BRPI0210026B1 - Sistema de desintegração de formulação em pó para inaladores de pó seco e inalador - Google Patents

Abstract

"sistema e método de desintegração de formulação em pó para inaladores de pó seco". a presente invenção refere-se a um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, cujo propósito é o aumento da eficácia da aplicação de formulações médias em pó. o referido mecanismo compreende uma câmara de circulação de ar substancialmente cilíndrica (3) com uma altura sendo menor do que o seu diâmetro e pelo menos dois canais de suprimento de ar (2, 9), que entram na câmara (3) como tangentes a sua parede cilíndrica (5) em lados geralmente opostos dessa parede (5), adequados para criar um padrão circular de fluxo de ar no interior da câmara (3), ambos os canais de ar (2, 9) tendo entradas diferentes ou, alternativamente, compartilhando a mesma entrada, que é dividida, de modo a ter uma passagem (2) para atravessar a região de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador, para permitir a quantidade de pó de uma dose única arrastada para a câmara de circulação (3) pela circulação de ar através dessa passagem (2) e a outra passagem para servir como um canal de desvio (9) em direção à câmara de circulação (3) adequada para acelerar as partículas e criar um padrão de fluxo mais simétrico no interior do referido conduto de ar (3) e um método.

Description

(54) Título: SISTEMA DE DESINTEGRAÇÃO DE FORMULAÇÃO EM PÓ PARA INALADORES DE PÓ SECO E INALADOR (73) Titular: ALMIRALL, S.A.. Endereço: Ronda Del General Mitre, 151, E-08022 Barcelona, ESPANHA(ES) (72) Inventor: ANNE HAAIJE DE BOER; HENDERIK WILLEM FRIJLINK; DOETIE GJALTEMA; JOACHIM GOEDE; PAUL HAGEDOORN

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 03/04/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 03/04/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMA DE DESINTEGRAÇÃO DE FORMULAÇÃO EM PÓ PARA INALADORES DE PÓ SECO E INALADOR.

Descrição

Campo Técnico da Invenção

O campo da invenção refere-se a inaladores de pó seco para distribuição de um medicamento, ou uma mistura de medicamentos, ao trato respiratório. Inaladores de pó seco são projetados para armazenar e proporcionar uma formulação em pó, contendo a droga no tamanho de partícula correto para depósito profundo eficaz no pulmão, compreendendo um sistema de dosagem para a administração reproduzível da quantidade requerida de pó ao paciente, um sistema de desintegração para liberação de partículas da droga a partir da formulação em pó e uma peça para a boca.

Fundamentos da Invenção

Inaladores de Pó Seco

É uma tradição histórica dividir os inaladores de pó seco em dispositivos com (a) dose única, (b) dose com unidades múltiplas e (c) doses múltiplas. Para inaladores do primeiro tipo, as doses únicas são pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes os quais são, mais comumente, cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula tem de ser tomada a partir de uma caixa ou recipiente distinto e inserida em uma área com receptáculo do inalador. Em seguida, a cápsula tem de ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte de forma a permitir que parte da corrente de ar inspiratória passe através da cápsula para entrada do pó ou descarga do pó da cápsula através dessas perfurações por meio de força centrífuga durante inalação. Após inalação, a cápsula vazia tem de ser removida do inalador novamente. Na maioria dos casos, desmontagem do inalador é necessária para inserção e remoção da cápsula, o que é uma operação que pode ser difícil e complicada para alguns pacientes. Outras desvantagens relacionadas ao uso de cápsulas de gelatina dura para pós para inalação são (a) baixa proteção contra captação de umidade a partir do ar ambiente, (b) problemas com abertura ou perfuração após as cápsulas terem sido previamente expostas à • · · · · • · umidade relativa extrema, o que causa fragmentação ou depressão e (c) possível inalação de fragmentos da cápsula. Além disso, foi reportada expulsão incompleta para uma série de inaladores com cápsula (por exemplo, Nielsen e outros, 1997).

Alguns inaladores com cápsula têm um depósito a partir do qual cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recebimento, na qual perfuração e esvaziamento ocorrem, conforme descrito no WO 92/03175. Outros inaladores com cápsula têm depósitos giratórios com câmaras para cápsulas que podem ser mantidas em linha com o conduto de ar para descarga da dose (por exemplo, DE 3927170). Eles compreendem o tipo de inaladores com dose com unidades múltiplas juntamente com inaladores com blister, os quais têm um número limitado de doses unitárias em suprimento sobre um disco ou uma tira. Inaladores com blister proporcionam melhor proteção do medicamento contra umidade do que inaladores com cápsulas. Acesso ao pó é obtido através de perfuração do revestimento, bem como da folha do blister, ou arrancando-se a folha do revestimento. Quando uma tira de blister é usada ao invés de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é inconveniente para o paciente substituir uma tira vazia. Portanto, tais dispositivos são, freqüentemente, descartáveis com o sistema de dose incorporado, incluindo a técnica usada para transportar a tira e abrir as bolsas do blister.

Inaladores com doses múltiplas não contêm quantidades prémedidas da formulação em pó. Eles consistem em um recipiente relativamente grande e um princípio de medição de dose que tem de ser operado pelo paciente. O recipiente traz doses múltiplas que são isoladas individualmente do grosso do pó através de deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose incluindo membranas giratórias (por exemplo, EP0069715) ou discos (por exemplo, FR 2447725; EP 0424790; DE 4239402 e US 5829434), cilindros giratórios (por exemplo, EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e troncos de cone giratórios (por exemplo, US 5437270), todos tendo cavidades as quais têm de ser cheias com pó do recipiente. Outros dispositivos com doses múltiplas têm peça corrediça de me··· · ··· ··· · · ··· · dição (por exemplo, US 2587215; US 5113855 e US 5840279) ou êmbolos de medição com um recesso local ou circunferencial a fim de deslocar um determinado volume de pó a partir do recipiente para uma câmara de distribuição ou um conduto de ar, por exemplo, EP 0505321, DE 4027391 e WO 92/04928.

A medição'reproduzível da dose é uma das principais preocupações com relação a dispositivos inaladores com doses múltiplas. A formulação em pó tem de exibir propriedades de fluxo boas e estáveis, em virtude do fato de o enchimento dos copos ou cavidades para medição da dose estar, na maior parte dos casos, sob a influência da força da gravidade. O paciente tem de manipular o inalador correto e especialmente, a fim de manter o dispositivo na posição correta enquanto opera o princípio de medição da dose. São conhecidos apenas uns poucos exemplos de dispositivos especiais para facilitar o enchimento de pó, por exemplo, EP 0424790 (dispositivo vibratório) e WO 92/04928 (porção semelhante a colar para orientar o pó para o recesso em um êmbolo). Para inaladores com doses unitárias múltiplas e com dose única pré-carregados, a precisão e reprodutibilidade de medição da dose podem ser asseguradas pelo fabricante. Inaladores com doses múltiplas, por outro lado, podem conter um número muito maior de doses, ao passo que o número de manipulações para preparar uma dose é, geralmente, menor.

Devido ao fato de a corrente de ar inspiratória em dispositivos com doses múltiplas ser, muitas vezes, retilínea através da cavidade de medição da dose e devido ao fato de os sistemas rígidos e maciços de medição da dose de inaladores com doses múltiplas não poderem ser agitados por essa corrente de ar inspiratória, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e pouca desaglomeração é obtida durante descarga. Conseqüentemente, dispositivos distintos de desintegração são necessários. Contudo, na prática, eles nem sempre são parte do desenho do inalador. Em virtude do elevado número de doses em dispositivos com doses múltiplas, a adesão de pó sobre as paredes internas dos condutos de ar e do dispositivo de desaglomeração deve ser minimizada e/ou limpeza regular dessas partes deve • · • · · ser possível, sem afetar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores com doses múltiplas têm recipientes descartáveis para a droga que podem ser substituídos após o número prescrito de doses ter sido tomado (por exemplo, US 5840279). Para esses inaladores com doses múltiplas semipermanentes, com recipientes descartáveis para droga, os requisitos para impedir acúmulo de droga são ainda mais rigorosos.

Formulações em Pó

Muitas faixas de tamanho têm sido propostas como ótimas para drogas para inalação, incluindo 1-5 μιη (WO 95/11666), 0,1-5 μιη (WO 97/03649), 0,5-7 μιη (Davies e outros, 1976) e 2-7 μιη (Kirk, 1986). Partículas maiores do que 7 μιη são depositadas principalmente na orofaringe através de impacto inercial; a maioria das partículas entre 0,1 e 1 mícron são exaladas novamente como a conseqüência de sua baixa eficácia de depósito em todo o trato respiratório (Martonen e Katz, 1993). Técnicas diferentes estão disponíveis para a produção de tais partículas pequenas, por exemplo, os métodos de micronização de cristais maiores com uma trituradora a jato ou outro equipamento de trituração, precipitação de uma solução (super)saturada, secagem por pulverização ou fluido supercrítico. Os produtos obtidos com diferentes técnicas podem diferir com relação às suas propriedades de superfície e, portanto, quanto à capacidade de coesão e/ou adesão. O grau de interação partícula-a-partícula tem influência sobre o processo de desaglomeração durante inalação.

A natureza muito coesiva das partículas micronizadas e as baixas quantidades nas quais as drogas para inalação são administradas para obtenção dos efeitos terapêuticos desejados, geralmente entre 10 e 400 μg, com uma exceção para drogas profiláticas (por exemplo, cromoglicato dissódico) e antibiótico (por exemplo, sulfato de colistina) (ambos na faixa de mg), torna muito difícil obter a reprodutibilidade necessária na administração ao paciente. Portanto, processamento da droga ou combinação de droga em uma formulação em pó adequada é necessário. Atualmente, dois tipos diferentes de formulação em pó são amplamente usados para inaladores: péletes esféricoas e misturas adesivas. Misturas adesivas também são denominadas misturas feitas sob encomenda (Hersey, 1975) ou misturas interativas (Egermann, 1983). Um tipo especial de misturas adesivas são os aglomerados com núcleo, também referidos como misturas feitas sob encomenda supersaturadas (Schmidt e Benke, 1985) ou aglomerados com uma parte central (PCT/EP95/02392).

Em péletes esféricos, as partículas de droga micronizadas, com ou sem excipiente (lactose) micronizado, são aglomeradas e subsequentemente esferonizadas de modo a formar péletes esféricos muito maiores e, assim, de fluxo livre. A faixa de tamanho de tais péletes está aproximadamente entre 100 e 2000 pm. Nenhum aglutinante é usado, mas a quantidade de água de absorção pode ser controlada para aumentar a capacidade de coesão. Geralmente, péletes para inalação são muito fracas e exibem densidades muito baixas entre 0,28 e 0,38 g/cm³ (NL C1008019, 1999).

Misturas adesivas consistem em cristais relativamente grandes, geralmente monohidrato de alfa-lactose, trazendo as partículas de droga micronizadas sobre sua superfície. Técnicas padrão de mistura podem ser usadas para se obter o grau desejado de homogeneidade. Boa homogeneidade e propriedades de fluxo adequadas não são apenas pré-requisitos para uma boa reprodutibilidade de dose. Contudo, durante inalação, as partículas de droga têm de ser desprendidas dos cristais veículos antes que elas possam entrar no trato respiratório inferior. Tem sido reconhecido que as propriedades da superfície veículo representam um papel importante na interação droga para veículo e, desse modo, sobre a extensão da separação durante inalação.

Há diversas razões pelas quais ambas dos dois tipos de formulações em pó podem ser incompatíveis com um certo desenho de inalador. Por causa de sua alta sensitividade às forças de impacto, péletes esféricos, de preferência, não devem ser usados em inaladores tendo um recipiente volumoso para o pó em combinação com um princípio de medição que tem que ser operado pelo paciente para o isolamento de uma dose única. Se o paciente deixar cair o inalador, os péletes que circulam livres podem ser distorcidoas^em uma massa de pó sem forma que é incapaz de encher as φ · • · · • * · · · φφφφφφ φ φ φφφ φ cavidades de medição de dose volumétrica de maneira reproduzível. Misturas adesivas com baixas concentrações de droga, por outro lado, de preferência, não deveríam ser usadas em combinação com compartimentos de dose pré-carregados, tendo um volume muito maior do que o pó. Partículas de droga podem ser transferidas dos cristais veículos para as paredes internas do compartimente até uma extensão de mais de 30% da dose de droga. Isso pode resultar em altas perdas para a dose de partículas finas emitidas, porque as partículas que podem ser transferidas facilmente das partículas veículos para as paredes do compartimento também são as partículas das quais as forças de remoção durante a inalação podem obter melhor controle.

Materiais veículos em misturas adesivas

Em misturas adesivas para inalação, monohidrato de alfalactose cristalino é usado mais amplamente como veículo excipiente. A distribuição de tamanho da fração de veículo pode variar com as demandas específicas referentes ao fluxo de pó, carga da droga, esvaziamento do compartimento de dose, separação de partículas finas durante a inalação e efeitos fisiológicos da deposição de veículo no trato respiratório, etc. Bell e outros (1971) descobriu melhor descarga das cápsulas de gelatina dura perfuradas no Fisons Spinhaler para uma fração de 70 - 100 pm de BPlactose. Silvasti e outros (1996) descreveram que a fração de tamanho da lactose usada para o Orion Easyhaler é grande o bastante para evitar a deposição do material nas partes inferiores do trato respiratório, sem especificar a faixa exata de tamanho. Podczeck (1998) referido mais especificamente para partículas grandes de veículo na faixa de tamanho entre 50 e 200 pm, que são fisiologicamente inertes. Quase as mesmas frações de 30 a 80 gm, respectivamente, 30 a 90 gm, são mencionadas na patente norteamericana no. 5478578 e de Timsina e outros (1994). Na WO 95/11666 é reivindicado que as partículas de veículo estão, vantajosamente, entre 50 e 1000 gm, de preferência, menos do que 355 gm (26 a 250 gm) e mesmo mais preferivelmente entre 90 e 250 gm para ter melhores propriedades de fluxo.

O uso de materiais veículos granulares também tem sido des• · · · · · * · ·· ··· · crito. O pedido de patente WO 87/05213 descreve um conglomerado, consistindo em veículo solúvel em água (por exemplo, lactose) ou uma mistura desses veículos e um lubrificante adequado (por exemplo, estearato de magnésio) em uma faixa de tamanho entre 30 e 150 gm como novos excipientes veículos para pós de inalação. A EP 0876814 A1 descreve beta lactose seca em rolo em uma fração de tamanho de 50 a 250 gm (de preferência, 100 - 160 gm) como um excipiente adequado para inalação de pó seco. Esse tipo de lactose tem uma aparência granular e uma rugosidade entre 1,9 e 2,4 é particularmente recomendada. Na mesma patente, monohidrato de α-lactose cristalino (com uma rugosidade de 1,75) e lactose seca por pulverização (com uma rugosidade entre 2,4 e 2,8) são rejeitadas como veículos inferiores para drogas de inalação.

O efeito das propriedades da superfície do veículo foi estudado em mais detalhes por Podczeck (1996) e Kawashima e outros (1998). Podczeck usou dez produtos de monohidrato de alfa lactose comercializados diferentes para preparar misturas adesivas com xinafoato de salmeterol. Os resultados do estudo mostram que a relação entre as propriedades físicas das partículas de veículo de lactose e os dados de deposição do impactor é complexa e que uma simples troca de material veículo por outra marca ou grau é impossível. Foi concluído que produtos de alfa lactose cristalina fornecidos por DMV International and Borculo Whey Products (ambos dos Países Baixos) mostram uma aspereza de superfície decrescente com tamanho de partículas decrescente, ao passo que produtos de Meggle (Alemanha) mostram uma correlação oposta. Kawashima e outros prepararam misturas de hidrato de pranlukast com frações de tamanhos similares de tipos e modificações de lactose complementarmente diferentes e verificado que a dose distribuída do Spinhaler (em 60 l/min) aumenta com área de superfície específica crescente da fração de veículo, enquanto a dose de partículas finas diminui. Eles concluíram que não é aspereza absoluta da superfície dos cristais veículos que parece ser importante, mas antes a escala da aspereza (microscópica versus macroscópica). Para grânulos com a chamada aspereza de 'superpartícula', ligações interpartículas entre a droga e o veículo são • · ·· · · · · · · · · • · « · · · · · · · · · * • · ·· · · ···· · t · • ··· · · * · * · e · ··· · ··· ··· · · ··· · altas, como um resultado de engatamento. WO 95/11666 descreve que as asperezas e as fendas na superfície de uma partícula veículo são freqüentemente encontradas como sendo uma área de alta energia de superfície para a qual partículas ativas têm preferência para depósito e são aderidas mais fortemente. Buckton (1997) explica diferenças significativas em propriedades físicas da superfície veículo por diferenças nas energias de superfície e nas propriedades de estado sólido, tais como a presença de material amorfo nos cristais veículos.

O tratamento dos cristais veículos antes da mistura com a droga para aperfeiçoamento de suas propriedades como material veículo é descrito no WO 95/11666. O WO 92/23485 e WO 97/03649. O tratamento no WO 95/11666 consiste em trituração suave das partículas veículos, de preferência, em um moinho de esferas por diversas horas em uma baixa velocidade rotacional. Durante o tratamento, asperezas, tais como pequenos grãos são desalojados da superfície veículo e presos aos locais de alta energia em fendas, ao passo que o tamanho das partículas veículos permanece substancialmente inalterado. WO 96/23485 descreve a adição de pequenas quantidades de material antiaderente ou antiatrito, como estearato de magnésio, leucina ou dióxido de silício, como partículas finas para os cristais veículos para a ocupação dos locais ativos.

Um aumento da fração de partículas finas liberadas de misturas adesivas durante a inalação também foi obtido pela adição de partículas finas de excipiente (lactose) a essas misturas. Zeng e outros (1998) descobriram que a adição de 1,5% de lactose de tamanho intermediário (MMD = 15,9 pm) a uma mistura adesiva com sulfato de salbutamol e fração de veículo 63 - 90 pm aumenta a fração de partículas finas da droga de Rotahaler no impingidor duplo (60 l/min) com mais de 60%, comparado com a mistura sem a fração de lactose fina. Um outro aumento para 9% (p/p) da lactose mais fina nas misturas aumentou a fração de partículas finas de droga com outros 50%. A US 5478578 reivindica que a porção inalável da substância ativa em pós de inalação pode ser controlada dentro de amplos limites, ao mesmo tempo em que mantém boa precisão de medição, pela combinação de )8 • »»« · · * · · · ·· <* · · · tf ······· • «·· · · · · · · «4 ··· * ·4· 4·4 4 « fc*· · substância ativa micronizada com quantidades adequadas de uma mistura de excipientes aceitáveis. Um componente das misturas excipientes tem que ter um tamanho médio de partícula de menos do que 10 gm, ao passo que o outro componente tem que ter um diâmetro médio de mais de 20 gm (geralmente abaixo de 150 gm e, de preferência, abaixo de 80 gm).

Forças de interação e forças de fragmentação de partícula com partícula

Desagregação de pó adequada durante a inalação ocorre quando forças de separação excedem as forças de interação entre as partículas. As forças de separação podem ser geradas de maneiras diferentes e incluem dispositivos correntemente comercializados, por exemplo (a) forças inerciais no impacto de partículas umas contra as outras ou contra as paredes do inalador; (b) atrito ou forças de cisalhamento atuando sobre aglomerados que deslizam ao longo de uma parede de inalador; e (c)forças de dispersão em correntes de ar turbulento, tais como forças de arrasto e de levantamento. Em inaladores de pó seco atuados pela respiração, as forças de separação em geral se tornam maiores com o esforço inspiratório crescente como o resultado de velocidade do ar crescente. A eficácia pela qual a energia disponível pode ser dissipada na ruptura ou na separação depende de muitos outros fatores também, tais como o tipo de formulação (péletes ou mistura adesiva) que está sujeito a essas forças, a ordem de magnitude para as forças interpartículas na formulação e a direção em que as forças de remoção atuam sobre os aglomerados de pó, mais particularmente sobre partículas de drogas presas às superfícies veículos. Como a orientação da partícula no impacto não pode ser controlada, a colisão repetida pode ser necessária para obter a direção correta para separação dessas partículas.

Previamente, foi descrito que as propriedades de superfície dos cristais veículos de lactose podem ter um efeito dramático sobre a interação entre as partículas de droga e veículos em misturas adesivas. Elas também podem ter um efeito sobre as forças de remoção. As forças de arrasto e de levantamento são antes ineficazes para a separação de pequenas partículas de droga de cristais veículos maiores. Esse é especialmente o caso, quando ···<· · · · · · ·· • · · · · Ο·»· ··· • ···· ····'··· * ··· · ····· «· ··· < ··· ··· · · ··· · a superfície dos cristais veículos não é lisa (como para granulados) e partículas finas podem ser armazenadas afastadas nas descontinuidades da superfície. Para partículas veículos com maiores rugosidades de superfície, também as forças de atrito são bastante incapazes de cisalhar partículas de drogas aderentes, simplesmente porque essas partículas finas não fazem contato com as paredes do inalador ao longo das quais as partículas veículos trepidam, rolam ou deslizam. As forças inerciais, por outro lado, tais como as forças de desaceleração no impacto, podem ser altamente efetivas na direção do movimento de partícula original antes da colisão. O momento de partículas finas e, desse modo a eficácia de remoção nessa direção, aumenta não só com a velocidade crescente do ar, mas também com a massa maior para a partícula aderente, que pode ser também um aglomerado pequeno de partículas finas. Portanto, a fragmentação incompleta das partículas finas de droga durante a mistura parece ser uma vantagem para esse tipo de força de remoção.

As forças de desaceleração só podem ser efetivas na separação de partículas de drogas, quando há um curso livre para essas partículas se moverem para longe do cristal veículo. Quando a parede do inalador com a qual a partícula veículo colide está obstruída, as partículas de drogas entre o veículo e essa parede de inalador podem se tornar presas até mesmo mais forte à superfície veículo, como antes da colisão. O mesmo é verdadeiro para partículas presas à superfície veículo oposta, ou partículas obstruídas por projeções nas superfícies veículos perpendiculares à parede de choque do inalador, embora em menor extensão, porque o aumento na força de fixação a essas superfícies veículos é dependente do momento de partículas finas e não do momento muito maior do veículo. Um aumento na força de fixação deve ser esperado, quando a área de contato entre uma partícula de droga e o cristal veículo pode ser aumentado sob carga. Isso pode, por exemplo, ser o resultado da existência de camadas dúcteis de superfície de impurezas de lactose. Para princípios de desaglomeração que contam com forças inerciais, as descontinuidades de superfície veículo podem ser uma vantagem, visto que (a) elas são capazes de proporcionar um curso livre para partículas finas separadas e (b) elas podem armazenar aglomerados maiores de partículas finas que permanecem intactos durante o processo de mistura e ter um momento muito maior, sendo transferidas para uma força de remoção no impacto do que entidades de drogas primárias. Como a separação da partícula de droga dos cristais veículos ocorre apenas em uma direção e parte das partículas de drogas de adesão podem se tornar presas até mesmo mais fortemente no impacto, colisão repetida em velocidade relativamente alta é necessária para obter uma fração de partículas finas aceitável de misturas adesivas durante a inalação.

A energia necessária para fragmentação de péletes esféricos macios no impacto depende fortemente da estrutura desses péletes (Coury e Aguiar, 1995 e Boerefijn e outros, 1998). Muitas abordagens teóricas diferentes têm sido apresentadas para predizer a resistência de grânulos e compactos, começando com Rumpf (1962) e Cheng (1968). Na maioria dessas abordagens, a resistência à tração dos péletes é expressa como uma função da força média de interação por ponto de contato, do tamanho das partículas primárias no pélete e do número de coordenação médio. As suposições feitas para essas abordagens teóricas se aplicam razoavelmente bem para drogas de inalação micronizadas, consistindo, em geral, em mais ou menos partículas esféricas que não variam extremamente em tamanho. Além disso, as forças de interação entre as partículas são todas da mesma ordem de magnitude e a ruptura dos péletes é através de locais de ligação entre as partículas.

Refinamentos adicionais nas abordagens teóricas podem ser feitos em termos de força de interação por área de contato unitária e área de contato total entre duas partículas. O número de coordenação pode ser expresso na porosidade do pó, que é extremamente alta para péletes esféricos de inalação macios. Em correspondência com a densidade reportada (pp) de aproximadamente 0,30 a 0,40 g/cm³ (NL C1008019, 1999), valores de porosidade (ε = 1 - ps/po) podem estar entre 0,69 a 0,77 (para uma densidade de partícula verdadeira, po, de 1,3 g/cm³). As forças de interação entre partículas em péletes de inalação são geralmente do tipo van der Waals.

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Trabalho recente tem mostrado que defeitos nos péletes pode fazer com que a nucleação de fraturas ao longo dos quais ocorre a ruptura (Coury e Aguiar, 1995). Esses defeitos reduzem a energia necessária para ruptura, consideravelmente. Os péletes esféricos macios extremamente porosos para inalação mostram um alto grau de descontinuidade, representando muitos defeitos dos quais a desintegração pode começar. Boerefijn e outros (1998) mostraram que a desintegração de péletes esféricos macios de lactose para escalas de inalação com o quadrado da velocidade de impacto. Eles também investigaram o efeito de condições de armazenamento e o tamanho do pélete sobre o tipo e a extensão da fratura. Em contraste com materiais sólidos, eles verificaram que péletes menores têm uma extensão muito maior de ruptura do que aglomerados maiores (para péletes armazenados em dessecador em umidade relativa de 5%). Eles também observaram que péletes expostos à umidade relativa de 87% são muito mais resistentes à ruptura do que péletes secos, devido a uma mudança em forças interpartículas. Perdas fracionais de péletes secos impactados (entre 5 e 30 por cento de massa) consistem, principalmente, em partículas simples e apenas uns poucos agrupamentos menores de partículas primárias. Amostras expostas à umidade relativa de 87% têm perdas fracionais muito menores no impacto (entre zero e doze por cento de massa) que consistem em pequenos flocos bem abaixo do tamanho original do pélete. Foi verificado que os núcleos dos péletes secos se deformam muito mais fortemente como o resultado de cisalhamento interno do que aglomerados úmidos, exibindo antes um modo de falha semiquebradiço.

Análogo às misturas adesivas, tipos diferentes de forças de separação são bem diferentes e suas eficácias em romper péletes esféricos moles. Forças de arrasto (por exemplo, em regiões de fluxo turbulento) não são tão efetivas quando os péletes estão suspensos. Mas quando os péletes são forçados em um compartimento de dose e um fluxo de ar é subitamente conduzido através desse compartimento em alta velocidade, o pó pode ser estilhaçado em grande parte e ser levantado do compartimento como fragmentos menores do que a granel. As forças de arrasto são particularmente • · efetivas no rompimento desse pó, quando o fluxo de ar pode passar através da própria massa de pó altamente porosa em lugar de através de grandes poros interpartículas; isto é, quando os péletes foram unidos em um bloco de pó. Para esse princípio, uma taxa muito alta de aumento de fluxo em direção à taxa de fluxo de pico é necessária. Mas ela também pode ser obtida pela súbita expansão do ar no interior de uma massa de pó, por exemplo, pela criação de uma subpressão ou pressão excessiva no volume de poro do pó em um compartimento de dose fechado em relação à pressão em um espaçado r adjacente primeiro e conectando o compartimento de dose bastante abruptamente com o volume muito maior do espaçador seguinte.

As forças de atrito são altamente efetivas para a desaglomeração de péletes esféricos moles, como tem sido mostrado para Astra Turbuhaler (por exemplo, Steckel e Muller, 1997; de Boer e outros, 1997 e de Koning, 2001). A maior parte da dose em péletes pode ser fraturada em entidades muito menores durante uma passagem relativamente curta através de um duto de ar com uma inserção helicoidal produzindo in vitro frações de partículas finas entre 40 e 60% da reivindicação assinalada. Durante contato entre o pélete e as paredes do inalador, forças de atrito e também forças de atração de van der Walls são, direta e unicamente impostas sobre as partículas primárias ao longo da periferia do pélete que separa as mesmas do pélete mãe como entidades primárias ou como pequenos agrupamentos. Uma desvantagem deste princípio é que as forças de van der Waals e, possivelmente, também as forças de Coulombic, fazem com que essas entidades menores venham a aderir à parede do inalador em grande extensão. Acumulações de inalador de 15 a 25% da dose são bastante usuais.

Porém, mais efetivas para os péletes esféricos são também as forças inerciais. Por causa de sua estrutura altamente porosa e antes anisotrópica, os péletes podem ser deformados bem facilmente no impacto. Essa deformação causa cisalhamento interno e rompimento, resultando na separação de fragmentos, como observado por Boerefijn e outros (1998). Quando os péletes estão circulando com alta velocidade em uma câmara de aerossilização para uma certa duração de tempo, colisão repetida entre partículas e c53

a parede da câmara ou colisão de partículas entre uma e outra pode ser realizada, de modo a completar a desintegração de fragmentos maiores separados.

Como tipos diferentes de forças de separação podem ter eficácias diferentes para o mesmo tipo de formulação, existem combinações desfavoráveis para a formulação em pó e o princípio da desaglomeração. Conforme discutido previamente, forças de arrasto e de cisalhamento e veículos de ar turbulento são muito ineficazes com relação à separação de partículas finas de droga de cristais veículos em misturas adesivas. A desintegração incompleta para esse tipo de formulação também pode ser obtida em condutos de ar com inserções helicoidais. Para péletes esféricos, por outro lado, boa desaglomeração pode ser obtida nesses canais de ar, bem como em câmaras de circulação em que colisão entre partículas ou partículas e a parede do inalador ocorre. Mas o contato intensivo de partícula com parede não deve resultar em perdas substanciais da dose por adesão de partícula nesta parede. A otimização em relação ao (a) grau de fratura do pélete e (b) acúmulo de partículas finas é necessária.

As incompatibilidade têm a implicação de que formulações em pó não podem ser trocadas à vontade para um dado tipo de princípio de desaglomeração, uma vez que desintegração inadequada ou perdas severas de partículas de drogas de adesão pode ser o resultado. Isso reduz a versatilidade de um conceito de inalador, consideravelmente.

Desaglomeração de pó em inaladores de pó seco

Em muitos inaladores de pó seco controlados pela respiração, desaglomeração de pó é conectada com o esvaziamento do sistema de dose. Em toda ou parte da inspiração, respectivamente, um fluxo de ar auxiliar é dirigido para, através ou além do compartimento de dose em que uma dose única foi pesada, a fim de esvaziar o compartimento e transportar o pó disperso para o trato respiratório, conforme descrito, por exemplo, em GB 1118341, DE 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 e WO 92/09322.

O fluxo de ar pode ser turbulento ou exibir padrões de fluxo es• · · peciais para dispersar o pó por meio de cisalhamento e forças de arrasto ou por colisões de partícula com partícula (por exemplo, Hovione ref. Report DY002- rev. 4, 1995) ou o fluxo de ar pode fazer com que o recipiente da dose comece um certo movimento (giro ou vibração) pelo qual a descarga de dose e a desagregação são promovidas. Esses são mecanismos usados particularmente para inaladores de cápsula, conforme descrito, por exemplo, em US3507277; US 3669113; US 3635219; US 3991761; FR 2352556; US4353365 e US 4889144. Uma desvantagem maior de inaladores de cápsula é que o movimento de giro, oscilação ou vibração das cápsulas durante a inalação causa contato intensivo entre o pó e as paredes internas da cápsula e o atrito e o cisalhamento de pó ao longo dessas paredes freqüentemente resultam em acumulação substancial de droga. Em contraste com as cápsulas, blisters não podem ser facilmente submetidos a movimento vibratório ou de giro.

Tem sido reconhecido que a simples condução (parte de) da corrente de ar inspiratório através ou além do compartimento de dose não produz o grau desejado de rompimento para os aglomerados de pó. Soluções diferentes para aperfeiçoamento da dispersão de pó têm sido propostas, variando da introdução de (a) passagens de ar estreitas, tais como tubos venturi, a fim de aumentar as velocidades locais do ar; (b) chicanas de impacto, placas ou paredes, posicionadas de tal maneira na corrente de ar que aglomerados grandes, inertes, batem contra elas; (c) canais de ar em que o ar é forçado para tomar um curso tortuoso, por exemplo, por meio de inserções helicoidais e (d) câmaras de circulação especiais em que partículas circulam e batem umas contra as outras ou contra as paredes da câmara.

Exemplos de passagens estreitas de ar para corrente de ar carregada de partículas foram descritos em US258 7215; FR2447725, DE 4027391 e WO 93/09832. Mais especificamente, canais estreitos do tipo venturi são conhecidos, por exemplo, de US 4046146, GB 2165159; US

5161524 e US 5437270.OS meios de desaglomeração desse tipo podem mostrar antes altas resistências de fluxo de ar e a área de superfície total das paredes de inaladores que fazem contato com as partículas de drogas • · micronizadas é bastante grande, o que é uma desvantagem do ponto de vista da adesão de partículas finas nessas paredes. Além disso, altas velocidades de ar locais em um tubo venturi podem facilitar o arrasto de pó da cavidade de dose nesta região através de sucção (efeito Bernouilli), mas a alta velocidade, improvavelmente, resultará em turbulências extremas que facilitam a desintegração de pó, porque tubos venturi são destinados basicamente a minimizar fluxo turbulento.

Inaladores utilizando paredes ou chicanas de impacto também incluem dispositivos com seções curvadas de peça para a boca. As obstruções no conduto de ar fazem com que o fluxo de ar carregado de partículas mude sua direção. Partículas maiores com inércia muito maior do que o ar são incapazes de seguir o caminho tortuoso e batem contra as obstruções, o que é suposto resultar em fragmentação dos aglomerados. O uso de chicanas em uma extensão para o inalador é descrito em WO 92/05825, ao passo que a desaglomeração por impacto de partículas nas superfícies internas da peça para a boca é, por exemplo, reivindicado por Parry-Billings e outros (2000) para o inalador de doses múltiplas de Clickhaler.

Dispositivos inaladores, em que a corrente de ar inspiratória com aglomerados de partículas é conduzida através de canais da peça para boca com corpos de inserção ou perfis internos especiais, são numerosos. Freqüentemente, os corpos de inserção têm uma forma helicoidal, forçando a corrente de ar a seguir um curso espiral. As partículas na corrente de ar são submetidas a uma força centrífuga e tendem a se concentrar no lado de fora da passagem helicoidal. Nessa região periférica externa, o tipo de pélete mais ou menos esférico de aglomerados rolam ao longo da parede cilíndrica do canal de descarga. O atrito e as forças de cisalhamento envolvidas fazem com que as partículas primárias ou pequenos agrupamentos sejam separados do invólucro externo dos péletes. AS partículas veículos muito mais irregulares em misturas adesivas trepidam, em lugar de rolarem, ao longo da parede do canal e as colisões repetidas podem levar à separação de partículas de drogas aderentes. Exemplos de canais de peça para a boca com corpos de inserção helicoidais são dados, por exemplo, em US 4907538, EP

···

Q.Q)

0424790 e EP 0592601. Um inalador com o chamado tubo canelado, tendo uma seção transversal hexagonal, é descrito em US5829434. As partículas que entram no tubo em um movimento de curso espiral colidem repetidamente com as paredes internas do tubo, desse modo transferem sua energia cinética para a separação de partículas finas ou ruptura de aglomerados. Os princípios de desaglomeração consistindo em câmaras de circulação especiais, em que as partículas circulam e batem umas contra as outras ou contra as paredes das câmaras serão descritos em mais detalhes aqui depois.

O grau de desaglomeração de pó em inaladores de pó seco por todos os princípios de desintegração previamente mencionados é determinado pelo esforço inspiratório do paciente, isto é, o desempenho do inalador é dependente da manobra de inalação. Se o esforço não satisfizer as exigências de um desenho particular de inalador, a geração de arrasto e partículas finas pode ser incompleta. Conseqüentemente, a deposição de droga na área alvo pode ser insuficiente para obter o efeito terapêutico desejado.

Mesmo com o esforço máximo, a queda de pressão de pico através de um inalador de pó seco é limitada a aproximadamente 2 a 20 kPa, ao passo que o volume total máximo a ser inalado está entre 1 e 3 litros, dependendo do quadro clínico e da idade do paciente e, mais particularmente, da resistência do inalador ao fluxo de ar.

Tem sido reconhecido que é praticamente impossível planejar ) um princípio de desaglomeração que dê um grau consistente de desaglome- / ração de pó através de uma ampla faixa de taxas de fluxo, quando este princípio deriva sua energia somente da corrente de ar inspiratório (WO / r -y 94/23772). A razão subjacente para isso é que maiores taxas de fluxo de ar _Λ inspiratório tendem a levar a velocidades do ar maiores no interior do inalador e, desse modo, maior impacto ou forças de cisalhamento e maiores tur- i bulências. Em um esforço maior, mais energia simplesmente está disponível para o rompimento dos aglomerados de partículas.

Diversas abordagens têm sido apresentadas para reduzir ou eliminar a variabilidade na saída de partículas finas de inaladores de pó seco controlados pela respiração como o resultado de uma variação nas curvas

V3$ • · • · • · • · ·· ·

• · de fluxo inspiratório. Por exemplo, a aplicação de válvulas tem sido proposta, abrindo primeiro após uma taxa de fluxo limite para boa desintegração ter \ sido obtida pelo paciente (por exemplo, US 5301666). A US 5161524 divulga um regulador de velocidade máxima posicionado dentro de um canal de flu- (

I xo de ar secundário. Soluções mais complexas são descritas em WO 94/23772 para um inalador tendo uma geometria compensatória de desaglomerador para mudanças no fluxo de ar e DE 4237568 para a geração de uma subpressão em uma câmara de dispersão.

A descarga de dose dependendo do esforço inspiratório e a desaglomeração de pó também podem ser eliminadas pela utilização de ar pressurizado ou subpressões geradas mecanicamente. Além disso, diferenças de pressão muito maiores através do sistema de dispersão de pó podem ser aplicadas (> 100 kPa, igual a 1 bar, para pressões excessivas). O aerossol pode ser descarregado do sistema de dose em uma câmara espaçadora antes que ele seja inalado e a inalação pode ser em taxas de fluxo relativamente baixas, para, assim, reduzir a deposição na garganta. Uma taxa de fluxo médio (Φ) de 30 L/min é bastante razoável para um inalador controlado pela respiração com uma resistência moderada ao fluxo de ar (R) de 0,04 kPa^0,5. min.L'¹. Disso, uma queda de pressão média (dP) durante a inalação de 1,44 kPa (1,44 x 10³N.m'²) pode ser calculada, usando a equação simplificada para um tipo de orifício de constrição de fluxo:^dP = R-Φ. Também razoável para essa resistência de inalador é um volume inalado total (V) de 1,5 litro (1,5 x 10‘³ m³), correspondendo com uma energia total (E = V.dP) de 2,16 Nm estando disponível para dispersão de pó. Câmaras espaçadoras têm volumes relativamente pequenos para manter as dimensões do inalador dentro de limites aceitáveis. Mas mesmo para uma espaçadora com um volume de apenas 250 ml, uma queda de pressão média de não mais do que 8,64 kPa (==0,09 bar) seria necessária para gerar a mesma energia e, assim, o mesmo grau de ruptura de pó pelo mesmo princípio de desintegração. Desenhos e eficácias (na utilização da energia disponível) de princípios da desintegração podem ser diferentes, porém. Exemplos de inaladores de pó seco que aplicam sistemas de ar pressurizado para desaglomeração de pó

• · • · • « • · · • · • · · · • · · · • · ♦ · ♦ · · · • · são descritos em DE 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 e WO 9962495.

Outras maneiras de aplicar energia auxiliar para descarga do compartimento de dose e desaglomeração de pó são (a) por meio de impulsores acionados eletricamente, conforme descrito, por exemplo, em US 3948264, US 3971377, US 4147166 e WO 98/03217 ou (b) com um pistão acionado por bateria, derivando partículas de drogas de uma fita (WO 90/13327). Sistemas com energia auxiliar, freqüentemente, são volumosos e sensíveis à adesão substancial de partículas finas de drogas em suas paredes internas grandes ou têm um desenho e estrutura complexos e são vulneráveis com relação à falha de bateria.

Um grupo especial de inaladores de pó seco que são mais ou menos independentes do esforço inspiratório do paciente em relação à precisão da emissão de dose e à saída de partículas finas é constituído pelos sistemas de raspadores. EP 0407028, DE 4027390 e WO 93/24165 descrevem princípios de corte, raspagem ou erosão que remove pequenas quantidades de pó de um compacto de droga através do movimento rotacional das lâminas abrasivas contra o compacto através de um ângulo de rotação predeterminado. EP 0407028 descreve a combinação desse princípio com uma câmara de ciclone, a fim de selecionar apenas as partículas mais finas para inalação e dispersar mais uniformemente o bolo do pó arrastado, de modo que a dose de medicamento seja inalada durante um período de tempo mais longo. Os princípios dos raspadores compartilham o problema de formação de tabletes do pó micronizado, que tem que produzir um compacto completamente isotrópico, mantendo uma dureza constante sob diferentes condições ambiente. É problemático obter a distribuição desejada do tamanho da droga para inalação através da raspagem de partes desse compacto.

Técnica Anterior .

A maior parte dos princípios de desaglomeração previamente l descritos tem uma grande desvantagem em comum: a descarga da dose do f i

dispositivo de inalação ocorre momentaneamente. O tempo de permanência í

do pó no meio de desaglomeração é extremamente curto em relação ao pe- !

• · · φ « · · · c • · · φ» • · φ φ · • * φ φ φ φ φφφ φ ríodo total durante ο qual ar é aspirado através do dispositivo inalador. Portanto, a eficácia na utilização da energia disponível é bastante baixa e a maioria do ar é usada apenas para transporte das partículas de droga geradas para o trato respiratório. Como um resultado, a desaglomeração do pó, especialmente a de misturas adesivas, freqüentemente, é muito incompleta \ e a quantidade de partículas de droga liberada na faixa de tamanho desejada é bastante pequena (20% a 40% da dose nominal). De acordo com isso, / o efeito terapêutico ótimo de uma dose não é obtido. Além disso, todas as partículas são descarregadas do inalador, sem relação com seu tamanho. Para algumas drogas, isso pode ser indesejável por causa de sérios efeitos colaterais adversos da deposição na boca e na garganta. Por exemplo, tem sido relatado que corticosteróides iniciam rouquidão e Candidíase após a deposição na garganta (Selroos e outros, 1994).

Princípios de desaglomeração consistindo em câmaras de cir- _v culação especiais, das quais as partículas podem ser descarregadas mais Λ gradualmente no trato respiratório, podem reduzir essas desvantagens. De l um modo geral, padrões de fluxos circulares no interior dessas câmaras são ' criados pela construção de um ou mais canais de entrada tangenciais que terminam na parede cilíndrica da câmara em forma de disco (ou em forma de tubo). O tempo de permanência do pó no interior da câmara pode ser influenciado pelo equilíbrio da força de arrasto e da força centrífuga e, na situação extrema onde a força centrífuga é dominante, o fluxo tangencial pro- ξ porciona a possibilidade de reter partículas maiores pela separação centrífu- \ ga. A invenção descrita no presente pedido de patente é do tipo câmara de j l

circulação de princípio de desaglomeração. É um conceito modular com mo- / dificações diferentes, cada uma dessas modificações tendo características bastante distintas. Os princípios de desaglomeração previamente descritos que são particularmente relevantes para presente invenção ou são aqueles j do mesmo tipo (câmara de circulação) ou aqueles que são de um tipo dife- ! rente, mas compartilhando uma ou mais das mesmas características, inclu- ( indo (a) o controle do tempo de permanência; a (b) retenção de partículas grandes e (c) controle da resistência ao fluxo de ar, como será explicado em ) • · • · • · • 4 · » · · • * · mais detalhes aqui depois.

Inaladores com câmaras de circulação interna têm sido descritos, por exemplo, em GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028, i ' WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0547429, DE 4239402, DE 19522416 e o PCT/NL01/00133 não-publicado. Um conceito muito antigo de uma câmara !/ de fluxo tangencial é descrito em GB 1118341. Essa patente descreve um copo aberto (por exemplo, uma cápsula) para a dose de pó que é colocada em uma haste de suporte vertical no centro de uma câmara oca. Um jato de ar, entrando através de um furo na tampa na câmara, é dirigido para o copo para descarregar o pó. Correntes de ar suplementares, entrando através de furos de entrada radiais na parede cilíndrica da câmara no mesmo nível que a extremidade aberta do copo de pó são forçadas para um curso tangencial através de barreiras de ar especiais ou inversões de redemoinho. É esperado que a turbulência na corrente de ar circular auxilie em uma dispersão do pó na corrente de ar.

Um conceito basicamente similar é descrito em GB 1478138. O inalador consiste em um recipiente cilíndrico com um tubo com uma peça para a boca e tendo o mesmo eixo longitudinal, mas um diâmetro menor do que o recipiente. A conexão entre ambas as partes é através de uma extensão tubular estreita do tubo com peça para a boca, que se projeta no recipiente. Também a saída da peça para a boca é através de um tubo estreito que se projeta no cilindro da peça para a boca. O ar penetra no dispositivo através de dois conjuntos de ventilações, criando um movimento de vórtice no interior do recipiente bem como no cilindro da peça para a boca. O pó que está sendo colocado no interior do recipiente é arrastado na corrente de ar circulante. A força centrífuga faz com que as partículas mais pesadas sejam arremessadas para fora contra as paredes do recipiente, ao passo que as partículas mais finas serão arrastadas através dos tubos estreitos para o trato respiratório pela ação da força de arrasto.

Um desenho completamente diferente para uma câmara de circulação é descrito em DE 4004904 A1. Um canal de descarga divide o fluxo de ar carregado de partículas em uma cadeia principal e uma cadeia secun3À dária; esta última penetrando em uma câmara de circulação semelhante a ciclone (em forma de disco). Na região onde o fluxo de ar é dividido, a cadeia principal é dirigida para cima por uma curvatura de 90 graus no conduto de ar, quando o inalador é mantido na posição correta durante a inalação. Na passagem dirigida verticalmente a jusante da curvatura, a força de arrasto é oposta à força de gravidade. Isso faz com que aglomerados maiores caiam no fundo do canal, enquanto apenas partículas finas podem ser arrastadas em direção à peça para a boca de um inalador. Os aglomerados sedimentares se reúnem no local onde a cadeia secundária retorna para a cadeia principal após uma rotação de 180 graus na câmara cilíndrica ter sido feita. As turbulências nessa região desintegram os aglomerados até que eles tenham se tornado pequenos o bastante para serem transportados pela força de arrasto da cadeia principal em direção à peça para a boca dos inaladores.

A câmara de circulação descrita em EP 0407028 A2 é referida como uma disposição particular de passagens de ar ou mecanismo de ciclone, dentro do qual partículas de droga arrastadas podem circular. O ar carregado de partículas penetra na câmara através de uma entrada de ar única que é tangencial a sua parede cilíndrica. Um venturi adjacente à junção do canal de entrada com a câmara de ciclone acelera o fluxo de ar nessa câmara. A descarga da câmara é através de um canal de saída ao longo do eixo longitudinal da câmara. As vantagens reivindicadas da disposição são que (a) apenas as partículas mais finas em uma população de partículas de vários tamanhos são selecionadas para inalação, enquanto que (b) o bolo do pó arrastado é disperso mais uniformemente, de modo que a dose de medicamento é inalada através de um período de tempo maior. A câmara de ciclone é descrita em combinação com um suprimento de medicamento consolidado e uma lâmina de raspagem como mecanismo de medição de dose. Câmaras de circulação ou de vórtice comparáveis de diferentes desenhos com um canal de entrada tangencial são apresentadas em WO 90/15635. Os conceitos diferem na posição do canal de saída e no diâmetro e na forma da câmara de vórtice, sendo um tubo, um disco ou um disco com uma seção • · • · · • ··· · ··· ··· · · ··· » em forma de funil em direção ao canal de saída, tendo o mesmo o eixo longitudinal que a câmara de vórtice.

Uma cavidade em forma de disco com dois canais de entrada opostos montados especial mente, proporcionando uma corrente de ar turbulento no interior da cavidade, é mencionada em FR 2447725. Na patente, é descrito que a desagregação não ocorre na cavidade, mas antes em uma região de inserção helicoidal no interior do tubo de sucção central do inalador, sendo também o canal de saída da cavidade. Para o conceito comercializado da presente invenção, o inalador de pó seco de alta resistência de Pulvonal descrito por Meakin e outros (1998), a cavidade é referida como uma câmara de aerossolização. Agora é reivindicado que a desaglomeração ocorre em uma passagem estreita entre o fundo centralmente elevado dessa câmara de aerossolização e o tubo de sucção acima dela.

WO 92/04928 se refere a uma chamada câmara de mistura em redemoinho que tem a forma de um disco com uma parede cilíndrica arredondada. A sucção ocorre através de canais de ar tangenciais que entram na câmara através de furos em sua parede arredondada. No interior da câmara de mistura em redemoinho, um primeiro fluxo de ar é guiado ao longo do compartimento de pó e um segundo fluxo de ar colide com o primeiro fluxo de ar em direção substancialmente transversal. Isso é para misturar o ar e o pó de maneira desejada. Em outro exemplo, o pó é descarregado na câmara de um mecanismo de dosagem fora de centro semelhante a extrusor.

EP 0547429 A1, DE 19522416 A1 e PCT/NL01/00133 nãopublicado divulgam conceitos diferentes, cada um para uma aplicação diferente, basicamente do mesmo tipo de câmara de circulação. No princípio básico descrito em EP 0547429 A1, o fluxo de ar carregado de partículas do compartimento de dose é misturado com um fluxo de ar livre de partículas antes da mistura de ambos os fluxos entrarem em uma câmara de ciclone através de fendas especialmente moldadas em um tubo central que se projeta do fundo do ciclone para a câmara. As fendas criam um padrão de fluxo tangencial no interior dessa câmara, que tem uma forma cilíndrica com co24 ··· · ····· · · • ······ · · ··· · nes truncados no topo e no fundo do cilindro. A mistura dos fluxos de ar parciais é para aumentar a voltar das partículas no interior da câmara de ciclone, desse modo, aumentando as forças de desaglomeração, particularmente aquelas para misturas adesivas. A descarga de partículas finas da droga separadas é através de um canal especial que é co-axial com o eixo cilíndrico da câmara de ciclone e se projeta parcialmente nessa câmara. O canal de descarga se alarga em direção à boca do paciente para reduzir a velocidade da partícula na entrada no trato respiratório e para impedir a ação sustentada do ciclone no interior desse canal. Outra parte do fluxo de ar inspiratório é usada para criar um fluxo de proteção co-axial livre de partículas em torno da nuvem de aerossol de partículas finas de droga. O conduto de entrada central para o ar inspiratório pode ter uma válvula especial, abrindo após queda de pressão suficiente ser gerada pelo paciente para garantir bom arrasto de dose e desaglomeração de pó. Em um desenho alternativo, a câmara de circulação tem um fundo arredondado, enquanto as correntes de ar tangenciais são da parede cilíndrica da câmara.

O PCT/NL01/00133 não-publicado descreve uma aplicação desse tipo básico de princípio de desaglomeração para uma formulação de sulfato de colistina. Como a alta carga de pó da alta dose de colistina na terapia de CF pode ser um fardo para o paciente, o conceito foi modificado especialmente para manter cristais excipientes maiores na formulação através de a separação inercial. Conseqüentemente, a deposição de pó no trato respiratório pode ser confinada ao ingrediente ativo apenas. As partículas excipientes na formulação para esse tipo de princípio de desaglomeração não atuam como um veículo ou como um diluente, mas como um varredor, removendo finos aderentes da substância ativa da superfície interna da câmara de desintegração. A formulação pode ser uma mistura física em que não há interação notável entre os cristais varredores e as partículas de droga, como nas misturas adesivas. Isso tem a vantagem de que as propriedades da superfície do veículo são irrelevantes para a fração de partículas finas obtidas durante a inalação.

O desenho específico descrito no PCT/NL01/00133 não• · • · · publicado não é aplicável para um tipo de pélete esférico de formulação sem cristais varredores, por causa da adesão severa de partículas finas nas paredes internas da câmara de circulação. Para esta aplicação, um terceiro conceito foi desenvolvido, conforme descrito em DE 19522416 A1. O conceito tem a mesma câmara cilíndrica que o conceito básico em EP 0547429 A1, mas a mistura de fluxo carregado de partículas (fluxo de pó) com o fluxo de ar livre de partículas está agora no interior da câmara em lugar de no canal de ar em direção a essa câmara. No exemplo mostrado, o número de chamados canais de desvio para o fluxo de ar adicional é sete, mas pode haver mais, bem como menos canais. Além disso, há uma oitava fenda tangencial para o fluxo de pó. A descarga na câmara de desaglomeração é através de um canal que começa no centro da extremidade cilíndrica da câmara em forma de disco, tendo o mesmo eixo longitudinal que essa câmara. Na modificação descrita em DE 19522416, o canal de descarga não se projeta na câmara de desaglomeração. Esse canal de descarga tem um comprimento mínimo e um diâmetro fortemente reduzido para minimizar as perdas de partículas finas pela adesão em suas paredes internas. O conceito em DE 19522416 também pode ser usado para misturas adesivas, embora eficácia de desaglomeração seja um pouco menor do que aquela para o conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado.

Em contraste com o conceito no PCT/NL01/00133 nãopublicado, não há retenção de partículas grandes. As partículas grandes são descarregadas na câmara de desaglomeração gradualmente, com uma taxa sendo predeterminada pelas dimensões da câmara e pela distribuição de tamanho do veículo. Um certo tempo de permanência no interior do princípio de desaglomeração é considerado como uma vantagem, como foi discutido previamente e será explicado em mais detalhes aqui depois. O tempo requerido para descarga total não deve exceder ao tempo de inalação total, porém. As diretrizes recentes prescrevem que a dose total da droga é inalada dentro de 2 litros, o que corresponde a um tempo de inalação de 2 segundos em uma taxa de fluxo média de 60 l/min.

O tipo de princípio de desaglomeração descrito em EP 0547429

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Α1, DE 19522416 e PCT/NL01/00133 não-publicado tem um fluxo de proteção livre de partículas que pode reduzir o a deposição de partículas finas na boca do paciente provenientes dos fluxos de retorno. O fluxo de proteção é particularmente eficaz para péletes esféricos, porque a nuvem de aerossol emitida gerada desse tipo de formulação não contêm grandes aglomerados com inércia elevada que possam migrar através da proteção fina de ar limpo sob a influência das forças centrífugas no padrão de fluxo de descarga de curso espiral. Para misturas adesivas, a importância do fluxo de proteção está confinada principalmente à manutenção da resistência ao fluxo de ar do inalador dentro de limites aceitáveis.

DE 4239402 A1 descreve a combinação complexa de uma câmara de permanência com uma câmara de distribuição e uma câmara de desintegração para pós de inalação que podem consistir de péletes esféricos ou ser uma mistura adesiva. A câmara de permanência é uma parte em forma de disco da passagem de ar entre o sistema de medição de dose e a saída da peça bocal. Seu eixo longitudinal é perpendicular ao eixo longitudinal do cilindro com peça para a boca. O ar carregado de partículas passa através de um canal de aceleração, terminando ao longo da periferia da câmara de permanência e é descarregado tangencialmente nessa câmara. O canal de saída da câmara de permanência está em uma extremidade cilíndrica, co-axial com o eixo cilíndrico da câmara de permanência. Ele termina em uma câmara de distribuição adjacente que também é em forma de disco e tem o mesmo eixo longitudinal que a câmara de permanência. Conectado à câmara de distribuição está um canal de saída tangencial, referido como câmara de desintegração. O canal de aceleração em direção à câmara de permanência, o canal de saída da câmara de distribuição e o cilindro com peça para a boca têm eixos longitudinais paralelos. É reivindicado que a descarga do pó da câmara de permanência seja gradual e que a maior parte da dose não seja ainda liberada antes da taxa de fluxo de pico ter sido alcançada pelo paciente. Como para o princípio previamente descrito, a permanência mantida maximiza a utilização das forças de dispersão. Desaglomeração adicional ocorre na câmara de desintegração em que o fluxo de pó é acelerado da câmara de distribuição intermediária. Na extremidade do paciente, o canal de desintegração se alarga a fim de reduzir a velocidade do ar e das partículas. Isso reduz a deposição na boca e na garganta.

Como previamente mencionado câmaras de circulação são integradas em um desenho particular de inalador. Em contraste, o WO 98/26827 se refere a um princípio de desaglomeração de pó e classificação de partículas que é de fato uma extensão da peça para a boca de um inalador de pó seco. O pedido de patente se refere a desenvolvimentos em inaladores de pó seco anteriores em que câmaras de ciclone foram usadas para (a) a finalidade de efetuar desaglomeração e/ou (b) a separação umas das outras das partículas mais pesadas e mais leves em uma mistura de ar/pó. Esse uso de ciclone é rejeitado pelos autores porque a eficácia nas aplicações mencionadas é determinada pelo pó de sucção que um paciente é capaz de aplicar à peça para a boca. Para a invenção descrita em WO 98/26827, a função principal de uma câmara de ciclone não é efetuar a desaglomeração nem separar partículas pelo tamanho, mas manter em órbita as partículas mais pesadas que foram separadas previamente das partículas mais leves por uma seção circulatória a montante da câmara de ciclone. Em um dado exemplo, essa seção circulatória é um corpo em forma de tronco de cone que se encaixa exatamente em um alojamento em forma de funil. O duto de fluxo está na forma de uma ou mais passagens de conformação helicoidal ao longo da circunferência afunilada do corpo em forma de tronco de cone, entre esse corpo e o alojamento em forma de funil. A conversão de fluxo axial para helicoidal é bastante abrupta contra o topo do corpo em forma de tronco de cone. As partículas estão sendo desaglomeradas mediante impacto contra essa superfície. É reivindicado que as partículas mais finas e maiores se separam até certo ponto nas passagens helicoidais pela ação centrífuga, as partículas mais finas seguindo um curso espiral com raio menor do que as partículas maiores.

A jusante da seção circulatória da presente invenção, o ar é ( conduzido das passagens perto da parede interna do alojamento em forma í de funil, em direção ao eixo central desse alojamento ao longo do fundo do ····· · · · · · ·· • · ······ ······· • · ·· · · ···· · · · • ···· · ······· • ··· · ····· · · ··· · ··· ··· · · *·· · \

tronco. Nessa região de fluxo, onde a força de arrasto é oposta à força cen- j trífuga, nova classificação ocorre. Apenas partículas finas são descarregadas em seguida através do conduto de saída que é co-axial com o eixo do tronco através de uma passagem estreita em uma tampa no alojamento em forma de funil. As partículas grandes continuam a circular durante a inalação em uma câmara de ciclone adjacente à seção circulatória ou se acumulam ’ na base dessa câmara, mas partículas finas separadas durante essa circula- i ção não são descarregadas no trato respiratório porque não há fluxo dessa j câmara para o trato.

Outra aplicação especial de uma câmara de circulação é apresentada para o Asmanex (Furoato de mometasona) Twisthaler (US 5740792,

US 5829434 e Fan e outros, 2000). O bocal do Twisthaler para a fragmentação de aglomerados de pó inclui (a) mecanismo de cavidade, (b) mecanismo de redemoinho e (c) mecanismo de chaminé. Mecanismo de cavidade e mecanismo de redemoinho constituem uma chamada câmara de redemoinho (Fan e outros, 2000). As partículas arrastadas da cavidade de medição de dose pelo (parte do) ar inspiratório se deslocam através do canal de inalação em direção à câmara de redemoinho. Essa câmara de redemoinho é basicamente uma câmara oca cilíndrica com uma parede interna (mecanismo de redemoinho) atravessando essa câmara em um curso arqueado. A parede serve para deflexão da corrente de ar carregado de partículas em um curso tangencial. O redemoinho transmitido permanece quando o ar passa através da chaminé. Como um resultado, os aglomerados de pó que são conduzidos pelo ar, tendo uma inércia muito maior do que o ar, constantemente batem contra as paredes internas da câmara de redemoinho e a parede de redemoinho condutora de ar atravessando essa câmara (US 5829434). Os aglomerados também colidem uns com os outros, o que resulta em uma ação mútua de trituração ou fragmentação entre eles. É descrito que as partículas aceleram até uma velocidade crítica para rompimento no interior da câmara de redemoinho pela adição de fluxo de ar secundário nesta câmara (Fan e outros, 2000 e US 5829434). Em contraste com a patente (US 5829434),

Fan e outros explicam que as colisões de pó com parede na chaminé são o mecanismo chave de ruptura na formação das partículas finas para inalação. Para efetuar melhor essa ruptura de partículas finas na chaminé, as paredes internas dessa parte do mecanismo de desaglomeração foram dotadas de bordas acanaladas (por exemplo, para produzir uma seção transversal hexagonal).

Alguns dos conceitos descritos previamente têm desvantagens específicas ou aplicações limitadas. Uma das possíveis conseqüências da aplicação de uma câmara de circulação é o aumento na resistência total do fluxo de ar do inalador, como, por exemplo, descrito por Meakin e outros , (1998) para o inalador de pó seco de Pulvonal. Especialmente para conceitos tendo mais de uma câmara, conforme descrito em DE 4239402, o aumento deve ser substancial. Embora uma alta resistência não seja incondicionalmente uma desvantagem (por exemplo, Svartengren e outros, 1995), pacientes com capacidade pulmonar reduzida devem ser capazes de gerar fluxo de ar suficiente para desempenho adequado do dispositivo. Isso é requerido independente do desenho do princípio de desaglomeração, a menos que uma fonte de energia externa constante para o arrasto da dose e desaglomeração de pó seja usada. A pré-separação de partículas em uma seção circular do duto de fluxo a montante da câmara de ciclone, conforme descrito em WO 98/26827, não reduz ou elimina esse problema, porque a separação das partículas finas dos cristais veículos ainda depende do tamanho das forças de separação nesta seção.

Uma preocupação maior é adesão de partículas finas nas paredes internas de tipos de circulação de mecanismo de desaglomeração, conforme descrito no PCT/NL01/00133. A área de superfície total de partes de inalador que fazem contato com partículas finas de droga é freqüentemente bastante grande, como para DE 4239402, WO 98/ 26827 e US 5829434. Em intervalos de tempo regulares, o mecanismo de desaglomeração desse tipo deve ser desmontado para inspeção e/ ou limpeza, o que nem sempre parece possível (por exemplo, DE 4004904). A desmontagem deve ser simples e não pode ser inconveniente para o paciente. Além disso, a re-montagem após a inspeção e/ ou a limpeza não pode levar ao mau-funcionamento do ;·, r.rZU A XO ···«· · · · · ·

I» · ······ ······ • · · · ······ · ··· · ··· ··· · · ··· inalador. Uma das consequências da adesão de partículas finas é que a maior parte dos dpi's (inaladores de pó seco) com uma câmara de circulação como mecanismo de desintegração não são adequados para péletes esféricos. Para misturas adesivas, o problema é menos extremo, porque as partículas veículos maiores são capazes de varrer a maior parte dos finos aderentes das paredes do inalador.

Embora algumas das patentes previamente analisadas se refiram a uma certa permanência do pó no interior do mecanismo de desaglomeração (por exemplo, DE 4004904, EP 0407028, DE 4239402 e DE 19522416) para nenhum dos princípios, a possibilidade de controle do tempo de permanência é mencionada. Apenas a possibilidade de variação do tempo de permanência foi descrita em DE 19522416 por meio de mudança da relação das taxas dos fluxos de ar parciais, respectivamente, em torno da câmara de circulação e através da alteração de certas dimensões da câmara, tais como altura e diâmetro.

Umas poucas patentes previamente mencionadas se referem especificamente à retenção de partículas grossas, por exemplo, GB 1478138, EP 0407028, WO 92/05825, WO 92/04928, EP 0547429, WO 98/26827 e o PCT/NL01/00133 não-publicado. As partículas com alta inércia que são arremessadas para fora pelo movimento de vórtice de ar dentro do recipiente descrito em GB1478138 circulam ao longo da parede interna desse recipiente. Elas são incapazes de passar pela extensão tubular estreita no cilindro com peça para a boca que se projeta no recipiente ao longo do mesmo eixo longitudinal desse recipiente. Um segundo coletor de partículas grossas é a passagem tubular estreita na saída do cilindro com a peça para a boca. O mecanismo de ciclone descrito em EP 0407028, EP 0547429, WO 98/26827 e o PCT/NL01/00133 não-publicado operam na base do mesmo princípio de duas forças competidoras, sendo a força centrífuga e a força de arrasto. Mas o conceito em WO 92/04928 é basicamente diferente, embora a separação seja também mediante a inércia da partícula. Uma peça de sucção separada, a jusante da câmara de redemoinho, é descrita em que partículas grandes com alto momento seguem um curso reto em um tubo abafado, enno ····· · · · · · · · • · · · ······ · ·· • ···· ····«··· • · · · ······ · · ··· · ··· ··· · · ··· · quanto as partículas mais finas são arrastadas pela corrente de ar para um tubo secundário. As partículas grossas separadas são coletadas no fundo do tubo abafado (câmara de coleta), que deve ser esvaziado de tempos em tempos. O impacto inercial também é um mecanismo de separação para jatos de impacto com placas defletoras e placas descritas em WO 92/05825.

Alguns dos princípios de separação previamente mencionados na base de arremessos centrífugos são descritos como mecanismo de ciclone. Isso é incorreto, porque eles não são destinados a separar todo material sólido da corrente de ar, mas a classificar as partículas transportadas pelo ar em duas classes de tamanho com base em sua inércia, o que significa que eles são basicamente classificadores de ar, conforme referido em GB 1478138. Contudo, em nenhuma das patentes os diâmetros de corte dos classificadores foram mencionados, exceto para WO 92/05825, proporcionando fórmulas com constantes experimentais para diferentes tipos de jatos de impacto. Nesse pedido de patente também é explicado que o diâmetro de corte pode ser ajustado para se adequar a uma droga particular e a uma aplicação particular.

Apenas dois conceitos são conhecidos pelos quais a resistência ao fluxo de ar pode ser controlada dentro de certos limites. Em US 5829434 é descrito que a queda de pressão através do bocal de redemoinho pode ser mudada pela variação da seção transversal para o fluxo de ar na passagem entre a câmara de redemoinho e a chaminé. É mencionada que a queda de pressão através do inalador desejavelmente será menor do que cerca de 5 kPa para facilidade de uso pelos pacientes com função respiratória prejudicada. Para o princípio em DE 19522416, é explicado que a corrente de ar inspiratório pode ser dividida em um fluxo parcial através da câmara de desintegração e um fluxo parcial além da sua câmara para criar um fluxo de proteção livre de partículas em torno da nuvem de aerossol emitida. A razão desses fluxos pode ser variada dentro de certos limites sem influenciar o arrasto da dose e a desintegração do pó.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona um dispersor variado para pós

• ·»···· · ······ · · ··· · »····· de inalação, que pode ser usado em combinação com diferentes tipos de sistemas de dose para a faixa de pesos de dose entre 2 e 25 mg e tipos diferentes de formulação em pó (com ou sem excipientes veículos). Em um desenho particular, o dispersor atua como um mecanismo de desaglomeração (desintegração; aerossolização) e como um classificador de ar para misturas especialmente adesivas.^penas partículas de droga finas são emitidas enquanto aglomerados maiores e os cristais veículos são retidos pelo dispersor. A modificação do desenho básico permite liberação com tempo çontrQlado de cristais veículos nessas misturas. Em outra modificação, o conceito tem desempenho otimizado como dispersor em combinação com péletes esféricos não contendo cristais veículos. O re-desenho posterior do princípio de dispersão é possível para controlar a resistência total do inalador e a deposição de pó no trato respiratório superior por meio da adição do chamado fluxo protetor de ar limpo. Modificações também permitem a retenção de veículo na peça para a boca e eliminação no componente do fluxo tangencial da nuvem de descarga.

Descrição da Invenção

Os conceitos descritos em EP 0547429, DE 19522416 e o PCT/NL01/00133 não-publicado compreendem uma família de princípios de desaglomeração para aplicações diferentes, todas sendo modificações diferentes do mesmo desenho básico. Para todos os conceitos, parte do fluxo de ar inspiratório é conduzida através do compartimento de dose para arrastar o pó. A seção a jusante do canal de pó, conectando o compartimento de dose e a câmara de desaglomeração, é tangencial à parede cilíndrica da câmara de desaglomeração. A câmara de desaglomeração tem a forma de um disco, compartilhando seu eixo cilíndrico com o cilindro com a peça para a boca. Um canal de descarga tubular, também com o mesmo eixo longitudinal, e o diâmetro muito menor do que o da câmara de desaglomeração, começa do centro da extremidade cilíndrica dessa câmara que está mais perto da peça para a boca. Outra parte do fluxo de ar inspiratório entra na câmara de desaglomeração através de fendas tangenciais em sua parede cilíndrica. O número desses canais de desvio pode ser limitado a apenas um, como para • ··· · »···· · · •fr* · ··· ··· · · ··· · o conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado ou pode haver mais como em DE 19522416, dependendo da aplicação específica da câmara de desaglomeração. O fluxo de ar de desvio parcial aumenta a velocidade das partículas e do ar tangencial no interior da câmara. Uma terceira parte do fluxo de ar inspiratório não é conduzida através da câmara de desaglomeração, mas desviada em direção a uma abertura anular, sendo co-axial com o canal de descarga da câmara de desaglomeração. O fluxo de ar dessa abertura anular é co-axial com o fluxo de ar carregado de partículas da câmara de desaglomeração, assim, constituindo uma proteção de ar livre de partículas em torno do aerossol.

Partículas que circulam no interior da câmara de desaglomeração estão sujeitas à três forças diferentes: a força de arrasto do ar, uma força centrífuga e a força da gravidade. A força da gravidade não é relevante para as trajetórias das partículas transportadas pelo ar no interior da câmara. As partículas são arremessadas em direção à parede cilíndrica da câmara de desaglomeração logo que a força centrífuga domina. Se elas rolarem suavemente ao longo dessa parede ou trepidarem com apenas breves momentos de contato entre a partícula e a parede, depende de muitos fatores, tais como a carga da câmara de desaglomeração, o número de canais de desvio e a forma da partícula. Também a distribuição do tamanho de partícula é importante neste aspecto. Se as partículas forem relativamente grandes, o número de partículas no interior da câmara de desaglomeração para um certo peso de dose é pequeno e o número de colisões de partícula com partícula é limitado. Além disso, a carga da câmara com partículas pode ser assimétrica, dependendo do peso da dose e do padrão de descarga do canal de pó. Se, por outro lado, as partículas forem relativamente pequenas, o número de partículas no interior da câmara é muito maior e assim será o número de colisões entre as partículas, enquanto a carga pode ser muito mais homogênea, visto que um grande número de partículas pode ser disperso mais uniformemente.

A diferença entre os conceitos descritos em DE 19522416 e o PCT/NL01/00133 não-publicado é principalmente sua otimização para uma «· ··< * * • · • ·» • · · · * · ·· · · · · • ♦ « · · • ··· ^f ·»· · • · · · · · · • · · · · · 9 · · · · · · • 9 9 9 99 0 aplicação específica; o conceito descrito em EP 0547429 é o desenho original sem otimização como uma parte integral de um inalador de dose única para o qual as doses individuais foram ponderadas em cavidades em discos geráveis. O conceito em DE 19522416 foi otimizado para a desaglomeração de péletes esféricos macios, mas esse conceito serve muito bem para misturas adesivas também. O conceito descrito no PCT/NL01/00133 nãopublicado foi projetado para misturas adesivas em aplicações para as quais a retenção de veículo é desejada. As razões para retenção de veículo podem ser diferentes. Os possíveis efeitos colaterais adversos de deposição substancial de droga na garganta do paciente já foram mencionados. As partículas de veículo liberadas para depósitos na garganta como uma conseqüência de sua grande inércia, mesmo em taxas de fluxo menores, quando elas são descarregadas do inalador e ainda conduzem partículas de drogas em sua superfície na liberação. Pela retirada das partículas de veículo da corrente de ar inspiratório, a deposição na garganta pode ser reduzida consideravelmente. Mas também para estudos de formulação com misturas adesivas, a retirada do veículo pode ser valiosa. Partículas veículos retidas podem ser analisadas mediante teor residual da droga, desse modo, obtendo informação a cerca da interação drogas com veículo e a separação da droga durante a inalação. Essa informação é mais precisa e segura do que aquela coletada das frações de partículas finas em um impactor, que a são influenciadas por perdas irreproduzíveis de adesão nas paredes internas do inalador, estágios de tubo de entrada e do impactor e coleta incompleta pelo estágio final.

Os mecanismos de dissolução para os dois tipos de formulações são basicamente diferentes para os dois conceitos de desaglomeração em DE 19522416 e PCT/NL01/00133 não-publicado. Como os péletes esféricos \ ^z macios rolam ao longo da parede cilíndrica de uma câmara de desaglomeração, eles se desgastam principalmente pelo atrito. Partículas finas separadas ou pequenos agrupamentos de partículas primárias ou aderem à parede da câmara através das forças de van der Waals (ou Coulombic), ou elas são arrastadas pela corrente de ar em direção ao canal de descarga. Por causa

MM • ··· ········ • * ·· · · ···· ··· • «··« ····'··· • ··· · ····· ·· ··· ······ « · ··· dessa adesão das partículas finas particularmente na parede cilíndrica do princípio de desaglomeração, o conceito descrito em EP 0547429 não pode ser usado para os péletes esféricos macios sem a adição de chamados cristais varredores (grandes) à formulação, conforme descrito no

PCT/NL01/00133 não-publicado. Sem esses cristais varredores, a desaglomeração de péletes esféricos está (quase) completa após um certo tempo de permanência na câmara de desaglomeração, mas a redução da dose emitida de partículas finas como uma conseqüência da adesão nas paredes do inalador é de 50% ou mesmo mais, dependendo do tipo de droga a ser inalada.

No conceito descrito em DE 19522416, o número de canais de desvio foi aumentado para sete a fim de reduzir a área de superfície da parede cilíndrica por um grande número de interrupções e criar um padrão de circulação no interior da câmara que força os péletes a colidirem com as se15 ções restantes da parede cilíndrica em ângulos que são mais obtusos do que o ângulo entre duas seções vizinhas dessa parede. Em lugar de rolarem ao longo de uma parede contínua da câmara cilíndrica, os péletes são constantemente atravessadas pela barreira de ar entre os péletes e as seções restantes. Eles antes deslizam do que batem nessas seções e como um resultado da área de contato fortemente reduzida, a adesão de partículas finas na parede cilíndrica é minimizada. A desaglomeração é principalmente pelo cisalhamento dos fluxos de desvio. À medida que os péletes se aproximam da seção seguinte da parede da câmara cilíndrica, eles entram na região em que um fluxo de desvio intersecta a sua trajetória em um ângulo de

45 graus. Como um resultado da alta velocidade do ar através dos canais de desvio, que é, aproximadamente, 10 m/s em uma taxa de fluxo de 60 I/ min através do inalador, os péletes relativamente fracos são dissolvidos em fragmentos menores e, eventualmente, se rompem em partículas primárias ou agrupamentos pequenos, que são finos o bastante para serem arrastados para o canal de descarga.

Em contraste, as partículas veículos nas misturas adesivas que circulam no conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado saltam • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · para fora da parede cilíndrica após a colisão contra a mesma como resultado de sua forma irregular, o que as impede de rolar suavemente como péletes esféricos. Lá, a trajetória pode ser melhor descrita como um curso ao longo de parábolas vizinhas, todas ficando no mesmo plano sendo perpendiculares ao eixo cilíndrico da câmara de desaglomeração, com seus topos dirigidos para o centro dessa câmara. Após saltar para fora da parede, as partículas são forçadas de volta para a periferia da câmara de desaglomeração pela ação da força centrífuga, a fim de enfrentar uma colisão seguinte.

Enquanto isso, as partículas se deslocam na direção tangencial através da câmara. No impacto, partículas finas de drogas são separadas dos cristais veículos, dependendo do ângulo e da velocidade da colisão com a parede. No conceito básico descrito em EP 0547429 e PCT/NL01/00133 não-publicado, há apenas duas interrupções na parede cilíndrica da câmara de desaglomeração. Como uma conseqüência, há pouca perturbação das trajetórias das partículas e as partículas acima do diâmetro de corte na taxa de fluxo inspiratório determinada são retidas com eficácia bastante alta. Os topos das parábolas estão apenas em uma pequena distância da parede cilíndrica da câmara, porque o ângulo de colisão é bastante obtuso. Portanto, uma certa distância entre as partículas que saltam e o canal de descarga é mantida, mesmo quando as partículas estão no topo de uma parábola. A extensão do canal de descarga no interior da câmara de desaglomeração contribui para a retirada quase completa das partículas grandes através da redução da seção transversal da passagem entre a câmara de circulação e o canal de descarga. Nessa modificação básica, a câmara de circulação atua como um mecanismo de desaglomeração e como um classificador de ar. A figura 1 mostra a eficácia da retirada de veículo de um conceito de classificador de ar similar ao conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado para frações de tamanho estreito diferentes de monohidrato de alfa-lactose cristalino em uma taxa de fluxo de 30, respectivamente, 40 l/min. Apenas para frações com um diâmetro mediano menor do que 50 pm, a eficácia é menor do que 90%. Os diâmetros de corte nominais para sulfato de colistina (para uma amostra com uma distribúição de tamanho entre 0,7 e 87 pm) no mesmo classificador, conforme derivado de uma medição de difração a laser da nuvem de aerossol usando um adaptador de inalador especial são mostrados na figura 2. Com a taxa de fluxo crescente, não só diâmetro de corte médio diminui, mas também a dispersão entre as inalações individuais.

As interrupções na parede cilíndrica da câmara de desaglomeração, os muitos fluxos de desvio intersectando as trajetórias das partículas bem como a remoção da extensão do tubo de descarga que se projeta na câmara de desaglomeração no conceito em DE 19522416 influenciam as trajetórias de salto de veículos. Os ângulos de impacto são ligeiramente mais agudos, o padrão de fluxo no interior da câmara de desaglomeração é mais turbulento e a seção transversal da passagem entre a câmara de circulação e o canal de descarga é aumentada. Com um resultado, as partículas veículos são capazes de entrar no canal de descara e um esvaziamento gradual da câmara de circulação é obtido. Como pode ser esperado, o tempo de permanência média do veículo aumenta com a taxa de fluxo crescente para uma certa fração de tamanho do veículo, por causa das forças centrífugas crescentes, que mantêm as partículas em circulação. Mas a dependência da taxa de fluxo diminui com o tamanho crescente médio do veículo; para partículas veículos com diâmetro mediano de massa acima de 150 um, o efeito da taxa de fluxo é subordinado dentro da faixa entre 30 e 90 l/min. O tempo de permanência diminui com o diâmetro médio crescente do veículo, porque a variação nas trajetórias de salto das partículas se torna maior com a inércia crescente das partículas e o desvio da forma. As partículas veículos de lactose maiores tendem a ter uma forma muito mais irregular do que cristais mais finos, mesmo se elas são do mesmo lote de lactose e o efeito de correção da força de arrasto exercida pelo fluxo de ar tangencial no interior da câmara de circulação diminui com a inércia crescente das partículas. Como uma conseqüência da liberação gradual de partículas veículos, o tempo de permanência médio dessas partículas no conceito DE 19522416 é em geral menor do que o tempo de inalação total. E como um resultado do mesmo, a separação das partículas finas para a mesma mistura adesiva é menos completa do que o grau de remoção obtido com o conceito de acordo

• · · · • · · * 15

com PCT/NL01/00133 não-publicado, tendo o benefício de retirada quase completa do veículo.

Mais característicos para a invenção são (a) divisão da corrente de ar inspiratório em três fluxos parciais diferentes e (b) a presença de uma câmara de circulação em forma de disco, cuja combinação proporciona possibilidades para:

criação de uma proteção de ar livre de partículas em torno da nuvem de aerossol para reduzir a deposição na boca de péletes esféricos;

controle da resistência do inalador dentro de uma faixa que é confortável para o paciente e favorável com relação à deposição de drogas no trato respiratório superior;

criação de uma barreira de ar no interior da câmara de desaglomeração que diminui a adesão de partículas finas nas paredes internas dessa câmara em caso de desaglomeração de péletes esféricos;

imposição de um certo tempo de permanência sobre cristais veículos grandes na câmara de desaglomeração para aperfeiçoar a utilização da energia disponível para a separação de partículas finas;

classificação das partículas em uma fração de tamanho que é favorável para a deposição no trato respiratório inferior (para ser liberada) em uma fração que é grossa demais para entrar no local de ação (para ser retida); e deposição de partículas grandes na frente da boca do paciente no lugar da garganta pelo componente de fluxo tangencial na nuvem de descarga do inalador, como uma conseqüência de que as partículas grandes são imediatamente arremessadas para os lados após deixarem a peça para a boca. Isso permite ao paciente enxaguar a boca após a inalação e evitar efeitos colaterais locais ou sistêmicos dessa parte da dose.

Dois outros aspectos da invenção são a duração desejada da permanência do veículo no mecanismo de desaglomeração e a possibilidade de controlar o tempo de permanência na câmara de desaglomeração, conseqüentemente.

Para o controle do tempo de permanência, outro conceito com /'

eficácia de desaglomeração aperfeiçoada para misturas adesivas foi desenvolvido, como será aqui descrito depois como um outro novo aspecto da invenção. Um outro aspecto descrito aqui depois é a construção modular do mecanismo de desaglomeração que permite a troca de conceitos diferentes dentro do mesmo inalador de pó seco, dependendo do tipo de formulação a ser usado e/ou exigências especiais, tais como uma resistência específica do fluxo de ar para um grupo de pacientes em particular ou retenção completa de veículo.

Em seus vários aspectos a invenção proporciona:

Um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, compreendendo uma câmara de circulação de ar substancial mente cilíndrica com uma altura sendo menor do que o seu diâmetro e pelo menos dois canais de abastecimento de ar que entram na câmara como tangentes a sua parede cilíndrica em lados geralmente opostos dessa parede, adequado para criar um padrão de fluxo de ar circular no interior da câmara, ambos os canais de ar tendo entradas diferentes ou compartilhando, alternativamente, a mesma entrada que é dividida, de modo a ter uma passagem para atravessar a região de medição da dose ou de fornecimento de dose do inalador para permitir que a quantidade de pó de uma dose única arrastada para a câmara de circulação pelo fluxo de ar através dessa passagem e a outra passagem para servir como um canal de desvio em direção à câmara circular adequada para acelerar as partículas e criar um padrão de fluxo mais simétrico no interior da referida câmara; o mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo um canal de descarga tubular tendo, aproximadamente, o mesmo eixo longitudinal que a câmara de circulação, mas um diâmetro muito menor e uma extensão desse canal se projetando para a referida câmara através de um comprimento sendo menor do que a altura total da câmara de circulação; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo uma terceira passagem de ar além dos canais de suprimento de ar previamente mencionados para a câmara de circulação, com um canal de entrada separado ou como uma derivação do canal de desvio de ciclone, através do qual o fluxo de ar, sendo parte do flu• · • · · · · xo inspiratório total, é controlável por meio de uma restrição de fluxo de ar cuja passagem termina em uma abertura anular entre o canal de descarga da câmara de circulação e o cilindro com peça para a boca co-axial com diâmetro interno maior do que o canal de descarga, para controlar a resistência total do fluxo de ar do dispositivo inalador e para criar uma proteção de ar limpo em torno da nuvem de aerossol, o que reduz a deposição na boca de partículas de droga liberadas dos péletes esféricos, o que é uma consequência de fluxos de retorno que ocorrem na boca durante a inalação através de um inalador com um cilindro com uma peça para a boca tubular tipicamente tendo um diâmetro menor do que a altura ou a largura da cavidade da boca; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo mais de um, de preferência sete, canais de abastecimento de ar para o fluxo de desvio, todos sendo substancial e simetricamente distribuídos através da circunferência da parede cilíndrica da câmara de circulação, além do canal que atravessa um compartimento de dosagem do inalador, quando em uso, proporcionando uma chamada barreira de ar entre as partículas circulantes e a parede interior da câmara criada pelos fluxos de ar através dos canais de desvio que são bem adjacentes um ao outro, bem como uma área de superfície reduzida da referida parede, proporcionando, em combinação, uma adesão de partículas finas fortemente reduzidas na referida parede, especialmente para a combinação com os péletes esféricos macios; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, em que ângulos obtusos de cerca de 135 graus entre as seções restantes da parede cilíndrica são proporcionados pelos canais de abastecimento de ar que entram na câmara de circulação, o que em uso proporciona um aumento do ângulo de impacto e fazem com que as partículas saltem dessas seções de parede da câmara em direção ao centro dessa câmara através de uma distância maior, permitindo que partículas veículos se aproximem ou cruzem a área central da câmara de circulação da qual elas podem entrar no canal de descarga, o que resulta em uma liberação gradual de partículas veículos da câmara de circulação através do referido canal de descarga; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco em que uma extremida41

5Ό de de topo da câmara de circulação em seu lado de canal de descarga forma uma placa de topo da referida câmara, que tem um diâmetro maior do que o diâmetro externo da própria câmara, desse modo, criando um flange circular que se estende para fora da parede externa de ciclone e bloqueia uma passagem para ar através de um canal anular entre a câmara de circulação cilíndrica e o cilindro com a peça para a boca tubular co-axial com diâmetro maior fazendo contato com a parede interior do referido cilindro com peça para a boca, exceto para algumas interrupções pequenas no referido flange que controla a resistência ao fluxo de ar dessa passagem adaptada a uma resistência total predeterminada da câmara de circulação para controlar o fluxo de proteção parcial através da abertura anular entre o cilindro com peça para a boca co-axial e o canal de descarga da câmara de circulação mais a jusante desse flange; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco em que o número de canais de desvio está entre um e oito, de preferência três, de preferência sendo substancial e simetricamente distribuído através da circunferência da parede da câmara de circulação, além do canal que atravessa um mecanismo de dosagem do inalador e a forma da câmara de circulação é provida de cantos, de preferência oito cantos, tendo seções da parede da câmara de comprimentos diferentes, em que lados maiores e lados mais curtos adjacentes se alternam, os lados maiores servindo como lados de aceleração ao longo dos quais as partículas ganham taxa de movimento para aumentar a velocidade de impacto e os lados menores tendo, de preferência, ângulos obtusos de cerca de 135 graus com os lados maiores, sendo adequados como lados de impacto; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco em que um canal de descarga tubular tem diâmetros internos diferentes através do seu cumprimento para controlar a área no interior da câmara de circulação da qual as partículas veículos podem entrar nesse canal e controlar a taxa de descarga de uma dose de veículo com distribuição de tamanho definido da câmara de circulação e, mais particularmente, controlar o tempo de permanência médio do veículo no interior da câmara de circulação, o que determina o grau de separação de partículas finas do veículo e, desse modo, a dose emitida de partí42 cuias finas em uma certa taxa de fluxo inspiratório; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo cristas ou tiras longitudinais na parede tubular interna do canal de descarga ou uma estrutura formada no interior do referido canal como de parede à parede que, em corte transversal, tem de preferência, a forma de uma cruz dividindo o canal de descarga em aproximadamente quatro seções longitudinais, as referidas cristas ou estrutura proporcionam um efeito de correção de fluxo pela eliminação do componente de fluxo tangencial para partículas que se deslocam através do canal de descarga tubular, desse modo, fazendo com que essas partículas sejam descarregadas substancialmente na direção longitudinal em lugar de serem arremessadas lateralmente pela ação da força centrífuga; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo dois canais anulares concêntricos entre o cilindro com peça para a boca e o canal de descarga, um canal servindo como uma passagem de ar para o fluxo de desvio em direção ao mecanismo de desintegração e ao fluxo de proteção; o outro canal servindo como um espaço de armazenamento interno para partículas veículos retidas e o referido cilindro com peça para a boca sendo deslocável na direção longitudinal em relação ao canal de descarga de modo a abrir a câmara de armazenamento de veículo durante a inalação ou fechar essa câmara após a inalação ter sido completada para uso em combinação com conceitos do mecanismo de desintegração e que não foram projetados para retenção dos próprios veículos; um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco em que as entradas dos canais de suprimento na câmara de circulação, cada uma tendo substancialmente seções transversais retangulares; o mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco tendo dimensões essenciais adaptadas a um sistema inalador de modo que várias modalidades do mecanismo de desintegração são facilmente permutáveis dentro do mesmo sistema inalador de pó seco; para, desse modo, compreender um sistema modular que pode ser adaptado às exigências específicas da formulação em pó usada no inalador; e um mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, compreendendo mecanismo de codificação mecânica interagindo com mecanismo de codificação • · • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · • · ·.· • · · · · • · · ·· · · • · · · · • * · · · • · · · · · • · · · · · • · · ··· mecânica correspondente no sentido de uma função de antagonista - receptor entre o sistema de dose e a câmara de desintegração, para permitir a anexação do mecanismo de desintegração apenas aos sistemas de dosagem ou inaladores predeterminados para assegurar combinações corretas entre o mecanismo de desintegração e a formulação em pó médica predeterminada.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um inalador compreendendo um mecanismo de desintegração conforme aqui descrito.

Em outro aspecto da invenção é proporcionado um método de desintegração variado e para múltiplas finalidades para inaladores de pó seco para fragmentação de formulações de droga em pó, sem ligação, durante a inalação pelo paciente através do inalador após a ativação prévia de uma dose única, em uma faixa de peso entre aproximadamente 2 e 25 mg, para, assim, liberar uma quantidade substancial de partículas finas de droga para deposição profunda no pulmão dessas formulações que contêm a droga na forma micronizada, de preferência na faixa de tamanho entre 1 e 5 μιτι e, na maioria, mas não necessariamente, um excipiente de enchimento ou veículo, tendo aproximadamente a mesma distribuição do tamanho que a droga assim chamada péletes esféricos macios também referidos como aglomerados e esféricos macios compreendendo cristais muito maiores que transportam as partículas de droga como entidades primárias ou como pequenos agrupamentos em distribuição homogênea em sua superfície, presos por força de interação suave tais como as forças de van der Waals, em chamadas misturas adesivas interativas ou ordenadas, em que cada partícula veículo com partículas de droga aderentes pode ser considerada como um aglomerado também.

Em outro aspecto da invenção, o método compreende que os aglomerados colidem repetidamente com a parede cilíndrica da câmara de circulação e/ou uns com os outros enquanto eles circulam no interior da câmara, de modo que as partículas de droga são separadas desses aglomerados por forças de impacto e cisalhamento.

Ainda em outro aspecto da invenção o método compreende que • · • ·

a separação de partículas mediante sua diferença na inércia ocorre pela ação de forças de arrasto e centrífugas, as partículas maiores sujeitas à força centrífuga predominante sendo retidas na câmara e as partículas menores sujeitas à força de arrasto predominante sendo liberadas com o ar inspiratório, como um resultado do que a câmara de circulação atua não somente como uma câmara de fragmentação para os aglomerados da droga, mas também como um classificador de ar, para proporcionar redução substancial da deposição de droga na boca e na garganta proveniente da droga não ser separada dos cristais veículos ou ser desintegrada insuficientemente, bem como a vantagem de administração de pó reduzida ao paciente o que minimiza a sensação de irritação na boca e aperto no peito.

Em outro aspecto da invenção o método compreende que a nuvem de descarga do inalador tem um componente de fluxo tangencial forte o que faz com que partículas maiores, tais como partículas veículos que não são capazes de alcançarem a área alvo nos pulmões, sejam arremessadas lateralmente pela ação centrífuga imediatamente após a descarga da peça para a boca do inalador, desse modo, fazendo com que essas partículas se depositem na frente da boca de um paciente no lugar da garganta, desse modo, reduzindo os efeitos colaterais locais adversos na garganta, como rouquidão e ou Candidíase ligada ao uso de corticosteróides, provenientes da deposição da droga e de partículas que não foram separadas das partículas veículos e proporcionando a remoção facilitada dessas partículas veículos através do enxágüe da boca.

A duração desejada da circulação de veículo em uma câmara de desaglomeração depende da taxa com que as partículas de droga podem ser separadas dos cristais veículos nessa câmara. O classificador de ar básico descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado proporciona a possibilidade de estudo dessa taxa de separação. Os cristais veículos que são retidos pelo classificador podem ser analisados mediante droga residual (CR: resíduo de veículo) após a inalação como função do tempo de inalação (circulação). Resíduos de veículo (como percentual de carga de droga inicial) para misturas de budesonídeo a 0,4% com três funções veículos diferentes nesse • · • · · • · · · · • · · • · · • · · • · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · • · · • ·· • · · • · · ··* · conceito de classificador de ar são mostrados na figura 3A para a taxa de fluxo inspiratório de 60 l/min (igual a 9,3 kPa). As frações de veículo usadas foram 45 - 63 um, resp. 150 - 200 μηη de Pharmatose 150 M (DMV International, Países Baixos) e 150 - 200 pm de Capsulac 60 (Meggle GmbH, Alemanha). Como uma passagem menor de veículo ocorreu (figura 1), todos os valores de resíduos de veículo foram extrapolados para retirada de veículo de 100%. Dois tempos de mistura diferentes foram usados: 10 e 120 minutos em um misturador Turbula em 90 r.p.m. (W.A. Bachofen, Suíça). As curvas de liberação (100 menos CR) para as misturas após um tempo de mistura de 10 minutos são apresentadas na figura 3B.

A figura 3A mostra que o resíduo de veículo após um tempo de mistura de 10 minutos (símbolos abertos) diminui mais fortemente nesse tipo de classificador dentro do primeiro meio segundo de inalação, para, aproximadamente, 50% da carga inicial do veículo. No 1,5 s seguinte, outros 20 a 25% da droga são separados e o resíduo de veículo é reduzido ainda mais para cerca de 30% (após um tempo de inalação total de 2s). E mesmo após 6 segundos de inalação, o ponto final ainda não tinha sido alcançado, o qual parece ser em torno de 10% da carga inicial da droga. Os resultados provam que as diferenças entre as diferentes frações de veículo não são dramáticas para esse tipo de classificador (em 60 l/min).

A figura 3A também mostra que um aumento no tempo de mistura diminui a taxa de separação de partículas de droga. Por exemplo, o resíduo veículo médio (para todas as três frações de veículo), após um segundo de circulação no classificador, aumenta de 42% para 70% como uma conseqüência de um aumento no tempo de mistura de 10 para 120 minutos. E em termos do mesmo grau de separação: o efeito de tempo de circulação de 0,5 s após mistura de 10 minutos se iguala aquele de um tempo de circulação de quase 3 segundos após um tempo de mistura de 120 minutos. Esses resultados estão de acordo com o conceito total de mistura introduzido por Staniforth (1987), significando que há uma fragmentação contínua de aglomerado da droga durante a mistura, o que resulta em uma mudança gradual da coesão predominante entre partículas de droga em direção à adesão • · • · · • · · · • · · · • · · • · · • ·· · • · · ·· · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · • · · • · · • · · • · · • · · · predominante entre a droga primária e as partículas de veículo com o tempo » de mistura crescente. Isso, em combinação com outra teoria, mencionando que forças de remoção durante a inalação podem obter melhor sustentação de aglomerados de droga maiores do que as entidades de droga primárias (Aulton e Clarke, 1996), explica a diminuição na taxa de separação de partículas finas de drogas causada por um tempo de mistura aumentado para o pó.

O classificador de ar básico descrito no PCT/NL01/00133 nãopublicado é um princípio de desaglomeração altamente eficaz comparado com a maioria dos inaladores de pó seco comercializados e assim são os conceitos descritos em DE 19522416 e RP0547429. Isso é mostrado na figura 4, apresentando as frações de partículas finas desses conceitos e alguns dispositivos comercializados, em queda de pressão de 4 KPa através desses dispositivos, coletados em um impactor para misturas adesivas com drogas diferentes e tipos diferentes de material veículo. Cll representa um classificador básico do tipo descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado (o mesmo usado para as figuras 3A e B), enquanto o Novolizer é a versão comercializada do conceito apresentado em DE 19522416. As frações de partículas finas obtidas com Cll são de misturas com 0,4% de budesonídeo e os tipos comercializados de Pharmatose de veículo mencionados na figura. Os resultados obtidos com o Novolizer são para misturas com 1% de budesonídeo ou 1% de sulfato de salbutamol e materiais veículos mencionados na legenda dessa figura. Para os dpi's comercializados, também duas formulações diferentes foram testadas (veja legenda). Todos os tempos de inalação fo25 ram 3 segundos. As frações médias de partículas finas obtidas com Cll e o Novolizer são em média cerca de duas vezes tão altas quanto aquelas obtidas com os dpi's comercializados na mesma queda de pressão através dos inaladores.

As explanações possíveis para as diferenças entre as frações de partículas finas dos inaladores comercializados e os classificadores de ar no inalador de teste Cll e no Novolizer são (a) eficácias diferentes na utilização da energia disponível da inspiração através do dispositivo e (b) proprie• ·

• · · · · • · ··· • · · · dades diferentes para as formulações usadas, que contêm produtos padronizados de lactose para Cll e Novolizer. A quantidade de energia (Nm) que está disponível para desintegração de pó pode ser calculada pela multiplicação da queda média de pressão através do inalador (N.nrí²) pela taxa de fluxo de ar volumétrica média através do dispositivo (m³.s¹) e a duração da manobra de inalação(s). Eficácias diferentes na fragmentação de pó podem ser o resultado de (a) taxas diferentes de dissipação de energia (Nm.s'¹) e/ ou (b) durações diferentes de consumo de energia para o processo de desaglomeração; este último sendo o resultado de tempos diferentes de permanência para o pó no interior do dispositivo inalador. É bastante óbvio que para inaladores com uma taxa menor de dissipação de energia do que o classificador usado para as figuras 3A e B, a taxa de separação da droga também será menor. Isso significa que um tempo de permanência maior será necessário para obter o mesmo grau de separação de partículas finas dos cristais veículos. Se, por outro lado, a taxa de dissipação de energia pode ser aumentada, o tempo de permanência pode ser reduzido, o que reduz o perigo de uma inalação incompleta da dose para os pacientes que são incapazes de sustentar a manobra de inalação necessária por uma certa duração.

Diretrizes reguladoras recentes prescrevem que a dose completa pode ser inalada dentro de 2 litros. Essa demanda confina o tempo de permanência para a dose na câmara de desaglomeração em 2 segundos em uma taxa de fluxo média de 60 l/min. Considerando, além disso, a necessidade de um certo volume de ar para transporte das partículas finas de droga separadas para o local de ação no trato respiratório, a separação de partículas de droga, de preferência, será completada dentro dos primeiros 1 a 1,5 s desde o início da manobra de inalação nesta taxa de fluxo. Essas limitações para um classificador de ar conforme descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado incluem que apenas, aproximadamente, 60 a 65% da dose podem ser separados dos materiais veículos conforme usados nos experimentos para as figuras 3A e B (o que é cerca de 70% da liberação máxima que se pode obter desses veículos). Isso explica por que um aumento adiei• · • · · • ··

• · • · • · • · ·· onal na taxa de dissipação de energia para a fragmentação de pó (Nm.s'¹) tem sido um aspecto importante para esta presente invenção.

O controle do tempo de permanência no interior da câmara de circulação pode ser obtido por (a) seleção da distribuição do tamanho apropriado do veículo para a mistura adesiva em pó, (b) limitação da taxa de taxas de fluxo que se pode obter através do dispositivo inalador e (c) de variação do diâmetro do canal de descarga da câmara de circulação. Um exemplo do efeito do diâmetro médio do veículo e da taxa de fluxo inspiratório no tempo de permanência em uma câmara de circulação particular do tipo aqui descrito depois é dado na figura 5. Os dados foram obtidos pela medição da redução da queda de pressão através do mecanismo, o que é uma conseqüência da presença de partículas na câmara. Sem partículas, a turbulência do ar que circula no interior da câmara é muito maior do que aquela para uma câmara de circulação carregada de partículas na mesma taxa de fluxo. As partículas igualam o padrão de fluxo no interior da câmara por sua inércia muito maior comparada com aquela do ar. Conseqüentemente, a queda de pressão através da câmara é menor na presença de partículas. A diferença pode ser medida como uma função do tempo de inalação. Quando a redução é reduzida a zero, todas as partículas passaram pela câmara, como foi verificado pela inspeção da câmara de circulação após o término da inalação, bem como através de medição da concentração óptica da nuvem de descarga do inalador com técnica de difração a laser durante inalação.

Para partículas maiores do que 125 μιτι, o efeito da taxa de fluxo é quase desprezível no conceito usado para a preparação da figura 5. Além disso, o tempo de permanência para essas partículas nesse conceito está de acordo com a faixa desejada de até 1,5 s, conforme discutido previamente. Esse é o resultado do desenho e das dimensões predeterminadas do princípio de desaglomeração. O efeito da taxa de fluxo aumenta com a diminuição do tamanho médio do veículo e resulta em um valor máximo de mais de 3 segundos para esse conceito particular em 90 l/min. Para taxas de fluxos muito menores, o tempo de permanência é quase independente da distribuição de tamanho do veículo.

Um controle melhor do tempo de permanência pode ser obtido com a variação do diâmetro do canal de descarga da câmara de circulação. Isso é mostrado na figura 6 para o mesmo conceito que aquele usado para os experimentos na figura 5, com dois diâmetros diferentes: 7 e 8 mm. Os símbolos abertos nessa figura representam produtos de lactose comercializados com uma distribuição de tamanho relativamente ampla, enquanto os símbolos fechados são para frações estreitas derivadas de Pharmatose 110M. A redução média no tempo de permanência para produtos com um diâmetro médio de 150 um (ou mais) a partir do aumento do diâmetro do canal de descarga de 7 para 8 mm é quase de 50% para esse tipo de câmara de circulação (em 60 l/min). Esses são apenas exemplos que elucidam (a) as muitas possibilidades para controle do tempo de permanência nesse tipo de câmara de desaglomeração e (b) a faixa de tempos dentro da qual a circulação de partículas no interior dessa câmara pode ser variada.

Além de todos os efeitos previamente mencionados, pode haver um efeito de carga da droga sobre o tempo de permanência do veículo na câmara de circulação, conforme mostrado (como um exemplo) para três materiais veículos diferentes e duas cargas de drogas diferentes na figura 7, para o mesmo conceito que aquele usado para as figuras 5 e 6, com canais de descarga de 7 e 8 mm (o peso da dose é aproximadamente 14 mg). O efeito da carga da droga sobre o tempo de permanência para a fração de veículo é bastante pequeno para veículos com diâmetro relativamente grande, mas para partículas muito menores o efeito pode ser bastante substancial. A razão para o alongamento do tempo de permanência é um aumento na inércia do ar circulante no interior da câmara de desaglomeração pela dispersão de partículas finas separadas no ar. Como resultado dessa inércia maior para o aerossol comparado com o ar livre de partículas, os cursos das partículas de veículo no interior da câmara podem ser melhor redirecionados para o movimento circular original após ter havido uma dispersão em outras direções de colisões de partículas de veículo com as paredes do inalador e/ou umas com as outras. A eficácia da correção é maior para os cristais veículos menores, tendo eles próprios a inércia mais baixa. O efeito diminui com o diâmetro crescente para o canal de descarga: já para um conceito com um canal de 8 mm, o efeito foi diminuído, mesmo para a fração de 63100 um.

i

Todas as variáveis previamente mencionadas que influenciam ο V tempo de permanência da formulação no interior da câmara de circulação / l

podem ser controladas, exceto quanto à manobra de inalação pelo paciente. Contudo, através da seleção da distribuição de tamanho apropriada para o material veículo, o efeito da taxa de fluxo inspiratório pode ser minimizado (figura 5). O uso de materiais veículos relativamente grandes não é problemático do ponto de vista da separação de partículas finas de droga para o tipo de princípio de desaglomeração aqui descrito depois. Isso, em contraste com muitos outros princípios, conforme discutido previamente. Isso pode se tornar claro das figuras 3 e 4. As frações 150 - 200 pm na figura 3 mostram a mesma taxa de separação de partículas finas em direção também ao mesmo valor final que a fração muito mais fina 45 - 63 pm (em 60 l/min). Os diâmetros medianos (a partir da análise de difração a laser em seco) para Pharmatose 110 M e Capsulac 60 nas misturas apresentadas na figura 4 são aproximadamente 130 pm (X100 = 365 pm), respectivamente 190 pm (X₁₀₀ = 360 a 460 pm), dependendo da batelada. O diâmetro maior é mesmo preferível do ponto de vista da capacidade de reprodução da dose.

Os tempos de permanência medidos com o método de redução da queda de pressão diferencial igualam os tempos necessários para descarga completa de veículo da câmara de circulação. Como a passagem das partículas de veículo é mais ou menos gradual desde o início da inalação, o tempo médio de permanência na câmara de circulação é muito mais curto.

Se a inalação da dose total for dentro de 2 litros, a passagem de veículo total, de preferência, será completada dentro de 1,5 litro, a fim de ter um volume (0,5 litro) deixado para transporte das partículas finas para o local de ação. Conseqüentemente, o tempo médio de permanência na câmara de desaglomeração é muito mais curto do que 1,5 s em 60 l/min (no caso de uma taxa de descarga perfeitamente constante em torno de 0,75 s).

Da figura 3 pode ser concluído que a separação de partículas fi¢0 • · nas após 0,75 s é apenas, aproximadamente, 60% da dose (para o classificador de ar básico altamente eficiente no PCT/NL01/00133 não-publicado e os materiais veículos mais comuns como frações de Pharmatose ou Capsulac). Isso inclui que 40% da dose são desperdiçados pela deposição unida com os cristais veículos na boca e na garganta do paciente. Essa parte da dose tem a possibilidade de causar efeitos colaterais locais adversos nesses locais. Dos 60% liberados de dose de droga, uma certa quantidade também é perdida pelo acúmulo no inalador e na boca, significando que menos da metade da dose está disponível para introdução na área alvo, desde que todas as partículas de droga (ou aglomerados pequenos) dentro dessa parte da dose tenham a distribuição de tamanho correta. Isso é um argumento para novo aperfeiçoamento do conceito. Uma possibilidade para aumentar a saída de partículas finas de um inalador é otimizar a formulação em pó com relação às propriedades do veículo e ao tempo de mistura (por exemplo, figuras 3A e 3B). Essa abordagem fica sem o escopo da presente invenção. Outra maneira é aumentar a eficácia do inalador em termos de taxa de dissipação de energia para desaglomeração de pó. Esse aperfeiçoamento da eficácia do inalador para misturas adesivas é um aspecto da presente invenção, como já foi mencionado previamente.

Dentro do mesmo tempo de circulação, a eficácia da separação de partículas finas de cristais veículos hospedeiros no interior de uma câmara de circulação pode ser aumentada por (a) aumento da velocidade das partículas de veículo no impacto; (b) aumento do número de colisões dentro do referido tempo de circulação e (c) otimização do ângulo de impacto. A velocidade de partículas no impacto depende não somente da velocidade do ar no interior da câmara de circulação, mas também do tempo disponível entre duas colisões para reacelerar a partícula pela força do arrasto. Quando as partículas de veículo colidem com a parede do inalador, elas precisam perder parte de seu momento a fim de gerar forças inerciais, mais especificamente, de desaceleração atuando sobre as partículas de droga aderentes. Para o tempo de aceleração necessário entre as colisões (a) a velocidade residual (na nova direção) após a colisão, (b) a distância entre duas zonas • ·

de colisão, (c) a velocidade do ar no interior da câmara e (d) a massa da partícula são mais relevantes. E para a velocidade residual após o impacto em direção à zona de colisão seguinte, o ângulo de impacto é de importância também.

A parede cilíndrica da câmara circular descrita no PCT/NL01/00133 não-publicado tem apenas duas perturbações dos canais de ar. Para partículas que circulam nessa câmara, o ângulo de colisão com essa parede de câmara cilíndrica é bastante obtuso. Portanto, a perda de momento no impacto não é extrema e, como um resultado, a velocidade residual é bastante alta. As partículas circulam dentro dessa câmara com alta velocidade, quando a velocidade do ar é alta e em adição a isso o número de colisões por tempo unitário é bastante alto também. A alta velocidade e o alto número de colisões compensam um ângulo de impacto mais obtuso. E, como não há passagem de veículo, o consumo de energia para a separação de partículas finas é para toda a duração da inalação e isso torna o princípio da desaglomeração altamente eficaz. Por definição, a fração de partículas finas obtida com esse tipo de princípio é altamente dependente da taxa de fluxo.

Para o conceito descrito em DE 19522416, o ângulo de impacto contra seções residuais da parede interna da câmara de circulação é 45 graus, o que é ótimo no equilíbrio entre o ângulo de impacto e a velocidade residual da partícula, mas a distância entre as seções é bastante curta. Além disso, o número de canais de desvio de ar para câmara de circulação é alto, o que reduz a velocidade do ar no interior desses canais. Portanto, a aceleração das partículas de veículo na nova direção após a colisão não é máxima. O conceito é altamente apropriado para desintegração de péletes esféricos macios, conforme descrito previamente, mas para misturas adesivas melhores resultados possíveis podem não ser obtidos.

Para o conceito recentemente desenvolvido para misturas adesivas aqui descritas depois (descrição técnica), a forma básica da câmara de circulação é um octógono com oito ângulos de 45 graus cada um. Contudo, em contraste com DE 19522416, nem todos os lados do octógono têm o mesmo comprimento: quatro lados mais longos são alternados com quatro <Ô\ lados mais curtos. Os últimos compreendem os lados de impacto para as partículas de veículo. Também em contraste com esse conceito previamente descrito, o número de canais de desvio é apenas três. Portanto, a velocidade do ar no interior desses canais é muito mais alta na mesma taxa de fluxo inspiratório através da câmara de circulação. Conseqüentemente, a força de arrasto para a aceleração das partículas de veículo no interior da câmara é muito mais alta. As partículas são aceleradas ao longo dos lados mais compridos do octógono e batem no lado mais curto adjacente. A força de arrasto inicial maior e as trajetórias mais longas para a aceleração da partícula contribuem para uma velocidade de impacto maior.

Em média, as partículas saltam do lado de impacto com aproximadamente o mesmo ângulo que o ângulo de impacto e após a deflexão elas são imediatamente aceleradas em direção ao lado de impacto seguinte. Contudo, alguma dispersão das partículas ocorre em outras direções, devido à forma irregular dos cristais veículos. Como resultado dessa dispersão em velocidade maior (comparada com a velocidade de impacto da partícula de veículo na mesma taxa de fluxo no conceito descrito em DE 19522416), a taxa de passagem através do canal de descarga é maior. Embora essa taxa de descarga possa ser controlada muito bem pela seleção da distribuição de tamanho de veículo apropriada e do diâmetro para o canal de descarga, como foi discutido previamente. A velocidade mais alta de circulação do veículo (de todos os conceitos) no PCT/NL01/00133 não-publicado não resulta na taxa de descarga mais alta do veículo desse conceito de classificador de ar básico por causa do ângulo obtuso de impacto e da extensão do tubo de descarga que se projeta na câmara de circulação. A maioria das partículas nesse conceito não são dispersas na direção do canal de descarga e as poucas que são (com umas poucas exceções) são incapazes de entrar nesse canal por causa de sua extensão que se projeta da parede de topo do classificador.

A velocidade média de partícula com a qual as partículas circulam no interior do conceito recentemente desenvolvido está entre aquelas dos conceitos descritos em DE 19522416 e PCT/NL01/00133 não-publicado • · · · na mesma taxa de fluxo inspiratório. A razão para isso é que a distância entre os locais de impacto desse novo conceito é menor do que a distância requerida para acelerar as partículas em direção à velocidade do ar no interior da câmara. Isso tem a vantagem de que a fração de partículas finas (FPF) é menos dependente da taxa de fluxo inspiratório do que a do PCT/NL01/00133 não-publicado.

Como para o conceito com a retenção de veículo quase completa (PCT/NL01/00133 não-publicado) a FPF é dependente do tempo de permanência na câmara de circulação do conceito recentemente desenvolvido para misturas adesivas também. Isso é mostrado na figura 8 para dois desenhos diferentes desse novo conceito (símbolos abertos e fechados) em comparação com a FPF do mecanismo de desaglomeração descrito em DE 19522416 (asterisco), usando uma mistura com Capsulac 60 e budesonídeo a 2%. Os símbolos fechados representam as FPS's do desenho mais eficiente desse conceito. A eficácia aumentada reduziu o tempo de circulação necessário para separação de aproximadamente 40% das partículas de droga e dos cristais veículos de dois para menos de um segundo.

A figura mostra o mesmo tipo de correlação entre o tempo de permanência e FPF que aquele na figura 3B, mas há algumas diferenças relevantes. Para o classificador de ar básico na figura 3B, nenhum fluxo de proteção foi usado. Conseqüentemente, todo o fluxo de ar inspiratório foi conduzido através da câmara de desaglomeração durante os experimentos. Para o conceito recentemente desenvolvido para as misturas adesivas com passagem de veículo controlada na figura 8, cerca de 1/3 da taxa de fluxo total foi usado como o fluxo de proteção a fim de limitar a resistência ao fluxo de ar do conceito a um valor acordável para o paciente. As curvas na figura 3B representam as percentagens de drogas que foram separadas dos cristais veículos, enquanto as curvas na figura 8 são para a fração de partículas finas coletadas em um impactor em cascata. Portanto, diferença entre ambos os tipos de curvas é a adesão de drogas no dispositivo inalador e no tubo de entrada para o impactor. Pode haver também algumas perdas das frações de partículas de drogas mais finas da passagem através do estágio

final do impactor. Finalmente, o tempo de permanência na figura 3B é para a fração de veículo quase completa, enquanto o tempo de permanência na figura 8 é o tempo necessário para descarga completa do veículo. A duração média de circulação de veículo no conceito recentemente desenvolvido é, portanto, aproximadamente, metade do tempo de permanência conforme apresentado.

Levando em conta todas essas diferenças, pode ser concluído da comparação das figuras 3B e 8, que a diferença na eficácia entre o conceito recentemente desenvolvido e o conceito apresentado no PCT/NL01/00133 não-publicado é bastante substancial. A fração de partículas finas obtida para o conceito utilizado na figura 8 é quase 45% da dose após um tempo de permanência de 1 segundo, significando que o tempo médio de circulação era apenas aproximadamente 0,5 s. Isso é aproximadamente a mesma percentagem que àquela encontrada para a separação de partículas de dro15 ga na figura 3B após 0,5 s. Assim, após a correção para (a) as perdas na FPF devido à adesão no inalador e no tubo de entrada e (b) a diferença na taxa de fluxo através da câmara de desaglomeração (reduzida em um terço para os novos conceitos recentemente desenvolvidos como resultado da aplicação do fluxo de proteção), a separação de droga dentro de meio se20 gundo é muito maior nesse novo conceito. Através da redução do fluxo de proteção, um bom momento adicional na eficácia é possível, mas o aumento resultante na resistência ao fluxo de ar poderia tornar o uso do inalador menos agradável para o paciente.

Reduzindo o tempo de permanência para um período de menos do que 1 a 1,5 segundo ou mesmo mais curto para taxas de fluxo maiores do que 60 I/ min, parece mais ou menos determinante considerar as recentes diretivas reguladoras, que demandam que a dose completa pode ser inalada dentro de 2 litros.

Conforme mostrado na figura 8, isso praticamente limita a fração de partículas finas a aproximadamente 40 a 50% da dose nominal para misturas adesivas, mesmo quando elas são inaladas de um dispositivo de desintegração altamente eficiente. Especialmente para a faixa de até 1 se• ·

................

gundo, a FPF diminui fortemente com o tempo de circulação decrescente. Assim, uma sintonização muito cuidadosa do tempo de permanência é necessária para se obter o melhor efeito terapêutico possível de uma dose de inalação. Dentro da mesma faixa de tempos de circulação (0 a 1 s), as propriedades do material veículo em misturas adesivas, que são relevantes para a separação de partículas de droga, são mais críticas também. Portanto, boa desaglomeração de pó em um tempo de permanência de até 1 segundo é difícil de se obter e isso seria um argumento sério para reconsideração da demanda previamente mencionada.

Descrição das Modalidades Preferidas da Invenção

A descrição do conceito recentemente desenvolvido será feita com base nos desenhos anexos.

O desenho modelar do mecanismo de desaglomeração é um outro aspecto da invenção. Ele permite a troca de conceitos diferentes (por exemplo, classificador de ar básico substituído pelo princípio de desaglomeração otimizado para misturas adesivas) dentro do mesmo dispositivo inalador e/ou o uso dos conceitos em inalador diferente. A escolha do conceito depende (a) da aplicação específica ou (b) do tipo de formulação.

Adicional ao desenho modular com conceitos diferentes para a câmara de desaglomeração, várias modalidades e variações são úteis e preferidas e incluem o uso de placas defletoras de fluxo longitudinal no interior do canal de descarga da câmara de circulação que eliminam o componente de fluxo tangencial (ao custo de acúmulo de droga aumentado no interior desse canal); e ao uso de uma peça para a boca especial para o arrasto de partículas grandes de veículo que são arremessadas na direção radial pela ação centrífuga imediatamente após a descarga da peça para a boca. Isso reduz a sensação irritante na boca e a Candidíase da deposição de veículo na boca. A peça para boca pode ser projetada como um cilindro duplo (co-axial), de tal maneira que uma câmara anular é criada entre ambos os cilindros para a armazenagem das partículas de veículo retidas. Antes da inalação, a peça para a boca é deslocada contra o cilindro interno (através de rotação, usando uma rosca de parafuso ou puxando) na direção longitu57

dinal a fim de criar uma passagem para as partículas de veículo. Após a inalação, a câmara anular é fechada mais uma vez.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é um diagrama mostrando a eficácia de retirada de veículo de um classificador de ar similar ao conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado como função do diâmetro médio do veículo para frações de tamanho estreito de diferentes tipos de monohidrato de alfa lactose cristalino em 30 e 40 l/min. O peso da dose é 25 mg;

A figura 2 é um diagrama mostrando diâmetro cortado de um classificador de ar similar ao conceito descrito no PCT/NL01/00133 nãopublicado como função da taxa de fluxo através do classificador para sulfato de colistina com uma distribuição de tamanho relativamente ampla entre 0,7 e 87 pm, conforme medido com um aparelho de difração a laser (Sympatec, HELOS compact, modelo KA com lente de 100 mm) após a dispersão de RODOS. Os valores de corte igualam os valores de X100 da análise de difração a laser da nuvem de aerossol de um inalador de teste conectado a um adaptador de inalador especial (modelo de teste RuG's).

A FIGURA 3A é um diagrama mostrando resíduo de veículo, extrapolado para retirada de 100%, para misturas adesivas com budesonídeo a 0,4% como função do tempo de inalação em 60 l/min para um classificador de ar similar ao conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado. As linhas contínuas com símbolos abertos representam as misturas após um tempo de mistura de 10 minutos; os símbolos fechados com linhas interrompidas são para as misturas após o tempo de mistura de 120 minutos. Os materiais veículos são frações de peneira de 45 - 63 pm e 150 - 200 pm derivadas de Pharmatose 150 M e fração de tamanho 150 - 200 pm de Capsulac 60. O peso da dose é 25 mg;

A figura 3B é um diagrama mostrando a taxa de liberação de droga para misturas com budesonídeo a 0,4% em 60 l/min para um classificador de ar similar ao conceito descrito no PCT/NL01/00133 não-publicado. As curvas foram calculadas como 100 menos os valores na figura 3A;

A figura 4 é um diagrama mostrando as frações de partículas fi6$ • · • · · · • · · • · · • · · • · · · • · · ·· ······· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · nas para alguns dpi’s comercializados e dois conceitos diferentes da invenção, todos com misturas adesivas, obtidas em 4 kPa através dos inaladores Glaxo Diskus e Diskhaler ambos com formulações de Flixotide e Serevent; inalador de ISF com budesonídeo (Cyclocaps, Pharbita) e Foradil (Ciba Geigy). O classificador de ar Cll, similar ao conceito do PCT/NL01/00133 nãopublicado, com misturas de budesonídeo a 0,4% para os veículos de Pharmatose indicados; Novolizer (com o conceito de DE 19522416) com misturas de budesonídeo a 1% resp. salbutamol a 1% em Capsulac 60 (feixes esquerdos por droga) e uma mistura de Capsulac 60 e Pharmatose 450M a 5% (feixes direitos por droga);

A figura 5 é um diagrama mostrando tempos de permanência de frações de peneira estreitas derivadas de Pharmatose 110M como uma função do diâmetro médio de fração em três taxas de fluxo diferentes no conceito recentemente desenvolvido para misturas adesivas com o canal de descarga de 8 mm. O peso da dose é 10 a 11 mg;

A figura 6 é um diagrama mostrando tempos de permanência de tipos diferentes de material veículo no conceito recentemente desenvolvido para misturas adesivas, para dois canais de descarga diferentes em 60 l/min. Os símbolos fechados são frações de peneira estreitas derivadas de Pharmatose 110M; os símbolos abertos são para produtos de lactose comercializado com diâmetros medianos diferentes. O peso da dose é aproximadamente 11 mg;

As Figuras 7A e B são diagramas mostrando tempos de permanência de misturas adesivas com duas cargas de drogas diferentes (budesonídeo a 0,4 e 4,0%), em comparação com os materiais veículos não misturados para o conceito recentemente desenvolvidos com canal de descarga de respectivamente 7 (figura 7A), 8 mm (figura 7B) em 60 l/min. O peso da dose é, aproximadamente, 14 mg. As frações veículos foram derivadas de Pharmatose 110 M (63 - 100 e 150 - 200 μητι) e Capsulac 60 (150 - 200 gm);

A figura 8 é um diagrama mostrando fração de partículas finas como função do tempo de permanência em conceitos diferentes dos princípios de desaglomeração recentemente desenvolvido para misturas adesivas • · · • · · • · ··· · • · · · · · · • · · · · · · • · ··· · medidas com um impactor de quatro estágios Lenz Labor do tipo Fisons em aproximadamente 4 kPa através dos dispositivos. Mistura: Capsulac 60 com budesonídeo a 2%. Tempos de permanência para as figuras 5, 6, 7 e 8 foram obtidos da medição de supressão de dP.

A figura 9 é uma vista em perspectiva explodida do conceito de classificador de ar básico do mecanismo de desintegração com retenção de veículo;

A figura 9A é uma vista seccional transversal do conceito de classificador de ar básico montado da figura 9;

A figura 10 é um diagrama que mostra os componentes do fluxo principal das linhas de corrente das trajetórias do ar e das partículas no interior da câmara de circulação do classificador de ar básico em relação às forças que atuam sobre essas partículas;

A figura 11 é uma vista em perspectiva explodida do conceito com barreira de ar no interior da câmara de circulação que impede a adesão substancial de partículas finas na parede interior da câmara, especialmente durante a fragmentação de péletes esféricos macios;

A figura 12 é uma vista explodida do conceito com lados de aceleração e lados de impacto separados e uma taxa de liberação controlada para os cristais veículos; e

As figuras 13A a E são vistas explodidas de algumas modificações diferentes da placa de topo da câmara de circulação com o canal de descarga conectado à mesma, para os conceitos mostrados nas figuras 11 e

12.

A invenção esboçada aqui acima e todas as suas características específicas, conforme parcialmente elucidado nas figuras de 1 a 8, se tornarão evidentes da descrição técnica dada aqui depois, que terá que ser lida em relação especialmente com os desenhos nas figuras 9 a 13.

Será compreendido por uma pessoa versada na técnica que as figuras de 9 a 13 mostram modalidades possíveis à guisa de exemplo e que essas podem ser modificadas em muitas maneiras diferentes sem afastamento do escopo da invenção, conforme discutido no esboço e ainda defini¢9 • · ··· · · • · · · · • · · · • · · · • ·« · ·· · • · • · * « • · · · • · · ♦ • · · · • · do nas reivindicações.

Por todos os desenhos, os mesmos elementos ou semelhantes são designados com o mesmo sinal de referência para facilitar a compreensão da invenção.

A figura 9 mostra o classificador de ar básico conectado a um corpo inalador 1 sem representação de detalhes do mecanismo de dose do qual a quantidade de pó, representando uma dose única, é arrastada por parte do fluxo de ar inspiratório através do canal de pó 2. A câmara de circulação 3 do classificador de ar é cilíndrica com uma altura sendo menor do que seu diâmetro e um arredondamento em torno de 4 na posição de transição da parede cilíndrica 5 para a parede de fundo 6 da câmara 3. O ar carregado de partículas através do canal de pó 2 é forçado para mudar sua direção de fluxo após alcançar a placa de topo 8 da câmara de circulação 3 através de um giro de 90 graus na seção final 2A do canal de pó 2, que se aproxima da câmara de circulação como uma tangente à sua parede cilíndrica 5. No lado oposto da câmara de circulação 3 está a entrada para o fluxo de desvio para essa câmara, sendo uma segunda parte do fluxo inspiratório, que é a seção final 9A de um canal de fluxo de desvio 9. Essa seção final 9A do canal de fluxo de desvio 9 é também construída como uma tangente a parede cilíndrica 5 da câmara de circulação 3 a fim de suportar o fluxo de ar basicamente circular no interior dessa câmara 3, conforme mostrado na figura 10. As profundidades das seções finais 2A e 9A do canal de fluxo de pó 2 e do canal de desvio 9, que têm seções transversais retangulares, são aproximadamente metade da profundidade da câmara de circulação 3 do classificador. O canal de fluxo de desvio 9 a montante de sua seção final 9A foi criado pela redução da espessura da seção de parede cilíndrica externa 10A da câmara de circulação 3, adjacente à seção de canal 9A, para o mesmo diâmetro que aquele da seção mais fina 10B e através da mesma altura que a profundidade da seção final do canal de fluxo de desvio 9A.

A parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3 tem duas seções mais finas 10B e duas seções mais espessas 10A através das quais as passagens de ar 2 e 9 foram construídas, todas as quatro seções estenden30 • 9 · · 9 • 99 * »999 • · · 9 • · · * * · · • · 9 9 • * · • · 9 • »9 «9· ·

9 9 · « • · 9 · 9 « do-se através de partes iguais da circunferência dessa parede, correspondendo aos ângulos de cerca de 90 graus. Na placa de topo 7 do alojamento central de inalador 1, nas posições que correspondem às seções mais finas da parede 10, há aberturas 11 que servem como passagens para o fluxo de desvio parcial e o fluxo de proteção. O ar que entra através dessas passagens 11 entra em uma câmara anular 12 conforme mostrado na figura 9A, entre os cilindros com peça de boca tubular preso e a parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3. Como resultado das diferenças locais na espessura para a parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3, a câmara anular 12 tem larguras diferentes. As figuras 9 e 9A não mostram a abertura de entrada para o fluxo inspiratório de uma divisão desse fluxo em (a) um fluxo parcial que atravessa a seção de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador antes de entrar na câmara de circulação através do canal de pó 2 e (b) outro fluxo parcial que entra na câmara anular 12 através das aberturas 11. Esses aspectos são parte do desenho do inalador e não são relevantes para a invenção.

Na figura 9, a placa de topo 8 da câmara de circulação 3 é uma parte separada que encaixa por pressão no cilindro com peça para a boca 13 através de um forçamento suave neste cilindro. O cilindro com peça para a boca 13 é posicionado através da parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3 e fixado no alojamento de inalador 1 através de um prendedor em baioneta do qual as projeções 15, conectadas ao cilindro com peça para a boca 13, encaixam nas folgas ligeiramente afuniladas 15A embaixo da borda elevada localmente interrompida 16 adjacente à parede exterior 10 da câmara de circulação 3. Na posição extrema das projeções 15 nas fendas afuniladas 15A, a placa de topo 8 é comprimida firmemente contra o aro 17 na parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3. A figura 13E mostra que essa placa de topo 8 também pode ser uma parte integral da câmara de circulação 3; alternativamente (não-mostrada), pode ser uma parte integral do próprio cilindro com peça para a boca 13. A placa de topo 8, conforme mostrado nas figuras 9 e 9A, é basicamente circular, mas tem dois diâmetros diferentes 14A e 14B para seções diferentes dessa placa, correspondendo com os • · • · · · · • · « • · · • · · ··· · • · • · • · • · • · · ·· • ' · · · · 9 9

9 99 9 diâmetros diferentes 10A e 10B para a parede cilíndrica 10 da câmara de circulação 3, quando o cilindro com peça para a boca 13 é encaixado em posição. O espaço 18 na figura 9A entre a parede interior do cilindro com peça para a boca 13 e a placa de topo 8 da câmara de circulação 3, nas posições onde a placa de topo tem um diâmetro reduzido, serve como uma passagem para o fluxo de proteção, que é uma terceira parte do fluxo inspiratório total. Área seccional transversal total dos dois quartos da fenda basicamente anular entre a parede interior do canal com peça para a boca 13 e a placa de topo 8 da câmara de circulação contribui para a resistência do fluxo de ar da passagem total para o fluxo de proteção.

A placa de topo 8 da câmara de circulação 3 tem uma passagem tubular 19 para liberação da nuvem de aerossol da referida câmara 3. O canal de descarga 19 compartilha seu eixo com a câmara de circulação 3, mas tem um diâmetro menor do que a câmara 3. A parte inferior 19A do canal 19 está se projetando na câmara de circulação 3 através de uma distância sendo ligeiramente maior do que a metade da profundidade da câmara 3. A outra parte 19B do canal 19 se projeta através de uma placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13. O diâmetro externo do canal de descarga 19 é ligeiramente menor do que o diâmetro do furo circular 28 (figura 11) na placa de topo 20, para, desse modo, criar uma passagem anular estreita 21 para o fluxo de proteção. Essa passagem estreita 21 também contribui para a resistência ao fluxo de ar total para o fluxo de proteção. As resistências mencionadas para o fluxo de proteção são cuidadosamente equilibradas em relação à resistência ao fluxo de ar da câmara de circulação 3 a fim de controlar as taxas de fluxo parciais através do inalador. A fenda anular 21 entre o canal de descarga 19 e a placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13 não tem interrupções, a fim de criar uma proteção co-axial não interrompida de ar livre de partículas em torno da nuvem de aerossol do canal de descarga 19.

O princípio de trabalho do conceito do classificador de ar básico é explicado na figura 10. A figura 10A mostra componentes relevantes das linhas de fluxo do ar no interior dessa câmara, enquanto a figura 10B é uma • · representação esquemática das forças que atuam sobre as partículas de tamanhos diferentes e em regiões de circulação diferentes. O componente principal das linhas de fluxo ao longo da periferia da câmara de circulação 3 na figura 10A é uma direção tangencial, enquanto mais perto do canal de descarga 19, que começa a partir do centro da câmara 3, componentes de fluxo em direções radial e longitudinal aumentam à medida que o ar penetra nesse canal. Aglomerados com inércia relativa grande, que entram na câmara de circulação 3 ao longo de sua periferia, começam uma trajetória basicamente circular ao longo de sua parede interna 5 onde a força centrífuga (F_c) é dominante (figura 10B). Mesmo após colisão com a parede interna 5 da câmara de circulação 3, como uma conseqüência do que as partículas podem saltar dessa parede e se aproximar do canal de descarga de 19 no centro dessa câmara 3, os aglomerados maiores retornarão para o curso circular original através de seu momento elevado (mV) ao longo do qual eles são acelerados pela força de arrasto (Fd). Contudo, partículas finas que são separadas desses aglomerados têm um momento muito menor, enquanto a força de arrasto é relativamente alta comparada com a força centrífuga, especialmente em regiões de circulação em uma certa distância da parede 5 da câmara de circulação 3. Essas partículas são capazes de seguir as linhas de fluxo do ar e são descarregadas da câmara de circulação 3, enquanto os aglomerados maiores ficam retidos no interior dessa câmara 3 pela ação da força centrífuga.

O classificador de ar básico é particularmente adequado para desintegração de misturas adesivas, em que os cristais veículos grandes atuam como cristais varredores mantendo o interior da parede cilíndrica 5 da câmara de circulação 3 livre da adesão de partículas finas de drogas. Sem a presença desses cristais varredores, o acúmulo de partículas finas no interior dessa câmara 3 é substancial, como em câmaras similares de giro, de redemoinho ou de ciclone aplicadas em outros inaladores de pó seco.

Em outra modalidade da invenção, conforme mostrado na figura 11,o princípio é particularmente adequado para desintegração de péletes esféricos macios ou misturas adesivas para as quais partículas maiores, tais • · · • · · • ··· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · como cristais veículos, não são retidos, mas liberados gradualmente da câmara de circulação 3. Esse conceito é diferente do conceito na figura 9 com relação à forma e à profundidade da câmara de circulação 3, ao número e à forma dos canais para o fluxo de desvio 9, à forma do canal de pó 2, à placa de topo 8 da câmara de circulação e ao canal de descarga 19 para a câmara de circulação conectada ao mesmo, bem como à passagem de ar em direção aos canais de desvio 9. Além disso, algumas diferenças constitucionais entre os conceitos nas figuras 9 e 11 são mostradas que não são essenciais para o escopo da invenção.

O conceito na figura 11 tem sete canais idênticos 9 para o fluxo de desvio dos quais cada um tem uma forma geralmente retangular em seção transversal e aproximadamente a mesma profundidade que a câmara de circulação. Os canais 9 proporcionam à câmara de circulação 3, em vista de topo, grandemente, a forma de um octógono com oito ângulos abertos idênticos de 135 graus entre as seções restantes 22 da câmara interior 5 da câmara de circulação 3. O canal de fluxo de pó 2 é o mesmo que aquele para o conceito na figura 9, exceto quanto à profundidade da seção final 2A do canal 9 que é a mesma que aquela para a câmara de circulação 3. Os fluxos de ar dos canais de desvio 9 e de pó 2 deslizam através dessas seções restantes 22, que são as zonas de impacto para os aglomerados maiores. Apenas partículas maiores são capazes de atravessar esses fluxos como o resultado de seu alto momento. Partículas finas com inércia muito menor são giradas para fora de curso pelo fluxo de desvio, que criam uma chamada barreira de ar interna entre essas partículas e as seções de parede restantes 22. Conseqüentemente, as partículas finas são incapazes de bater nessas seções 22. Portanto, a adesão de partículas finas nas zonas de impacto das seções 22 é extremamente baixa, comparado com a adesão na parede interior 5 da câmara de circulação 3 para o conceito mostrado na figura 9, mesmo a partir da desintegração de péletes esféricos. A câmara de circulação 3 desse conceito não tem um arredondamento entre as seções restantes 22 de sua parede interior e seu fundo 6.

O canal de descarga 19 no centro da placa de topo 8 para a • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · câmara de circulação 3 para o conceito na figura 11 não tem uma projeção para sua câmara de circulação 3. O canal 19 tem uma parede interna 23 com um diâmetro constante, mas uma parede externa 24 com um diâmetro exponencialmente crescente do aro superior 19C em direção a placa de topo 8 da câmara de circulação 3. Isso é para dirigir o fluxo de proteção através do canal anular 21 entre o canal de descarga 19 e a placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13 da cavidade 25 (conforme representado na figura 9) entre ambas as placas de topo 20 e 8 tão suavemente quanto possível. Por causa da ausência de uma parte projetante 19A do canal de descarga 19 da placa de topo 8 da câmara de circulação 3 nessa câmara 3, a passagem para o canal de descarga 19 para partículas maiores que saltam das seções restantes 22 da parede cilíndrica da câmara de circulação 3 após o impacto, é muito mais ampla. Isso aumenta a zona da qual partículas grandes podem entrar no canal de descarga 19. Além disso, os ângulos com os quais as partículas saltam das zonas de impacto 22 são menos obtusos do que aqueles do classificador de ar básico com uma parede interna circular 5 (conceito na figura 9). Como uma conseqüência, as trajetórias de partículas no interior da câmara de circulação 3 do conceito na figura 11 mais freqüentemente atravessam uma zona da qual as partículas podem entrar no canal de descarga 19. Portanto, partículas grandes são gradualmente liberadas da câmara de circulação 3 e não há retenção de veículo para esse conceito particular do princípio de desintegração.

A placa de topo 8 da câmara de circulação 3 para o conceito na figura 11 tem o mesmo diâmetro para toda a sua circunferência. O suprimento de fluxo de proteção da câmara anular 12 (figura 9A) para a cavidade 25 (figura 9) entre essa placa de topo 3 e a placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13 é através de um número de entalhes 26 ao longo da circunferência 14 da placa de topo 8, que tem forma e dimensões cuidadosamente controladas. Para o conceito na figura 11, o número de entalhes 26 é 6 e eles são distribuídos simetricamente através da circunferência 14 da placa de topo 8 com ângulos de 60 graus entre eles. A resistência total do fluxo de ar desses entalhes 26 em conjunto com a resistência ao fluxo de ar do canal anular 21 entre o canal de descarga 19 e a placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13 determina a taxa de fluxo de proteção em relação à taxa de fluxo de desvio de pó parcial através do inalador.

Nem é particularmente relevante para o escopo da invenção a forma do cilindro com peça para a boca 13, que é circular com um diâmetro que diminui gradualmente desde o aro de fundo 29 até o aro superior 27 para o conceito na figura 9, mas antes mudando de circular para oval na mesma direção para o conceito representado na figura 11.0 aro superior 27 pode ser elevado em relação à placa de topo 20 do cilindro com peça para a boca 13.

Outro conceito do princípio de desintegração está representado na figura 12. Por esse conceito, a forma da câmara de circulação 3 é basicamente aquela de um octógono, mas os oito lados do octógono têm dois comprimentos diferentes. Quatro lados maiores 32, de preferência, em geral, de comprimentos idênticos se alternam com quatro lados mais curtos 22, de preferência, em geral, de comprimento idêntico. Os lados maiores 32 servem com as zonas de aceleração para os aglomerados que têm inércia relativamente alta e requerem uma certa distância através da qual eles podem ser arrastados pela corrente de ar a fim de aumentar a velocidade, enquanto os lados menores 22 servem como as zonas de impacto para essas partículas. O número de canais 9 para o fluxo de desvio é reduzido para 3, comparado com o conceito representado na figura 11. A seção transversal desses canais em geral é retangular e a área seccional transversal por canal 9 é ligeiramente maior do que aquela para os canais de desvio 9 no conceito mostrado na figura 11. Apesar de que, a soma de áreas seccionais transversais para todos os canais 9 é menor do que aquela do conceito na figura 11. Como um resultado, a velocidade do ar no interior dos canais 9 para o fluxo de desvio é mais alta para o conceito na figura 12, enquanto a resistência total do fluxo de ar dessa passagem para o fluxo de desvio é ligeiramente maior, também.

Como para o conceito representado na figura 11, o canal de descarga 19 não tem parte 19A que se projeta para câmara de circulação 3.

• · • ·

• ·

Ο diâmetro interno do canal 19 é adaptado ao tempo de permanência desejado de cristais veículos no interior da câmara de circulação 3. Com a variação desse diâmetro, a região no interior da câmara 3 da qual as partículas veículos são capazes de entrar no canal 19, pode ser controlada, como foi mostrado na figura 8, onde símbolos similares representam os tempos de permanência do mesmo conceito, porém, com diâmetros diferentes para o canal de descarga 19. As placas de topo 8 conectadas aos canais de descarga 19 tendo diâmetros diferentes podem ser as mesmas em cada outro aspecto, conforme mostrado na figura 13B1- B3, exceto quanto ao número de entalhes 26 para o fluxo de proteção (opcionalmente, mas não necessariamente). Eles têm cilindros com peça para a boca 13 correspondentes dos quais os furos circulares 28 em suas placas de topo 20 são ajustados aos diâmetros exteriores do canal 19 de tal maneira que as áreas seccionais transversais para fluxo de proteção através do canais anulares 21 entre as paredes internas 30 dos furos circulares 28 e as paredes exteriores 24 dos canais de descarga 19 são aproximadamente as mesmas. O número de entalhes 26 para o fluxo de proteção ao longo da circunferência 14 da placa de topo 8 para a câmara de circulação 3 pode ser variado (figura 13B1) a fim de fazer uma sintonia fina com a resistência ao fluxo de ar da passagem total para o fluxo de proteção, em relação à resistência ao fluxo de ar da câmara de circulação 3.

Em outra modalidade da placa de topo 8 para câmara de circulação 3, o canal de descarga 19 tem duas seções diferentes, uma seção superior 23A tendo o diâmetro interno constante e uma seção inferior 23B tendo um diâmetro crescente em direção à câmara de circulação (figura 13B4). A transição é aproximadamente no ponto mediano do canal 19. A parte inferior desse canal 19 tem a forma de um tronco. Para controle do tempo de permanência do veículo no interior da câmara de circulação 3, a largura da base desse tronco pode ser variada. Isso tem a vantagem de que nenhuma adaptação do canal com peça de boca 13 é necessária e que canais de descarga diferentes 19, proporcionando tempos de permanência diferentes, podem ser usados em combinação com o mesmo cilindro com peça para a

♦ · · boca 13.

A figura 13C mostra uma placa de topo 8 para câmara de circulação 3 com canais de descarga 19 tendo cristas longitudinais 31 em distâncias iguais uma da outra em suas paredes internas. Essas cristas longitudinais 31, estendendo-se através do comprimento total do canal de descarga 19 e se projetando de sua parede interna 23 para o canal 19 através de uma distância sendo menor do que o diâmetro interno do canal 19, são capazes de transformar o movimento das partículas no interior desse canal 19 substancialmente da direção helicoidal para a longitudinal. Isso reduz a deposição na frente da boca de oscilações centrífugas de partículas com inércia relativamente grande, tais como cristais veículos, que ainda conduzem parte da dose de drogas em sua superfície após deixar a câmara de circulação 3. Isso reduz a sensação na boca, mas aumenta a deposição na garganta. Para a maioria das aplicações, um desenho sem essas cristas 31, portanto, será preferível. As cristas 31 podem se projetar no canal de descarga 19 tanto que elas alcancem uma na outra e compreendem uma estrutura sólida 34 que, em vista de topo, tem a forma de uma cruz (figura 13D).

Finalmente, na figura 13(E) um desenho é mostrado no qual a placa de topo 8 da câmara de circulação 3 é uma parte integral dessa câmara. Essa construção tem a vantagem de que a transição da parte longitudinal do canal de pó 2 para a seção final 2A, que é uma tangente à câmara de circulação 3 e em que a direção de fluxo é perpendicular àquela na seção 2, pode ser construída com um certo arredondamento 33. Esse arredondamento proporciona uma redução substancial do acúmulo de pó nessa zona de transição de fluxo.

• ♦ · ······ • · · » • · · · • · · · • ··· ··· • · · ·· ······· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·

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Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, compreendendo uma câmara de circulação de ar substancialmente cilíndrica (3) com uma altura sendo menor do que seu diâmetro, a câmara dotada de uma parede cilíndrica e pelo menos dois canais de suprimento de ar (2, 9), que penetram na câmara (3) como tangentes à sua parede cilíndrica (5) em lados geralmente opostos dessa parede (5), adequados para criar um padrão de fluxo de ar circular no interior da câmara (3), ambos os canais de ar (2, 9) tendo entradas diferentes ou compartilhando, alternativamente, a mesma entrada que é dividida, de modo a ter uma passagem (2) para atravessar a região de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador para permitir que a quantidade de pó de uma dose única arrastada para câmara de circulação (3) pelo ar que circula através dessa passagem (2); e a outra passagem serve como um canal de desvio (9) em direção à câmara de circulação (3) adequada para a aceleração das partículas e criando um padrão de fluxo mais simétrico no interior da referida câmara (3), caracterizado pelo fato de que o número de canais de desvio (9) é entre um e oito em adição ao canal (2) atravessando o meio de dosagem do inalador, os canais sendo preferencialmente substancialmente simetricamente distribuídos ao longo da circunferência da parede (5, 10) da câmara de circulação (3), e a câmara de circulação (3) é essencialmente em forma de octógono dotada de cantos, preferencialmente oito cantos, a parede (5) da câmara (3) tendo oito seções (32, 22) que possuem dois comprimentos diferentes, onde seções mais longas (32) e seções mais curtas adjacentes (22) se alternam, as seções mais longas (32) servindo de seções de aceleração ao longo das quais partículas ganham taxa de movimento para aumentar a velocidade de impacto, as seções mais curtas servindo de seções de impacto.
2. 2. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender um canal de descarga tubular (19) tendo aproximadamente o mesmo eixo longitudinal que a câmara de circulação (3), mas um diâmetro muito menor e uma extensão (19A) desse canal (19) se projetando para a referida câmara (3) através de um comprimento sendo menor do que a altura total da câmara de circulação (3).
3. 3. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de compreender uma terceira passagem de ar (12, 18, 21, 25, 26) além dos canais de suprimento de ar previamente mencionados (2, 9) para a câmara de circulação (3) com um canal de entrada separado ou como uma derivação do canal de desvio de ciclone (9) através do qual o fluxo de ar, sendo parte do fluxo inspiratório total é controlável por meio de uma restrição de fluxo de ar (21, 26) e passagem (12, 18, 21, 25, 26) essa que termina em uma abertura anular (21) entre o canal de descarga (19) da câmara de circulação (3) e um cilindro coaxial com peça para a boca (13) com o diâmetro interno maior do que o canal de descarga (19) para controlar a resistência total do fluxo de ar do dispositivo inalador e para criar uma proteção de ar limpo em torno da nuvem de aerossol que reduz a deposição na boca de partículas de droga liberadas dos péletes esféricos que é uma conseqüência dos fluxos de retorno que ocorrem na boca durante inalação através de um inalador com cilindro com peça para a boca tubular tipicamente tendo um diâmetro menor do que a altura ou a largura da cavidade da boca.
4. 4. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender mais de um, de preferência, sete, canais de suprimento de ar (9) para o fluxo de desvio, todos sendo substancial e simetricamente distribuídos através da circunferência da parede cilíndrica (5) da câmara de circulação (3), além do canal (2) que atravessa um compartimento de dosagem do inalador, quando em uso, proporcionando uma chamada barreira de ar entre as partículas circulantes e a parede interior da câmara criada pelos fluxos de ar através dos canais de desvio (9) que são bem adjacentes um ao outro, bem como uma área de superfície reduzida da referida parede (5), proporcionando em combinação uma adesão de partículas finas fortemente reduzida na referida parede (5), especialmente para combinação com péletes esféricos macios.
5. 5. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que ângulos obtusos de cerca de 135 graus entre as seções restantes (22) da parede cilíndrica (5) são proporcionados pelos canais de suprimento de ar (9) que entram na câmara de circulação (3), que, em uso, proporcionam um aumento do ângulo de impacto e fazem com que as partículas saltem dessas seções de parede (22) da câmara (3) em direção ao centro dessa câmara (3) através de uma distância maior que permite que as partículas veículos se aproximem ou cruzem a área central da câmara de circulação (3) da qual elas podem entrar no canal de descarga (19), o que resulta em uma liberação gradual de partículas veículos da câmara de circulação (3) através do referido canal de descarga (19).
6. 6. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender uma extremidade de topo da câmara de circulação (3) em seu lado de canal de descarga (19) que forma uma placa de topo (8) da referida câmara (3), que tem um diâmetro maior do que o diâmetro externo da própria câmara (3), assim, criando um flange circular que se sobressai da parede externa de ciclone (10) e bloqueia uma passagem para ar através de um canal anular (12) entre a câmara de circulação cilíndrica (3) e o cilindro com peça para boca tubular coaxial (13), com diâmetro maior fazendo contato com a parede interior do referido cilindro com peça para boca (13), exceto quanto a algumas interrupções pequenas no referido flange (18, 26) que controlam a resistência ao fluxo de ar dessa passagem, adaptado a uma resistência total predeterminada da câmara de circulação (3) para controle do fluxo de proteção parcial através da abertura anular (21) entre o cilindro com peça para boca coaxial (13) e canal de descarga (19) da câmara de circulação (3) mais a jusante desse flange.
7. 7. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as seções mais curtas (22) tendo, de preferência, ângulos obtusos de cerca de 135 graus com as seções mais longas (32).
8. 8. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de um canal de descarga tubular (19) ter diâmetros internos diferentes através de seu comprimento para controlar a área interna da câmara de circulação (3) da qual as partículas veículos podem entrar nesse canal (19) e controlar a taxa de descarga de uma dose de veículo com distribuição de tamanho definido da câmara de circulação (3) e, mais particularmente, controlar o tempo de permanência médio do veículo no interior da câmara de circulação (3), que determina o grau de separação de partículas finas do veículo e, assim, a dose de partículas finas emitida em uma certa taxa de fluxo inspiratória.
9. 9. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de compreender cristas longitudinais (31) ou tiras na parede tubular interna do canal de descarga (19) ou uma estrutura (34) formada no interior do referido canal (19) igualmente de parede a parede que, em corte transversal, tem, preferivelmente, a forma de uma cruz, dividindo o canal de descarga (19) em cerca de quatro seções longitudinais, as referidas cristas (31) ou estrutura (34) proporcionam um efeito de correção de fluxo através da eliminação do componente de fluxo tangencial para partículas que se deslocam através do canal de descarga tubular (19), assim, fazendo com que essas partículas sejam descarregadas substancialmente na direção longitudinal em lugar de serem arremessadas lateralmente pela ação centrífuga.
10. 10. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de compreender dois canais anulares concêntricos entre o cilindro com peça para boca (13) e o canal de descarga (19), um canal (12) servindo como uma passagem de ar para o fluxo de desvio em direção ao mecanismo de desintegração e o fluxo de proteção, o outro canal servindo como um espaço interno de armazenamento para partículas veículos retidas e o referido cilindro com peça para boca (13) sendo deslocável na direção longitudinal em relação ao canal de descarga de modo a abrir a câmara de armazenamento de veículo durante a inalação ou fechar essa câmara após a inalação ter sido completada para uso em combinação com conceitos do mecanismo de desintegração que não foram projetados para a retenção do veículo.
11. 11. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato das entradas dos canais de suprimento (2, 9) para a câmara de circulação (3) terem cada uma delas seções transversais substancialmente retangulares.
12. 12. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de compreender dimensões essenciais adaptadas a um sistema de inalador de modo que várias modalidades do mecanismo de desintegração são facilmente permutáveis dentro do mesmo sistema inalador de pó seco, para, desse modo, compreender um sistema modular que pode ser adaptado às exigências específicas da formulação em pó usada no inalador.
13. 13. Mecanismo de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender mecanismo de codificação mecânica interagindo com mecanismo de codificação mecânica correspondente no sentido de uma função de antagonista - receptor entre o sistema de dose e a câmara de desintegração, para permitir a anexação do mecanismo de desintegração apenas aos sistemas de dosagem ou inaladores predeterminados para assegurar combinação correta entre o mecanismo de desintegração e uma formulação de pó médico predeterminada.
14. 14. Inalador, caracterizado pelo fato de que inclui um mecanismo de desintegração tal como o definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.

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