KR20130004236A - 의료품, 건조 분말 흡입기 및 폴리플럭스 충돌기 배열체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 건조 분말 흡입기 및 의료품에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 건조 분말 디스펜서 내의 건조 분말을 파쇄하는데 유용한 폴리플럭스 충돌기에 관한 것이다. 다양한 실시예는 의료품, 건조 분물 흡입기 및 폴리플럭스 충돌기 배열체를 제공한다. 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 건조 분말 디스펜서에 바람직한 파쇄 능력을 제공하기 위해 건조 분말의 충돌 스트림을 이용하는 폴리플럭스 충돌기가 제공된다.

Description

의료품, 건조 분말 흡입기 및 폴리플럭스 충돌기 배열체{DRUG PRODUCTS, DRY POWDER INHALERS AND POLYFLUX COLLIDER ARRANGEMENTS}

본 발명은 건조 분말 흡입기 및 의료품에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 건조 분말 디스펜서 내의 건조 분말을 파쇄하는데 유용한 폴리플럭스 충돌기에 관한 것이다.

활성 약제(active pharmaceutical agent: APA)의 계량된 흡입 분량(inhaled metered dose)을 분배하기 위해 가압 에어로졸 장치, 분무기, 펌프 흡입기 등을 포함하는 다양한 장치가 사용되어 왔다. 분말형 약제의 계량된 분량을 분배할 수 있는 분말 분배 장치에 대한 수요가 성장하고 있다. 이러한 장치에 의하면, 분말은 흡입에 의해 인출되며 따라서 약제 투여의 품질을 보장하기 위해 약의 방출을 흡기의 정확한 시작과 동기화시키는 것에 대해 주의할 필요가 줄어든다. 또한, 건조 분말은 다른 흡입 장치 형태에서 볼 수 있는 액상 조성물보다 안정적일 수 있다.

DPI를 떠나고 폐의 특정 부위를 목표으로 하는 APA 함유 입자는 특정한 크기 범위 내에 있는 것이 바람직하다. APA를 함유하는 입자가 너무 크면, 이들 입자는 기도에 진입하지 못할 수 있지만, 대신에 구강이나 인두에 쌓일 것이며 아마도 소화관에 진입할 것이다. 바람직하게, DPI는 일관된 미립자 분량(FPD: fine particle dose)을 폐의 목표 부위에 전달할 것이다.

현존하는 디스펜서는 활성 약제를 함유하는 덩어리(agglomerate) 형태의 분말을 보유하는 저장소를 가질 수 있다. 장치가 작동됨에 따라, 저장소는 적절한 분량의 APA를 함유하는 소정량의 덩어리를 방출할 것이다. 장치가 작동된 후, 소비자는 흡입함으로써 덩어리가 흡입기 유동 채널을 통해서 운반되어 미분화된 분말(micronized powder)로 파쇄되도록 강요한다. 바람직하게는, 이 미분화된 분말은 일관된 분량의 APA를 소비자의 목표 폐 부위에 전달할 것이다.

건조 분말 흡입기 및 파쇄 기술에 대한 현존하는 기술은 US6240918호, US5829434호, US5394868호, US5687710호에 기재되어 있다. 건조 분말을 파쇄시키기 위해 와류 노즐(swirl nozzle)이 사용되었다. 파쇄(de-agglomeration)는 채널 내의 유동 방향의 변경을 유도하여 분말이 방향 변경으로 인해 다양한 채널 벽 섹션에 대해 충돌되게 함으로써 달성될 수 있다.

현존하는 저장소 기초 건조 분말 흡입기는, 낮은 미립자 분율(fraction) 및 낮은 미립자 분량을 전달할 수 있을 뿐이므로 효과적으로 분량을 전달하지 못할 수 있다. 분량의 미립자 분율이 낮으면, 분량의 나머지가 바람직하지 않게 소화관을 통해서 삼켜지고 흡수될 수 있다. 또한, 분말의 특정 총량만이 현존 DPI로부터 분배될 수 있다는 사실로 인해, APA의 전체 전달 분량이 제한될 수 있다.

따라서, 높은 미립자 분율 및 미립자 분량을 전달하기 위해 현존 DPI의 효율을 증가시키는 것이 바람직할 것이다.

본 발명의 몇 가지 실시예는, 높은 미립자 분율의 APA를 제공할 수 있고 또한 폐의 소정 부위에 목표화될 수 있는 높은 총량의 약제를 제공할 수 있는 건조 분말 흡입기를 제공한다. 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 건조 분말 디스펜서에 바람직한 파쇄 능력을 제공하기 위해 건조 분말의 충돌 스트림을 이용하는 폴리 플럭스 충돌기가 제공된다.

본 발명의 다양한 실시예는, 소정의 건조 분말 분량을 흡입하는 중에 분말 디스펜서 내의 건조 분말을 파쇄하기 위해 유용한 폴리플럭스 충돌기 배열체를 제공하며, 상기 폴리플럭스 충돌기 배열체는 이격된 제1 및 제2 유입구, 상기 제1 및 제2 유입구의 중심을 통과하는 기준면(reference plane), 및 단일 유출구와 체적을 적어도 부분적으로 둘러싸는 본체를 갖는 폴리플럭스 충돌기를 구비한다. 제1 및 제2 유입구와 유출구는 포위 체적(encompassed volume)과 연통한다. 유출구는 기준면으로부터 이격되어 있으며, 유출구의 중심은 이를 관통하는 기준축을 갖는다. 기준축은 기준면에 수직하며, 기준축은 제1 및 제2 유입구의 중심으로부터 이격되어 있다. 분량을 흡입하면, 유출구에 부압이 인가되며 따라서 건조 분말의 제1 스트림이 제1 유입구로부터 포위 체적 내에 비말동반되어(entrained) 유출구를 향해 인도되게 된다. 부압은 또한 건조 분말의 제2 스트림이 제2 유입구로부터 포위 체적 내에 비말동반되어 유출구를 향해 인도되게 한다. 건조 분말의 제1 및 제2 스트림은 포위 체적에서 충돌하여, 유출구를 통과하는 집합 스트림을 형성하고, 상기 집합 스트림은 건조 분말의 분량을 규정한다. 유리하게는, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 건조 분말의 충돌 스트림을 사용하고 건조 분말 디스펜서에 적합한 파쇄 능력을 제공하는 폴리플럭스 충돌기가 제공된다.

본 발명의 다른 실시예는, 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품으로서, 상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 저장소로부터 방출되는 적어도 1회 분량은 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품을 제공한다.

본 발명의 추가 실시예는, 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 적어도 두 개의 덩어리를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품으로서, 상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 덩어리는 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품을 제공한다.

상기 적어도 하나의 APA를 포함하는 건조 분말은 덩어리 형태일 수 있다. 상기 의료품은 건조 분말의 바람직한 파쇄를 제공하기 위해 건조 분말의 충돌 스트림을 사용하는 폴리플럭스 충돌기 배열체를 구비할 수 있다. 상기 덩어리는 또한 젖당(lactose) 또는 다른 활성 약제와 같은 물질을 구비할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예는, 건조 분말 흡입기 및 모메타손(mometasone)을 포함하는 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품으로서, 상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 55% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품을 제공한다.

본 발명의 상기 및 기타 특징은 하기 상세한 설명과 첨부도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.

도 1 및 도 2는 분말 디스펜서와 함께 사용하기 위한, 본 발명의 다양한 실시예에 따라 형성된 폴리플럭스 충돌기 배열체를 구비하는, 부품의 배열의 분해도이다.
도 3 및 도 4는 각각, 도 1 및 도 2에 도시된 부품의 배열에 기초한 폴리플럭스 충돌기 배열체의 평면도 및 저면도이다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따라 형성된 폴리플럭스 충돌기 배열체에서의 건조 분말 스트림의 유동 경로를 도시하는 개략도이다.
도 6 및 도 7은 각각, 도 10 및 도 11에 도시된 부품의 배열에 기초한 폴리플럭스 충돌기 배열체의 평면도 및 저면도이다.
도 8 및 도 9는 도 1 및 도 2의 부품의 배열을 통한 건조 분말의 유동 경로의 개략도이다.
도 10 및 도 11은 도 1 및 도 2의 부품의 배열의 변형예의 분해도이다.
도 12 및 도 13은 도 10 및 도 11의 부품의 배열을 통한 건조 분말의 유동 경로의 개략도이다.
도 14 및 도 15는 분말 디스펜서와 함께 사용하기 위한, 본 발명의 다양한 실시예에 따라 형성된 폴리플럭스 충돌기 배열체를 구비하는, 부품의 배열의 분해도이다.
도 16 및 도 17은 각각, 도 14 및 도 15에 도시된 부품의 배열에 기초한 폴리플럭스 충돌기 배열체의 평면도 및 저면도이다.
도 18은 도 14 내지 도 17에 도시된 실시예에 따라 형성된 폴리플럭스 충돌기 배열체에서의 건조 분말 스트림의 유동 경로를 도시하는 개략도이다.

다양한 실시예는 건조 분말의 정량 흡입 중에 분말 디스펜서 내의 건조 분말을 파쇄하는데 유용한 폴리플럭스 충돌기 배열체를 제공한다. 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 폴리플럭스 충돌기는 DPI 내에 수용된 덩어리를 파쇄하기 위해 건조 분말의 충돌 스트림을 사용한다. 본 발명의 다양한 실시예의 배열체는 다양한 분말 디스펜서와 함께 사용될 수 있지만, 건조 분말 흡입기(DPI, dry powder inhaler) 및 의료품과 함께 사용하기에 특히 적합하다.

본 발명의 추가 실시예는, 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 적어도 두 개의 덩어리를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품으로서, 상기 건조 분말 흡입기는 상기 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 덩어리는 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품을 제공한다.

본 발명의 다른 실시예는, 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품으로서, 상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 저장소로부터 방출되는 상기 적어도 1회 분량은 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품을 제공한다.

상기 의료품은 폴리플럭스 충돌기 배열체를 구비하는 건조 분말 흡입기를 구비할 수 있다. 폴리플럭스 충돌기는 적어도 두 개의 흡입 채널로부터 건조 분말 스트림을 수용하도록 작용하고 이후 두 개의 스트림을 집합 스트림으로 조합하며, 집합 스트림이 유출구를 통해서 배출될 수 있게 한다. 건조 분말은 덩어리 형태일 수 있다. 덩어리는 또한, 젖당 또는 다른 활성 약제와 같은 물질을 구비할 수 있다. 유용한 적어도 하나의 APA로는 포르모테롤, 모메타손, 부데소니드, 플루티카손, 글리코피롤레이트, 살메테롤, 티오트로피움, 이프라트로피움, 인다카테롤 및 그 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 포함된다.

본 발명의 다양한 실시예에서, 의료품은 작동 시에 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상의 미립자 분율을 방출할 수 있다.

도 1 및 도 2는 분말 디스펜서에 사용될 수 있는 부품의 배열을 도시한다. 건조 분말 흡입기의 부품의 배열은 폴리플럭스 충돌기 배열체를 구비할 수 있다. 건조 부품 흡입기의 부품의 배열은, 본 명세서에 원용되는 미국 특허 제6,240,918호에 개시된 건조 분말 흡입기의 부품의 배열과 유사할 수 있다.

도 1 및 도 2에 도시하듯이, 개별적으로 형성되는 두 개의 저장 챔버(12, 14)를 갖는 저장소(10)가 제공된다. 저장 챔버(12, 14)는 투여를 위해 의도된 건조 분말을 수용한다. 저장 챔버(12, 14)는 동일하거나 상이한 건조 분말을 수용할 수 있다. 이런 방식으로, 조합 약제 치료가 사용될 수 있다. 또한, 종래 기술에서 달성 가능한 것보다 큰 분량이 달성될 수 있다. 저장 챔버(12, 14)는 동일하거나 상이한 적어도 하나의 APA를 수용할 수 있다.

내부에 분량 계량 구멍(18, 20)이 형성된 분량 판(dose plate)(16)이 저장소(10)와 연관된다. 분량 계량 구멍(18, 20)은 전달을 위해 저장 챔버(12, 14)로부터 계량된 양의 건조 분말을 수용하기 위해 사용된다. 흡입 채널(22, 24)은 적절한 분량 투여를 달성하기 위해 분량 계량 구멍(18, 20)과 선택적으로 연통하도록 저장소(10)를 통해서 형성된다.

노즐(26)은 와류 노즐 형태로 제공될 수 있다. 노즐(26)에 흡입이 가해지면, 건조 분말은 분량 판(16)으로부터 흡입 채널(22, 24)을 통해서 그리고 노즐(26)을 통해서 사용자의 구강 내로 흡입된다. 사용자의 편안함을 위해, 노즐(26) 주위에는 적어도 부분적으로 마우스피스(28)가 장착 제공될 수 있다. 또한, 제조 또는 조립 상의 이유로, 컵형상 본체(30)와 같은 추가 구성요소가 제공될 수 있다. 이 본체(30)는 그 내부에 저장소(10)를 수용하고 주위 구성요소에 대한 조립을 제공하도록 형성될 수 있다. 이들 구성요소의 다른 배열 및 구조가 사용될 수 있다. 분량 판, 흡입 채널 및 노즐(예를 들면, 와류 노즐)의 구조는 미국 특허 제6,240,918호에 개시되어 있다.

포위 체적(36)을 적어도 부분적으로 둘러싸는 본체(34)를 갖는 폴리플럭스 충돌기(32)가 제공된다. 상기 본체(34)는 디스크형 상부(38)를 가질 수 있으며, 상기 디스크형 상부로부터 하향 현수 스커트(40)가 연장된다. 포위 체적(36)은 상부(38) 및 스커트(40)에 의해 적어도 부분적으로 포위된다. 폴리플럭스 충돌기(32)는 흡입 채널(22, 24)로부터의 유동을 수용하고 이 유동을 노즐(26)로 인도하기 위해 설치된다. 폴리플럭스 충돌기(32)는 포위 체적(36)으로부터의 배출물을 인도하도록 설치되는 유출구(42)를 구비한다. 유출구(42)로부터의 배출물은 노즐(26) 내로 안내될 수 있다. 폴리플럭스 충돌기(32)는, 양 흡입 채널(22, 24)로부터의 건조 분말 스트림을 수용하고 이 두 개의 스트림을 집합 스트림으로 조합하며 집합 스트림을 유출구(42)를 통해서 배출하도록 작용한다.

흡입 채널(22, 24)은 각각 폴리플럭스 충돌기(32) 내로의 유입구인 제1 및 제2 유입구(44, 46)에서 종단된다. 제1 및 제2 유입구(44, 46)는 폴리플럭스 충돌기(32)의 본체(34) 상에 형성될 수 있지만, 흡입 채널(22, 24)의 단부에서 또는 본체(30)와 같은 보조 구성요소에 형성된 개구(48, 50)에서 별개 구성요소 상에, 예를 들면 저장소(10) 상에 형성될 수도 있다. 이와 관련하여, 제1 및 제2 유입구(44, 46)는 포위 체적(36)과 연통하도록 배치된다. 또한, 유출구(42)는 포위 체적(36)과 연통한다.

도 5에 도시하듯이, 제1 및 제2 유입구(44, 46)의 중심(C1, C2)을 통과하도록 가상 기준면(R)이 배치된다. 유출구(42)는 기준면(R)으로부터 이격되어 있다. 또한, 가상 기준축(RA)은 유출구(42)의 중심(C3)을 통과하는데, 이때 상기 기준축(RA)은 기준면(R)에 수직한 상태이다. 기준축(RA)은 제1 및 제2 유입구(44, 46)의 중심(C1, C2)으로부터 이격되어 있다. 이러한 배치에 의하면, 폴리플럭스 충돌기(32)를 통해서 나오는 건조 분말의 유동은 방향에 있어서 두 번의 횡적 변경을 겪게 될 것이다. 방향의 첫 번째 횡적 변경은 제1 또는 제2 유입구(44, 46)를 통해 포위 체적(36) 내로 통과할 때 겪게 될 것이다. 방향의 두 번째 횡적 변경은 포위 체적(36)으로부터 유출구(42)를 통과할 때 겪을 것이다.

도 14 내지 도 18에는 다른 실시예가 예시되어 있는 바, 이 실시예는 적어도 하나의 분할기(41)가 유출구(42)의 적어도 일부에 걸쳐서, 바람직하게는 그 전체에 걸쳐서 제공되는 배열을 갖는다. 상기 분할기(41)는 건조 분말의 유동을 유출구(42)를 통해서 안내하도록 작용할 수 있다. 바람직하게, 분할기(41)는 건조 분말의 유동의 의도된 방향에 평행한 방향[즉, 기준축(RA)에 평행한 방향]으로 연장되는 벽(도 18)으로서 형성된다. 분할기(41)는 유출구(42)를 대칭 부분들로 분할하도록 유출구(42)에 대해 구성되는 것이 바람직한데, 예를 들면 유출구(42)를 두 개의 대칭 부분들로 분할하도록 중심 배치되거나 또는 복수의 분할기(41)가 유출구(42)를 복수의 동등한 부분으로 분할하도록 이격되어 사용되는 것도 바람직하다. 이 배열은 분할기(41)를 지나서 유동하는 동안에 유동이 분할기(41)에 의해 대체로 동일한 부분으로 분할되게 할 수 있다.

전술했듯이, 제1 및 제2 유입구(44, 46) 양자로부터의 건조 분말 스트림은 단일 유출구(42)를 통과하도록 의도된다. 유출구(42)는 유동에 대한 압력 저항을 제공하지 않도록 충분한 크기를 가질 수 있다. 유출구(42)는 적어도 제1 및 제2 유입구(44, 46) 중 더 큰 것만큼 면적이 클 수 있다. 유출구(42)는 다양한 구조로 형성될 수 있는 바, 예를 들면 원형이거나(도 1) 또는 대체로 장방형(도 16)일 수 있다. 제1 및 제2 유입구(44, 46)도 마찬가지로 다양한 구조로 형성될 수 있다.

사용 중에, 사용자는 건조 분말의 정량을 흡인하기 위해 노즐(26)을 통해서 흡입한다. 이러한 흡입에 의하면, 유출구(42)에 부압이 인가되며 따라서 건조 분말의 제1 스트림(52)이 제1 유입구(44)로부터 포위 체적(36)에 비말동반되고 유출구(42)를 향해 인도되게 된다. 부압은 또한 건조 분말의 제2 스트림(54)이 제2 유입구(46)를 통해서 포위 체적(36) 내에 비말동반되어 유출구(42)를 향해 인도되게 한다. 제1 및 제2 스트림(52, 54)은 상이한 방향으로부터 유출구(42)로 인도되도록 구성될 수 있다. 제1 및 제2 스트림(52, 54)은 유출구(42)에 진입하기 전에 충돌하게 된다. 제1 및 제2 스트립(52, 54)에 의해 집합 스트림(56)이 형성되어 유출구(42)를 통과한다. 집합 스트림(56)은 노즐(26) 내로 인도되고 이 노즐로부터 배출되어 환자에게 분량 투여된다.

제1 및 제2 스트림(52, 54)의 충돌은 그 안에 포함된 건조 분말의 파쇄를 초래한다. 제1 및 제2 스트림(52, 54) 내에 존재하는 운동 에너지의 일부는 충돌 시에 방출되어 충돌 입자에 파쇄 효과를 제공한다. 종래의 와류 노즐 및 기타 파쇄 구조물에서, 분말은 파쇄를 얻기 위해 주위 벽 및/또는 구조물과 충돌하게 되어 있다. 본 발명의 여러 실시예에서 얻어지는 충돌 스트림에 의하면, 운동 에너지의 방출은 입자를 파쇄시켜 운동 에너지를 방출할 뿐 아니라, 방출된 운동 에너지가 충돌 입자에 작용하여 그 입자에 파쇄 효과를 제공한다. 본 발명의 다양한 실시예는 보다 효과적인 운동 에너지 이용을 제공한다.

폴리플럭스 충돌기를 갖는 흡입기는 충돌 중에 운동 에너지가 방출되는 두 영역을 구비한다. 이들 영역 중 하나는 덩어리 스트림이 노즐 벽에 충돌하는 전통적인 영역이다. 두 번째이자 추가적인 영역은 폴리플럭스 충돌기 부위이다.

폴리플럭스 충돌기는 노즐 섹션보다 효과적일 수 있는 바, 그 이유는 스트림 속도와 벽 또는 병치 스트림 사이의 각도가 0도이기 때문이다. 노즐 영역에서, 유동은 벽을 소정 각도로 타격하며, 따라서 모멘텀의 수직 성분은 충돌에 기여하고 노즐 벽에 평행한 운동 에너지의 성분은 파쇄에 반드시 기여하지 않는다.

폴리플럭스 충돌기에 의하면, 두 개의 스트림이 정면으로 만나며 운동 에너지 전체가 파쇄에 참여할 수 있다.

파쇄의 두 영역은 순차적으로 작용하는 충돌기 및 노즐을 구비한다. 폴리플럭스 충돌에 기인하는 작은 입자는 노즐을 향해 하류로 이동하며, 노즐에서 이들 작은 입자는 노즐 벽에 충돌하고 추가적으로 파쇄될 수 있다.

하나 이상의 분할기(41)의 사용에 의해, 도 18에 도시하듯이, 집합 스트림(56)은 유출구(42)를 통과하는 동안 복수의 분할된 스트림(56a, 56b)으로 분할되게 된다. 분할된 스트림(56a, 56b)은 분할기(41)의 하류에서 다시 조합되어 집합 스트림(56)을 재형성하며, 이 집합 스트림은 환자에게 투여되기 위해 노즐(26)을 통해서 추가 전진한다. 분할된 스트림(56a, 56b)이 분할기(41)의 하류에서 다시 결합되어 집합 스트림(56)을 재형성하는 동안 집합 스트림(56) 내의 입자는 분할기(41)에 대해 충돌하거나 및/또는 서로에 대해 충돌할 수 있다. 이 추가 충돌은 추가 파쇄를 제공할 수 있다.

도 1 내지 도 4, 도 8 및 도 9에 도시하듯이, 저장소(10)는 개별 저장소(12, 14)를 구비할 수 있다. 도 6, 도 7 및 도 10 내지 도 13을 참조하면, 저장소(10)는 두 개의 분량 계량 구멍(18, 20)을 공급하는 하나의 저장소(12)를 구비할 수 있다. 이러한 배열에 의하면 단일의 건조 분말이 투여될 수 있지만 단일 흡입 채널의 사용에 관한 것보다 훨씬 많은 분량으로 투여될 수 있다. 폴리플럭스 충돌기(32)는 여기에서 전술한 것과 동일한 방식으로 기능한다.

폴리플럭스 충돌기(32)는 포위 체적(36)의 경계의 일부를 규정하는 하나 이상의 경계 벽(58)을 갖도록 형성될 수 있다. 경계 벽(58)은 상부(38)로부터 하향으로 및 스커트(40)로부터 반경방향 내측으로 연장될 수 있다. 조립을 용이하게 하기 위해서 및/또는 포위 체적(36)의 부분 경계를 제공하기 위해서도 중심 포스트(60)가 제공될 수 있다.

둘 이상의 유입구가 사용될 수 있다(예를 들면, 더 많은 저장소 및/또는 흡입 채널이 사용될 수 있다). 또한, 폴리플럭스 충돌기 배열체는 직렬로 사용될 수 있는 바, 이 경우 건조 분말의 스트림은 다중 충돌을 겪으면서 둘 이상의 폴리플럭스 충돌기를 통과하게 된다. 또한, 폴리플럭스 충돌기는 둘 이상의 포위 체적을 수용하도록 구성될 수 있다. 단일의 폴리플럭스 충돌기 내의 다수의 포위 체적은 상호 격리될 수 있으며 그 각각은 단일의 유출구를 갖는다. 따라서, 복수의 건조 분말 스트림을 수용하고 보다 적은 양의 스트림을 배출하도록 구성되는 폴리플럭스 충돌기 배열체가 제공될 수 있다. 예를 들어, 폴리플럭스 충돌기는 네 개의 건조 분말 스트림을 수용하고 두 개의 스트림을 배출하도록 구성될 수 있다. 두 개의 배출 스트림은 제2 폴리플럭스 충돌기에서 조합될 수 있다.

적어도 하나의 APA는 덩어리 형태일 수 있다. 약제 만의 덩어리 또는 본 명세서에 원용되는 US6503537호에 기재된 덩어리와 같은 다른 물질을 갖는 약제 덩어리가 사용될 수 있다. 고체 결합제와 활성 약제를 응집시키는 임의의 방법이 사용될 수 있다. 고체 결합제의 비정질 내용물을 조기에 결정 형태로 변환하지 않고서 달성될 수 있는 방법과 추가 결합제의 사용을 요하지 않는 방법을 포함하는 유용한 응집 방법이 본 발명에 따라 실시될 수 있다.

유용한 덩어리는 약 100 내지 약 1500㎛ 범위의 크기를 갖는 덩어리를 포함한다. 이들 덩어리는 약 300 내지 약 1,000㎛의 평균 크기를 가질 수 있다. 유용한 덩어리는 약 0.2 내지 약 0.4g/㎤ 또는 약 0.29 내지 약 0.38g/㎤ 범위의 벌크 밀도를 가질 수 있다.

타이트한 입자 크기 분포를 갖는 것이 유용하다. 이와 관련하여, 입자 크기는 덩어리의 크기를 지칭한다. 바람직하게, 덩어리의 약 10% 이하는 평균 또는 목표 덩어리 크기보다 50% 작거나 50% 크다. 예를 들어, 300㎛의 덩어리에 있어서, 덩어리의 약 10% 이하는 약 150㎛보다 작거나 약 450㎛보다 클 것이다.

덩어리를 준비하는 유용한 방법이 본 명세서에 원용되는 US6503537호에 기재되어 있다. 적합한 방법은 하나 이상의 활성 약제와 미분화된 비정질 함유물(content)의 미리선택된 양을 혼합하는 단계를 포함하는데, 상기 함유물은 고체 결합제의 양에 대해 약 100:1과 약 1:500 사이, 약 100:1과 약 1:300(약제: 결합제) 사이, 약 20:1과 약 1:20 사이, 또는 약 1:3 내지 약 1:10의 비율로 건조 고체 결합제(dry solid binder)를 포함한다.

유용한 덩어리는 약 50mg과 약 5,000mg 사이 범위로부터, 가장 바람직하게는 약 200mg과 약 1,500mg 사이 범위의 강도를 가질 수 있다. 파쇄 강도는 일본 도쿄 소재의 Seiko Instruments, Inc.로부터 입수 가능한 Seiko TMA/SS 120C 열기계 분석기(Thermomechanical Analyzer)에 의해서 제조업자로부터 입수 가능한 절차를 사용하여 테스트되었다. 이런 식으로 측정된 강도는 본 명세서에 기재된 입자간 결정성 접합의 품질 및 정도에 의해 영향을 받는 것에 유의해야 한다. 그러나, 덩어리의 크기는 측정되는 파쇄 강도에 있어서도 역할을 한다. 일반적으로, 덩어리가 클수록 파쇄를 위해 작은 입자보다 많은 힘을 필요로 한다.

다양한 활성 약제가 사용될 수 있다. 적합한 적어도 하나의 활성 약제로는 항콜린제(anticholinergic), 코르티코스테로이드, 장기 작용성 베타 작용제, 단기 작용성 베타 작용제, 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제제가 포함되지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제는 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환의 예로는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환이 포함된다.

적합한 항콜린제로는 (R)-3-[2-히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-1[2-(페닐)에틸]-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄, 글리코피롤레이트, 브롬화 이프라트로피움(ipratropium bromide), 브롬화 옥시트로피움, 질산 아트로핀 메틸(atropine methly nitrate), 황산 아트로핀, 이프라트로피움, 벨라돈나 추출물, 스코폴라민, 스코폴라민 메토브로마이드, 메쓰스코폴라민, 호마트로핀 메토브로마이드, 히오시아민, 이소프리오프라미드, 오르페나드린, 염화 벤즈알코늄, 브롬화 티오트로피움, GSK202405, 상기 중 임의의 것의 개별 이성질체, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 상기 중 둘 이상의 조합이 포함된다.

적합한 코르티코스테로이드로는 모메타손 푸로에이트; 디프로피온산 베클로메타손; 부데소나이드; 플루티카손; 덱사메타손; 플루니솔라이드; 트리암시놀론; (22R)-6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,21-디히드록시-16.알파.,17.알파.-프로필메틸렌디옥시-4-프레그넨-3,20-디온, 티프레단, GSK685698, GSK799943 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 상기 중 둘 이상의 조합이 포함된다.

적합한 장기 작용성 베타 작용제로는 카르모테롤, 인다카테롤, TA-2005, 살메테롤, 포르모테롤, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 상기 중 둘 이상의 조합이 포함된다. 적합한 단기 작용성 베타 작용제로는 알부테롤, 황산 테르부탈린, 비톨테롤 메실레이트, 레발부테롤, 황산 메타프로테레놀, 초산 피르부테롤 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 상기 중 둘 이상의 조합이 포함된다.

적합한 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제제로는 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 테토밀라스트, 1-[[5-(1(S)-아미노에틸)-2-[8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀리닐]-4-옥사졸릴]카르보닐]-4(R)-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-L-프롤린, 에틸 에스테르 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 상기 중 둘 이상의 조합이 포함된다.

본 발명의 특정 실시예에서, 적어도 하나의 활성 약제로는 모메타손 푸로에이트와 같은 코르티코스테로이드가 포함된다. 모메타손 푸로에이트는 화학명이 9,21-디클로로-11(베타),17-디히드록시-16(알파)-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온17-(2 푸로네이트)인 항염증 코르티코스테로이드이다. 이는 물에서 거의 용해되지 않고; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올에서 약간 용해될 수 있으며; 아세톤 및 클로로포름에서 용해될 수 있고; 테트라히드로푸란에서 자유롭게 용해될 수 있다. 옥탄올과 물 사이에서의 그 분배 계수는 5000을 초과한다. 모메타손은 다양한 수화 형태, 결정 형태 및 거울상체 형태로, 예를 들면 일수화물로서 존재할 수 있다.

(예)

폴리플럭스 충돌기 배열체의 효능을 평가하기 위한 테스트가 이루어졌다. 모든 테스트는 건조 분말 형태의 모메타손 푸로에이트를 사용하였다. 또한, 모든 테스트는 Waltham, MA. 소재의 Thermo Fisher Scientific, Inc.의 Thermo Scientific division에 의해 판매되는 것과 같은 Andersen design cascade impactor에서 2초의 테스트 간격으로 60ℓ/min으로 이루어졌다.

표 1에 관하여, 도 3 및 도 4에 도시된 폴리플럭스 충돌기 배열체는 모메타손 푸로에이트의 건조 분말을 400μg 함유하는 정량으로 테스트되었다. 테스트는 모의 흡입에 의해 시행되었다. 미립자 크기(6.5㎛ 이하인 것으로 간주됨)의 건조 분말을 최대한 회수하는 것이 가장 바람직하다.

도 3 및 도 4의 폴리플럭스 충돌기 배열체에 의하면, 대략 55.8% 내지 60.4%의 미립자 분율(fine particle fraction)(% FPF)이 달성 가능했다. 이는 환자가 겪는 (400μg 중에서) 대략 213 내지 220μg의 미립자 분량(fine particle dose: FPD)에 상관된다.

표 1
폴리플럭스 충돌기 배열체가 있는 상태에서의 400μg
	분량 1	분량 2	분량 3	평균	표준 편차
총 회수량	381.74723	372.70743	365.81824	373.42430	7.99
% 회수율	95.43681	93.17686	91.45456	93.35608	2.00
% FPF	55.80391	58.98913	60.40998	58.40101	2.36
FPD	213.02989	219.85687	220.99072	217.95916	4.31

표 2는 폴리플럭스 충돌기 배열체가 전혀 사용되지 않은 제어 테스트에 대한 데이터를 보여준다. 도 1 및 도 2에 도시된 부품의 배열이 사용되었지만, 폴리플럭스 충돌기는 제공되지 않았다. 모메타손 푸로에이트의 건조 분말 400μg이 사용되었으며, 표 1에 대해 전술한 테스트와 동일하게 테스트가 이루어졌다.

표 2에 나타냈듯이, 대략 34.2% 내지 35.6%의 미립자 분율(% FPF)이 달성되었다. 또한, (400μg 중에서) 대략 124 내지 147μg의 미립자 분량(FPD)이 달성되었다.

표 2
폴리플럭스 충돌기 배열체가 없는 상태에서의 400μg
	분량 1	분량 2	분량 3	평균	표준 편차
총 회수량	414.57755	373.09539	362.75970	383.47755	27.42
% 회수율	103.64439	93.27385	90.68993	95.86939	6.86
% FPF	35.69688	34.14685	34.29108	34.71161	0.86
FPD	147.99125	127.40033	124.39423	133.26194	12.84

테스트 결과의 비교로부터, 폴리플럭스 충돌기 배열체가 더 많은 양의 미립자 분량을 제공하는 것을 알 수 있다. 특히, DPI로부터 방출되는 전체 분량의 큰 퍼센티지가 높은 미립자 분량(FPD)을 갖는다. 미립자 분량과 미립자 분율은, 얼마나 많은 미립자(본 예에서 미립자 분량은 6.5 미크론 이하의 크기를 갖는 입자의 양으로서 정의됨)가 폐 내의 결정된 영역으로 전달될 수 있는지의 지표이다. 이는 분량 전달의 효능을 나타내준다. 예를 들어, 표 1과 표 2의 결과의 비교에 의하면, 폴리플럭스 충돌기 배열체를 사용하는 것과 사용하지 않는 것에 있어서(58,4% FPF 평균 대 34.7% FPF 평균 참조; 및 217.95916 FPD 평균 대 133.26194 FPD 평균 참조) 상당한 개선이 나타난다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시예에 따라서 보다 효과적인 정량 투여가 달성될 수 있다.

본 발명의 특정 태양은 하기 예에서 추가로 기술된다. 본 발명의 실시예에 대한 기재는 예시 및 기술을 목적으로 제시된 것이다. 이는 포괄적이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하도록 의도되지 않으며, 상기 교시 내용에 비추어 명백히 많은 수정예 및 변형예가 가능하다. '포함한다'는 용어는 '구비하지만 그것에 한정되지는 않는'으로서 정의된다.

퍼센티지는 달리 명시되지 않는 한 중량 퍼센트로서 표현된다. 본 명세서 또는 청구범위에서 임의의 특정한 의료품의 언급은 기본 약제뿐 아니라 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 및 기타 형태의 약제를 망라하도록 의도된다. 특정 염 또는 다른 형태의 약제가 언급되는 경우, 다른 염 또는 형태가 대체될 수 있을 것으로 생각된다.

Claims (19)

1. 건조 분말 분량의 흡입 중에 분말 디스펜서 내의 건조 분말을 파쇄하기 위한 폴리플럭스 충돌기 배열체이며, 상기 폴리플럭스 충돌기 배열체는
   이격된 제1 및 제2 유입구로서, 기준면이 제1 및 제2 유입구의 중심을 통과하는, 이격된 제1 및 제2 유입구와;
   체적을 적어도 부분적으로 둘러싸는 본체와 단일 유출구를 갖는 폴리플럭스 충돌기를 포함하고,
   상기 제1 및 제2 유입구와 유출구는 상기 포위 체적과 연통하며, 상기 유출구는 상기 기준면으로부터 이격되어 있고,
   상기 유출구의 중심은 그를 관통하는 기준축을 가지며, 상기 기준축은 상기 기준면에 수직하고, 상기 기준축은 상기 제1 및 제2 유입구의 중심으로부터 이격되어 있으며,
   분량을 흡입하면, 상기 유출구에 부압이 인가되며, 따라서 건조 분말의 제1 스트림이 상기 제1 유입구로부터 상기 포위 체적 내로 비말동반되어 상기 유출구를 향해 인도되게 되고, 상기 부압은 또한 건조 분말의 제2 스트림이 상기 제2 유입구로부터 상기 포위 체적 내로 비말동반되어 상기 유출구를 향해 인도되게 하며, 건조 분말의 상기 제1 및 제2 스트림은 상기 유출구를 통과하는 집합 스트림을 형성하기 위해 상기 포위 체적에서 충돌하고, 상기 집합 스트림은 건조 분말의 분량을 규정하는 폴리플럭스 충돌기 배열체.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 유입구는 상기 폴리플럭스 충돌기의 상기 본체와 별개로 형성되는 폴리플럭스 충돌기 배열체.
3. 제1항에 있어서, 와류 노즐을 더 포함하며, 상기 집합 스트림은 상기 유출구로부터의 배출과 함께 상기 와류 노즐에 진입하는 폴리플럭스 충돌기 배열체.
4. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말의 제1 및 제2 스트림은 상이한 방향으로부터 상기 유출구를 향해서 인도되는 폴리플럭스 충돌기 배열체.
5. 제1항에 있어서, 상기 유출구는 상기 제1 유입구의 면적과 적어도 동일한 면적을 갖는 폴리플럭스 충돌기 배열체.
6. 제1항에 따른 폴리플럭스 충돌기 배열체를 포함하는 건조 분말 흡입기.
7. 제1항에 따른 폴리플럭스 충돌기 배열체 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 의료품.
8. 제1항에 따른 폴리플럭스 충돌기 배열체 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 적어도 하나의 덩어리를 포함하는 의료품.
9. 제7항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 50% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.
10. 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품이며,
    상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 저장소로부터 방출되는 상기 적어도 1회 분량은 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품.
11. 제10항에 있어서, 상기 건조 분말 흡입기는 폴리플럭스 충돌기 배열체를 포함하는 의료품.
12. 제10항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 50% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.
13. 제10항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 55% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.
14. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말은 덩어리 형태인 의료품.
15. 건조 분말 흡입기 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 적어도 두 개의 덩어리를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품이며,
    상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 상기 적어도 두 개의 덩어리는 건조 분말 흡입기를 빠져나가기 전에 상호 충돌하는 의료품.
16. 제15항에 있어서, 상기 건조 분말 흡입기는 폴리플럭스 충돌기 배열체를 포함하는 의료품.
17. 제15항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 50% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.
18. 제15항에 있어서, 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 55% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.
19. 건조 분말 흡입기 및 모메타손을 포함하는 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 의료품이며,
    상기 건조 분말 흡입기는 적어도 하나의 활성 약제의 적어도 1회 분량을 저장할 수 있는 적어도 두 개의 저장소를 포함하고, 상기 건조 분말 흡입기가 작동될 때 약 55% 이상의 미립자 분율이 얻어지는 의료품.

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