predĺženia výstupnej trubice, vyčnívajúcej do rozdrvovacej komory pri koncepcii podlá patentového spisu DE 195 22 416, ovplyvňujú dráhy odrazu nosných častíc. Uhly nárazu sú trocha ostrejšie, prietokový vzor vo vnútri rozdrvovacej komory je viac turbulentný, pričom prierez kanála medzi cirkulačnou komorou a výstupným kanálom sa zvyšuje. V dôsledku toho sú nosné častice schopné vstupovať do výstupného kanála, takže je dosahované postupné vyprázdňovanie cirkulačnej komory.

Ako je možné očakávať, priemerná doba zostávania nosných častíc sa zvyšuje spolu so zvyšujúcim sa prietokovým množstvom pre frakciu nosných častíc s určitou veľkosťou, a to v dôsledku zvyšujúcich sa odstredivých síl, ktoré udržujú častice v cirkulácii. Avšak závislosť prietokového množstva sa znižuje so zvyšujúcou sa hlavnou veľkosťou nosných častíc. Pre nosné častice s priemerom, presahujúcim 150 pm, je účinok prietokového množstva zanedbateľný v rozmedzí od 30 do 90 1/min.

Doba zostávania sa znižuje spolu so zvyšujúcim sa hlavným priemerom nosných častíc, pretože zmeny smeru dráhy odrazených častíc sú väčšie spolu so zvyšujúcou sa zotrvačnosťou častíc a tvarových odchýlok. Väčšie nosné častice laktózy majú tendenciu mať ovela nepravidelnej ši tvar, ako jemné kryštály, napriek tomu, že pochádzajú z rovnakej dávky laktózy, pričom korigujúci účinok unášacej sily, vyvodzovanej prostredníctvom tangenciálneho prúdenia vzduchu vo vnútri cirkulačnej komory, sa znižuje spoločne so znižujúcou sa zotrvačnosťou častíc.

V dôsledku postupného uvolňovania nosných častíc potom priemerná doba prebytku týchto častíc pri koncepcii podlá patentového spisu DE 195 22 416 je všeobecne nižšia, ako je celková doba inhalovania. V dôsledku toho je oddeľovanie jemných častíc pri rovnakej adhezívnej zmesi menej úplné, ako je stupeň oddeľovania, dosahovaný pomocou koncepcie podľa nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133, ktorá má výhodu neúplného odvádzania nosných častíc.

Najcharakteristickejšími znakmi predmetu tohto vynálezu sú (a) rozdelenie vdychovaného vzduchového prúdu na tri rôzne čiastočné prúdy, a (b) prítomnosť cirkulačnej komory kotúčovitého tvaru, ktorých kombinácia poskytuje nasledujúce možnosti:

vytváranie obalového prúdu vzduchu bez častíc okolo aerosólového mraku pre zníženie usadzovania guľových peliet v ústach, regulovanie odporu inhalátora v rozmedzí, ktoré je pohodlné pre pacienta a výhodné z hľadiska usadzovania liečiva v hornom dýchacom trakte, vytváranie vzduchovej bariéry vo vnútri rozdrobovacej komory, čo znižuje prilnievanie jemných častíc na vnútorných stenách tejto komory v prípade rozdrobovania guľových peliet, udeľovanie určitej doby zostávania v prípade veľkých nosných kryštálov v rozdrvovacej komore na zdokonalenie využívania dostupnej energie na oddeľovanie jemných častíc, klasifikáciu častíc z hľadiska veľkosti na frakcii, ktorá je výhodná pre ich usadzovanie v spodnom dýchacom trakte (na ich uvoľňovanie), a na frakcii, ktorá je príliš hrubá na vstup do miesta pôsobenia (má byť zachycovaná), a usadzovanie veľkých častíc pred ústami pacienta, a nie v jeho hrdle, prostredníctvom tangenciálnej zložky prúdenia vo vypúšťanom mraku z inhalátora, v dôsledku čoho sú veľké častice okamžite odhadzované bokom po opustení náustka. To umožňuje, aby si pacient vypláchol ústa po inhalácii, a aby bolo zabránené systematickým alebo miestnym postranným účinkom z tejto časti dávky.

Dva ďalšie aspekty predmetu tohto vynálezu sú tvorené požadovaným trvaním zostávania nosných častíc v rozdrvovacích prostriedkoch, a možností príslušne regulovať dobu zostávania v rozdrvovacej komore.

Za účelom regulácie doby zostávania bola vyvinutá iná koncepcia so zdokonalenou účinnosťou rozdrvovania v prípade adhezívnych zmesí, ako bude podrobnejšie opísané v ďalšom ako ďalší nový aspekt predmetu tohto vynálezu.

Ďalším aspektom, ktorý bude ďalej opísaný, je stavebnicová konštrukciae rozdrvovacích prostriedkov, ktorá umožňuje zamieňať odlišné koncepcie pri rovnakom inhalátore na suchý prášok, a to v závislosti od typu zmesi, ktorá má byť používaná, a/alebo od zvláštnych požiadaviek, ako je napríklad špecifický odpor vzduchového prúdu pre určitú skupinu pacientov, alebo neúplné zachycovanie nosných častíc.

Z hladiska týchto rôznych aspektov potom predmet tohto vynálezu poskytuje:

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce v podstate valcovú vzduchovú cirkulačnú komoru, ktorej výška je menšia, ako jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály, ktoré vstupujú do cirkulačnej komory v dotykovom smere k jej valcovej stene na všeobecne protiľahlých stranách tejto valcovej steny, vhodné na vytváranie kruhového vzoru prúdu vzduchu vo vnútri komory, pričom obidva vzduchové kanály majú alebo rôzne vstupy alebo alternatívne majú obsahujú rovnaký vstup, ktorý je rozdelený, takže má jeden prietokový kanál na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na umožnenie unášania množstva prášku v jedinej dávke do cirkulačnej komory prostredníctvom prúdenia cez tento prietokový kanál, pričom ďalší prietokový kanál slúži ako obtokový kanál smerom do cirkulačnej komory, vhodný pre urýchľovanie častíc a vytváranie súmernejšieho vzoru prúdu vo vnútri uvedenej komory;

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce rúrkovitý výpustný kanál, majúci približne rovnakú pozdĺžnu os, ako cirkulačná komora, avšak oveľa menší priemer, pričom predĺženie tohto kanála vyčnieva do uvedenej komory pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia, ako celková výška cirkulačnej komory;

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce tretí vzduchový prietokový kanál, ktorý je usporiadaný naviac k obidvom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom pre cirkulačnú komoru, majúcim alebo samostatný vstupný kanál alebo rozvetvenie cyklónového obtokového kanála, cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál končí prstencovítým otvorom medzi výpustným kanálom cirkulačnej komory a súosovým náustkovým valcom s väčším vnútorným priemerom, ako má výpustný kanál (na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet, čo je dôsledkom spätného prúdenia, ku ktorému dochádza v ústach počas inhalácie prostredníctvom inhalátora s rúrkovitým náustkovým valcom, ktorý má obvykle menší priemer, ako je výška alebo šírka ústnej dutiny;

Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce viac ako jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd je v podstate súmerne rozmiestnených okolo obvodu valcovej steny cirkulačnej komory naviac ku kanálu, prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie takzvanej vzduchovej bariéry medzi a vnútornou stenou komory, cirkulujúcimi časticami vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými tvorené kanálmi, zmenšená ktoré sú vzájomne tesne vedia seba, pričom povrchová plocha uvedenej steny zaisťuje v kombinácii silne zmenšenú priľnavosť uvedenej stene, najmä pri kombinácii s jemných častíc na mäkkými guľovými peletami;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° medzi zostávajúcimi úsekmi prívodnými komory, čo pri vzduchovými cirkulačnej a spôsobuje valcovej kanálmi, používaní odrážanie uhla dopadu stenových úsekov komory smerom do stredu veľkú vzdialenosť ma umožnenie nosných stredovú oblasť cirkulačnej do výpustného kanála, čo ;

alebo prejsť môžu vstúpiť uvoľňovanie nosných častíc uvedený výpustný kanál;

steny sú vytvorené vstupujúcimi do zaisťuje zväčšenie častíc od týchto tejto častíc komory cez dosiahnuť komory, zaisťuje z kterej postupné z cirkulačnej komory cez pre rozdrvovacie prostriedky pri ktorých horný koniec výpustného ktorá má väčší inhalátory suchého prášku, strane komory, vlastnej komory, čím je kanála vytvára priemer, ako je cirkulačnej komory na hornú dosku uvedenej vonkajší priemer vytvorená kruhová príruba, ktorá cyklónovej steny vystupuj e prietokový valcovou z vonkajšej kanál pre vzduch cez prstencovitý cirkulačnou komorou a súosovým a blokuje kanál medzi rúrkovitým náustkovým valcom s väčším priemerom prostredníctvom zaisťovania styku s vnútornou valca, s výnimkou niektorých prírube na regulovanie odporu stenu uvedeného náustkového malých prerušení v uvedenej vzduchového prúdu v tomto prietokovom stanovenému kanále, prispôsobeného k celkovému vopred odporu cirkulačnej čiastočného obalového prúdu cez súosovým náustkovým valcom komory na regulovanie prstencovitý kanál medzi kanálom výpustným cirkulačnej komory ďalej smere prúdenia v tejto prírube;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých počet obtokových kanálov je od jedného do ôsmich, s výhodou tri, pričom v podstate súmerne rozložené na obvode steny komory naviac ku kanálu, prechádzajúcemu prostriedkami inhalátora, pričom tvar cirkulačnej komory sú výhodne cirkulačnej dávkovacími je opatrený rohmi, výhodne ôsmimi rohmi, majúcimi úseky steny cirkulačnej komory s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie strany a priľahlé kratšie strany sa striedajú a dlhšie strany slúžia ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získavajú rýchlosť pohybu na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie strany zvierajú výhodne tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° s dlhšími stranami, ktoré sú vhodné ako dopadové miesta;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých výpustný rúrkovitý kanál má odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vo vnútri cirkulačnej komory, z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanála, a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozdelením veľkosti z cirkulačnej komory, a najmä na reguláciu priemernej doby zostávania nosných častíc vo vnútri cirkulačnej komory, ktorá stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce pozdĺžne výstupky alebo pásy, ktoré sú usporiadané na vnútornej trubicovitej stene výpustného kanála alebo je kostra vytvorená vo vnútri uvedeného kanála podobne od steny ku stene, ktorá má výhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál na zhruba štyri pozdĺžne úseky, pričom uvedené výstupky alebo kostra zaisťujú účinok pri náprave prúdenia prostredníctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom, čím je zaisťované, že tieto častice sú vypúšťané v podstate v pozdĺžnom smere a nie sú vyhadzované bokom prostredníctvom odstredivého pôsobenia;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce dva sústredné prstencovité kanály, ktoré sú usporiadané medzi náustkovým valcom a výpustným kanálom, pričom jeden kanál slúži ako kanál na prúdenie vzduchu pre obtokový prúd smerom na rozdrvovacie prostriedky a pre obalový prúd, zatiaľ čo ďalší kanál slúži ako vnútorný úložný priestor pre zachytené nosné častice, pričom uvedený náustkový valec je premiestniteľný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál pre otvorenie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na uzavrenie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptmi rozdrvovacích prostriedkov, ktoré neboli usporiadané pre vlastné zadržiavanie nosných častíc;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pri ktorých vstupy prívodných kanálov do cirkulačnej komory majú každý v podstate obdížnikovitý prierez;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, pre podstatné rozmery inhalačného zariadenia sú také, že rôzne uskutočnenia rozdrvovacích prostriedkov sú ľahko zameniteľné v rámci rovnakého inhalačného zariadenia na suchý prášok, takže predstavuj ú stavebnicový systém, ktorý môže byť prispôsobený špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore;

rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami funkcie medzi komorou na v zmysle dávkovacím umožnenie antagonistickej zariadením a pripevnenia receptorovej rozdrvovacou rozdrvovacích prostriedkov iba na vopred stanovené dávkovacie zariadenia alebo inhalátory na zaistenie správnych kombinácií medzi rozdrvovacími prostriedkami a vopred stanovenou liečivou práškovou zmesou.

Ďalší aspekt predmetu inhalátora, ktorý obsahuje prostriedky.

tohto vynálezu sa týka zhora uvedené rozdrvovacie

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu bol tiež vyvinutý viacúčelový spôsob rozdrvovania rôznych práškov pre inhalátory suchého prášku na rozdrvovanie práškových zmesí liečiv bez spojiva počas ich inhalácie pacientom prostredníctvom inhalátora po predchádzajúcej aktivácii jedinej dávky v hmotnostnom rozmedzí približne od 2 do 25 mg, a tým na uvoľnenie uvoľnenie podstatného množstva jemných častíc liečiva pre hlboké uloženie týchto zmesí do pľúc, tieto zmesi obsahujú liečivo vo veľmi jemne rozdrvenej forme, výhodne v rozmedzí veľkosti od 1 do 5 pm, a väčšinou, avšak nie nevyhnutne, plniacu alebo nosnú pomocnú látku, majúcu aspoň približne rovnakú distribučnú veľkosť, ako liečivo v takzvaných mäkkých guľových peletách, tiež nazývaných ako mäkké guľové aglomeráty, alebo obsahujúce oveľa väčšie kryštály, ktoré nesú častice liečiva ako primárne entity alebo ako malé zhŕknutia v homogénnej distribúcii na ich povrchu, pripevnenej prostredníctvom slabých vzájomne pôsobiacich síl, ako sú van der Waalsove sily v takzvaných adhezívnych vzájomne pôsobiacich usporiadaných zmesiach, v ktorých môže byť každá nosná častica s priľnievajúcimi časticami liečiva považovaná tiež za aglomerát.

V súlade s ďalším aspektom, predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že aglomeráty ďalej opakovane narážajú na valcovú stenu cirkulačnej komory a/alebo vzájomne na seba pri ich cirkulácii vo vnútri cirkulačnej komory, takže častice liečiva sú uvoľňované od týchto aglomerátov prostredníctvom nárazov a šmykových síl.

V súlade s ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že separácia častíc v dôsledku rozdielov ich zotrvačnosti prebieha prostredníctvom pôsobenia unášacích a odstredivých síl, pričom väčšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne odstredivej sily, sú udržiavané v cirkulačnej komore, a menšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne unášacej sily, sú uvoľňované spolu s vdychovaným vzduchom, v dôsledku čoho cirkulačná komora pôsobí nie len iba ako rozdrvovacia komora pre aglomeráty liečiva, avšak tiež ako vzduchový triedič na zaistenie podstatného zníženia usadzovania liečiva v ústach a v hrdle z liečiva, ktoré nebolo oddelené od nosných kryštálov alebo bolo rozdrvené nedostatočne, rovnako ako poskytuje výhodu zníženého rozvádzania prášku pre pacienta, čo minimalizuje dráždivý pocit v ústach a zvieranie hrudi.

V súlade s ešte ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu spočíva podstata predmetného spôsobu v tom, že inhalačný vypúšťaný mrak má silnú dotykovú zložku prúdenia, ktorá spôsobuje, že väčšie častice, ako sú nosné častice, ktoré nie sú schopné dosiahnuť cieľový priestor v pľúcach, sú vrhané do strán pôsobením odstredivej sily bezprostredne po ich výstupe z náustka inhalátora, čím je spôsobované, že tieto častice sa usadzujú v prednej časti úst pacienta, a nie v hrdle, čím dochádza na zníženie nepriaznivých miestnych vedľajších účinkov v hrdle, ako je chrapot nebo Candidiasis, ktoré sú spojené s užívaním kortikálnych steroidov, z usadzovania častíc liečiva, ktoré neboli oddelené od nosných častíc, a zaisťovania

uľahčeného	odstráňovania	týchto	nosných	častíc
vyplachovaním	úst.
Požadované trvanie	cirkulácie	nosných	častíc

v rozdrvovacej komore závisí od rýchlosti, s ktorou môžu byť častice liečiva oddeľované od nosných kryštálov v tejto komore.

Základný vzduchový triedič, opísaný v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, poskytuje možnosť študovať túto rýchlosť oddeľovania. Nosné kryštály, ktoré sú zachycované týmto vzduchovým triedičom, môžu byť analyzované z hľadiska zvyškového liečiva (CR: zvyškové nosné častice) po inhalácii ako funkcie doby inhalácie (cirkulácie).

Zvyškové nosné častice (vyjadrené v percentách pôvodnej náplne liečiva) pre zmesi 0,4 % budesonidu s troma rôznymi nosnými frakciami pri tejto koncepcii vzduchového triediča sú znázornené na vyobrazení podlá obr. 3A pre vdychované prietokové množstvo s veľkosťou 60 1/min. (čo sa rovná 9,3 kPa).

Boli použité nosné frakcie s veľkosťou od 45 do 63 μιη, respektíve od 150 do 200 μιη z látky Pharmatose 150 M (DMV Intemational, The Netherlands) a od 150 do 200 μιη z látky Capsulac 60 (Meggle GmbH, Germany). Pretože došlo k malému prechodu nosných častíc (viď obr. 1), boli všetky hodnoty zvyškových nosných častíc extrapolatované na 100 % odvedených nosných častíc.

Boli použité dve odlišné doby zmiešavania, a to 10 a 120 minút v zariadení Turbula mixér pri 90 otáčkach za minútu (W.A. Bachofen, Switzerland).

Uvoľňovacie krivky (100 mínus CR) pre zmesi po

desiatich minútach	doby	miešania	sú	znázornené na
vyobrazení podľa obr.	3B.
Na vyobrazení	podľa	obr. 3A	je	znázornené, že

zvyškové nosné častice po desiatich minútach doby miešania (otvorené symboly) sa znižujú oveľa výraznejšie pri tomto type vzduchového triediča v prvej polovici inhalovania na približne 50 % pôvodnej náplne nosných častíc. V nasledujúcej dobe 1,5 s je ďalších 20 až 25 % liečiva odobraných a zvyškové nosné častice sú ďalej znížené na zhruba 30 % (po uplynutí 2 s celkovej doby inhalácie). A dokonca ani po šiestich sekundách inhalácie nebolo dosiahnuté koncového bodu, ktorý sa zdá byť okolo 10 % pôvodnej náplne liečiva. Tieto výsledky preukazujú, že rozdiely medzi rôznymi nosnými frakciami nie sú také dramatické pre tento typ vzduchového triediča (pri 60 1/min.).

Na vyobrazení podía obr. 3A je tiež znázornené, že zvýšenie doby miešania spôsobuje zníženie rýchlosti oddeľovania častíc liečiva.

Napríklad zvyšok hlavných nosných častíc (pre všetky tri nosné frakcie) po uplynutí jednej sekundy miešania vo vzduchovom triediči sa zvyšuje z 42 % na 70 % v dôsledku zvýšenia doby miešania z desiatich na sto dvacať minút. A z hľadiska rovnakého stupňa oddeľovania je účinok 0,5 s doby cirkulácie po desiatich minútach miešania rovný účinku doby cirkulácie zhruba 3 s po sto dvaciatich minútach doby miešania.

Tieto výsledky sú v súlade s celkovou koncepciou miešania, uvádzanou autorom Staniforth (1987), čo znamená, že existuje vstupné rozbíjanie zhŕknutí liečiva počas miešania, čo má za dôsledok postupnú zmenu prevažujúcej súdržnosti medzi časticami liečiva smerom k prevažujúcej súdržnosti medzi primárnym liečivom a nosnými časticami s predlžujúcou sa dobou miešania. To v kombinácii s ďalšou teóriou, ktorá uvádza, že sily pri odstraňovaní počas inhalovania môžu lepšie udržiavať väčšie zhŕknutia liečiva ako primárne liečivo (Aulton a Čiarke, 1996), vysvetľuje pokles rýchlosti oddeľovania častíc liečiva, spôsobený zvýšením doby miešania prášku.

Základný vzduchový triedič, opísaný v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, predstavuje vysoko účinný rozdružovací princíp v porovnaní s väčšinou na trhu dostupných inhalátorov na suchý prášok, ako sú napríklad koncepcie, opísané v patentových spisoch DE 195 22 416 a EP 0 547 429.

To je znázornené na vyobrazení podlá obr. 4, ktoré predstavuje frakcie jemných častíc podlá týchto koncepcií a niektorých na trhu dostupných zariadení pri poklese tlaku cez tieto zariadenia s veľkosťou 4 kPa, ktorá je zhromažďovaná v kaskádovom impaktore pre adhezívne zmesi pre rôzne liečiva a pre rôzne typy nosného materiálu.

Cll predstavuje základný vzduchový triedič takého typu, ktorý je opísaný v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133 (rovnaký, ako je použitý pre obr. 3A a obr. 3B), zatiaľ čo Novolizer je na trhu dostupnou verziou koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416. Frakcie jemných častíc, získávané pomocou Cll, sú zo zmesí s 0,4 % budesonidu a na trhu dostupného nosiča typu Pharmatose, ako je znázornené na obrázkoch.

Výsledky, dosahované pomocou koncepcie Novolizer sú uvedené pre zmesi s 1 % budesonidu alebo 1 % salbutamol sulfátu a nosných materiálov, uvedených v legende vyobrazenia podľa obr. 3A. Pre dpi, dostupné na trhu, boli skúšobne testované tiež dve rôzne zmesi (viď legenda). Všetky inhalačné doby trvali 3 s. Priemerné frakcie jemných častíc, dosahovaných pomocou Cll a Novolizer, sú približne dvakrát vyššie, ako sa dosahuje pomocou na trhu dostupných dpi pri rovnakom poklese tlaku cez inhalátory.

Možné vysvetlenia pre odlišnosti medzi frakciami jemných častíc z na trhu dostupných inhalátorov a vzduchových triedičov pri testovaných inhalátoroch Cll a Novolizer sú

Ί6 (a) rôzne účinnosti pri využívaní dostupnej pri vdychovaní cez zariadenie, a (b) rôzne vlastnosti používaných zmesí, obsahujú štandardné laktózové produkty pre energie ktoré

Cll a

Novolizer.

Množstvo energie (Nm) , ktoré je dostupné pre

rozdrvovanie	prášku,	môže	byť vypočítané	násobením
priemerného	poklesu	tlaku	cez inhalátor	(N · m”2)
priemerným	obj emovým	množstvom vzduchového	prúdu cez
zariadenie (	m3 ' s-1) a	trvaním	vlastnej inhalácie.

Rôzné účinnosti pri rozbíjaní práškových zhŕknutí môžu byť spôsobené (a) rôznymi rýchlosťami rozptylu energie (Nm ' s^-1) , a/alebo (b) rôznou dobou trvania spotreby energie (s) pre rozdružovací proces, čo je dôsledkem rôznych dob zostávania prášku vo vnútri inhalačného zariadenia.

Je celkem zrejmé, že pre inhalátory s nízkym rozptylom energie, ako je to pri vzduchovom triediči, použitom pre obr. 3A a obr. 3B, bude rýchlosť oddeľovania liečiva tiež nižšia. To znamená, že bude nutná dlhšia doba zostávania na dosiahnutie rovnakého stupňa oddeľovania jemných častíc od nosných kryštálov.

Pokial však na druhej strane môže byť rýchlosť rozptylu energie zvýšená, tak môže byť doba zostávania znížená, v dôsledku čoho dôjde na zníženie nebezpečenstva, že pacient bude inhalovať neúplnú dávku, a to pri pacientoch, ktorí nie sú schopní uskutočniť nevyhnutný inhalačný úkon po určitú dobu trvania.

Nedávne regulačné nariadenia predpisujú, že úplná dávka môže byť inhalovaná v rámci dvoch litrov.

Táto obmedzuj e požiadavka v rozdružovacej komore dobu zostávania pre dávku na dve sekundy pri priemernom prietokovom množstve 60

1/min. Ak ďalej uvažujeme nutnosť určitého objemu vzduchu na prepravu oddelených jemných častíc liečiva na miesto ich pôsobenia v dýchacom ústrojenstve, mohlo „ukončené” počas by byť prvých oddeľovanie častíc až 1,5 s od s výhodou začiatku inhalovania pri tomto prietokovom množstve.

Tieto obmedzenia pre vzduchový triedič, ktorý je v nezverejnenej opísaný

PCT/NL 01/00133, zahrnujú, medzinárodnej prihláške že iba dávky môže byť oddelených používaných pri skúšobných testoch od približne nosných až 65 % materiálov, pre obr. 3A a obr. 3B (čo je zhruba 70 % maximálneho dosiahnuteľného uvoľnenia od týchto nosičov). To vysvetľuje, prečo ďalšie zvýšenie rýchlosti rozptylu energie pre rozbíjanie prášku. (Nm ’ s ^x) bolo významným aspektom predmetu tohto vynálezu.

Regulácia doby zostávania vo vnútri cirkulačnej komory môže byť dosiahnutá prostredníctvom (a) výberu vhodného rozdelenia veľkosti nosných častíc pre adhezívnu práškovú zmes, (b) obmedzenia prietokového množstva z dosiahnutelných prietokových množstiev cez inhalačné zariadenie, a (c) menenia priemeru výstupného kanála z cirkulačnej komory.

Príklad účinku hlavného priemeru nosných častíc a vdychovaného prietokového množstva na dobu zostávania v určitej cirkulačnej komore ďalej uvedeného typu je uvedený na vyobrazení podľa obr. 5.

Údaje boli získané prostredníctvom merania zníženia poklesu tlaku cez prostriedky, čo je dôsledkom prítomnosti častíc v komore. Bez častíc je turbulencia vzduchu, cirkulujúceho vo vnútri komory, oveľa vyššia, ako je to pri cirkulačnej komore, naplnenej časticami, pri rovnakom prietokovom množstve. Častice spôsobujú, že prietokový vzor vo vnútri komory je oveľa hladší v dôsledku ich oveľa vyššej zotrvačnosti v porovnaní so zotrvačnosťou častíc vzduchu. V dôsledku toho je pokles tlaku cez komoru nižší, pokiaľ sú prítomné častice.

Rozdiel môže byť meraný ako funkcia doby inhalovania. Pokiaľ je zníženie znížené na nulu, tak všetky častice prešli komorou, ako bolo preverné prostredníctvom inšpekcie cirkulačnej komory po ukončení inhalovania, rovnako ako prostredníctvom merania optickej koncentrácie vypúšťaného mraku z inhalátora pomocou techniky laserovej difrakcie počas inhalovania.

Pre častice, ktoré sú väčšie, ako 125 gm, je účinok prietokového množstva takmer zanedbateľný pri koncepcii, použitej pri príprave obr. 5. Okrem toho doba zostávania pre také častice pri tejto koncepcii je v súlade s požadovaným rozmedzím až do 1,5 s, ako už bolo zhora uvedené. To je v dôsledku vopred stanovenej konštrukcie a rozmerov rozdružovacieho princípu.

Účinok prietokového množstva sa zvyšuje spolu so znižujúcou sa veľkosťou hlavných nosných častíc, pričom spôsobuje maximálnu hodnotu viac ako 3 s pre túto konkrétnu koncepciu pri 90

1/min.

Pre oveľa nižšie prietokové množstvá je doba zostávania takmer nezávislá od distribúcie veľkosti nosných častíc.

Lepšiu reguláciu doby zostávania je možné dosiahnuť prostredníctvom menenia priemeru výstupného kanála z cirkulačnej komory. To je znázornené na vyobrazení podľa obr. 6 pre rovnakú koncepciu, aká bola použitá pre experimenty podľa obr.5, a to s dvoma rôznymi priemermi: 7 mm a 8 mm.

Otvorené symboly na tomto obrázku predstavujú na trhu dostupné laktózové produkty s pomerne širokou distribúciou veľkosti, zatiaľ čo zatvorené symboly sú pre úzke frakcie, odvodené od Pharmatose 110M. Priemerné zníženie doby zostávania pre produkty s hlavným priemerom s veľkosťou 150 μτη (alebo viac) na základe zvýšenia priemeru výstupného kanála zo 7 mm na 8 mm je takmer o 50 % pre tento typ cirkulačnej komory (pri 60 1/min).

Toto sú iba príklady, ktoré vysvetľujú (a) celý rad možností regulácie doby zostávania pri tomto type rozdružovacej komory, a (b) časové rozmedzia, v rámci ktorých môže byť menená cirkulácia častíc vo vnútri tejto komory.

Okrem všetkých zhora uvedených účinkov tu môže byť tiež účinok náplne liečiva na dobu zostávania nosných častíc vo vnútri cirkulačnej komory, ako je znázornené (ako príklad) pre tri rôzne nosné materiály a pre dve rôzne náplne liečiva na vyobrazení podlá obr. 7, a to pre rovnakú koncepciu, aká bola použitá pre obr. 5 a obr. 6 s výstupnými kanálmi s veľkosťou 7 mm a 8 mm, pričom hmotnosť dávky je približne 14 mg.

Účinok náplne liečiva na dobu zostávania nosnej frakcie je celkom malý pre nosné častice s pomerne veľkým priemerom, avšak pre oveľa menšie častice môže byť tento účinok celkom podstatný. Dôvod na predĺženie doby zostávania spôsobuje zvýšenie zotrvačnosti cirkulujúceho vzduchu vo vnútri rozdružovacej komory prostredníctvom rozptylu uvoľnených jemných častíc do vzduchu.

V dôsledku tejto väčšej zotrvačnosti aerosólu v porovnaní s čistým vzduchom môžu byť dráhy nosných častíc vo vnútri komory lepšie presmerovávané na pôvodný kruhový pohyb potom, keď došlo na rozptýlenie v iných smeroch v dôsledku narážania nosných častíc na steny inhalátora a/alebo vzájomne na seba. Korekčná účinnosť je vyššia pre najmenšie nosné kryštály, ktoré majú najnižšiu zotrvačnosť. Účinok sa znižuje spolu so znižovaním priemeru výstupného kanála: už pre koncepciu kanála od priemeru 8 mm bol účinok znížený na frakciu od 63 do 100 μιη.

Všetky zhora uvedené premenné, ktoré ovplyvňujú dobu zostávania zmesi vo vnútri cirkulačnej komory, môžu byť regulované, avšak s výnimkou inhalačného počínania pacienta. Avšak prostredníctvom zvolenia vhodnej distribúcie veľkosti nosného materiálu môže byť účinok vdychovaného prietokového množstva minimalizovaný (viď obr. 5).

Používanie pomerne veľkých nosných materiálov nie je problematické z hľadiska oddeľovania jemných častíc liečiva pri type rozdružovacieho princípu, ktorý bude opísaný v ďalšom. Tento typ je rozdielny od celého radu iných princípov, ktoré boli už skôr opísané. To bude celkom jasné z vyobrazenia podľa obr. 3 a podľa obr. 4.

Frakcie od 150 do 200 μπι na obr. 3 vykazujú rovnakú rýchlosť oddeľovania jemných častíc smerom na takmer rovnakú koncovú hodnotu, ako oveľa jemnejšie frakcie od 45 do 63 μτπ (pri 60 1/min.) .

Stredné priemery (zo suchej laserovej difrakčnej analýzy) pre Pharmatose 110M a Capsulac 60 v zmesi podľa obr. 4 sú približne 130 μπι (Xioo ⁼ 365 μπι) respektíve 190 μπι (Xioo = 360 až 460 μπι) , a to v závislosti od dávky. Väčší priemer je dokonca výhodnejší z hľadiska opakovateľnosti dávky.

Doba zostávania, meraná pomocou postupu zníženia rozdielu poklesu tlaku, je rovnaká, ako doba, nevyhnutná pre úplné vypustenie nosných častíc z cirkulačnej komory. Pretože prechod nosných častíc je viac menej postupný od začiatku inhalácie, je priemerná doba zostávania v cirkulačnej komore oveľa kratšia. Pokiaľ by inhalácia celkovej dávky činila 2 litre, tak by mohol byť prechod nosných častíc s výhodou dokončený počas 1,5 litra za tým účelom, aby bol ponechaný určitý objem (0,5 litra na prepravu jemných častíc na miesto ich pôsobenia. V dôsledku toho je priemerná doba zostávnia v rozdružovacej komore oveľa kratšia, ako 1,5 s pri 60 1/min. (v prípade dokonale konštantnej výstupnej rýchlosti zhruba 0,75 s) .

Z vyobrazenia na obr. 3 je možné vyvodiť, že oddeľovanie jemných častíc po uplynutí 0,75 s činí iba 60 % dávky (pre približne vzduchový triedič podlá už vysoko účinný základný nezverejnenej medzinárodnej prihlášky

PCT/NL 01/00133 skôr bežné nosné materiály ako sú frakcie Pharmatose alebo Capsulac). To znamená, že % dávky prichádza společného usadzovania s navnivoč nosnými prostredníctvom ich kryštálmi v ústach a má hrdle pacienta. Táto časť dávky nepriaznivé miestne vedľajšie účinky v možnosť spôsobovať týchto miestach.

dochádza k

Z uvoľnených 60 % dávky liečiva určitého množstva prostredníctvom hromadenia strate liečiva v inhalátore a v ústach pacienta, čo ako polovica dávky znamená, že je k dispozícii menej cieľovej oblasti, pre prístup do všetky častice liečiva (alebo malé správnu distribúciu zdokonalenie danej koncepcie.

za predpokladu, že zhŕknutia) v tejto veľkosti. To je argument pre časti dávky mali ďalšie

Jednou z možností pre zvýšenie výstupu jemných častíc z inhalátora je optimalizácia práškovej zmesi vzhľadom k nosným vlastnostiam a k dobe miešania (viď obr. 3A a obr. 3B). Tento prístup spadá do rozsahu predmetu tohto vynálezu.

Inou cestou je zvýšiť účinnosť inhalátora z hľadiska rýchlosti rozptylu energie na rozdrvovanie prášku. Toto zlepšení účinnosti inhalátora pre adhezívne zmesi je jedným z aspektov predmetu tohto vynálezu, ktorý bol už zhora uvedený.

V prípade rovnakej doby cirkulácie môže byť účinnosť oddeľovania jemných častíc od nosných kryštálov vo vnútri cirkulačnej komory zvýšená prostredníctvom (a) zvýšenia rýchlosti nosných častíc pri náraze, (b) zvýšenia počtu nárazov v rámci uvedenej cirkulačnej doby, a (c) optimalizácie uhla dopadu.

Rýchlosť častíc pri dopade alebo náraze závisí nie len výhradne od rýchlosti vzduchu vo vnútri cirkulačnej komory, avšak tiež od doby, ktorá je k dispozícii medzi dvoma nárazmi na opätovné urýchlenie častíc pomocou unášacej sily. Pokiaľ nosné častice narážajú na stenu inhalátora, musia stratiť časť svojho momentu za účelom vyvíjania odstredivých, a konkrétne spomaľovacich síl, pôsobiacich na priľnievajúce častice liečiva.

Pre nevyhnutné urýchlenie doby medzi nárazmi sú najviac relevantné (a) zvyšková rýchlosť (v novom smere) po náraze), (b) vzdialenosť medzi dvoma nárazovými oblasťami, (c) rýchlosť vzduchu vo vnútri komory, a (d) hmotnosť častíc.

Pre zvyškovú rýchlosť po náraze smerom k ďalšej nárazovej oblasti je tiež veľmi dôležitý uhol nárazu.

Valcová stena cirkulačnej komory, opísanej v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, má iba dve poruchy zo vzduchových kanálov. Pre častice, cirkulujúce v tejto komore, je uhol nárazu na stenu valcovej komory celkom tupý. Strata momentu pri náraze nie je preto mimoriadna, pričom v dôsledku zvyškovej rýchlosti je dostatočne vysoká. Častice cirkulujú v tejto komore s vysokou rýchlosťou, pokiaľ je rýchlosť vzduchu vysoká, pričom naviac počet nárazu za časovú jednotku je tiež príliš vysoký.

Vysoká rýchlosť a vysoký počet nárazov kompenzujú príliš tupý uhol nárazu. Pretože tu nie je žiadny prechod nosných častíc, tak spotreba energie pre oddeľovanie jemných častíc je pre celé trvanie inhalácie, čo činí princíp rozdrvovania vysoko účinným. Na základe definície je získavaná frakcia jemných častíc pri tomto type princípu vysoko závislá na prietokovom množstve.

Pri koncepcii, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, činí uhol nárazu na zvyškové úseky vnútornej steny cirkulačnej komory 45°, čo je optimálne pri vyvážení medzi uhlom nárazu a zvyškovou rýchlosťou častíc, avšak vzdialenosť medzi úsekmi je príliš krátka. Okrem toho je počet vzduchových obtokových kanálov do cirkulačnej komory vysoký, čo prispieva na zníženie rýchlosti vzduchu vo vnútri týchto kanálov. Preto urýchľovanie nosných častíc v novom smere po náraze nie je maximálne. Táto koncepcia je veľmi vhodná na rozdrvovanie mäkkých guľových peliet, ako už bolo zhora opísané, avšak pre adhezívne zmesi nie je možné dosahovať tie najlepšie výsledky.

Pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi, ktorá bola zhora opísaná v kapitole technický opis, je základný tvar cirkulačnej komory osemuholníkový, a to s ôsmimi uhlami s veľkosťou 45°. Avšak na rozdiel od koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416 nemajú všetky strany osemuholníku rovnakú dĺžku: štyri dlhšie strany sa striedajú so štyrmi kratšími stranami. Kratšie strany obsahujú nárazové miesta pre nosné častice.

Tiež na rozdiel od zhora opísanej koncepcie činí počet obtokových kanálov iba tri. Preto rýchlosť vzduchu vo vnútri týchto obtokových kanálov je oveľa vyššia pri rovnakom vdychovanom prietokovom množstve cez cirkulačnú komoru. V dôsledku toho je unášacia sila pre urýchľovanie nosných častíc vo vnútri komory oveľa vyššia. Častice sú urýchľované pozdĺž dlhších strán osemuholníka, pričom narážajú na priľahlé kratšie strany. Vyššia počiatočná unášacia sila a dlhšie dráhy pre urýchľovanie častíc prispievajú k vyššej rýchlosti nárazu.

Častice sa priemerne odrážajú od miest nárazu pod približne rovnakým uhlom, ako je uhol dopadu, pričom po odraze sú okamžite urýchľované smerom k ďalšiemu miestu nárazu. Dochádza však k určitému rozptyľovaniu častíc v iných smeroch, a to v dôsledku nepravidelného tvaru nosných kryštálov. V dôsledku tohto rozptyľovania pri vyššej rýchlosti (pri porovnaní s rýchlosťou nárazu nosných častíc pri rovnakom prietokovom množstve pri koncepcii, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416) je rýchlosť priechodu výstupným kanálom vyššia.

Avšak táto rýchlosť výstupu môže byť celkom dobre regulovaná prostredníctvom zvolenia vhodnej distribúcie veľkosti nosných častíc a vhodného priemeru výstupného kanála, ako už bolo zhora opísané.

Vyššia rýchlosť cirkulácie nosných častíc (pri všetkých koncepciách) podľa nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133 nemá za následok vyššiu rýchlosť výstupu nosných častíc zo základného vzduchového triediča podľa tejto koncepcie, a to v dôsledku tupého uhla nárazu a predĺženia výstupnej trubice, zasahujúcej do cirkulačnej komory. Väčšina častíc pri tejto koncepcii nie je rozptyľovaná v smere do výstupného kanála, pričom malé množstvo, ktoré je takto rozptyľované, nie je s niekoľkými výnimkami schopné vstupovať do tohto kanála, a to v dôsledku predĺženia, zasahujúceho od hornej steny vzduchového triediča.

Priemerná rýchlosť častíc, s ktorou častice cirkulujú pri novo vyvinutej koncepcii, leží medzi rýchlosťou podlá koncepcie, opísanej v patentovom spise DE 195 22 416, a v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133, a to pri rovnakom vdychovanom prietokovom množstve. Dôvodom je skutočnosť, že vzdialenosť medzi miestami dopadu pri tejto novej koncepcii je kratšia, ako vzdialenosť, vyžadovaná pre urýchlenie častíc na rýchlosť vzduchu vo vnútri komory. To má tú výhodu, že frakcia jemných častíc (FPF) je menej závislá od vdychovaného prietokového množstva, ako je to v prípade koncepcie podľa nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133.

Rovnako ako pri koncepcii s takmer úplným zadržiavaním nosných častíc (podľa nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133) je frakcia jemných častíc závislá od doby zostávania v cirkulačnej komore pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezivne zmesi. To je znázornené na vyobrazení podľa obr.8 pre dve odlišné konštrukcie tejto novej koncepcie (otvorené a zatvorené symboly) v porovnaní s frakciou jemných častíc z rozdrvovacích prostriedkov, opísaných v patentovom spise DE 195 22 416 (hviezdičky) s využitím zmesi Capsulac 60 a 2 % budesonidu.

Zatvorené symboly predstavujú frakciu jemných častíc pri najúčinnejšej konštrukcii podľa tejto koncepcie. Zvýšená účinnosť prispela na zníženie nevyhnutnej doby cirkulácie pre oddelenie približne 40 % častíc liečiva od nosných kryštálov z dvoch na menej ako jednu sekundu.

Obrázok znázorňuje rovnaký typ korelácie medzi dobou zostávania a frakciou jemných častíc, ako je to na vyobrazení podľa obr. 3B, pričom tu však existujú určité relevantné odlišnosti.

Pri základnom vzduchovom triediči podľa obr. 3B nie je používaný žiadny obalový prúd. V dôsledku toho je celý vdychovaný prúd vzduchu vedený cez rozdrvovaciu komoru počas skúšobných experimentov.

Pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezivne zmesi s regulovaným prechodom nosných častíc podľa obr. 8 bola zhruba jedna tretina celkového prietokového množstva využití ako obalový prúd za účelom uzavrenia odporu prietoku vzduchu pri koncepcii na prijateľnú hodnotu pre pacienta.

Krivky na obr. 3B predstavujú percentuálne množstvo liečiva, ktoré bolo oddelené od nosných kryštálov, zatiaľ čo krivky na obr. 8 predstavujú zhromaždenú frakciu jemných častíc v kaskádovom impaktore.

Takže rozdiel medzi oboma typmi kriviek spočíva v prilnievaní liečiva v inhalačnom zariadení a vo vstupnej trubici impaktora. Môže tiež dochádzať k určitým stratám tých najjemnejších častíc liečiva pri prechode cez koncový stupeň impaktora.

A konečne doba zostávania podlá obr. 3B je znázornená pre takmer ukončenú frakciu nosných častíc, pričom doba zostávania podľa obr.8 predstavuje dobu, nevyhnutnú pre ukončenie výstupu nosných častíc. Priemerná doba trvania cirkulácie nosných častíc pri novo vyvinutej koncepcii činí preto približne polovicu doby zostávania, ako je znázornené.

Pokiaľ vezmeme všetky tieto odlišnosti do úvahy, je možné z porovnania obr.3B a obr.8 odvodiť, že rozdiel v účinnosti medzi novo vyvinutou koncepciou a koncepciou podlá nezverejnenej medzinárodnej prihlášky PCT/NL 01/00133 je celkom podstatný.

Získaná frakcia jemných častíc pri optimalizovanej koncepcii podľa obr. 8 činí takmer 45 % z dávky po uplynutí doby zostávania s veľkosťou 1 sekunda, čo znamená, že priemerná doba cirkulácie bola iba približne 0,5 s. To znamená, že bolo zistené rovnaké percentuálne množstvo oddeľovania častíc liečiva podľa obr.3B po uplynutí 0,5 s.

Takže po uskutočnení korekcie pre (a) straty frakcie jemných častíc v dôsledku ich prilnievania na inhalátore a na vstupnej trubici, a (b) rozdiel v prietokovom množstve, prúdiacom rozdružovacou komorou (zníženom o jednu tretinu pri novo vyvinutej koncepcii v dôsledku uplatňovania obalového prúdu), je oddeľovanie liečiva v priebehu polovice sekundy ovela vyššie práve pri tejto novej koncepcii.

Prostredníctvom zníženia obalového prúdu je možné dosiahnuť ďalšie zvýšenie účinnosti, avšak výsledné zvýšenie odporu voči prúdu vzduchu môže spôsobiť, že používanie inhalátora bude menej prijateľné pre pacienta.

Zníženie doby zostávania na obdobie menšie, ako 1 až

1,5 sekundy, alebo ešte kratšie pre prietokové množstvá vyššie, ako 60 1/min., sa javí ako viacmenej závažné, ak zoberieme do úvahy nedávne regulačné príkazy, ktoré vyžadujú, aby úplná dávka mohla byť inhalovaná v rámci dvoch litrov.

znázornené

Ako j e dochádza tým častíc na približne 40 adhezívnych zmesiach, a to aj prakticky na na až vyobrazení podľa obmedzenie frakcie % nominálnej vtedy, pokial sú obr. 8, j emných dávky pri inhalované z vysoko účinných rozdrvovacích prostriedkov. Najmä pre rozmedzie až do jednej sekundy dochádza k prudkému poklesu frakcie jemných častíc so znižovaním doby cirkulácie. Preto je nutné uskutočňovať veľmi starostlivé vyladenie doby zostávania za účelom dosiahnutia toho najlepšieho možného terapeutického účinku z inhalačnej dávky.

V rámci rovnakého rozmedzia doby cirkulácie (od 0 do

s) sú vlastnosti nosného materiálu v adhezívnych zmesiach, ktoré sú rozhodujúce z hladiska oddeľovania častíc liečiva, tiež veľmi kritické. Preto dobré rozdrvovanie prášku až do jednej sekundy doby zostávania je veľmi ťažké dosiahnuť, čo by mohol byť veľmi závažný argument pre opätovné posúdenie zhora uvedenej požiadavky.

Opis príkladných uskutočnení vynálezu

Opis novo vyvinutej koncepcie bude podaný na základe pripojených obrázkov výkresov.

Stavebnicová konštrukcia rozdrvovacích prostriedkov je ďalším aspektom predmetu tohto vynálezu. Umožňuje zámenu rôznych koncepcií (napríklad základný vzduchový triedič, nahradený optimalizovaným rozdrvovacím princípom pre adhezívne zmesi) v rámci rovnakého inhalačného zariadenia a/alebo využívanie koncepcie pri odlišnom inhalátore.

Voľba koncepcie závisí od (a) špecifického uplatnenia, alebo (b) typu zmesi.

Okrem stavebnicovej konštrukcie pri rôznych koncepciách pre rozdrvovaciu komoru sú rôzne uskutočnenia a varianty využiteľné a výhodné, pričom zahrnujú využívanie pozdĺžnych prietokových priehradok vo vnútri výstupného kanála z cirkulačnej komory, ktoré odstraňujú tangenciálnu prietokovú zložku (za cenu zvýšeného hromadenia liečiva vo vnútri tohto kanála) , a využívanie špeciálneho náustka na zachycovanie väčších nosných častíc, ktoré sú odhadzované v radiálnom smere prostredníctvom odstredivého pôsobenia bezprostredne po ich výstupe z náustka. Tým sa znižuje nepríjemný pocit v ústach, rovnako ako candidiasis v dôsledku usadzovania nosných častíc v ústach.

Náustok môže byť vyrobený ako dvojitý (súosový) valec, a to takým spôsobom, že prstencovitá komora je vytvorená medzi oboma valcami na ukladanie zachytených nosných častíc. Pred inhaláciou je vonkajší náustok premiestnený proti vnútornému valci (prostredníctvom otáčania s využitím skrutkovitého závitu alebo prostredníctvom tiahnutia) v pozdĺžnom smere za účelom vytvorenia prechodného kanála pre nosné častice. Po ukončení inhalácie je prstencovitá komora opäť uzavrená.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude v ďalšom podrobnejšie objasnený na príkladoch jeho konkrétneho uskutočnenia, ktorých opis bude podaný s prihliadnutím k priloženým obrázkom výkresov, kde:

obr. 1 znázorňuje vyj adruj úci účinnosť odstraňovania nosných častíc pri vzduchovom triediči podobnej koncepcie, aká je opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133 ako funkcia hlavného priemeru nosných častíc pre frakciu malej veľkosti pri rôznych typoch kryštalického .monohydrátu laktózy alfa pri 30 a 40 1/min. a pri hmotnosti dávky 25 mg;

obr. 2 znázorňuje graf, vyjadrujúci zmenšovanie priemeru pri vzduchovom triediči podobnej koncepcie, aká je opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133 ako funkciu prietokového množstva, prúdiaceho vzduchovým triedičom, pre kolistín sulfát s pomerne širokou distribúciou veľkostí od 0,7 do 87 pm pri meraní pomocou laserového difrakčného zariadenia (Sympatec, HELOS compact, model KA s šošovkami 100 mm) po disperzii RODOS. Zmenšené hodnoty sú rovné hodnotám Xioo z laserovej difrakčnej analýzy aerosólového mraku pri skúšobnom testovaní inhalátora, pripojeného na špeciálny inhalátorový adaptér (skúšobný model RuG);

obr. 3A znázorňuje graf, vyjadrujúci zvyšok nosných častíc, extrapolatovaný na 100 % odstránenie, pre adhezívne zmesi so 0,4 % budesonidu ako funkciu doby inhalácie pri 60 1/min. pre vzduchový triedič podobnej koncepcie, aká je opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133. Plné čiary s otvorenými symbolmi predstavujú zmesi po desiatich minútach miešacej doby; zatvorené symboly s prerušovanými čiarami platia pre zmesi po sto dvaciatich minútach miešacej doby. Nosné materiály majú frakcie zrn od 43 do 63 pm a od 150 do 200 pm, odvodené od Pharmatose 150M, a frakcie zrn od 150 do 200 pm, odvodené od Capsulac 60. Hmotnosť dávky je 25 mg;

obr. 3B znázorňuje graf, zobrazujúci rýchlosť uvoľňovania liečiva pre zmesi so 0,4 % budesonidu pri 60 1/min. pre vzduchový triedič podobnej koncepcie, aká je opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške

PCT/NL 01/00133. Krivky boli vypočítané ako 100 mínus hodnoty podľa obr. 3A;

obr. 4 znázorňuje graf, ukazujúce frakcie jemných častíc pre niektoré na trhu dostupné dpi a dve odlišné koncepcie podľa tohto vynálezu, všetko pre adhezívne zmesi, získané pri 4 kPa cez inhalátory. Glaxo Diskus a Diskhaler, obidva zo zmesami Flixotide a Serevent; inhalátor ISF s budesonidom (Cyclocaps, Pharbita) a Foradil (Ciba Geigy). Vzduchový triedič Cll podobnej koncepcie, aká je opísaná v nezverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/NL 01/00133 so 0,4 % zmesi budesonidu pre uvedené nosné častice Pharmatose; Novolizer (podľa koncepcie podľa patentového spisu DE 195 22 416) so zmesami 1 % budesonidu respektíve 1 % salbutamolu na

Capsulac 60 (ľavé lúče pre liečivo) a zmesou Capsulac 60 a 5 % Pharmatose 450M (pravé lúče pre liečivo);

obr. 5 znázorňuje graf, ukazujúci dobu zostávania malých frakcií zrn, odvodených od Pharmatose 110M, ako funkciu hlavného priemeru frakcie pri troch odlišných prietokových množstvách pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi s výstupným kanálom s veľkosťou 5 mm, pričom hmotnosť dávky je od 10 do 11 mg;

obr. 6 znázorňuje graf, ukazujúci dobu zostávania pri rôznych typoch nosného materiálu pri novo vyvinutej koncepcii pre adhezívne zmesi pre dva rôzne výstupné kanály pri 60 1/min. Zatvorené symboly predstavujú frakcie malých zrn, odvodených od Pharmatose 110M; otvorené symboly sú pre na trhu dostupné laktózové produkty s rôznymi strednými priemermi. Hmotnosť dávky je približne 11 mg;

obr. 7A a obr. 7B znázorňujú grafy, ukazujúce doby zostávania pri adhezivnych zmesiach s dvoma rôznymi náplňami liečiva (0,4 a 4,0 % budesonidu) v porovnaní s nezmiešanými nosnými materiálmi pre novo vyvinutú koncepciu s výstupným kanálom s veľkosťou 7 mm (obr. 7A)

respektíve	8 mm	(obr	. 7B) pri 60 1/min.	Hmotnosť dávky	je
približne	14	mg.	Nosné frakcie boli	odvodené	od
Pharmatose	110M	(od	63 do 100 pm a od	150	do 2 00 pm)	a
Capsulac 60	(od	150 do 200 pm);

obr. 8 znázorňuje graf, ukazujúci frakciu jemných častíc ako funkciu doby zostávania pri rôznych koncepciách novo vyvinutých rozdrvovacích princípov pre adhezívne zmesi pri meraní pomocou štvorstupňového impaktora Lenz Labor typu Fisons pri približne 4 kPa cez zariadenie. Zmes: Capsulac 60 s 2 % budesonidu. Doba zostávania pre obr. 5, obr. 6, obr.7 a obr.8 bola dosiahnutá na základe merania potlačenia dP;

obr.9 znázorňuje rozložený perspektívny pohľad na základnú koncepciu vzduchového triediča pre rozdrvovacie prostriedky so zachycovaním nosných častíc;

obr. 9A znázorňuje pohľad v reze na zostavenú základnú koncepciu vzduchového triediča podľa obr. 9;

obr. 10 znázorňuje schematický pohľad, ktorý ukazuje hlavné zložky prúdu prúdových čiar vzduchu a dráh častíc vo vnútri cirkulačnej komory pri základnom vzduchovom triediči vo vzťahu k silám, pôsobiacim na tieto častice;

obr. 11 znázorňuje rozložený perspektívny pohľad na koncepciu so vzduchovou bariérou vo vnútri cirkulačnej komory, ktorá zabraňuje podstatnému prilnievaniu jemných častíc na vnútornej stene komory, najmä počas rozdrvovania mäkkých guľových peliet;

obr. 12 znázorňuje rozložený pohľad na koncepciu so samostatnými urýchľovacími stranami a nárazovými stranami a s regulovanou rýchlosťou uvoľňovania nosných kryštálov; a obr. 13A až obr. 13E znázorňujú rozložené pohľady na určité odlišné modifikácie hornej dosky cirkulačnej komory s pripojeným výstupným kanálom, a to pre koncepcie, znázornené na obr. 11 a obr. 12.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zhora uvedený predmet vynálezu ako aj všetky jeho špecifické znaky, ktoré sú čiastočne objasnené na vyobrazeniach podľa obr. 1 až obr. 8, budú zrejmé z nasledujúceho technického opisu, ktorý bude podaný najmä v spojitosti s vyobrazeniami na obr. 9 až obr. 13.

Pre odborníka z danej oblasti techniky je celkom zrejmé, že na vyobrazeniach podľa obr. 9 až obr. 13 sú znázornené príkladné možné uskutočnenia, ktoré však môžu byť rôznymi spôsobmi modifikované, bez toho, že by došlo na odchýlenie sa z rozsahu vynálezu, ktorý je rozoberaný v ďalšom a ktorý je definovaný v patentových nárokoch.

Na všetkých obrázkoch výkresov sú rovnaké alebo podobné prvky označované rovnakými vzťahovými značkami pre ľahšie porozumenie predmetu tohto vynálezu.

Na vyobrazení podľa obr. 9 je znázornený základný vzduchový triedič, pripojený na teleso 1 inhalátora, bez toho, že by tu boli znázornené detaily a podrobnosti dávkovacieho mechanizmu, z ktorého je množstvo prášku, predstavujúce jedinú dávku, unášané časťou vdychovaného vzduchového prúdu cez práškový kanál _2·

Cirkulačná komora 3_ vzduchového triediča je valcová, pričom jej opatrená z vnútornej výška je menšia, miernym zaoblením ako jej priemer, a je v polohe prechodu cirkulačnej do steny 6 spodnej naplnený časticami, je účelom zmeny smeru jeho valcovej steny 5 komory 2· Vzduch, hnaný cez práškový kanál 2_ za prúdenia po dosiahnutí hornej dosky 8_ cirkulačnej 2_ o 90° do koncového úseku 2A práškového kanála 2^, ako dotyčnica komory ktorý vstupuje do cirkulačnej komory 2 vnútornej valcovej stene _5.

jej

Na protiľahlej strane cirkulačnej komory _3 je vstup pre obtokový prúd do tejto cirkulačnej komory 3, ktorý je druhou časťou vdychovaného vzduchového prúdu, čo je koncový úsek 9A obtokového prietokového kanála 9_. Tento koncový úsek 9A obtokového prietokového kanála 9 je tiež skonštruovaný ako dotyčnica k vnútornej valcovej stene _5 cirkulačnej komory 2 ^za účelom podporovania v podstate kruhového prúdu vzduchu vo vnútri tejto cirkulačnej komory 3, ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 10.

Hĺbka koncového úseku 2A práškového kanála 2_ a koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála 9_, ktoré majú obbížnikovitý prierez, je približne polovičná, ako hĺbka cirkulačnej komory 2 vzduchového triediča. Obtokový prietokový kanál 9_ bol v smere pred svojim koncovým úsekom 9A vytvorený zmenšením hrúbky vonkajšieho valcového stenového úseku 10A cirkulačnej komory 2 v blízkosti koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála _9 na rovnaký priemer, ako je priemer tenšieho úseku 10B, a na rovnakú výšku, ako je hĺbka koncového úseku 9A obtokového prietokového kanála £.

Valcová stena 10 cirkulačnej komory 3_ má dva tenšie úseky 10B a dva silnejšie úseky 10A, cez ktoré boli vzduchové kanály 2 a 9 skonštruované, pričom všetky štyri úseky prebiehajú cez rovnaké časti obvodu tejto steny, zodpovedajúcej uhlom s veľkosťou zhruba 90°.

V hornej doske 7_ telesa £ stredového inhalátora sú v polohách, zodpovedajúcich tenším úsekom valcovej steny 10, usporiadané otvory 11, ktoré slúžia ako prietokové kanály pre čiastočný obtokový prúd a pre obalový prúd. Vzduch, prechádzajúci týmito prietokovými kanálmi 11, vstupuje do prstencovitej komory 12, ako je znázornené na vyobrazení podľa obr. 9A, medzi rúrkovitým náustkovým valcom 13 a valcovou stenou 10 cirkulačnej komory £. V dôsledku miestnych rozdielov hrúbky valcovej steny 10 cirkulačnej komory £ má prstencovitá komora 12 rozdielnu šírku.

Na vyobrazeniach podľa obr. 9 a podľa obr. 9A nie je znázornený vstupný otvor pre vdychovaný prúd vzduchu a rozdelenie tohto prúdu na (a) čiastočný prúd, prechádzajúci úsekom na meranie dávky alebo na podávanie dávky inhalátora pred vstupom do cirkulačnej komory 3 cez práškový kanál 2, a (b) ďalší čiastočný prúd, vstupujúci do prstencovitej komory 12 cez otvory 11.

Tieto aspekty sú súčasťou konštrukcie inhalátora, pričom sa netýkajú predmetu tohto vynálezu.

Na vyobrazení podlá obr. 9 je horná doska 8. cirkulačnej komory 2_ tvorená samostatnou súčasťou, ktorá je tlakom pripevnená na rúrkovitý náustkový valec 13 prostredníctvom mierneho zatlačenia do tohto valca 13. Náustkový valec 13 je umiestnený nad valcovou stenou 10 cirkulačnej komory 3 a je pripevnený na teleso 1_ inhalátora prostredníctvom bajonetovej úchytky, ktorej výstupky 15, pripojené na náustkový valec 13, zapadajú do mierne skosených medzier alebo štrbín 15A pod miestami prerušovanými vyvýšeným okrajom 16 v blízkosti valcovej steny 10 cirkulačnej komory 2.

V koncovej polohe výstupkov 15 v mierne skosených medzerách alebo štrbinách 15A je horná doska 8 cirkulačnej komory _3 pevne pritlačená na obrubu 17 valcovej steny 10 cirkulačnej komory 3.

Na vyobrazení podľa obr. 13A je znázornené, že táto horná doska 8_ môže byť tiež vytvorená ako integrálna súčasť cirkulačnej komory 3. Hoci to nie je na vyobrazeniach znázornené, môže byť horná doska 8_ tiež alternatívne vytvorená ako integrálna súčasť vlastného náustkového valca 13.

Horná doska 8_, ako je znázornené na vyobrazeniach podľa obr. 9 a podľa obr. 9A, je v podstate kruhová, avšak má dva rôzne priemery 14A a 14B pre rôzne úseky tejto hornej dosky 8_, ktoré zodpovedajú rôznym priemerom 10A a 10B valcovej steny 10 cirkulačnej komory 3_, pokiaľ je náustkový valec 13 zaklapnutý v svojej polohe.

Priestor 18, znázornený na vyobrazení podľa obr. 9A medzi vnútornou stenou náustkového valca 13 a hornou doskou 8_ cirkulačnej komory 3 v polohách, kde má horná doska 8_ zmenšený priemer, slúži ako prietokový kanál pre obalový prúd, ktorý tvorí tretiu časť celkového vdychovaného prúdu vzduchu.

Celková prierezová plocha dvoch štvrtín v podstate prstencovitej štrbiny medzi vnútornou stenou náustkového kanála 13 a hornou doskou 8_ cirkulačnej komory 3 prispieva na odpor vzduchového prúdu v celom prietokovom kanále voči obalovému prúdu.

Horná doska 8. cirkulačnej komory .3 má výpustný rúrkovitý kanál 19 na vypúšťanie aerosólového mraku z uvedenej cirkulačnej komory 2· Výpustný rúrkovitý kanál 19 má rovnakú os ako cirkulačná komora 3, avšak má menší priemer, ako cirkulačná komora 3.

Spodná časť 19A výpustového rúrkovitého kanála 19 vyčnieva do cirkulačnej komory _3 vo vzdialenosti, ktorá je trocha dlhšia, ako je polovica hĺbky cirkulačnej komory 3_·

Druhá časť 19B výpustného rúrkovitého kanála 19 prechádza hornou doskou 20 rúrkovitého náustkového valca

13.

Vonkajší priemer výpustného rúrkovitého kanála 19 je trocha menší, ako je priemer kruhového otvoru 28 (viď obr. 11) v hornej doske 2 0, v dôsledku čoho je vytvorený úzky prstencovitý kanál 21 pre obalový prúd. Tento úzky prstencovitý kanál 21 tiež prispieva na celkový odpor vzduchového prúdu vzhľadom na obalový prúd.

100

Zhora uvedené odpory vzhľadom na obalový prúd sú starostlivo vyvážené vzhladom na odpor prúdu vzduchu v cirkulačnej komore 3 za účelom ovládania veľkosti čiastočných prúdov, prúdiacich inhalátorom.

Prstencovitá štrbina 21 medzi výpustným rúrkovitým kanálom 19 a hornou doskou 20 rúrkovitého náustkového valca 13 nemá žiadne prerušenia za účelom vytvárania neporušeného súosového obalového prúdu vzduchu bez častíc okolo aerosólového mraku, vystupujúceho z výpustného rúrkovitého kanála 19.

Pracovný princíp základnej koncepcie vzduchového triediča je znázornený na vyobrazení podľa obr. 10.

Na vyobrazení podľa obr. 10A sú znázornné príslušné zložky prúdnicových čiar pri prúdení vzduchu vo vnútri komory, zatiaľ čo na vyobrazení podľa obr. 10B sú schématicky znázornené sily, pôsobiace na častice rôznych veľkostí a v rôznych cirkulačných oblastiach.

Hlavná zložka prúdnicových čiar pozdĺž obvodu cirkulačnej komory 3 na vyobrazení podľa obr. 10 má dotykový smer, pričom bližšie k výpustnému rúrkovitému kanálu 19, ktorý začína od stredu cirkulačnej komory 3, sa zložky prúdu v radiálnom a pozdĺžnom smere zväčšujú pri vstupe vzduchu do tohto výpustného rúrkovitého kanála 19.

Zhŕknutia s pomerne veľkou zotrvačnosťou, vstupujúce do cirkulačnej komory 2 pozdĺž jej obvodu, začínajú na v podstate kruhovej dráhe pozdĺž vnútornej valcovej steny 5, kde je odstredivá sila F_c dominantná (viď obr. 10B).

101

Po náraze na vnútornú stenu 5 cirkulačnej komory 3, v dôsledku ktorého sa môžu častice odraziť od tejto steny a vstúpiť do výpustného rúrkovitého kanála 19 v strede tejto cirkulačnej komory 3, sa najväčšie zhŕknutia vracajú na pôvodnú kruhovú dráhu prostredníctvom ich vysokého momentu mV, pozdĺž ktorej sú urýchľované prostredníctvom ťažnej sily F_D.

Avšak jemné častice, ktoré sa oddeľujú od týchto zhŕknutí, majú oveľa menší moment, pričom ťažná sila je pomerne vysoká v porovnaní s odstredivou silou, najmä v cirkulačných oblastiach v určitej vzdialenosti od vnútornej valcovej steny _5 cirkulačnej komory _3. Tieto častice sú schopné sledovať prúdnicové čiary vzduchu a sú vypúšťané z cirkulačnej komory 3, zatiaľ čo väčšie zhŕknutia sú udržiavané vo vnútri tejto cirkulačnej komory £ prostredníctvom pôsobenia odstredivej sily.

Základný vzduchový triedič je obzvlášť vhodný na rozdrvovanie priľnavých zmesí, pri ktorých veľké nosné kryštály pôsobia ako stieracie kryštály, ktoré udržujú vnútrajšok valcovej steny 5 cirkulačnej komory _3 čistý pred priľnievaním jemných častíc liečiva. Bez prítomnosti týchto stieracích kryštálov dochádza na podstatné zhromažďovanie jemných častíc vo vnútri tejto cirkulačnej komory 3, rovnako ako pri vírivých alebo cyklónových komorách, používaných pri iných inhalátoroch na suchý prášok.

Pri ďalšom uskutočnení predmetu tohto vynálezu, ktoré je znázornené na vyobrazení podľa obr.11, je princíp obzvlášť vhodný na rozdrvovanie mäkkých guľových peliet alebo priľnavých zmesí, pre ktoré väčšie častice, ako sú

102 nosné kryštály, nie sú zadržiavané, avšak sú postupne uvoľňované z cirkulačnej komory.

Táto koncepcia je odlišná od koncepcie podľa obr.9 z hľadiska tvaru a hĺbky cirkulačnej komory 3, počtu a tvaru kanálov pre obtokový prúd _9, tvaru práškového kanála 2_, hornej dosky 8_ cirkulačnej komory 3 a výpustného rúrkovitého kanála 19 pre cirkulačnú komoru 3, ktorý je k nej pripojený, rovnako ako vzduchových prietokových kanálov, vedúcich smerom do obtokového prietokového kanála 9. Okrem toho sú tu znázornené niektoré konštrukčné odlišnosti medzi koncepciou podľa obr. 9 a podľa obr. 11, ktoré však nie sú podstatné pre rozsah predmetu tohto vynálezu.

Koncepcia podľa obr. 11 má sedem zhodných kanálov 9^ pre obtokový prúd, z ktorých každý má všeobecne obdížnikovitý tvar v priereze a približne rovnakú hĺbku ako cirkulačná komora 3. Tieto kanály 9 spôsobujú, že cirkulačná komora 2 v pôdorysnom pohľade prevažne tvar osemuholníka s ôsmimi zhodnými tupými uhlami s veľkosťou 135° medzi zostávajúcimi úsekmi 22 vnútornej valcovej steny _5 cirkulačnej komory 3^ Práškový prietokový kanál 2 je rovnaký, ako pri koncepcii podlá obr. 9, iba s výnimkou hĺbky koncového úseku 2A práškového kanála 2, ktorá je rovnaká, ako hĺbka cirkulačnej komory 3.

Vzduchové prúdy z obtokového kanála 9_ a z práškového kanála 2_ sa otierajú o tieto zostávajúce úseky 22, ktoré tvoria nárazové oblasti pre väčšie zhŕknutia. Iba väčšie častice sú schopné prejsť cez tieto prúdy v dôsledku ich vysokého momentu. Jemné častice s oveľa menšou zotrvačnosťou sú pochopiteľne obracané obtokovými prúdmi, čo vytvára takzvanú vnútornú vzduchovú bariéru medzi

103 týmito časticami a zostávajúcimi úsekmi 22 vnútornej valcovej steny _5. V dôsledku toho nie sú jemné častice schopné dopadať na tieto zostávajúce úseky 22.

Preto je prilnievanie oblastiach v porovnaní cirkulačnej jemných častíc na dopadových úsekov 22 mimoriadne nízke na vnútornej valcovej koncepcii, znázornenej stene 5 na obr.

rozdrvovaní guľových tejto koncepcie nemá zaoblenie jej vnútornej steny 5 a zostávajúcich s priľnievaním komory 3 pri

9, a to dokonca aj pri Cirkulačná komora 2 podľa medzi zostávajúcimi úsekmi 22 spodnou stenou 6.

peliet.

Výpustný rúrkovitý kanál _9 v strede hornej dosky 8_ cirkulačnej komory _3 pri koncepcii podľa obr. 11 nemá výstupok, zasahujúci do tejto cirkulačnej komory _3· Výpustný kanál 19 má vnútornú stenu 23 s konštantným priemerom, pričom však stena 24 má exponenciálne sa zvyšujúci priemer od horného okraja 19C smerom k hornej doske _8 cirkulačnej komory 2- To slúži na usmerňovanie obalového prúdu cez prstencovitý kanál 21 medzi výpustným kanálom 19 a hornou doskou 20 náustkového valca 13 z dutiny 25 (ako je znázornené na obr. 9) medzi oboma hornými doskami 20 a 8. pokiaľ možno čo najhladším spôsobom.

V dôsledku neprítomnosti vyčnievajúcej časti 19 A výpustného kanála 19 z hornej dosky _8 cirkulačnej komory 3 do tejto cirkulačnej komory 2 3^e prietokový kanál do výpustného kanála 19 oveľa širší pre väčšie častice, ktoré sa po náraze odrážajú odzostáva j úcich úsekov 22 vnútornej valcovej steny _5 cirkulačnej komory 2· ^TÝ^m dochádza na zväčšovanie oblasti, z ktorej môžu veľké častice vstupovať do výpustného rúrkovitého kanála 19.

104

Okrem toho uhly, pod ktorými sa častice odrážajú od zostáva júcich úsekov 22, sú menej tupé, ako uhly pri základnom vzduchovom triediči s kruhovou vnútornou stenou 5 (koncepcia podlá obr. 9) . V dôsledku toho potom dráhy častíc vo vnútri cirkulačnej komory 3_ pri koncepcii podlá obr. 11 oveľa častejšie prechádzajú oblasťou, z ktorej môžu častice vstupovať do výpustného rúrkovitého kanála 19. V dôsledku toho sú veľké častice postupne uvoľňované z cirkulačnej komory 3, pričom tu nie je žiadne zadržiavanie nosičov pri tejto príslušnej koncepcii rozdrvovacieho princípu.

Horná doska 8_ cirkulačnej komory 3 pri koncepcii podľa obr. 11 má rovnaký priemer po celom svojom obvode. Na privádzanie obalového prúdu z prstencovitej komory 12 (viď obr. 9A) do dutiny 25 (viď obr. 9) medzi touto hornou doskou 8: a hornou doskou 20 náustkového valca 13 dochádza cez množinu zárezov 26 pozdĺž obvodu 14 hornej dosky 8^, ktorý má starostlivo riadený tvar a rozmery.

Pri koncepcii podľa obr. 11 je usporiadných šesť zárezov 26, ktoré sú súmerne rozmiestnené pozdĺž obvodu 14 hornej dosky _8 pod uhlami s veľkosťou 60° medzi nimi. Celkový odpor prúdenia vzduchu pri týchto zárezoch 26 v spojitosti s odporom prúdenia vzduchu pri prstencovitom kanále 21 medzi výpustným kanálom 19 a hornou doskou 20 náustkového valca 13 stanovuje rýchlosť a množstvo obalového prúdu vo vzťahu k čiastočnému obtoku a rýchlosť prúdenia prášku inhalátorom.

Rozsahu predmetu tohto vynálezu sa príliš netýka tvar rúrkovitého náustkového valca 13, ktorý je kruhový s postupne sa zmenšujúcim priemerom od spodného okraja 2 9

105 k hornému okraju 27 pri koncepcii podlá obr. 9, pričom sa však skôr mení z kruhového tvaru na oválny tvar v rovnakom smere pri koncepcii podľa obr. 11. Horný okraj 27 môže byť vyvýšený vzhľadom na hornú dosku 20 náustkového valca 13.

Ďalšia koncepcia rozdrvovacieho princípu je znázornená na vyobrazení podľa obr. 12.

Pri tejto koncepcii je tvar cirkulačnej komory 2 v podstate osemuholníkový, pričom však osem strán osemuholníka má dve odlišné dĺžky. Štyri dlhšie strany 32, ktoré majú výhodne všeobecne rovnakú dĺžku, sa striedajú so štyrmi kratšími stranami 22, ktoré majú tiež výhodne všeobecne rovnakú dĺžku. Dlhšie strany 32 slúžia ako urýchľovacie oblasti pre zhŕknutia, ktoré majú pomerne vysokú zotrvačnosť a vyžadujú určitú vzdialenosť, po ktorú by mohli byť unášané prúdom vzduchu za účelom zvýšenia ich rýchlosti, zatiaľ čo kratšie strany 22 slúžia ako nárazové oblasti pre tieto častice.

Počet kanálov 9 pre obtokový prúd bol znížený na tri v porovnaní s koncepciou, znázornenou na vyobrazení podľa obr. 11. Prierez týchto kanálov 9 je všeobecne obdĺžnikovítý, pričom prierezová plocha každého kanála 9 je trocha väčšia, ako je to pri obtokovom prietokovom kanále 9 podľa koncepcie, znázornenej na vyobrazení podľa obr. 11. Napriek tomu je súčet prierezových plôch všetkých kanálov 9 menší, ako je to pri koncepcii, znázornenej na vyobrazení podľa obr. 11. V dôsledku toho je rýchlosť prúdenia vzduchu vo vnútri kanálov 9_ pre obtokový prúd vyššia pri koncepcii podľa obr. 12, pričom celkový odpor prúdenia vzduchu pri tomto kanále 9 pre obtokový prúd je tiež trocha vyšší.

106

Pri koncepcii, znázornenej na vyobrazení podlá obr.

11, nie je výpustný kanál 19 opatrený žiadnou časťou 19A, vyčnievajúcou do cirkulačnej komory 3. Vnútorný priemer výpustného kanála 19 je prispôsobený požadovanej dobe zostávania nosných kryštálov vo vnútri cirkulačnej komory

2- Prostredníctvom menenia tohto priemeru môže byť regulovaná oblasť vo vnútri cirkulačnej komory 3, z ktorej sú nosné častice schopné vstupovať do výpustného kanála 19, ako je znázornené na vyobrazení podlá obr. 8, kde podobné symboly predstavujú dobu zostávania pri rovnakej koncepcii, avšak s rôznymi priemermi výpustného kanála 19.

Horné dosky 8^, pripojené na výpustné kanály 22 s rôznymi priemermi, môžu byť rovnaké z všetkých ostatných hľadisiek, ako je znázornené na vyobrazeniach podlá obr. 13B1 až obr. 13B3, iba s výnimkou množiny zárezov 26 pre obalový prúd, ktoré sú voliteľné, avšak nie nevyhnutné. Sú opatrené zodpovedajúcimi náustkovými valcami 13, ktorých kruhové otvory 28 v ich horných doskách 20 sú prispôsobené vonkajším priemerom výpustného kanála 19 takým spôsobom, že prierezové plochy pre obalový prúd, prúdiace prstencovitými kanálmi 21 medzi vnútornými stenami 30 kruhových otvorov 28 a vonkajšími stenami 24 výpustných kanálov 19 sú približne rovnaké.

Počet zárezov 26 pre obalový prúd pozdĺž obvodu 14 hornej dosky 8_ pri cirkulačnej komore 3 sa môže meniť (viď obr. 13B1) za účelom jemnej regulácie odporu prúdu vzduchu celkového prietokového kanála pre obalový prúd vzhľadom na odpor prúdu vzduchu v cirkulačnej komore 3.

107

Pri ďalšom uskutočnení hornej dosky _8 cirkulačnej komory 2 í^e výpustný kanál 19 opatrený dvoma odlišnými úsekmi, a to jediným horným úsekom 23A, ktorý má konštantný vnútrajší priemer, a spodným úsekom 23B, ktorého priemer sa zväčšuje smerom na cirkulačnú komoru _3 (viď obr. 13B4). Prechod leží približne v strede výpustného rúrkovitého kanála 19. Spodná časť tohto výpustného kanála 19 má tvar zrezaného kužela.

Na reguláciu doby zostávania nosných častíc vo vnútri cirkulačnej komory 3 môže byť šírka základni tohto zrezaného kužeľa menená. Výhoda tohto opatrenia spočíva v tom, že nie je nutné prispôsobovať náustkový valec 13, pričom rôzne výpustné kanály 19, zaisťujúce rôznu dobu zostávania, môžu byť využívané pre rovnaký náustkový valec 13 .

Na vyobrazení podľa obr.

doska 8_ pre cirkulačnú komoru výstupky vzdialenostiach pozdĺžne v rovnakých výstupky

13C je znázornená horná _3 s výpustným kanálom 19, 31 na

31, ktorý má stenách pozdĺžne výpustného kanála 19 a do výpustného ako vnútorný meniť pohyb 19 v podstate prebiehaj úce vyčnievajúce svojich vnútorných od seba. Takéto cez celú dĺžku steny 23 ktorá je 19, sú menšia, schopné výpustného kanála pozdĺžneho smeru.

z jeho vnútornej kanála 19 . pozdĺž vzdialenosti, priemer výpustného kanála častíc vo vnútri tohto zo skrutkovitého smeru do

Tým sa znižuje usadzovanie častíc pred ústami v dôsledku odstredivého pohybu častíc s pomerne veľkou zotrvačnosťou, ako sú nosné kryštály, ktoré dosial nesú časť dávky liečiva na svojom povrchu po opustení cirkulačnej komory 3.

Tým dochádza na znižovanie pocitu

108 v ústach, avšak na zvyšovanie usadzovania v hrdle. Pre väčšinu uplatnení je preto výhodná konštrukcia bez týchto pozdĺžnych výstupkov 31. Pozdĺžne výstupky 31 môžu vyčnievať tak ďaleko do výpustného kanála 19, že dosahujú vzájomne na seba a vytvárajú pevnú kostru 34, ktorá má v pôdorysnom pohľade tvar kríža (viď obr. 13D).

A konečne na vyobrazení podľa obr. 13E je znázornená konštrukcia, pri ktorej je horná doska 8_ cirkulačnej komory 3 vyrobená ako integrálna súčasť tejto cirkulačnej komory 3.

Výhoda tejto konštrukcie spočíva v tom, že priechod pozdĺžnej časti práškového kanála 2^ do koncového úseku 2A, ktorý je dotykový k cirkulačnej komore 3 a pri ktorom je smer prúdenia kolmý na tento koncový úsek 2A, môže byť vyrobený s určitým zaoblením 33. Toto zaoblenie 33 zaisťuje podstatné zníženie zhromažďovania prášku v tejto prechodovej oblasti prúdu.

109

Zoznam nepatentovej literatúry, citovanej v tomto opise

Aulton, M., Čiarke,

A.

Powder Technology and Powder

Characterization in

Dry powder Inhalation

Systems.

In: Pharmaceutical Aerosols and Dry Powder

Systems.

Proceedings of the Eur. Continuing

Education

College,

London, November 1996.

Beli, J.H., Hartley, P.S. and Cox, J.S.G. Dry powder aerosols I: a new powder inhalation device. J. Pharm. Sci. 60 (1971) 1559-1564.

De Boer, A.H. Bolhuis, G.K., Gjaltema, D. and Hagedoom, P. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers. Part 3: the effect of flow increase rate (FIR) on the in vitro drug release from the Pulmicort 200 Turbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67-77.

Boerefijn, R., Ning. Y. and Ghadiri, M. Disintegration of weak lactose agglomerates for agglomerates for inhalation

applications. Int. J. Pharm.	172	(1998)	199-209.
Cheng,	D.C.H. Chem. Eng. Sci.	23	(1968)	1405-1420.
Coury, Powder	J.R. and Aguiar, M.L. Technol. 85 (1995) 37-	Rupture of 45.	dry agglomerates.

Davies, P.J., Hanlon, G.W. and Molyneux, A. J. An invenstigation into the deposition of inhalation aerosol particles as a function of air flow rate in a modified Kirk Lung. J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908-911.

110

Egermann, H. Ordered Mixtures-Interactive mixtures. Powder Technol. 36 (1983) 117-118.

Fan, B.J., Yang, T.T. and Kenyon. D. Application of computer modeling in the design and development of the new mometasone furoate dry powder inhaler (MF-dpi) nozzle. Resp. Drug Delivery VII (2000) 585-587.

Hersey, J.A. Ordered mixing: a new concept in powder mixing practice. Powd. Technol. 11 (1975) 41-44.

Hovione, FlowCaps Information Pack, Ref. no. DY002-rev.4 (1995) .

Kawashima, Y., Serigano. T., Hino, T., Yamamoto, H. and Takeuchi, H. Effect of surface morphology of carrier lactose on dry powder inhalation property of pranlukast hydráte. Int. J. Pharm. 172 (1998) 179-188.

Kirk, W.F. Aerosols for inhalation therapy. Pharm. International (1986) 150-154.

De Koning, J.P. Dry powder inhalation; technical and physiological aspects, prescribing and use. Thesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367-1393-5.

Martonen, T.B. and Katz, I.M. Deposition patterns of aerosolized drugs within human lungs: effects of ventilátory parameters. Pharm. Res. 10 (1993) 871-878.

Meakin, B.J., Ganderton, D., Panza, I. and Ventura, P. The effect of flow rate on drug delivery from Pulvinal, a high-resistance dry powder inhaler. J. Aerosol Med. 11 (1998) 143-152.

111

Nielsen, K.G., Skov, M., Klug, B., Ifversen, M. and Bisgaard, H. Flow dependent effect of formoterol drypowder inhaled from the Aerolizer®, Eur. Resp. J. 10 (1997) 2105-2109.

Parry-Billings, M., Boyes, R.N., Clisby, L.M., Braithwaite, P., Williamson, S. and Harper, A.E. Design, development and performance of a multidose dry powder inhaler. Pharm. Technol. Európe (February 2000) 38-45.

Podczek, F. The relationship between physical properties of lactose monohydrate and the aerodynamic behaviour of adhered drug particles. Int. J. Pharm. 160 (1998) 119130.

Rumpf, H. in Knepper, W.A. (editor). Agglomeration. Interscience, New York (1962) 379-418.

Schmidt, P. C. and Benke, K. Supersatured ordered mixtures on the basis of sorbitol. Drugs made in Germany 28 (1985) 49-55.

Selroos, O., Backman, R., Forsén, K.O., Lofroos, A.B., Niemisto, M., Pietinalho A., Äkäs C. and Riska, H. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids - a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler®. Allergy 39 (1994) 888-890 .

Silvasti, M. Sormunen, H., Laurikainen, K., Lähelmä, S. and Toivanen, P. Easyhaler®, a novel multidose powder inhaler -comparison with metered dose inhaler. Drugs of Today 32 (1996) 353-363.

112

Staniforth, J. N. Order out of chaos. J. Pharm. Pharmacol 39 (1987) 329-334.

Steckel, H. and Muller, B.W. In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29.

Svartengren, K., Lindestad, P.A., Svartengren, M., Philipson, K.Bylín, G. and Camner, P. Added external resistance reduces oropharyngeal deposition and increases lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am. J. Repir. Crit. Čare Med. 152 (1995) 32-37.

Timsina, M.P., Martin, G.P., Marriott, D., Ganderton, D.

and tract (1994)	Yianneskis, M. Drug delivery using dry powder inhalers. 1-13 .	to the Int. J.	respirátory
Pharm.	101
Wetterlin, K. Turbuhaler a new	powder	inhaler	f or

administration of drugs to the airways. Pharm. Research 5 (1998) 506-508.

Zeng. X.M., Martin, G.P., Tee, S-K. and Marriott, C. The role of fine particle lactose on the dispersion and deaggregation of salbutamol sulphate in an air stream in vitro. Int. J. Pharm. 176 (1998) 99-110.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ

   ROKY

   1. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku, obsahujúce v podstate cirkulačnú komoru (3), ktorej výška valcovú vzduchovú je menšia, ako jej priemer, a aspoň dva vzduchové prívodné kanály (
2. 2, 9), ktoré vstupujú do cirkulačnej komory (3) v dotykovom smere k jej valcovej stene (5) na všeobecne protiľahlých vhodné na vytváranie stranách tejto valcovej vzduchu kanály vo vnútri komory (3),

   9) majú alebo rôzne rovnaký vstup, ktorý je kruhového vzoru prúdu pričom obidva vzduchové vstupy alebo alternatívne majú rozdelený, takže má jeden prietokový kanál (2) na prechod oblasti na meranie alebo privádzanie dávky pri inhalátore na umožnenie unášania cirkulačnej komory (3) prietokový kanál (2), ako obtokový kanál vhodný na urýchľovanie častíc vzoru prúdu vo vnútri uvedenej množstva prášku v jedinej dávke do prostredníctvom prúdenia cez tento pričom ďalší prietokový kanál slúži (9) smerom do cirkulačnej komory (3), a vytváranie súmernejšieho komory (3).

   2. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa nároku b vyznač u j ú c : e sa t ý m, že rúrkovitý výpustný kanál (19) má približne rovnakú pozdĺžnu os, ako cirkulačná komora (3) , avšak oveľa menší priemer , pričom predĺženie (19A) tohto kanála (19) vyčnieva do uvedenej komory (3) pozdĺž dĺžky, ktorá je menšia, ako celková

   výška cirkulačnej komory (3).
3. 3. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich suchého nárokov, vyznačujúce sa tým, že sú opatrené tretím vzduchovým prietokovým kanálom (12, 18,

   21,

   25,

   114

   26), ktorý je usporiadaný naviac k obom skôr uvedeným vzduchovým prívodným kanálom (2, 9) pre cirkulačnú komoru (3), majúcim alebo samostatný vstupný kanál alebo rozvetvenie cyklónového obtokového kanála (9), cez ktorý je prúd vzduchu, ktorý je súčasťou celkového vdychovaného prúdu, regulovateľný prostredníctvom zúženia (21, 26) prúdu vzduchu, pričom prietokový kanál (12, 18, 21, 25,

   26) končí prstencovitým otvorom (21) medzi výpustným kanálom (19) cirkulačnej komory (3) a súosovým náustkovým valcom (13) s väčším vnútorným priemerom, ako má výpustný kanál (19) (na regulovanie celkového odporu prúdu vzduchu inhalačného ústrojenstva a na vytváranie obalového prúdu čistého vzduchu okolo aerosólového mraku, ktorý znižuje usadzovanie častíc liečiva v ústach, uvoľňovaných z guľových peliet, čo je dôsledkom spätného prúdenia, ku ktorému dochádza v ústach počas inhalácie prostredníctvom inhalátora s rúrkovitým náustkovým valcom, ktorý má obvykle menší priemer, ako je výška alebo šírka ústnej dutiny.
4. 4. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že viac ako jeden, výhodne sedem, vzduchových prívodných kanálov pre obtokový prúd je v podstate súmerne rozmiestnených okolo obvodu valcovej steny (5) cirkulačnej komory (3) naviac ku kanálu (2) , prechádzajúcemu dávkovacím oddelením inhalátora pri používaní na zaistenie takzvanej vzduchovej bariéry medzi cirkulujúcimi časticami a vnútornou stenou komory, tvorených vzduchovými prúdmi, prúdiacimi obtokovými kanálmi (9), ktoré sú vzájomne tesne vedľa seba, pričom zmenšená povrchová plocha uvedenej steny (5) zaisťuje v kombinácii silne zmenšenú

   115 priľnavosť jemných častíc na uvedenej stene (5) , najmä pri kombinácii s mäkkými guľovými peletami.
5. 5. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° medzi zostávajúcimi úsekmi(22) valcovej steny (5) sú vytvorené vzduchovými prívodnými kanálmi (9), vstupujúcimi do cirkulačnej komory (3), čo pri používaní zaisťuje zväčšenie uhla dopadu a spôsobuje odrážanie častíc od týchto stenových úsekov (22) komory (3) smerom do stredu tejto komory (3) cez veľkú vzdialenosť na umožnenie nosných častíc dosiahnuť alebo prejsť stredovú oblasť cirkulačnej komory (3), z ktorej môžu vstúpiť do výpustného kanála (19), čo zaisťuje postupné uvoľňovanie nosných častíc z cirkulačnej komory (3) cez uvedený výpustný kanál (19).
6. 6. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzaj úcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že horný koniec cirkulačnej komory na strane výpustného kanála (19) vytvára hornú dosku väčší priemer, ako je (3), čím je vytvorená z vonkajšej cyklónovej kanál pre vzduch cez (8) uvedenej komory (3), ktorá má vonkajší priemer vlastnej komory kruhová príruba, ktorá vystupuje steny (10) a prstencovitý blokuj e kanál prietokový valcovou cirkulačnou komorou (3) a súosovým náustkovým valcom (13) zaisťovania styku rúrkovitým väčším priemerom prostredníctvom vnútornou stenou uvedeného náustkového s výnimkou niektorých malých uvedenej prírube (18, prerušení v odporu vzduchového prúdu v tomto prispôsobeného celkovému vopred

   26) na regulovanie prietokovom kanále, stanovenému odporu

   116 cirkulačnej komory (3) na regulovanie čiastočného obalového prúdu cez prstencovitý kanál (21) medzi súosovým náustkovým valcom (13) a výpustným kanálom (19) cirkulačnej komory ďalej v smere prúdenia v tejto prírube.
7. 7. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že počet obtokových kanálov (9) je od jedného do ôsmich, výhodne tri, pričom sú výhodne v podstate súmerne rozložené na obvode steny (5, 10) cirkulačnej komory (3) naviac ku kanálu (2), prechádzajúcemu dávkovacími prostriedkami inhalátora, pričom tvar cirkulačnej komory (3) je opatrený rohmi, výhodne ôsmimi rohmi, majúcimi úsky (22, 32) steny (5) cirkulačnej komory (3) s odlišnými dĺžkami, pričom dlhšie strany (32) a priľahlé kratšie strany (22) sa striedajú a dlhšie strany (32) slúžia ako urýchľovacie strany, pozdĺž ktorých častice získávajú rýchlosť na zvýšenie dopadovej rýchlosti, a kratšie strany (22) zvierajú výhodne tupé uhly s veľkosťou zhruba 135° s dlhšími stranami (32), ktoré sú vhodné ako dopadové miesta.
8. 8. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že výpustný rúrkovitý kanál (19) má odlišné vnútorné priemery po svojej dĺžke na reguláciu oblasti vo vnútri cirkulačnej komory (3), z ktorej nosné častice môžu vstupovať do tohto kanála (19), a tým na reguláciu výpustnej rýchlosti nosnej dávky so stanoveným rozdelením veľkosti z cirkulačnej komory (3) , a najmä na reguláciu priemernej doby zostávania nosných častíc vo vnútri cirkulačnej komory (3), ktorá stanovuje stupeň oddelenia jemných častíc od nosných

   117 častíc, a tým emitovanú dávku jemných častíc pri určitej vdychovacej prietokovej rýchlosti.
9. 9. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že pozdĺžne výstupky (31) alebo pásy sú usporiadané na vnútornej trubicovitej stene výpustného kanála (19) alebo je kostra (34) vytvorená vo vnútri uvedeného kanála (19) podobne od steny ku stene, ktorá má výhodne v reze tvar kríža, rozdeľujúceho výpustný kanál (19) na zhruba štyri pozdĺžne úseky, pričom uvedené výstupky (31) alebo kostra (34) zaisťujú účinok pri náprave prúdenia prostredníctvom eliminácie dotykovej prietokovej zložky pre častice, prechádzajúce výpustným rúrkovitým kanálom (19) , čím j e zaistené, že tieto častice v pozdĺžnom smere a nie sú vypúšťané v podstate sú odhadzované bokom prostredníctvom odstredivého pôsobenia.
10. 10. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že dva sústredné prstencovité kanály sú usporiadané medzi náustkovým valcom (13) a výpustným kanálom (19), pričom jeden kanál (12) slúži ako kanál na prúdenie vzduchu pre obtokový prúd smerom k rozdrvovacím prostriedkom a pre obalový prúd, zatiaľ čo ďalší kanál slúži ako vnútorný úložný priestor pre zachytené nosné častice, pričom uvedený náustkový valec (13) je premiestnitelný v pozdĺžnom smere vzhľadom na výpustný kanál na otvorenie úložnej komory nosných častíc počas inhalácie alebo na zatvorenie tejto komory po ukončení inhalácie na využitie v kombinácii s konceptmi rozdrvovacích prostriedkov,

    118 ktoré neboli usporiadané na vlastné zadržiavanie nosných častíc .
11. 11. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, j ú c e sa tý m, že vstupy prívodných

    9) do cirkulačnej komory (3) majú každý kanálov v podstate obdížnikovitý prierez.

    (2,
12. 12. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich vyznačujúce sa inhalačného zariadenia sú tý m, že podstatné také, že sú ľahko nárokov, rozmery rôzne uskutočnenia rozdrvovacích prostriedkov rovnakého inhalačného zariadenia na zameniteľné v rámci predstavuj ú stavebnicový systém, suchý prášok, ktorý môže takže byť prispôsobený špecifickým požiadavkám práškovej zmesi, používanej v inhalátore.
13. 13. Rozdrvovacie prostriedky pre inhalátory suchého prášku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že obsahujú mechanické kódovacie prostriedky, spolupôsobiace so zodpovedajúcimi mechanickými kódovacími prostriedkami v zmysle antagonistickej receptorovej funkcie medzi dávkovacím zariadením a rozdrvovacou komorou na umožnenie pripevnenia rozdrvovacích prostriedkov stanovené dávkovacie zariadenia alebo iba na vopred inhalátory na rozdrvovacími zaistenie správnych kombinácií medzi prostriedkami a vopred stanovenou liečivou práškovou zmesou.

    119
14. 14. Inhalátor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rozdrvovacie prostriedky podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
15. 15. Viacúčelový spôsob rozdrvovania rôznych práškov pre inhalátory suchého prášku na rozdrvovanie práškových zmesi liečiv bez spojiva počas ich inhalácie pacientom prostredníctvom inhalátora po predchádzajúcej aktivácii jedinej dávky v hmotnostnom rozmedzí približne od 2 do 25 mg, a tým na uvoľnenie podstatného množstva jemných častíc liečiva na hlboké uloženie týchto zmesí do pľúc, tieto zmesi obsahujú liečivo vo veľmi jemne rozdrvenej forme, výhodne v rozmedzí veľkostí od 1 do 5 gm, a väčšinou, avšak nie nevyhnutne, plniacu alebo nosnú pomocnú látku, majúcu aspoň približne rovnakú distribučnú veľkosť, ako liečivo v takzvaných mäkkých guľových peletách, tiež nazývaných ako mäkké guľové aglomeráty, alebo obsahujúce oveľa väčšie kryštály, ktoré nesú častice liečiva ako primárne entity alebo ako malé zhŕknutia v homogénnej distribúcii na ich povrchu, pripevnené prostredníctvom slabých vzájomne pôsobiacich síl, ako sú van der Waalsove sily v takzvaných adhezívnych vzájomne pôsobiacich usporiadaných zmesiach, v ktorých môže byť každá nosná častica s priľnievajúcimi

    časticami liečiva považovaná tiež za aglomerát. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačuj ú c i sa tý m, že aglomeráty ďalej

    opakovane narážajú na valcovú stenu (5) cirkulačnej komory (3) a/alebo vzájomne na seba pri ich cirkuláci vo vnútri cirkulačnej komory (3), takže častice liečiva sú uvoľňované od týchto aglomerátov prostredníctvom nárazov a šmykových síl.

    120
16. 17. Spôsob podía ktoréhokolvek z nárokov 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že separácia častíc v dôsledku rozdielov ich zotrvačnosti prebieha prostredníctvom pôsobenia unášacích a odstredivých síl, pričom väčšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne odstredivej sily, sú udržiavané v cirkulačnej komore (3), a menšie častice, podrobené pôsobeniu prevažne unášacej sily, sú uvoľňované spolu s vdychovaným vzduchom, v dôsledku čoho cirkulačná komora (3) pôsobí nie len iba ako rozdrvovacia komora pre aglomeráty liečiva, avšak tiež ako vzduchový triedič na zaistenie podstatného zníženia usadzovania liečiva v ústach a v hrdle z liečiva, ktoré nebolo oddelené od nosných kryštálov alebo bolo rozdrvené nedostatočne, rovnako ako poskytuje výhodu zníženého rozvádzania prášku pre pacienta, čo minimalizuje dráždivý pocit v ústach a zvieranie hrudi.
17. 18. Spôsob podía ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 17, vyznačujúci sa tým, že inhalačný vypúšťaný mrak má silnú dotyčnú zložku prúdenia, ktorá spôsobuje, že väčšie častice, ako sú nosné častice, ktoré nie sú schopné dosiahnuť cieľový priestor v pľúcach, sú *

    odhadzované do strán pôsobením odstredivej sily bezprostredne po ich výstupe z náustka inhalátora, čím sa spôsobuje, že tieto častice sa usadzujú v prednej časti úst pacienta, a nie v hrdle, čím dochádza na zníženie nepriaznivých miestnych vedľajších účinkov v hrdle, ako je chrapot alebo Candidiasis, ktoré sú spojené s užívaním kortikálnych steroidov, z usadzovania častíc liečiva, ktoré neboli oddelené od nosných častíc, a zaisťovanie uľahčeného odstráňovania týchto nosných častíc vyplachovaním úst.