PT1397174E - Sistema de desintegração de formulação de pó e inaladores de pó seco - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "SISTEMA DE DESINTEGRAÇÃO DE FORMULAÇÃO DE PÓ E INALADORES DE PÓ SECO"

Campo técnico da invenção O campo da invenção refere-se a inaladores de pó seco para distribuição de um medicamento, ou de uma mistura de medicamentos, para o elemento respiratório. Os inaladores de pó seco são concebidos para armazenarem e proporcionarem uma formulação de pó, contendo o fármaco com a dimensão de partículas correcta para uma deposição nos pulmões profunda e eficaz, compreendendo um sistema de doseamento para a administração reprodutível da quantidade de pó requerida para o doente, um sistema de desinteqração para libertação das partículas de fármaco a partir da formulação de pó e um bocal.

Antecedentes da invenção Inaladores de pó seco É uma tradição histórica dividir os inaladores de pó seco em dispositivos de (a) dose única, (b) dose unitária múltipla e (c) dose múltipla. Para os inaladores do primeiro tipo, as doses únicas têm sido pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes, que são, na maioria, cápsulas de gelatina dura. Tem que ser retirada uma cápsula de uma caixa ou de um recipiente separado, e inserida numa área de receptáculo do inalador. A seguir, a 1 cápsula tem que ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte, de forma a permitir que parte da corrente de ar de inspiração passe através da cápsula para arrastamento do pó ou para descarga do pó a partir da cápsula através destas perfurações, por meio de uma força centrífuga durante a inalação. Depois da inalação, a cápsula vazia tem que ser removida, novamente, do inalador. Na maior parte das vezes, é necessária a desmontagem do inalador para inserir e remover a cápsula, o que é uma operação que pode ser difícil e maçadora para alguns doentes. Outras desvantagens relativas à utilização de cápsulas de gelatina dura para pós de inalação são (a) uma protecção fraca contra a absorção de humidade do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou perfuração depois de as cápsulas terem sido expostas, previamente, a uma humidade relativa elevada, o que provoca a fragmentação ou indentação e (c) possível inalação de fragmentos de cápsula. Além disso, em vários inaladores de cápsula, tem sido reportada uma expulsão incompleta (e. g., Nielsen et al., 1997).

Alguns inaladores de cápsula têm um carregador a partir do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recepção, na qual se realiza a perfuração e o esvaziamento, como descrito no documento WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula possuem carregadores rotativos com câmaras de cápsulas que podem ser alinhadas com a conduta de ar para descarga de doses (e. g., documento DE 3927170). Estes compreendem o tipo de inaladores de dose unitária múltipla em conjunto com inaladores de blister, que possuem um número limitado de doses unitárias fornecidas num disco ou numa fita. Os inaladores de blister proporcionam uma melhor protecção contra a humidade do medicamento do que os inaladores de cápsula. O acesso ao pó obtém-se através de perfuração da 2 cobertura, bem como da folha fina do blister ou através de destacamento da folha fina de cobertura. Quando se utiliza uma fita de blister em vez de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é incómodo para o doente substituir uma fita vazia. Assim, tais dispositivos são frequentemente descartáveis com o sistema de doseamento incorporado, incluindo a técnica utilizada para transportar a fita e abrir as bolsas de blister.

Os inaladores de dose múltipla não contêm quantidades pré-medidas da formulação de pó. Consistem num recipiente relativamente grande e num principio de medição de dose que tem que ser accionados pelo doente. 0 recipiente suporta doses múltiplas que são isoladas individualmente do volume de pó por deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose, incluindo membranas rotativas (e. g., documento EP0069715) ou discos (e. g., documentos FR 2447725; EP 0424790; DE 4239402 e US 5829434), cilindros rotativos (e. g., documentos EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e cone truncados rotativos (e. g., documento US 5437270), todos eles tendo cavidades que têm que ser cheias com pó do recipiente. Outros dispositivos de dose múltipla possuem cursores de medição (e. g., documentos US 2587215; US 5113855 e US 5840279) ou êmbolos de medição com uma reentrância local ou circunferencial para deslocar um determinado volume de pó do recipiente para uma câmara de distribuição ou para uma conduta de ar, e. g., documentos EP 0505321, DE 4027391 e WO 92/04928. A medição de dose reprodutível é uma das principais preocupações dos dispositivos de inalação de dose múltipla. A formulação de pó tem que apresentar propriedades de escoamento boas e estáveis, devido ao enchimento das taças ou cavidades de medição de dose estar, principalmente, sob a influência da força 3 da gravidade. 0 doente tem que manusear o inalador correctamente e, especialmente, manter o dispositivo na posição correcta, enquanto utiliza o principio de medição de dose. Conhecem-se apenas alguns exemplos de meios especiais para facilitar o enchimento de pó, e. g., documentos EP 0424790 (meios vibratórios) e wo 92/04928 (uma porção de tipo gola para guiamento do pó até à reentrância num êmbolo) . Para os inaladores de dose única ou de dose unitária múltipla pré-carregados, a exactidão e reprodutibilidade de medição de dose podem ser garantidas pelo fabricante. Os inaladores de dose múltipla, por outro lado, podem conter um número de doses muito maior, enquanto o número de manuseamentos para preparar uma dose é geralmente menor.

Devido à corrente de ar de inspiração nos dispositivos de dose múltipla ser frequentemente recta através da cavidade de medição de dose, e devido aos sistemas de medição de dose maciços e rígidos dos inaladores de dose múltipla não poderem ser agitados por esta corrente de ar de inspiração, a massa de pó é arrastada simplesmente a partir da cavidade e obtém-se uma pequena desaglomeração durante a descarga. Consequentemente, são necessários meios de desintegração separados. No entanto, na prática, eles nem sempre fazem parte da concepção do inalador. Devido ao elevado número de doses nos dispositivos de dose múltipla, a adesão do pó às paredes interiores das condutas de ar e dos meios de desaglomeração deve ser minimizada e/ou deve ser possível a limpeza regular destes componentes, sem afectar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores de dose múltipla possuem recipientes de fármaco descartáveis, que podem ser substituídos depois de ter sido tomado um número de doses estabelecido (e. g., documento US 5840279). Para tais inaladores de dose múltipla semi-permanentes com recipientes de fármaco 4 descartáveis, os requisitos para impedir a acumulação de fármaco são mesmo mais rigidos.

Formulações de pó Têm sido propostos muitos intervalos de dimensão como óptimos para os fármacos de inalação, incluindo 1-5 pm (documento WO 95/11666), 0,1-5 pm (documento WO 97/03649), 0,5-7 pm (Davies et al., 1976) e 2-7 pm (Kirk, 1986). As partículas maiores do que 7 pm são depositadas principalmente na orofaringe por impacto de inércia; a maioria das partículas entre 0,1 e 1 mícron são exaladas de novo como consequência da sua baixa eficiência de deposição no elemento respiratório total (Martonen e Katz, 1993). Estão disponíveis diferentes técnicas para a produção de tais partículas pequenas, e. g., a micronização de cristais maiores com um desintegrador por jacto de ar ou outro equipamento de desintegração, precipitação a partir de soluções (super) saturadas, métodos de secagem por pulverização ou de fluido supercrítico. Os produtos obtidos pelas diferentes técnicas podem diferir nas suas propriedades superficiais e, assim, na sua de coesão e/ou capacidade de adesão. O grau de interacção partícula-partícula tem influência no processo de desaglomeração durante a inalação. A natureza muito coesiva das partículas micronizadas e as pequenas quantidades com que os fármacos de inalação são administrados para obtenção dos efeitos terapêuticos desejados, geralmente entre 10 e 400 pg, com uma excepção paro fármacos profiláticos (e. g., cromoglicato dissódico) e antibióticas (e. g., sulfato de colistina) (ambos na gama dos mg), torna muito difícil obter a reprodutibilidade necessária na administração ao 5 doente. Assim, é necessário o processamento do fármaco ou da combinação de fármacos numa formulação de pó adequada. Actualmente, utilizam-se, amplamente, dois tipos diferentes de formulação de pó para inaladores: peletes esféricos e misturas adesivas. As misturas adesivas são denominadas, igualmente, de misturas ordenadas (Hersey, 1975) ou misturas interactivas (Egermann, 1983). Um tipo especial de misturas adesivas são os aglomerados nucleares, referidos, igualmente, como misturas ordenadas supersaturadas (Schmidt e Benke, 1985) ou aglomerados de núcleos (documento PCT/EP95/02392) .

Nos peletes esféricos, as partículas de fármaco micronizadas, com ou sem excipiente (lactose) micronizado, têm sido aglomeradas e subsequentemente esferonizadas, de modo a formarem peletes muito maiores, esféricos e, assim, que fluem livremente. 0 intervalo de dimensão de tais peletes está, aproximadamente entre 100 e 2000 pm. Não têm sido utilizados ligantes, mas a quantidade de água de absorção pode ter sido controlada para aumentar a capacidade de coesão. Geralmente, os peletes para inalação são muito fracos e exibem densidades muito baixas, entre 0,28 e 0,38 g/cm3 (documento NL C1008019, 1999).

As misturas adesivas consistem em cristais relativamente grandes, geralmente de alfa-lactose mono-hidratada, que transportam as partículas de fármaco micronizado sobre a sua superfície. Podem utilizar-se técnicas de mistura correntes para obter o grau desejado de homogeneidade. A boa homogeneidade e as propriedades de escoamento adequadas não são os únicos pré-requisitos para uma boa reprodutibilidade de dose. No entanto, durante a inalação, as partículas de fármaco têm que ser separadas dos cristais transportadores antes de poderem entrar no elemento respiratório inferior. Reconheceu-se que as 6 propriedades superficiais do transportador desempenham um papel importante na interacção fármaco-transportador e assim, no nivel de separação durante a inalação.

Existem várias razões pelas quais qualquer um dos dois tipos de formulações de pó pode ser incompatível com uma certa concepção de inalador. Devido à sua elevada sensibilidade às forças de impacto, os peletes esféricos não devem utilizar-se, de um modo preferido, em inaladores tendo um recipiente de grande capacidade para o pó, em combinação com um princípio de medição que tem que ser utilizado pelo doente para isolar uma dose única. Se o inalador for deixado cair pelo doente, os peletes que fluem livremente podem ser distorcidos numa massa de pó sem forma que é incapaz de encher as cavidades de medição de dose volumétricas de um modo reprodutível. As misturas adesivas com concentrações de fármaco baixas, por outro lado, não devem utilizar-se, de um modo preferido, em combinação com compartimentos de dose pré· -carregados tendo um volume muito maior do que 0 pó. As partículas de fármaco podem ser transferidas dos cristais transportadores para as paredes interiores do compartimento até mais do que 30% de dose de fármaco. Isto pode resultar em perdas elevadas para a dose de partículas finas emitida, devido às partículas que podem ser transferidas facilmente das partículas transportadoras para as paredes do compartimento serem, igualmente, as partículas melhor retidas pelas forças de remoção durante a inalação.

Materiais transportadores nas misturas adesivas

Nas misturas adesivas para inalação, a alfa-lactose mono-hidratada cristalina é utilizada, mais amplamente, como 7 excipiente de transporte. A distribuição fracção granulométrica da fracção transportadora pode variar com os requisitos específicos relativos ao escoamento do pó, à carga do fármaco, ao esvaziamento do compartimento de dose, ao destacamento de partículas finas durante a inalação e aos efeitos fisiológicos da deposição dos transportadores no elemento respiratório, etc. Bell et ai. (1971) determinaram a melhor descarga a partir de cápsulas de gelatina dura perfuradas no Spinhaler de Fisons para uma fracção de 70-100 pm de BP-lactose. Silvasti et al. (1996) descreveram que a fracção granulométrica da lactose utilizada para o Orion EasyHaler é suficientemente grande para evitar a deposição do material nas partes inferiores do elemento respiratório, sem especificar o intervalo de dimensão exacto. Podczeck (1988) referiu-se, mais especificamente, a partículas transportadoras grossas no intervalo de dimensão entre 50 e 200 pm, que são fisiologicamente inertes. Aproximadamente, as mesmas fracções de 30 a 80 pm, respectivamente 30 a 90 pm, são mencionadas no documento US 5478578 e por Timsina et al. (1994). No documento WO 95/11666 é reivindicado que as partículas transportadoras estão vantajosamente compreendidas entre 50 e 1000 pm, de um modo preferido, inferiores a 355 pm (26 a 250 pm) e, de um modo ainda mais preferido, entre 90 e 250 pm, para terem as melhores propriedades de escoamento. A utilização de materiais transportadores granulares também tem sido descrita. O pedido de documento WO 87/05213 descreve um "conglomerado", que consiste num veículo solúvel em água (e. g., lactose) ou numa mistura de tais veículos e um lubrificante adequado (e. g., estearato de magnésio) num intervalo de dimensão entre 30 e 150 pm, como novos excipientes de transporte para pós de inalação. O documento EP 0876814 Al descreve a beta-lactose seca através de rolo numa fracção granulométrica de 50 a 250 μιη (de um modo preferido, 100-160 pm) como um excipiente adequado para a inalação de pó seco. Este tipo de lactose possui uma aparência granular, e uma rugosidade entre 1,9 e 2,4 é particularmente recomendada. Na mesma patente, rejeitam-se a α-lactose mono-hidratada cristalina (com uma rugosidade de 1,75) e a lactose seca por pulverização (com uma rugosidade entre 2,4 e 2,8), como transportadores inferiores paro fármacos de inalação. O efeito das propriedades superficiais do transportador tem sido estudado com mais pormenor por Podczeck (1996) e Kawashima et al., (1998). Podczeck utilizou dez produtos de alfa-lactose mono-hidratada comerciais diferentes para preparar misturas adesivas com xinafoato de salmeterol. Os resultados do estudo mostram que a relação entre as propriedades fisicas das partículas transportadoras de lactose e os dados de deposição do elemento de impacto são complexos e que é impossível uma simples troca de material transportador por outra marca ou qualidade. Concluiu-se que os produtos de alfa-lactose cristalina fornecidos pela DMV International e Borculo Whey Products (ambos da Holanda) exibem uma rugosidade superficial decrescente com a diminuição da dimensão de partícula, ao passo que os produtos provenientes da Meggle (Alemanha) mostram uma correlação oposta. Kawashima et al. prepararam misturas de hidrato de pranlukast com fracções fracção granulométricas semelhantes de tipos e modificações de lactose completamente diferentes e determinaram que a dose distribuída pelo Spinhaler (com 60 L/min) aumenta com o aumento da área superficial específica da fracção de transportador, ao mesmo tempo que a dose de partículas finas diminui. Concluíram que a rugosidade superficial absoluta dos cristais transportadores não parece ser importante, mas antes a escala da rugosidade (microscópico versus macroscópica). Para 9 as grânulos com uma chamada rugosidade de "super-partícula", ligações inter partículas entre o fármaco e transportador são elevadas em resultado de interbloqueio. 0 documento WO 95/11666 descreve que as asperezas e fissuras na superfície de uma partícula transportadora, são, frequentemente, uma área de energia superficial elevada na qual as partículas activas têm preferência para se depositarem e aderem mais fortemente. Buckton (1997) explica diferenças significativas nas propriedades físicas superficiais do transportador, pelas diferenças nas energias superficiais e nas propriedades de estado sólido, tal como a presença de material amorfo nos cristais transportadores. 0 tratamento dos cristais transportadores antes da mistura com o fármaco para melhorar as suas propriedades como material transportador foi descrito nos documentos WO 95/11666, WO 96/23485 e WO 97/03649. O tratamento no documento WO 95/11666 consiste em moer suavemente as partículas transportadoras, de um modo preferido, num moinho de esferas durante várias horas com uma velocidade de rotação baixa. Durante o tratamento, as asperezas, tal como pequenos grãos, são desalojadas da superfície do transportador e ligadas aos locais de alta energia em fissuras, enquanto a dimensão das partículas transportadoras permanece substancialmente inalterada. O documento WO 96/23485 descreve a adição de pequenas quantidades de material antiaderente ou anti-fricção, tais como estearato de magnésio, leucina dióxido de silício, como partículas finas aos cristais transportadores para a ocupação dos locais activos.

Um aumento da fracção de partículas finas libertada das misturas adesivas durante a inalação foi, igualmente, obtido através da adição de partículas de excipiente (lactose) finas a 10 estas misturas. Zeng et al. (1998) verificaram que a adição de 1,5% de lactose de dimensão intermédia (MMD = 15,9 μπι) a uma mistura adesiva com sulfato de salbutamol e de uma fracção de transportador de 63-90 pm, aumenta a fracção de partículas de fármaco finas a partir do Rotahaler no elemento de impacto duplo (60 1/min) de mais de 60%, comparado com a mistura sem a fracção de lactose fina. Um outro aumento de 9% (p/p) da lactose fina nas misturas aumentou a fracção de partículas de fármaco finas de outros 50%. O documento US 5478578 reivindica que a porção inalável da substância activa nos pós de inalação, pode ser controlada dentro de limites amplos, ao mesmo tempo que se mantém uma boa exactidão de medição, ao combinar a substância activa micronizada com quantidades adequadas de uma mistura de excipientes aceitáveis. Um componente das misturas de excipientes tem que ter uma dimensão média de partículas menor do que 10 pm, enquanto o outro componente tem que ter um diâmetro médio maior do que 20 pm (geralmente abaixo de 150 pm e, de um modo preferido, abaixo de 80 pm).

Forças de interacção partícula-partícula e forças de desagregação A desagregação de pó adequada durante a inalação ocorre quando as forças de separação excedem as forças de interacção entre as partículas. As forças de separação podem ser geradas de diferentes modos e incluem nos dispositivos comercializados actualmente , por exemplo, (a) i forças de inércia no impacto das partículas umas contra as outras ou contra as paredes do inalador, (b) forças de atrito ou de corte que actuam nos aglomerados que deslizam ao longo de uma parede do inalador e (c) forças de dispersão em correntes de ar turbulentas, tais 11 como forças de arrastamento e forças de elevação. Nos inaladores de pó seco actuados pela respiração, as forças de separação tornam-se geralmente maiores com um esforço de inspiração crescente, como resultado do aumento da velocidade do ar. A eficácia através da qual a energia disponível pode ser dissipada para ruptura ou destacamento depende também de muitos outros factores, tal como o tipo de formulação (peletes ou mistura adesiva) que é submetido a estas forças, a ordem de magnitude para as forças entre partículas na formulação e a direcção na qual as forças de remoção actuam sobre os aglomerados de pó, mais particularmente sobre as partículas de fármaco fixas nas superfícies do transportador. Devido à orientação da partícula no impacto não poder ser controlada, pode ser necessário uma colisão repetida para obter a direcção correcta para destacamento de tais partículas.

Descreveu-se anteriormente que as propriedades superficiais dos cristais transportadores de lactose podem ter um efeito dramático na interacção entre as partículas de fármaco e de transportador nas misturas adesivas. Elas podem ter, igualmente, um efeito nas forças de remoção. As forças de arrastamento e de elevação são bastante ineficazes no destacamento de partículas de fármaco pequenas a partir de cristais transportadores maiores. Este é especialmente o caso, quando a superfície dos cristais transportadores não é lisa (como para os granulados) e as partículas finas podem ser armazenadas longe, nas descontinuidades de superfície. Para partículas transportadoras com rugosidades superficiais maiores, as forças de atrito são, igualmente, bastante incapazes de retirar por corte as partículas de fármaco aderentes, devido simplesmente a estas partículas finas não contactarem com as paredes do inalador ao longo das quais as partículas transportadoras chocam, rolam ou 12 deslizam. As forças de inércia, por outro lado, tal como as forças de desaceleração no impacto, podem ser altamente eficazes na direcção do movimento da partícula original antes da colisão. 0 momento da partícula fina e, assim, a eficiência de remoção nesta direcção, aumenta não só com um aumento da velocidade do ar, mas também com uma massa maior para a partícula aderente, que pode ser, igualmente, um pequeno aglomerado de partículas finas. Assim, uma desagregação incompleta das partículas de fármaco finas durante a mistura, parece ser uma vantagem deste tipo de força de remoção.

As forças de desaceleração podem ser apenas eficazes no destacamento de partículas de fármaco, quando existe uma trajectória livre para estas partículas se moverem para longe do cristal de transportador. Quando a parede do inalador com a qual colide a partícula transportadora está a obstruir, as partículas de fármaco entre o transportador e esta parede do inalador podem chegar a fixar-se mesmo mais fortemente à superfície do transportador, do que antes da colisão. 0 mesmo é verdadeiro para as partículas fixas na superfície do transportador oposta, ou as partículas obstruídas por projecções nas superfícies do transportador perpendiculares à parede do inalador atingida, embora em menor extensão, devido ao aumento da força de fixação a estas superfícies de transportador ser dependente do momento da partícula fina e não do momento do transportador muito maior. Deve esperar-se um aumento da força de fixação, quando a área de contacto entre uma partícula de fármaco e o cristal de transportador puder ser aumentada sob carga. Isto pode, por exemplo, ser o resultado da existência de camadas superficiais dúcteis de impurezas de lactose. Para os princípios de desaglomeração que contam com as forças de inércia, as descontinuidades superficiais do transportador podem ser uma 13 vantagem, uma vez que (a) elas são capazes de proporcionar uma trajectória livre para partículas finas destacadas e, (b) elas podem armazenar aglomerados de partículas finas maiores que permanecem intactos durante o processo de mistura e possuem um momento muito maior, que é transferido a uma força de remoção no impacto, do que as entidades de fármaco primárias. Devido ao destacamento de partículas de fármaco a partir dos cristais transportadores ocorrer apenas numa direcção e parte das partículas de fármaco aderentes se poderem fixar mesmo mais fortemente no impacto, é necessária uma colisão repetida com uma velocidade relativamente elevada, para obter uma fracção de partículas finas aceitável a partir de misturas adesivas durante a inalação. A energia necessária para destruir peletes esféricos macios no impacto, depende fortemente da estrutura destes peletes (Coury e Aguiar, 1995 e Boerefijn et al., 1988). Têm sido apresentadas muitas abordagens teóricas diferentes para prever a resistência dos grânulos e dos compactados, começando por Rumpf (1962) e Cheng (1968) . Na maioria destas abordagens, a resistência à tracção dos peletes é expressa como uma função da força de interacção média por ponto de contacto, da dimensão das partículas primárias nos peletes e do número de coordenação médio. As hipóteses efectuadas para estas abordagens teóricas aplicam-se bastante bem para os fármacos de inalação micronizados, que consistem geralmente em partículas mais ou menos esféricos, que não variam extremamente de dimensão. Além disso, as forças de interacção entre as partículas são todas da mesma ordem de magnitude e a ruptura dos peletes é através dos locais de ligação entre as partículas. 14

Podem efectuar-se outros aperfeiçoamentos das abordagens teóricas, em termos de força de interacção por área de contacto unitária e área de contacto total entre duas partículas. 0 número de coordenação pode ser expresso em porosidade do pó, a qual é extremamente elevada para peletes de inalação esféricos macios. Correspondendo a uma densidade (pP) reportada de aproximadamente 0,30 a 0,40 g/cm3 (documento NL C1008019, 1999), os valores de porosidade (ε = 1 - ps/po) podem estar entre 0,69 e 0,77 (para uma densidade de partícula verdadeira, p0, de 1,3 g/cm3) . As forças de interacção entre partículas nos peletes de inalação são geralmente do tipo de van der Waals. O trabalho recente mostrou que os defeitos nos peletes podem provocar a nucleação de fendas ao longo das quais ocorre a desagregação (Coury e Aguiar, 1995). Tais defeitos reduzem a energia necessária para a ruptura consideravelmente. Os peletes esféricos macios extremamente porosas para inalação exibem um alto grau de descontinuidade que representa muitos defeitos a partir dos quais se pode iniciar a desintegração. Boerefijn et al. (1998), mostraram que a desintegração de peletes de lactose esféricos macios para inalação aumenta com o quadrado da velocidade de impacto. Foi, igualmente, investigado o efeito das condições de armazenamento e da dimensão dos peletes no tipo e na extensão da desagregação. Ao contrário dos materiais sólidos, foi verificado que os peletes menores possuem uma extensão muito maior de desagregação do que os aglomerados maiores (para peletes armazenados num exsicador com 5% de humidade relativa). Foi, igualmente, observado que os peletes expostos a 87% de humidade relativa são de longe mais resistentes à desagregação do que os peletes secos, devido a uma variação das forças entre partículas. As perdas por fraccionamento dos peletes impactados secos (entre 5 e 30 porcento em massa) consistem principalmente 15 em partículas singulares e apenas em algumas agregações menores de partículas primárias. As amostras expostas a 87% de HR possuem perdas por fraccionamento muito menores no impacto (entre zero e doze porcento em massa) que consistem em pequenas escamas, bem abaixo da dimensão de pelete original. Verificou-se que os núcleos dos peletes secas se deformam mais fortemente como resultado de corte interior, do que os aglomerados, exibindo antes um modo de falha semi-frágil.

Análogos às misturas adesivas, os diferentes tipos de forças de separação são bastante diferentes nas suas eficiências para desagregar peletes esféricos macios. As forças de arrastamento (e. g., nas regiões de escoamento turbulento) não são tão eficazes quando os peletes já são transportáveis pelo ar. Mas quando os peletes são forçados para o interior de um compartimento de doseamento e é conduzido subitamente um escoamento de ar através deste compartimento com uma velocidade elevada, o pó pode ser despedaçado numa grande extensão e ser elevado a partir do compartimento em fragmentos menores em vez de a granel. As forças de arrastamento são particularmente eficazes a despedaçar um tal pó, quando o escoamento de ar pode passar através da própria massa de pó altamente porosa em vez de através de poros entre partículas grandes, i. e., quando os peletes estiverem unidos num torrão de pó. Para este princípio, é necessário uma taxa de aumento de escoamento muito elevada em direcção do caudal máxima. No entanto, esta pode obter-se, igualmente, através da expansão repentina do ar no interior de uma massa de pó, e. g., ao criar uma sub ou sobrepressão no volume de poros do pó num compartimento de doseamento fechado em relação à pressão num primeiro separador adjacente e, a seguir, ao ligar o compartimento de doseamento de modo bastante abrupto com o volume do separador muito grande. 16

As forças de atrito são altamente eficazes para a desaglomeração de peletes esféricos macios, como foi mostrado para o Astra Turbuhaler (e. g., Steckel e Muller, 1997; de Boer et al., 1997 e de Koning, 2001) . A maior parte de dose em peletes pode ser desagregaçãoda em entidades muito menores durante uma passagem relativamente curta através de uma conduta de ar com uma inserção helicoidal, produzindo fracções de partículas finas in vitro entre 40 e 60% do reivindicado pela marca. Durante o contacto entre o pelete e as paredes do inalador, as forças de atrito e, igualmente, as forças de atracção de van der Waals, são impostas directamente e apenas sobre as partículas primárias ao longo da periferia do pelete que as separa do pelete mãe como entidades primárias ou como pequenos agregados. Uma desvantagem deste princípio é que as forças de van der Waals e, possivelmente, também as forças Coulômbicas, fazem com que as entidades menores adiram à parede do inalador numa extensão bastante grande. São bastante habituais acumulações de inalador de 15 a 25% de dose.

No entanto, as forças de inércia são, igualmente, mais eficazes para os peletes esféricos. Devido à sua estrutura altamente porosa e bastante anisotrópica, os peletes podem ser deformados bastante facilmente no impacto. Esta deformação provoca o corte interior e a ruptura, resultando na separação de fragmentos, como observado por Boerefijn et al. (1988). Quando os peletes estão a circular com alta velocidade numa câmara de formação de aerossol durante uma certa duração de tempo, pode realizar-se uma colisão repetida entre partículas e a parede da câmara ou a colisão de partículas, umas entre a outras, de modo a completar a desintegração de fragmentos separados maiores. 17

Devido aos diferentes tipos de forças de separação poderem ter eficiências diferentes para o mesmo tipo de formulação, existem combinações desfavoráveis para a formulação de pó e para o principio de desaglomeração. Como discutido previamente, as forças de arrastamento e de corte em correntes de ar turbulentas são muito ineficazes relativamente ao destacamento de partículas de fármaco finas a partir de cristais transportadores em misturas adesivas. Pode obter-se, igualmente, uma desintegração incompleta para este tipo de formulação, em condutas de ar com inserções helicoidais. Para peletes esféricos, por outro lado, pode obter-se uma boa desaglomeração em tais canais de ar, bem como nas câmaras de circulação nas quais ocorre uma colisão repetida entre partículas, ou entre partículas e a parede do inalador. Mas, o contacto partícula-parede intensivo não deve resultar em perdas substanciais de dose por adesão de partículas sobre esta parede. É necessária a optimização em relação (a) ao grau de desagregação do pelete e (b) à acumulação de partículas finas.

As incompatibilidades têm a implicação, de as formulações de pó não poderem ser variadas à vontade para um dado tipo de princípio de desaglomeração, uma vez que pode resultar a desintegração inadequada ou perdas importantes de partículas de fármaco a partir da adesão. Isto reduz a versatilidade de um conceito de inalador consideravelmente. 18

Desaglomeração de pó em inaladores de pó seco

Em muitos inaladores de pó seco controlados pela respiração, a desaglomeração de pó está ligada ao esvaziamento do sistema de doseamento. A totalidade, ou parte da inspiração, respectivamente um escoamento de ar auxiliar é dirigido para, através, ou para lá do compartimento de doseamento no qual foi pesada uma dose única, de forma a esvaziar o compartimento e a transportar o pó dispersado para o elemento respiratório, como descrito, por exemplo, nos documentos GB 1118341, de 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 e WO 92/09322. O escoamento de ar pode ser turbulento ou exibir padrões de escoamento especiais para dispersar o pó por meio de forças de corte e de arrastamento ou através de colisões de partícula-partícula (e. g., Hovione ref. relatório DY002-rev.4, 1995) ou o escoamento de ar pode fazer com que o recipiente de doseamento inicie um certo movimento (giratório ou vibratório) através do qual é promovida a descarga e a desagregação de dose. Estes são mecanismos utilizados particularmente para inaladores de cápsula, como descrito, por exemplo, nos documentos US 3507277, US 3669113, US 3635219, US 3991761, FR 2352556, US 4353365 e US 4889144. Uma desvantagem principal dos inaladores de cápsula é que o movimento giratório, oscilatório ou vibratório das cápsulas durante a inalação provoca um contacto intensivo entre o pó e as paredes da cápsula interiores, e o atrito e o corte do pó ao longo destas paredes resulta frequentemente numa acumulação substancial de fármaco. Ao contrário das cápsulas, os blister não podem ser submetidos facilmente a um movimento vibratório ou giratório. 19

Reconheceu-se que ao conduzir simplesmente a (parte da) corrente de ar de inspiração através ou para lá do compartimento de doseamento não se produziu o grau desejado de desagregação dos aglomerados de pó. Foram propostas diferentes soluções para melhoria da dispersão de pó, variando desde a introdução de (a) passagens de ar estreitas, tais como tubos de venturi, de forma a aumentar as velocidades do ar locais, (b) deflectores, placas ou paredes de impacto, posicionados de tal modo na corrente de ar, que os aglomerados grandes e inertes colidem contra os mesmos, (c) canais de ar nos quais o ar é forçado a seguir um caminho sinuoso, e. g., por meio de inserções helicoidais e (d) câmaras de circulação especiais nas quais as partículas circulam e colidem umas contra as outras, ou contra as paredes das câmaras.

Exemplos de passagens de ar estreitas para a corrente de ar carregada de partículas foram divulgados nos documentos US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 e WO 93/09832. Mais especificamente, conhecem-se canais estreitos do tipo venturi a partir, e. g., dos documentos US 4046146, GB 2165159, US 5161524 e US 5437270. Os meios de desaglomeração deste tipo podem exibir resistências ao escoamento de ar bastante elevadas e a área superficial total das paredes do inalador em contacto com as partículas de fármaco micronizadas é muito grande, o que é uma desvantagem do ponto de vista de adesão das partículas finas sobre estas paredes. Além disso, as elevadas velocidades de ar locais numa garganta de venturi podem facilitar o arrastamento de pó desta cavidade de doseamento, nesta região, através de sucção (efeito de Bernouilli), no entanto, é improvável que a velocidade elevada resulte em turbulências extremas que facilitem a desintegração do pó, devido aos tubos de venturi 20 serem concebidos basicamente de modo a minimizar o escoamento turbulento.

Os inaladores que utilizam paredes ou deflectores de impacto incluem, igualmente, dispositivos com secções de bocal dobradas. As obstruções na conduta de ar fazem com que o escoamento de ar carregado de partículas modifique a sua direcção. As partículas maiores com muito maior inércia do que o ar, são incapazes de seguir a trajectória sinuosa e colidem contra as obstruções, o que é suposto resultar na destruição dos aglomerados. A utilização de deflectores numa extensão do inalador, é descrita no documento WO 92/05825, enquanto que a desaglomeração por impacto de partículas sobre as superfícies interiores do bocal é reivindicada, por exemplo, por Parry-Billings et al., (2000) para o inalador de dose múltipla

Clickhaler. São numerosos os dispositivos de inalação, nos quais a corrente de ar de inspiração com aglomerados de partículas, é conduzida através de canais do bocal com corpos de inserção ou com perfis interiores especiais. Frequentemente, os corpos de inserção possuem uma forma helicoidal, que força a corrente de ar a seguir um caminho em espiral. As partículas na corrente de ar são submetidas a uma força centrífuga e tendem a concentrar-se no exterior do caminho de passagem helicoidal. Nesta região periférica exterior, os aglomerados de tipo pelete mais ou menos esférico rolam ao longo da parede cilíndrica do canal de descarga. As forças de atrito e corte envolvidas, fazem com que as partículas primárias ou os pequenos agregados sejam separados da casca exterior dos peletes. As partículas transportadoras muito mais irregulares nas misturas adesivas chocam, em vez de rolarem, ao longo da parede do canal e as colisões repetidas 21 podem conduzir ao destacamento das partículas de fármaco aderentes. Exemplos de canais do bocal com corpos de inserção helicoidais são dados, e. g., nos documentos US 4907538, EP 0424790 e EP 0592601. É descrito no documento US 5829434, um inalador com uma chamada chaminé canelada, que possui uma secção transversal hexagonal. As partículas, que entram na chaminé num movimento com trajectória em espiral, colidem repetidamente com as paredes interiores da chaminé, para transferirem assim a sua energia cinética para o destacamento de partículas finas ou a desagregação de aglomerados.

Os princípios de desaglomeração que consistem em câmaras de circulação especiais, nas quais as partículas circulam e colidem umas contra as outras ou contra as paredes da câmara, descrever- se-ão com maior pormenor a seguir. O grau de desaglomeração de pó nos inaladores de pó seco controlados pela respiração através de todos os princípios de desintegração mencionados previamente, é determinado pelo esforço de inspiração do doente, í. e., o desempenho do inalador é dependente da manobra de inalação. Se o esforço não satisfizer os requisitos de uma concepção de inalador particular, o arrastamento e a geração de partículas finas podem ser incompletos. Consequentemente, a deposição de fármaco na área alvo pode ser insuficiente para obter o efeito terapêutico desejado. Mesmo com um esforço máximo, a queda de pressão máxima através de um inalador de pó seco está limitada aproximadamente de 2 a 20 kPa, ao passo que o volume total máximo a ser inalado está entre 1 e 3 litros, dependendo ambos da história clínica e da idade do doente e, mais particularmente, da resistência do inalador ao escoamento de ar. 22

Reconheceu-se que é praticamente impossível conceber um princípio de desaglomeração que dê um grau consistente de desaglomeração de pó ao longo de uma ampla gama de taxas de escoamento, quando este princípio obtém a sua energia apenas da corrente de ar de inspiração (documento WO 94/23772) . A razão subjacente para isto, é que as taxas de escoamento de ar de inspiração maiores tendem a conduzir a velocidades de ar maiores no interior do inalador e, assim, a forças de impacto ou de corte maiores e a turbulências maiores. Com um esforço maior, está disponível simplesmente mais energia para desagregar os aglomerados de partículas. Têm sido apresentadas várias abordagens para reduzir ou eliminar a variabilidade de produção de partículas finas dos inaladores de pó seco controlados pela respiração, em resultado de uma variação nas curvas de escoamento de inspiração. Por exemplo, foi proposta a aplicação de válvulas, que abrem em primeiro lugar depois de ter sido alcançada um caudal limite para uma boa desintegração pelo doente (e. g., documento US 5301666) . 0 documento US 5161524 divulga um regulador de velocidade máxima, posicionado no interior de um canal de escoamento de ar secundário. Divulgam-se soluções mais complexas no documento WO 94/23772 para um inalador que possui uma geometria de desaglomerador de compensação para variações no escoamento de ar, e no documento DE 4237568 para a geração de uma subpressão numa câmara de dispersão. A descarga de dose e a desaglomeração de pó dependentes do esforço de inspiração podem ser, igualmente, eliminadas utilizando ar pressurizado ou subpressões geradas mecanicamente. Além disso, podem aplicar-se diferenças de pressão muito maiores através do sistema de dispersão de pó (> 100 kPa, igual a 1 bar, 23 para sobrepressões). 0 aerossol pode ser descarregado do sistema de doseamento para o interior de uma câmara de espaçamento antes de ser inalado, e a inalação pode ser com taxas de escoamento relativamente baixas, para reduzir assim a deposição na garganta. Uma taxa (φ) de escoamento médio de 30 L/min é bastante razoável para um inalador controlado pela respiração com uma resistência (R) ao escoamento de ar moderada de 0,04 kPa0,5 .min. L”1. A partir desta, pode ser calculada uma queda (dP) de pressão média durante a inalação de 1,44 kPa (1,44 x 103 N.m“ 2), utilizando a equação simplificada para um orifício do tipo constrição de escoamento: VdP = R-φ., igualmente, razoável para esta resistência de inalador, é um volume (V) inalado total de 1,5 Litros (1,5 x 10“3 m3), que corresponde a uma energia total (E = v.dP) de 2,16 Nm que está disponível para a dispersão do pó. As câmaras de espaçamento possuem volumes relativamente baixos para manterem as dimensões do inalador dentro de limites aceitáveis. No entanto, mesmo para um espaçador com um volume de apenas 250 mL, seria necessário uma queda de pressão média não superior a 8,84 kPa (~0,09 bar) para gerar a mesma energia e assim, o mesmo grau de desagregação de pó pelo mesmo princípio de desintegração. No entanto, as concepções e as eficiências (na utilização da energia disponível) dos princípios de desintegração podem ser diferentes. Divulgam-se exemplos de inaladores de pó seco que aplicam sistemas de ar pressurizado para desaglomeração de pó nos documentos DE 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 e WO 9962495.

Outros modos de aplicação de energia auxiliar para descarga do compartimento de doseamento e de desaglomeração de pó são (a) por meio dos impulsores accionados electricamente, como descrito, e. g., documentos US 3948264, US 3971377, US 4147166 e WO 98/03217 ou (b) com um êmbolo accionado por bateria, que 24 impulsiona as partículas de fármaco a partir de uma fita (documento WO 90/13327) . Os sistemas com energia auxiliar são frequentemente volumosos e sensíveis à adesão substancial de partículas de fármaco finas sobre as suas paredes interiores grandes, ou possuem uma concepção e uma estrutura complexas e são vulneráveis relativamente à falha da bateria.

Um grupo especial de inaladores de pó seco que são mais ou menos independentes do esforço de inspiração do doente relativamente à exactidão da emissão de dose e à produção de partículas finas, é constituído pelos sistemas de raspadores. As documentos EP 0407028, DE 4027390 e WO 93/24165 descrevem princípios de corte, raspagem ou erosão que removem pequenas quantidades de pó a partir de um fármaco compacta através de movimento rotativo das lâminas abrasivas contra o compactado ao longo de um ângulo de rotação predeterminado. O documento EP 0407028 descreve a combinação de um tal principio com uma câmara de ciclone, de forma a seleccionar apenas as partículas mais finas para inalação e dispersar mais uniformemente o bolus do pó arrastado, de modo a que a dose de medicamento seja inalada ao longo de um período de tempo mais longo. Os princípios de raspagem partilham o problema de compressão em comprimidos do pó micronizado, que tem que produzir um compactado completamente isotrópico, mantendo uma dureza constante sob condições ambientes diferentes. É bastante problemático obter a distribuição de dimensão de fármaco desejada para inalação através da raspagem de partes de um tal compacto. 25 Técnica anterior A maioria dos princípios de desaglomeração descritos previamente tem uma grande desvantagem em comum: a descarga de dose a partir do dispositivo de inalação ocorre muito momentaneamente. 0 tempo de residência do pó nos meios de desaglomeração é extremamente curto, relativamente ao período total durante o qual o ar é arrastado através do dispositivo de inalação. Portanto, a eficiência na utilização da energia disponível é bastante baixa e a maioria do ar é utilizada apenas para transporte das partículas de fármaco geradas para o elemento respiratório. Como um resultado, a desaglomeração do pó, especialmente aquela das misturas adesivas, é frequentemente muito incompleta e a quantidade de partículas de fármaco libertadas no intervalo de dimensão desejado é bastante baixa (20% a 40% de dose nominal) . De acordo com isso, não se obtém um efeito terapêutico óptimo a partir de uma dose. Além disso, todas as partículas são descarregadas do inalador, independentemente da sua dimensão. Para alguns fármacos, isto pode ser indesejável devido a efeitos secundários adversos sérios da deposição na boca e na garganta. Por exemplo, foi reportado que os corticosteróides iniciam a rouquidão e a Candidíase após deposição na garganta (Selroos et al., 1994).

Os princípios de desaglomeração que consistem em câmaras de circulação especiais, a partir das quais as partículas podem ser descarregadas mais gradualmente para o elemento respiratório, podem reduzir estas desvantagens. Geralmente, os padrões de escoamento circular no interior de tais câmaras são criados através da construção de um ou mais canais de entrada tangenciais que terminam na parede cilíndrica da câmara configurada em disco (ou configurada em tubo). O tempo de 26 residência do pó no interior da câmara pode ser influenciado, balanceando a força de arrastamento e a força centrífuga, e na situação extrema em que a força centrífuga é dominante, o escoamento tangencial proporciona a possibilidade de reter partículas maiores por separação centrífuga. A invenção divulgada neste pedido de documento é do tipo câmara de circulação do princípio de desaglomeração. É um conceito modular com modificações diferentes, possuindo cada uma destas modificações características particularmente distintas. Os princípios de desaglomeração divulgados anteriormente que são particularmente relevantes para esta invenção são quer aqueles do mesmo tipo (câmara de circulação), ou as que são de um tipo diferente mas que partilham uma ou mais das mesmas características, incluindo (a) controlo do tempo de residência, (b) retenção de partículas grandes e (c) controlo da resistência ao escoamento de ar, como será explicado com mais pormenor a seguir.

Os inaladores com câmaras de circulação interiores, foram descritos, e. g., nos documentos GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0547429, DE 4239402, DE 19522416 e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) . Um conceito muito anterior de uma câmara de escoamento tangencial é divulgado no documento GB 1118341. Este documento descreve uma taça aberta (e. g., uma cápsula) para a dose de pó que é colocada numa barra de suporte vertical no centro de uma câmara oca. Um jacto de ar, que entra através de um orifício na tampa da câmara, é dirigido para o interior da taça para descarregar o pó. Correntes de ar suplementares, que entram através de orifícios de entrada radiais na parede cilíndrica da câmara ao mesmo nível que a extremidade aberta da taça de pó, são forçadas para um caminho de trajectória tangencial por barreiras de ar 27 especiais ou inversores de redemoinho. Espera-se que a turbulência na corrente de ar circular auxilie na dispersão do pó na corrente de ar.

Um conceito basicamente semelhante é divulgado no documento GB 1478138. 0 inalador consiste num recipiente cilíndrico com um tubo de bocal que possui o mesmo eixo longitudinal, mas um diâmetro menor do que o recipiente. A ligação entre ambas as partes é efectuada através de uma extensão tubular estreita do tubo de bocal, que sobressai para o interior do recipiente. Igualmente, a saída do bocal é efectuada através de um tubo estreito, que sobressai para o interior do cilindro de bocal. 0 ar entra no dispositivo através de dois conjuntos de respiros, que criam um movimento de vórtice no interior do recipiente, bem como no cilindro de bocal. 0 pó, que é colocado no interior do recipiente, é arrastado na corrente de ar de circulação. A força centrífuga faz com que as partículas mais pesadas sejam atiradas para o exterior contra as paredes do recipiente, enquanto as partículas mais finas serão arrastadas através dos tubos estreitos para o interior do elemento respiratório através da acção da força de arrastamento.

Uma concepção completamente diferente para uma câmara de circulação é divulgada no documento DE 4004904 AI. Um canal de descarga divide o escoamento de ar carregado de partículas numa corrente principal e numa corrente lateral, entrando a última numa câmara de circulação de tipo ciclone (configurada em disco) . Na região em que o escoamento de ar é dividido, a corrente principal é dirigida para cima através de uma curva a 90 graus na conduta de ar, quando o inalador é mantido na posição correcta durante a inalação. No caminho de passagem dirigido verticalmente a jusante da curva, a força de 28 arrastamento é oposta à força da gravidade. Isto faz com que os aglomerados maiores caiam no fundo do canal, enquanto apenas as partículas finas podem ser arrastadas adicionalmente em direcção do bocal do inalador. Os aglomerados que se depositam reúnem-se no local em que a corrente lateral regressa à corrente principal depois de terem sido efectuados 180 graus de rotação na câmara cilíndrica. As turbulências nesta região desintegram os aglomerados até que eles se tenham tornado suficientemente pequenos para serem transportados pela força de arrastamento da corrente principal em direcção do bocal do inalador. A câmara de circulação descrita no documento EP 0407028 A2 é referida como um arranjo particular de caminhos de passagem ou meios de ciclone, no interior dos quais podem circular as partículas de fármaco arrastadas. O ar carregado de partículas entra na câmara através de uma única abertura de ar que é tangencial à sua parede cilíndrica. Um venturi adjacente à união do canal de entrada com a câmara de ciclone acelera o escoamento de ar para o interior desta câmara. A descarga da câmara é efectuada através de um canal de saída ao longo do eixo longitudinal da câmara. As vantagens reivindicadas do arranjo são que (a) são seleccionadas apenas as partículas mais finas numa população de partículas de várias dimensões para inalação, enquanto que (b) o bolus do pó arrastado é disperso mais uniformemente, de modo a que a dose de medicamento seja inalada ao longo de um período de tempo mais longo. A câmara de ciclone é descrita em combinação com um fornecimento de medicamento consolidado e uma lâmina de raspagem como meio de medição de dose. Apresentam-se no documento wo 90/15635, câmaras de circulação ou de vórtice comparáveis, de concepções diferentes, com um canal de entrada tangencial. Os conceitos diferem na posição do canal de saída e, no diâmetro e forma da câmara de 29 vórtice, que é quer um tubo, um disco, ou um disco com uma secção configurada em funil em direcção do canal de saída, que possui o mesmo eixo longitudinal que a câmara de vórtice.

Uma cavidade configurada em disco com dois canais de entrada configurados de modo especial opostos que proporcionam uma corrente de ar turbulenta no interior da cavidade, é mencionada no documento FR 2447725. No documento, descreve-se que a desagregação não ocorre na cavidade, mas antes numa região de inserção helicoidal no interior do tubo de aspiração central do inalador, que é, igualmente, o canal de saída da cavidade. Para o conceito comercializado desta invenção, o inalador Pulvonal de pó seco de alta resistência descrito por Meakin et al. (1998), a cavidade é referida como uma câmara de formação de aerossóis. É agora reivindicado que a desaglomeração se realiza numa passagem estreita entre o fundo centralmente elevado desta câmara de formação de aerossóis e o tubo de aspiração por cima da mesma. 0 documento WO 92/04928 refere-se a uma chamada câmara de mistura de turbilhão que tem a forma de um disco com uma parede cilíndrica redonda. A aspiração realiza-se através de canais de ar tangenciais que entram na câmara através de orifícios na sua parede redonda. No interior da câmara de mistura de turbilhão, é guiado um primeiro escoamento de ar ao longo do compartimento de pó e um segundo escoamento de ar colide com o primeiro escoamento de ar numa direcção substancialmente transversal. Isto destina-se a misturar o ar e o pó de um modo desejado. Num outro exemplo, o pó é descarregado para a câmara a partir de um mecanismo de doseamento descentrado de tipo extrusora. 30

Os documentos EP 0547429 Al, DE 19522416 AI e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) divulgam conceitos diferentes, cada um para uma aplicação diferente, basicamente do mesmo tipo de câmara de circulação. No principio básico descrito no documento EP 0547429 Al, um escoamento de ar carregado de pó proveniente do compartimento de doseamento é misturado com um escoamento de ar livre de partículas antes de a mistura dos dois fluxos entrar numa câmara de ciclone através de ranhuras configuradas de modo especial num tubo central que sobressai do fundo do ciclone para o interior da câmara. As ranhuras criam um padrão de escoamento tangencial no interior desta câmara, que possui uma forma cilíndrica com cones truncados no topo e no fundo do cilindro. A mistura dos fluxos de ar parciais destina-se a aumentar a velocidade das partículas no interior da câmara de ciclone, aumentando, assim, as forças de desaglomeração, particularmente aquelas para misturas adesivas. A descarga de partículas de fármaco finas destacadas é efectuada através de um canal especial que é coaxial com o eixo cilíndrico da câmara de ciclone e se projecta parcialmente para o interior desta câmara. O canal de descarga alarga-se em direcção da boca do doente para reduzir a velocidade das partículas à entrada do elemento respiratório e para impedir a acção de ciclone continuada no interior deste canal. Uma outra parte do escoamento de ar de inspiração é utilizada para criar um escoamento coaxial coaxial livre de partículas em torno da nuvem de aerossol de partículas de fármaco finas. A conduta de entrada central para o ar de inspiração pode ter uma válvula especial que abre em primeiro lugar depois de ser gerada uma queda de pressão suficiente pelo doente para garantir um bom arrastamento de dose e uma boa desaglomeração de pó. Numa concepção alternativa, a câmara de circulação possui um fundo redondo, enquanto as correntes de ar tangenciais são provenientes da parede cilíndrica da câmara. 31 0 documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) descreve uma aplicação deste tipo básico de principio de desaglomeração para uma formulação de sulfato de colistina. Devido à carga de pó elevada da alta dose de colistina na terapia CF, poder ser uma sobrecarga para o doente, o conceito foi modificado especialmente para reter cristais de excipiente maiores na formulação através de separação por inércia. Consequentemente, a deposição de pó no elemento respiratório pode ser limitada apenas ao ingrediente activo. As partículas de excipiente na formulação para este tipo de princípio de desaglomeração não actuam como transportador ou como diluente, mas como um varredor, removendo as partículas finas aderentes da substância activa da superfície interior da câmara de desintegração. A formulação pode ser uma mistura física na qual não existe uma interacção perceptível entre os cristais de varrimento e as partículas de fármaco, como nas misturas adesivas. Isto tem a vantagem das propriedades superficiais do transportador serem irrelevantes para a fracção de partículas finas obtida durante a inalação. A concepção específica divulgada no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) não é aplicável ao tipo de formulação de peletes esféricos sem os cristais de varrimento, devido à forte adesão de partículas finas sobre as paredes interiores da câmara de circulação. Para este pedido, desenvolveu-se um terceiro conceito, como descrito no documento DE 19522416 Al. O conceito tem a mesma câmara cilíndrica que o conceito básico do documento ep 0547429 Al, mas a mistura do escoamento carregado de partículas (escoamento de pó) com um escoamento de ar livre de partículas é agora efectuada no interior da câmara, em vez de no canal de ar em direcção desta câmara. No exemplo mostrado, o 32 número dos chamados canais de desvio para o escoamento de ar adicional é sete, mas podem ser mais, bem como menos canais. Além disso, existe uma oitava ranhura tangencial para o escoamento de pó. A descarga a partir da câmara de desaglomeração é efectuada através de um canal que começa no centro da extremidade cilíndrica da câmara configurada em disco, que possui o mesmo eixo longitudinal que esta câmara. Na modificação descrita no documento DE 19522416, o canal de descarga não se projecta para o interior da câmara de

desaglomeração. Este canal de descarga possui um comprimento mínimo e um diâmetro fortemente reduzido para minimizar as perdas de partículas finas por adesão sobre as suas paredes interiores. 0 conceito no documento DE 19522416 pode ser utilizado, igualmente, para misturas adesivas, embora a eficiência de desaglomeração seja ligeiramente menor do que aquela para o conceito divulgado no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC).

Ao contrário do conceito no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC), não existe retenção de partículas grandes. As partículas grandes são descarregadas a partir da câmara de desaglomeração gradualmente com uma taxa que é predeterminada pelas dimensões da câmara e da distribuição de dimensões do transportador. Um certo tempo de residência no interior do princípio de desaglomeração é considerado como uma vantagem, como tem sido discutido previamente e será explicado com mais pormenor a seguir. No entanto, o tempo requerido para a descarga total não deve exceder o tempo de inalação total. As linhas directrizes recentes prescrevem que a dose de fármaco total é inalada dentro de 2 Litros, o que corresponde a um tempo de inalação de 2 segundos com um caudal médio de 60 L/min. 33 0 tipo de princípio de desaglomeração descrito nos documentos EP 0547429 Al, DE 19522416 Al e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC), possui um escoamento coaxial livre de partículas que pode reduzir a deposição das partículas finas na boca do doente proveniente dos fluxos de retorno. O escoamento coaxial é, particularmente, eficaz para peletes esféricos, devido à nuvem de aerossol emitida gerada por este tipo de formulação não conter grandes aglomerados com uma inércia elevada que podem migrar através da envolvente fina de ar limpo sob a influência das forças centrífugas no padrão de escoamento de descarga de trajectória em espiral. Para misturas adesivas, a importância do escoamento coaxial está limitada principalmente a manter a resistência ao escoamento de ar do inalador dentro de limites aceitáveis. O documento DE 4239402 Al descreve uma combinação complexa de uma câmara de residência com uma câmara de distribuição e uma câmara de desintegração para inalação de pós que podem consistir quer em peletes esféricos ou ser uma mistura adesiva. A câmara de residência é uma parte configurada em disco do caminho de passagem de ar entre o sistema de medição de dose e a saída do bocal. O seu eixo longitudinal é perpendicular ao eixo longitudinal do cilindro de bocal. O ar carregado de partículas passa através de um canal de aceleração, que termina ao longo da periferia da câmara de residência, e é descarregado tangencialmente para o interior desta câmara. O canal de saída de ar da câmara de residência está numa extremidade cilíndrica, coaxial com o eixo cilíndrico da câmara de residência. Ele termina numa câmara de distribuição adjacente que é configurada, igualmente, em disco e possui o mesmo eixo longitudinal que a câmara de residência. Ligado à câmara de distribuição está um canal de saída tangencial, referido como uma câmara de 34 desintegração. 0 canal de aceleração em direcção da câmara de residência, o canal de saida da câmara de distribuição e o cilindro de bocal, possuem eixos longitudinais paralelos. É reivindicado que a descarga do pó da câmara de residência é bastante gradual e que a maioria de dose já não é libertada antes do caudal máxima ter sido alcançada pelo doente. Como no principio descrito previamente, a residência continuada maximiza a utilização das forças de dispersão. A desaglomeração adicional realiza-se na câmara de desintegração no interior da qual o escoamento de pó é acelerado a partir da câmara de distribuição intermédia. Na extremidade do doente, o canal de desintegração alarga-se de forma a diminuir a velocidade do ar e das partículas. Isto reduz a deposição na boca e na garganta.

Todas as câmaras de circulação mencionadas previamente são integrais com uma concepção de inalador particular. Pelo contrário, o documento WO 98/26827 refere-se a um princípio de desaglomeração de pó e de classificação de partículas que é de facto uma extensão do bocal de um inalador de pó seco. 0 pedido de documento refere-se a desenvolvimentos de inalador de pó seco anteriores, nos quais têm sido utilizadas câmaras de ciclone para (a) o propósito de efectuar a desaglomeração e/ou (b) separar as partículas mais leves e mais pesadas, umas das outras, numa mistura de ar/pó. Uma tal utilização de ciclones é rejeitada pelos autores, devido à eficiência em qualquer das aplicações mencionadas ser determinada pelo poder de aspiração que um doente é capaz de aplicar ao bocal. Para a invenção divulgada no documento WO 98/26827, a função principal de uma câmara de ciclone não é efectuar a desaglomeração nem separar as partículas de acordo com a dimensão, mas reter em órbita as partículas mais pesadas que foram previamente separadas das partículas mais leves através de uma "secção de circulação" a 35 montante da câmara de ciclone. Num dado exemplo, esta secção de circulação é um corpo tronco-cónico que se adapta de modo justo numa carcaça configurada em funil. A conduta de escoamento é na forma de um ou mais caminhos de passagem de conformação helicoidal ao longo da circunferência afunilada do corpo tronco-cónico, entre este corpo e a carcaça configurada em funil. A conversão de escoamento axial para helicoidal é muito abrupta contra o topo do corpo tronco-cónico. As partículas estão a ser desaglomeradas com o impacto contra esta superfície. É reivindicado que as partículas mais finas e maiores se separam numa grande extensão nos caminhos de passagem helicoidais através de uma acção centrífuga, seguindo as partículas mais finas uma trajectória em espiral com menor raio do que as partículas maiores. A jusante da secção de circulação desta invenção, o ar é conduzido a partir dos caminhos de passagem próximo da parede interior da carcaça configurada em funil em direcção do eixo central desta carcaça ao longo da base do frustum. Nesta região de escoamento, onde a força de arrastamento se opõe à força centrífuga, realiza-se uma classificação adicional. Apenas as partículas finas são a seguir descarregadas através da conduta de saída que é coaxial com o eixo do frustum através de uma passagem estreita numa tampa na carcaça configurada em funil. As partículas grandes continuam a circular durante a inalação numa câmara de ciclone adjacente à secção de circulação, ou acumulam-se na base desta câmara, mas as partículas finas destacadas durante esta circulação não são descarregadas para o elemento respiratório, devido a não existir um escoamento proveniente desta câmara para o elemento. 36

Uma outra aplicação especial de uma câmara de circulação é apresentada pela Asmanex (Furoato de Mometasona) Twisthaler (documentos US 5740792, US 5829434 e Fan et al., 2000). O bico do Twisthaler para desagregaçãor aglomerados de pó inclui (a) meios de cavidade, (b) meios de redemoinho e (c) meios de chaminé. Os meios de cavidade e os meios de redemoinho constituem uma chamada câmara de redemoinho (Fan et al., 2000). As partículas arrastadas a partir da cavidade de medição de dose pelo (por parte do) ar de inspiração, deslocam-se através do canal de inalação em direcção da câmara de redemoinho. Esta câmara de redemoinho é basicamente uma câmara oca cilíndrica com uma parede interior (meios de redemoinho) que atravessa esta câmara numa trajectória arqueada. A parede destina-se a deflectir a corrente de ar carregada de partículas para um caminho de trajectória tangencial. O redemoinho transmitido permanece quando o ar passa através da chaminé. Em resultado, os aglomerados de pó que são transportados pelo ar, possuindo uma inércia muito maior do que o ar, colidem constantemente contra as paredes interiores da câmara de redemoinho e a parede de redemoinho de condução do ar que atravessa esta câmara (documento US5829434) . Os aglomerados colidem, igualmente, uns com os outros, o que resulta numa acção de trituração ou de destruição mútua entre eles. É descrito que as partículas aceleram até uma velocidade crítica para ruptura no interior da câmara de redemoinho por adição de um escoamento de ar secundário nesta câmara (Fan et al., 2000 e documento US 5829434). Ao contrário do documento (US 5829434), Fan et al. explica que as colisões de pó contra a parede na chaminé são o mecanismo de desagregação chave para a formação de partículas finas para inalação. Para uma melhor realização desta desagregação de partículas finas na chaminé, as paredes interiores desta parte dos meios de desaglomeração têm sido 37 dotadas com margens caneladas (e. g., para produzir uma secção transversal hexagonal).

Alguns dos conceitos descritos previamente têm desvantagens especificas ou aplicações limitadas. Uma das possíveis consequências da aplicação de uma câmara de circulação é o aumento da resistência ao escoamento de ar total do inalador, como por exemplo descrito por Meakin et al. (1988) para o inalador de pó seco Pulvonal. Especialmente para conceitos que possuem mais do que uma câmara, como descrito no documento DE 4239402, o aumento deve ser substancial. Embora uma resistência elevada não seja incondicionalmente uma desvantagem (e. g.,

Svartengren et al., 1995), os doentes com poder pulmonar reduzido devem ser capazes de gerar um escoamento de ar suficiente para um desempenho adequado deste dispositivo. Isto é requerido independentemente da concepção do princípio de desaglomeração, a não ser que seja utilizada uma fonte de energia exterior constante para arrastamento de dose e desaglomeração do pó. A pré-separação de partículas numa secção circular da conduta de escoamento a montante da câmara de ciclone, como divulgado no documento WO 98/26827, não reduz ou elimina este problema, devido ao destacamento das partículas finas dos cristais transportadores depender ainda da dimensão das forças de separação nesta secção.

Uma preocupação importante é a adesão de partículas finas sobre as paredes interiores dos tipos de circulação dos meios de desaglomeração, como descrito no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) . A área superficial total das partes do inalador que contactam com as partículas de fármaco finas é frequentemente bastante grande, como para os documentos DE 4239402, WO 98/26827 e US 5829434. Com intervalos de tempo regulares, os meios de 38 desaglomeração deste tipo devem ser desmontados para inspecção e/ou limpeza, o que nem sempre parece ser possível (e. g., documento DE 4004904). A desmontagem deve ser simples e não deve ser incómoda para o doente. Além disso, a remontagem após inspecção e/ou limpeza não deve conduzir a um mau funcionamento do inalador. Uma das consequências da adesão de partículas finas é que a maioria dos dpi, (inaladores de pó seco) com uma câmara de circulação como meio de desintegração, não são adequados para peletes esféricos. Para misturas adesivas, o problema é menos importante, devido às partículas transportadoras maiores serem capazes de varrer a maioria de partículas finas aderentes das paredes do inalador.

Embora algumas das patentes revistas previamente se refiram a um certo tempo de residência do pó no interior dos meios de desaglomeração (e. g., documentos DE 4004904, EP 0407028, DE 4239402 e DE 19522416), em nenhum dos princípios é mencionado a possibilidade de controlo do tempo de residência. Apenas foi descrita no documento DE 19522416, a possibilidade de variação do tempo de residência por meio da variação da proporção das taxas de escoamento de ar parciais, respectivamente em torno da câmara de circulação e por alteração de certas dimensões da câmara, tal como a altura e o diâmetro.

Algumas das patentes mencionadas previamente referem-se especificamente à retenção de partículas grossas, e. g., documentos GB 1478138, EP 0407028, WO 92/05825, WO 92/04928, EP 0547429, WO 98/26827 e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) . As partículas com uma elevada inércia que são atiradas para o exterior pelo movimento de vórtice do ar no interior do recipiente descrito no documento GB 1478138, circulam ao longo da parede interior deste recipiente. Elas são incapazes de 39 passar a extensão tubular estreita do cilindro de bocal que sobressai para o interior do recipiente ao longo do mesmo eixo longitudinal deste recipiente. Uma segunda ratoeira de partículas grossas é uma passagem tubular estreita à saida do cilindro de bocal. Os meios de ciclone descritos nos documentos EP 0407028 A2, EP 0547429, WO 98/26827 e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) funcionam com base no mesmo principio de duas forças competitivas, que são a força centrífuga e de arrastamento. No entanto, o conceito no documento WO 92/04928 é basicamente diferente, embora a separação seja, igualmente, sobre a inércia das partículas. É descrita uma peça de aspiração separada, a jusante da câmara de turbilhão, na qual as partículas grandes com um momento elevado seguem uma trajectória recta num tubo com uma extremidade fechada, enquanto as partículas mais finas são arrastadas pela corrente de ar para o interior de um tubo lateral. As partículas grossas separadas são recolhidas no fundo do tubo com uma extremidade fechada (câmara de recolha), que deve ser esvaziado de tempos a tempos. O impacto inercial é, igualmente, o mecanismo de separação para jactos de impacto com deflectores e placas diferentes descritos no documento WO 92/05825.

Alguns dos princípios de separação previamente mencionados com base na projecção centrífuga, são descritos como meios de ciclone. Isto é incorrecto, porque estes não são concebidos para separar todo o material sólido da corrente de ar, mas para classificar as partículas transportadas pelo ar em duas classes granulométricas com base na sua inércia, o que significa que eles são basicamente classificadores de ar, como referido no documento GB 1478138. No entanto, em nenhuma dos documentos foram mencionados os diâmetros de corte dos classificadores, excepto no documento WO 92/05825, que proporciona fórmulas com 40 constantes experimentais para os diferentes tipos de jactos de impacto. Neste pedido de documento é, igualmente, explicado que o diâmetro de corte pode ser ajustado de modo a adequar-se a um fármaco particular e a uma aplicação particular.

Conhecem-se apenas dois conceitos nos quais a resistência ao escoamento de ar pode ser controlada dentro de certos limites. No documento US 5829434 é descrito que a queda de pressão através do bico de redemoinho pode ser modificada, variando a secção transversal do escoamento de ar na passagem entre a câmara de redemoinho e a chaminé. É mencionado que a queda de pressão através do inalador deve ser, desejavelmente, inferior a, aproximadamente, 5 kPa para facilidade de utilização pelos doentes com uma função respiratória debilitada. Para o principio no documento DE 19522416, é explicado que a corrente de ar de inspiração pode ser dividida num escoamento parcial através da câmara de desintegração e num escoamento parcial para lá desta câmara, para criar um escoamento coaxial livre de partículas em torno da nuvem de aerossol emitida. A proporção destes fluxos pode ser variado dentro de certos limites, sem influenciar o arrastamento de dose e a desintegração de pó.

Sumário da invenção A invenção é definida nas reivindicações 1 e 14. A presente invenção proporciona um dispersor múltiplo para pós de inalação, que pode ser utilizado em combinação com diferentes tipos de sistemas de doseamento para o intervalo de pesos de dose entre 2 e 25 mg e diferentes tipos de formulação de pó (com ou sem excipientes transportadores). Numa concepção 41 particular, o dispersor actua como um meio de desaglomeração (desintegração; formação de aerossóis) e como um classificador de ar para misturas especialmente adesivas. Apenas são emitidas partículas de fármaco finas, enquanto os aglomerados maiores e os cristais transportadores são retidos pelo dispersor. A modificação da concepção básica permite a libertação controlada no tempo de cristais transportadores nestas misturas. Numa outra modificação, o conceito optimizou o desempenho como dispersor em combinação com peletes esféricos, que não contêm cristais transportadores. Além disso, é possível uma modificação completa da concepção do princípio de dispersão para controlar a resistência total do inalador e a deposição de pó no elemento respiratório superior por meio da adição de um chamado escoamento coaxial de ar limpo. As modificações permitem, igualmente, a retenção do transportador no bocal e a eliminação do componente de escoamento tangencial da nuvem de descarga.

Descrição da invenção

Os conceitos descritos nos documentos EP 0547429, DE 19522416 e WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC) compreendem uma família de princípios de desaglomeração para diferentes aplicações, que são todos diferentes modificações da mesma concepção básica. Para todos os conceitos, parte do escoamento de ar de inspiração é conduzida através do compartimento de doseamento para arrastar o pó. A secção a jusante do canal de pó, que liga o compartimento de doseamento e a câmara de desaglomeração, é tangencial à parede cilíndrica da câmara de desaglomeração. A câmara de desaglomeração tem a forma de um disco, que partilha o seu eixo cilíndrico com o cilindro de bocal. Um canal de descarga tubular, igualmente, com o mesmo 42 eixo longitudinal, e um diâmetro muito menor do que a câmara de desaglomeração, começa a partir do centro da extremidade cilindrica desta câmara que está mais próxima do bocal. Uma outra parte do escoamento de ar de inspiração entra na câmara de desaglomeração através de ranhuras tangenciais na sua parede cilindrica. 0 número destes canais de desvio pode ser limitado a apenas um, como para o conceito divulgado no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC), ou podem existir mais, como no documento DE 19522416, dependendo da aplicação específica da câmara de desaglomeração. O escoamento de ar de desvio parcial aumenta a velocidade do ar e das partículas tangenciais no interior da câmara. Uma terceira parte do escoamento de ar de inspiração não é conduzido através da câmara de desaglomeração, mas é desviado em direcção de uma abertura anular, que é coaxial com o canal de descarga da câmara de desaglomeração. O escoamento de ar proveniente desta abertura anular é coaxial com o escoamento de ar carregado de partículas proveniente da câmara de desaglomeração, constituindo assim uma envolvente de ar livre de partículas em torno do aerossol.

As partículas que circulam no interior da câmara de desaglomeração são submetidas a três forças diferentes: a força de resistência ao avanço do ar, uma força centrífuga e a força da gravidade. A força da gravidade não é relevante para as trajectórias das partículas transportadas pelo ar no interior da câmara. As partículas são atiradas em direcção da parede cilíndrica da câmara de desaglomeração, desde que a força centrífuga domine. O facto delas rolarem suavemente ao longo desta parede ou chocarem apenas com breves momentos de contacto entre a partícula e a parede, depende de muitos factores, tal como a carga da câmara de desaglomeração, o número de canais de desvio e a forma da partícula. Igualmente, a distribuição de 43 dimensões das partículas é importante a este respeito. Se as partículas forem relativamente grandes, o número de partículas no interior da câmara de desaglomeração para um certo peso de dose é pequeno e o número de colisões partícula-partícula está limitado. Além disso, a carga da câmara com partículas pode ser bastante assimétrica, dependendo do peso de dose e do padrão de descarga do canal de pó. Se por outro lado, as partículas forem relativamente pequenas, o número de partículas no interior da câmara é muito maior e, assim, será o número de colisões entre as partículas, enquanto a carga pode ser muito mais homogénea, uma vez que pode ser dispersado de modo mais uniforme um número grande de partículas. A diferença entre os conceitos divulgados nos documentos DE 19522416 e WO 01/60341 Al (Art. 54 (3) EPC) é principalmente a sua optimização para uma aplicação específica; o conceito descrito no documento EP 0547429 é a concepção original sem optimização como uma parte integral de um inalador de dose única múltipla, para o qual as doses individuais foram pesadas em cavidades em discos rotativos. O conceito no documento DE 19522416 foi optimizado para a desaglomeração de peletes esféricos macios, mas este conceito serve muito bem também para misturas adesivas. O conceito descrito no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) foi concebido para misturas adesivas em aplicações para as quais é desejado uma retenção de transportador. As razões para a retenção de transportador podem ser diferentes. Os possíveis efeitos secundários adversos provenientes da deposição de fármaco substancial na garganta do doente já foram mencionados. As partículas transportadoras libertadas depositam-se na garganta, como uma consequência da sua grande inércia, mesmo para taxas de escoamento menores, quando elas são descarregadas do inalador, e elas transportam 44 ainda partículas de fármaco na sua superfície, na libertação. Ao recolher as partículas transportadoras da corrente de ar de inspiração, a deposição na garganta pode ser reduzida consideravelmente. No entanto, também para estudos de formulações com misturas adesivas, a recolha de transportador pode ser valiosa. As partículas transportadoras retidas podem ser analisadas em relação ao teor de fármaco residual, para obter assim informação sobre a interacção fármaco-transportador e o destacamento do fármaco durante a inalação. Esta informação é mais exacta e fiável do que a partir de fracções de partículas finas recolhidas num elemento de impacto, que são influenciadas pelas perdas irreprodutíveis de adesão sobre as paredes interiores do inalador, tubo de entrada e as etapas do elemento de impacto e a recolha incompleta na etapa final.

Os mecanismos de ruptura para os dois tipos de formulações são basicamente diferentes para os dois conceitos de desaglomeração nos documentos DE 19522416 e WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC) . À medida que os peletes esféricos macios rolam ao longo da parede cilíndrica de uma câmara de desaglomeração, elas desgastam-se principalmente por atrito. As partículas finas destacadas ou os pequenos agregados de partículas primárias aderem quer à parede da câmara através de forças de van der Waals (ou Coulômbicas) ou são arrastadas pela corrente de ar em direcção do canal de descarga. Devido a esta adesão de partículas finas sobre particularmente a parede cilíndrica do princípio de desaglomeração, o conceito divulgado no documento EP 0547429 não pode ser utilizado para peletes esféricos macios sem a adição dos chamados cristais de varrimento (grandes) à formulação, como descrito no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC). Sem estes cristais de varrimento, a desaglomeração dos peletes esféricos é (quase) completa depois de um certo 45 tempo de residência na câmara de desaglomeração, mas a redução de dose de partículas finas emitidas como uma consequência da adesão sobre as paredes do inalador é de 50% ou mesmo mais, dependendo do tipo de fármaco a ser inalada.

No conceito divulgado no documento DE 19522416, o número de canais de desvio foi aumentado para sete de forma a reduzir a área superficial da parede cilíndrica através de um grande número de interrupções e para criar um padrão de circulação no interior da câmara que força os peletes a colidirem com as secções restantes da parede cilíndrica com ângulos que são mais obtusos do que o ângulo entre duas secções vizinhas desta parede. Em vez de rolarem ao longo de uma parede de câmara cilíndrica contínua, os peletes são atravessados constantemente pela "barreira de ar" entre os peletes e as secções restantes. Elas roçam mais do que embatem nestas secções, e como um resultado da área de contacto fortemente reduzida, é minimizada a adesão de partículas finas sobre a parede cilíndrica. A desaglomeração é efectuada principalmente por corte dos fluxos de desvio. Quando os peletes se aproximam da próxima secção da parede da câmara cilíndrica, elas entram na região na qual um escoamento de derivação intersecta a sua trajectória com um ângulo de 45 graus. Como um resultado da velocidade de ar elevada através dos canais de desvio, que é aproximadamente de 10 m/s para umo caudal de 60 L/min através do inalador, os peletes relativamente fracos são desintegrados em fragmentos menores e desagregam-se eventualmente em partículas primárias ou pequenos agregados que são suficientemente finos para serem arrastados para o canal de descarga.

Pelo contrário, as partículas transportadoras em misturas adesivas que circulam no conceito divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC), ressaltam da parede cilíndrica 46 depois da colisão contra a mesma, como um resultado da sua forma irregular, o que as impede de rolar suavemente como os peletes esféricos. Esta trajectória pode ser melhor descrita, como um caminho de trajectória ao longo de parábolas vizinhas, que permanecem todas no mesmo plano que é perpendicular ao eixo cilíndrico da câmara de desaglomeração, com os seus topos dirigidos para o centro desta câmara. Depois de ressaltarem da parede, as partículas são forçadas de volta em direcção da periferia da câmara de desaglomeração através da acção da força centrífuga, de forma a serem submetidas a uma próxima colisão.

Entretanto as partículas deslocam-se na direcção tangencial através da câmara. No impacto, as partículas de fármaco finas são destacadas dos cristais transportadores, dependendo do ângulo e da velocidade de colisão com a parede. No conceito básico divulgado nos documentos EP 0547429 e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC), existem apenas duas interrupções na parede cilíndrica da câmara de desaglomeração. Como uma consequência, existe pouca perturbação das trajectórias das partículas e as partículas acima do diâmetro de corte para o caudal de inspiração dada, são retidas com uma eficiência bastante elevada. Os topos das parábolas estão apenas a uma pequena distância da parede cilíndrica da câmara, devido ao ângulo de colisão ser bastante obtuso. Assim, é mantida uma certa distância entre as partículas que ressaltam e o canal de

descarga, mesmo quando as partículas estão no topo da parábola. A extensão do canal de descarga no interior da câmara de desaglomeração contribui para uma recolha de partículas grandes praticamente completa através da redução da secção transversal da passagem entre a câmara de circulação e o canal de descarga. Nesta modificação básica, a câmara de circulação actua e como um meio de desaglomeração quer como um classificador de ar. A 47 figura 1 mostra a eficiência de recolha do transportador de um conceito de classificador de ar semelhante ao conceito divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) para fracções fracção granulométricas estreita diferentes de alfa-lactose mono-hidratada cristalina com umo caudal baixa de 30, respectivamente 40 L/min. A eficiência é menor do que 90%, apenas para fracções com um diâmetro médio menor do que 50 pm. Os diâmetros de corte nominais para o sulfato de colistina (para uma amostra com uma distribuição de dimensões entre 0,7 e 87 pm) no mesmo classificador, como derivado da medição por difracção com laser da nuvem de aerossol utilizando um adaptador de inalador especial, são mostrados na figura 2. Com o aumento do caudal, não só diminui o diâmetro de corte médio, como, igualmente, a dispersão entre inalações individuais.

As interrupções na parede cilíndrica da câmara de desaglomeração, os muitos fluxos de desvio que intersectam as trajectórias das partículas, bem como a remoção da extensão do tubo de descarga que se projecta para o interior da câmara de desaglomeração no conceito do documento DE 19522416, influenciam as trajectórias de ressalto do transportador. Os ângulos de impacto são ligeiramente mais agudos, o padrão de escoamento no interior da câmara de desaglomeração é mais turbulento e a secção transversal da passagem entre a câmara de circulação e o canal de descarga é aumentado. Como um resultado, as partículas transportadoras são capazes de entrar no canal de descarga e obtém-se um esvaziamento gradual da câmara de circulação. Como pode esperar-se, o tempo de residência do transportador médio aumenta com o aumento do caudal para uma certa fracção granulométrica do transportador, devido ao aumento das forças centrífugas, que mantêm as partículas em circulação. No entanto, a dependência do caudal diminui com o aumento da dimensão do 48 transportador média; para partículas transportadoras com um diâmetro médio de massa superior a 150 pm, o efeito do caudal está subordinado ao intervalo entre 30 e 90 L/min. O tempo de residência diminui com o aumento do diâmetro de transportador médio, devido à variação nas trajectórias de ressalto das partículas se tornar maior com o aumento da inércia das partículas e os desvios de forma. As partículas transportadoras de lactose maiores tendem a ter uma forma muito mais irregular do que os cristais mais finos, mesmo se eles forem do mesmo lote de lactose, e o efeito de correcção da força de arrastamento exercido pelo escoamento de ar tangencial no interior da câmara de circulação diminui com o aumento da inércia das partículas. Como uma consequência da libertação de partículas transportadoras gradual, o tempo de residência médio destas partículas no conceito do documento DE 19522416 é geralmente menor do que o tempo de inalação total. Como um resultado disso, o destacamento de partículas finas para a mesma mistura adesiva é menos completo do que o grau de remoção obtido com o conceito de acordo com o documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC), tendo o benefício de uma recolha de transportador quase completa. A maioria das características da invenção são (a) a divisão da corrente de ar de inspiração em três fluxos parciais diferentes e (b) a presença de uma câmara de circulação configurada em disco, cuja combinação proporciona as possibilidades de: criação de uma envolvente de ar livre de partículas em torno da nuvem de aerossol para reduzir a deposição na boca de peletes esféricos, 49 controlo da resistência do inalador dentro de um intervalo que é confortável para o doente e favorável relativamente à deposição de fármaco no elemento respiratório superior, criação de uma barreira de ar no interior da câmara de desaglomeração que diminui a adesão de partículas finas sobre as paredes interiores desta câmara, no caso da desaglomeração de peletes esféricos, imposição de um certo tempo de residência dos cristais transportadores grandes na câmara de desaglomeração para melhorar a utilização da energia disponível para o destacamento de partículas finas, classificação das partículas numa fracção granulométrica que é favorável para a deposição no elemento respiratório inferior (a ser libertada) e uma fracção que é demasiado grossa para entrar no local de acção (a ser retida), e deposição de partículas grandes na frente da boca do doente em vez de na garganta, pelo componente de escoamento tangencial na nuvem de descarga proveniente do inalador, como pelo que as partículas grandes são imediatamente atiradas lateralmente, depois de deixarem o bocal. Isto permite que o doente lave a boca depois da inalação e evita os efeitos secundários sistémicos ou locais desta parte de dose.

Dois outros aspectos da invenção são a duração desejada da residência do transportador nos meios de desaglomeração e a possibilidade de, consequentemente, controlar o tempo de residência na câmara de desaglomeração. 50

Para o controlo do tempo de residência, foi desenvolvido um outro conceito com uma eficiência de desaglomeração melhorada para misturas adesivas, como será descrito a seguir como um outro novo aspecto da invenção. Um outro aspecto divulgado a seguir, é a construção modular dos meios de desaglomeração que permite a permuta de diferentes conceitos dentro do mesmo inalador de pó seco, dependendo do tipo de formulação a ser utilizado e/ou de requisitos especiais, tais como uma resistência ao escoamento de ar especifica para um grupo particular de doentes ou uma retenção de transportador completa.

Em vários aspectos são proporcionados:

Um meio de desintegração para inaladores de pó seco, que compreendem uma câmara de circulação de ar substancialmente cilíndrica com uma altura que é menor do que o seu diâmetro e, pelo menos, dois canais de fornecimento de ar que entram na câmara como tangentes à sua parede cilíndrica em lados geralmente opostos desta parede, adequados para criarem um padrão de escoamento de ar circular no interior da câmara, possuindo ambos os canais de ar diferentes entradas ou partilhando alternativamente a mesma entrada que é dividida, de modo a possuir um caminho de passagem para atravessar a região de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador para permitir que a quantidade de pó de uma dose única seja arrastada para o interior da câmara de circulação pelo ar que flui através deste caminho de passagem e o outro caminho de passagem para servir como um canal de desvio em direcção da câmara de circulação adequado para acelerar as partículas e criar um padrão de escoamento mais simétrico no interior da referida câmara; um meio de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo um canal de descarga tubular que possui, 51 aproximadamente, o mesmo eixo longitudinal que a câmara de circulação, mas um diâmetro muito menor, e sobressaindo uma extensão deste canal para o interior da referida câmara ao longo de um comprimento que é menor do que a altura total da câmara de circulação; um meio de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo um terceiro caminho de passagem de ar além dos dois canais de fornecimento de ar, previamente mencionados para a câmara de circulação, cada um com um canal de entrada separado ou como uma ramificação do canal de desvio de ciclone, através do qual o escoamento de ar que faz parte do escoamento de inspiração total, é controlável por meio de uma constrição do escoamento de ar, e cujo caminho de passagem termina numa abertura anular entre o canal de descarga da câmara de circulação e um cilindro de bocal coaxial com um diâmetro interior maior do que o canal de descarga, para controlar a resistência ao escoamento de ar total do dispositivo de inalação, e para criar uma envolvente de ar limpo em torno da nuvem de aerossol que reduz a deposição na boca de partículas de fármaco libertadas a partir de peletes esféricos que é uma consequência de fluxos de retorno que ocorrem na boca durante a inalação através de um inalador com um cilindro de bocal tubular, que possui tipicamente um diâmetro menor do que a altura ou a largura da cavidade bocal; um meio de desintegração para inaladores de pó seco que compreendem mais do que um, de um modo preferido sete, canais de fornecimento de ar para o escoamento de derivação, sendo todos distribuídos substancialmente de modo simétrico ao longo da circunferência da parede cilíndrica da câmara de circulação, além do canal que atravessa um compartimento de doseamento do inalador, quando em utilização, proporcionando uma chamada barreira de ar entre as partículas de circulação e a parede interior da câmara criada pelos fluxos de ar através dos canais de desvio que estão 52 adjacentes uns dos outros de modo próximo, bem como, uma área superficial reduzida da referida parede, que proporciona em combinação uma adesão de partículas finas fortemente reduzida sobre a referida parede, especialmente para a combinação com peletes esféricos macios; um meio de desintegração para inaladores de pó seco, em que se proporcionam ângulos obtusos de, aproximadamente, 135 graus entre as secções restantes da parede cilíndrica pelos canais de fornecimento de ar que entram na câmara de circulação, que em utilização proporcionam um aumento do ângulo de impacto e fazem com que as partículas ressaltem destas secções de parede da câmara em direcção do centro desta câmara ao longo de uma distância maior que permite que as partículas transportadoras se aproximem ou cruzem a área central da câmara de circulação a partir da qual elas podem entrar no canal de descarga, o que resulta numa libertação gradual de partículas transportadoras a partir da câmara de circulação através do referido canal de descarga; um meio de desintegração para inaladores de pó seco em que uma extremidade de topo da câmara de circulação no seu lado do canal de descarga forma uma placa de topo da referida câmara, que possui um diâmetro maior do que o diâmetro exterior da própria câmara, criando assim uma flange circular que sobressai da parede de ciclone exterior e bloqueia um caminho de passagem para o ar através de um canal anular entre a câmara de circulação cilíndrica e o cilindro de bocal tubular coaxial com um diâmetro maior, fazendo contacto com a parede interior do referido cilindro de bocal, excepto para algumas pequenas interrupções na referida flange que controlam a resistência ao escoamento de ar deste caminho de passagem, adaptado a uma resistência total predeterminada da câmara de circulação para controlar o escoamento coaxial parcial através da abertura anular entre o cilindro de bocal coaxial e o canal de descarga da câmara de 53 circulação mais a jusante desta flange; um meio de desintegração para inaladores de pó seco em que o número de canais de desvio está entre um e oito, de um modo preferido três, sendo de um modo preferido distribuídos substancialmente de modo simétrico ao longo da circunferência da parede da câmara de circulação, além do canal que atravessa os meios de doseamento do inalador, e a forma da câmara de circulação tem cantos, de um modo preferido com oito cantos, que possuem secções da parede da câmara de comprimentos diferentes, em que lados maiores e lados menores adjacentes alternam, servindo os lados maiores como lados de aceleração ao longo dos quais as partículas ganham uma taxa de movimento para aumentarem a velocidade de impacto, e possuindo os lados menores, de um modo preferido, ângulos obtusos cerca de 135 graus com os lados maiores, sendo adequados como lados de impacto; um meio de desintegração para inaladores de pó seco, em que um canal de descarga tubular possui diâmetros interiores diferentes ao longo do seu comprimento para controlar a área no interior da câmara de circulação a partir da qual as partículas transportadoras podem entrar neste canal e de modo a controlar a taxa de descarga de uma dose transportadora com distribuição de dimensão definida a partir da câmara de circulação, e mais particularmente, para controlar o tempo de residência do transportador médio no interior da câmara de circulação que determina o grau de destacamento de partículas finas a partir do transportador e assim, a dose de partículas finas emitidas para uma certo caudal de inspiração; um meio de desintegração para inaladores de pó seco que compreendem estrias ou fitas longitudinais na parede tubular interior do canal de descarga, ou uma armação formada no interior do referido canal também de parede a parede que, em secção transversal, possui, de um modo preferido, a forma de uma cruz que divide o canal de descarga em cerca de quatro secções longitudinais, 54 proporcionando as referidas estrias ou armação um escoamento que corrige o efeito através da eliminação do componente de escoamento tangencial das partículas que se deslocam através do canal de descarga tubular, fazendo assim com que estas partículas sejam descarregadas substancialmente na direcção longitudinal em vez de serem atiradas lateralmente pela acção centrífuga; um meio de desintegração para inaladores de pó seco compreendendo dois canais anulares concêntricos entre o cilindro de bocal e o canal de descarga, servindo um canal como um caminho de passagem de ar para o escoamento de derivação em direcção do meio de desintegração e do escoamento coaxial; servindo o outro canal como um compartimento de armazenamento interior para partículas transportadoras retidas e sendo o referido cilindro de bocal deslocável na direcção longitudinal relativamente ao canal de descarga, de modo a abrir a câmara de armazenamento de transportador durante a inalação ou fechar esta câmara depois da inalação ter sido completada, para utilização em combinação com os conceitos dos meios de desintegração que não foram concebidos eles próprios para retenção de transportador; um meio de desintegração para inaladores de pó seco em que as entradas dos canais de fornecimento para a câmara de circulação possuem cada uma secções transversais substancialmente rectangulares; um meio de desintegração para inaladores de pó seco que possuem dimensões essenciais adaptadas a um sistema de inalação de modo a que várias formas de realização dos meios de desintegração sejam facilmente permutáveis dentro do mesmo sistema de inalação de pó seco, para compreender assim um sistema modular que pode ser adaptado aos requisitos específicos da formulação de pó utilizada no inalador; e um meio de desintegração para inaladores de pó seco que compreendem meios de codificação mecânicos que interactuam com meios de codificação mecânicos correspondentes no sentido de 55 uma função de antagonista-receptor entre o sistema de doseamento e a câmara de desintegração, para permitir a fixação do meio de desintegração apenas em sistemas de doseamento predeterminados ou inaladores, para garantir combinações correctas entre os meios de desintegração e uma formulação em pó medicinal predeterminada.

Num outro aspecto a invenção refere-se a um inalador compreendendo um meio de desintegração como aqui descrito.

Num outro aspecto é proporcionado um método de desintegração múltiplo e de propósitos múltiplos para inaladores de pó seco, para desagregar formulações de fármaco em pó, sem ligante durante a inalação pelo doente através do inalador após activação prévia de uma dose única, num intervalo de peso entre aproximadamente 2 e 25 mg, para assim, libertar uma quantidade substancial de partículas de fármaco finas para uma deposição nos pulmões profunda a partir destas formulações, que contêm o fármaco na forma micronizada, de um modo preferido, no intervalo de dimensão entre 1 e 5 pm e, principalmente, mas não necessariamente, um excipiente de carga ou transportador, que possui aproximadamente a mesma distribuição de dimensões que o fármaco em chamados peletes esféricos macios, referidos, igualmente, como aglomerados esféricos macios, ou que compreende cristais muito maiores que transportam as partículas de fármaco como entidades primárias ou como pequenos agregados numa distribuição homogénea sobre a sua superfície, fixas por forças de interacção moderadas, tal como as forças de van der Waals, nas chamadas misturas adesivas, interactivas ou ordenadas, nas quais cada partícula transportadora com partículas de fármaco aderentes pode ser considerada também como um aglomerado. 56

Num outro aspecto o método compreende que o aglomerado colida repetidamente com a parede cilíndrica da câmara de circulação e/ou uns com os outros, enquanto circulam no interior da câmara, de modo a que as partículas de fármaco sejam destacadas destes aglomerados através de impacto e de forças de corte.

Ainda num outro aspecto o método compreende que a separação de partículas relativamente à sua diferença de inércia se realize pela acção de forças de arrastamento e centrífugas, sendo as partículas maiores, submetidas a uma força centrífuga predominante, retidas na câmara e sendo as partículas menores, submetidas à força de arrastamento predominante, libertadas com o ar de inspiração, como um resultado do que a câmara de circulação actua não apenas como uma câmara de desagregação para os aglomerados de fármaco, mas, igualmente, como um classificador de ar, para proporcionar uma redução substancial de deposição de fármaco na boca garganta a partir do fármaco que não é separado dos cristais transportadores ou que é desintegrada insuficientemente, bem como, a vantagem da administração de pó reduzida ao doente que minimiza a sensação bocal irritante e a dificuldade em respirar.

Num outro aspecto o método compreende que a nuvem de descarga do inalador tenha um componente de escoamento tangencial forte, que faz com que as partículas maiores, tal como partículas transportadoras que são incapazes de atingir a área alvo nos pulmões, sejam atiradas lateralmente através da acção centrífuga imediatamente após a descarga a partir do bocal do inalador, fazendo assim com que estas partículas se depositem na frente da boca de um doente em vez de na garganta, reduzindo assim os efeitos secundários locais adversos na garganta, como a 57 rouquidão ou a Candidíase ligada à utilização de corticosteróides, provenientes da deposição de partículas de fármaco que não foram destacadas das partículas transportadoras, e proporcionando uma remoção facilitada destas partículas transportadoras por lavagem bocal. A duração desejada da circulação de transportador na câmara de desaglomeração depende da taxa com que as partículas de fármaco podem ser separadas dos cristais transportadores nesta câmara. 0 classificador de ar básico divulgado no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC) proporciona a possibilidade de estudar esta taxa de destacamento. Os cristais transportadores que são retidos por este classificador podem ser analisados quanto à fármaco residual (CR:, resíduo transportador) depois da inalação como função do tempo de inalação (circulação). Os resíduos transportadores (como percentagem de carga de fármaco inicial) para misturas de 0,4% de budesonida com três fracções de transportador diferentes neste conceito de classificador de ar, são mostrados na Figura 3A para o caudal de inspiração de 60 L/min (igual a 9,3 kPa) . As fracções de transportador utilizadas foram 45-63 pm, respectivamente 150-200 pm de Pharmatose 150 M (DMV International, Holanda) e 150-200 pm de Capsulac 60 (Meggle GmbH, Alemanha). Devido a ter ocorrido uma passagem de transportador menor (Figura 1), todos os valores de resíduos transportadores foram extrapolados para 100% de recolha de transportador. Utilizaram-se dois tempos de mistura diferentes: 10 e 120 minutos num misturador Turbula a 90 r.p.m. (W.A. Bachofen, Suiça). As curvas de libertação (100 menos CR) para as misturas após 10 minutos de tempo de mistura são apresentadas na Figura 3B. 58 A Figura 3A mostra que o resíduo transportador após 10 minutos de tempo de mistura (símbolos abertos) diminui mais fortemente neste tipo de classificador dentro do primeiro meio segundo de inalação, em direcção aproximadamente de 50% da carga de transportador inicial. Nos 1,5 s seguintes, são destacados outros 20 a 25% do fármaco e o resíduo transportador é reduzido adicionalmente para aproximadamente 30% (depois de 2s de tempo de inalação total). E mesmo depois de 6 segundos de inalação, o ponto terminal ainda não foi atingido, o que parece ser em torno de 10% da carga de fármaco inicial. Os resultados provam que as diferenças entre as fracções de transportador diferentes não são dramáticas para este tipo de classificador (a 60 L/min). A Figura 3A mostra, igualmente, que um aumento do tempo de mistura diminui a taxa de destacamento de partículas de fármaco. Por exemplo, o resíduo transportador médio (para todas as três fracções de transportador), depois de um segundo de circulação no classificador, aumenta de 42% para 70%, como uma consequência de um aumento no tempo de mistura de 10 para 120 minutos. E em termos do mesmo grau de destacamento: o efeito de 0,5 s de tempo de circulação depois de 10 minutos de mistura igualiza aquele de um tempo de circulação de aproximadamente 3 segundos, depois de 120 minutos de tempo de mistura. Estes resultados estão de acordo com o conceito de mistura total introduzido por Staniforth (1987), significando que existe uma desagregação de aglomerado de fármaco contínua durante a mistura, o que resulta numa variação gradual da coesão predominante entre as partículas de fármaco em direcção de uma adesão predominante entre partículas de fármaco primárias e transportadoras com o aumento do tempo de mistura. Isto em combinação com uma outra teoria, que menciona que as forças de remoção durante a inalação podem obter uma melhor retenção de aglomerados de fármaco maiores do 59 que de entidades de fármaco primárias (Aulton e Clarke, 1996), explica a diminuição da taxa de destacamento de partículas de fármaco finas provocada por um aumento de tempo de mistura do pó. 0 classificador de ar básico descrito no documento wo 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) é um princípio de desaglomeração altamente eficaz comparado com a maioria dos inaladores de pó seco comercializados, e tal como o são os conceitos descritos nos documentos DE 19522416 e EP 0547429. Isto é mostrado na Figura 4, que apresenta as fracções de partículas finas para estes conceitos e alguns dispositivos comercializados, para uma queda de pressão de 4 kPa através destes dispositivos, recolhidas num elemento de impacto em cascata para misturas adesivas com diferentes fármacos e diferentes tipos de material transportador. CII representa um classificador básico do tipo divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) (o mesmo utilizado nas Figuras 3A e B), enquanto que o Novolizer é a versão comercializada do conceito apresentado no documento DE 19522416. As fracções de partículas finas obtidas com CII são de misturas com 0,4% de budesonida e dos tipos de transportador de Pharmatose comercializados mencionados na Figura. Os resultados obtidos com o Novolizer são para misturas com 1% de budesonida ou 1% de sulfato de salbutamol e para os materiais transportadores mencionados na legenda desta figura. Para os dpi comercializados, foram testadas, igualmente, duas formulações diferentes (ver legenda). Todos os tempos de inalação foram de 3 segundos. As fracções de partículas finas médias obtidas com o CII e o Novolizer são, em média cerca de duas vezes maiores que as obtidas com os dpi comercializados, com a mesma queda de pressão através dos inaladores. 60

As explicações possíveis para as diferenças entre as fracções de partículas finas dos inaladores comercializados e os classificadores de ar no teste de inalador do Cll e do Novolizer são (a) diferentes eficiências na utilização da energia disponível proveniente da inspiração através do dispositivo e (b) diferentes propriedades para as formulações utilizadas, que contêm produtos de lactose correntes para o CII e o Novolizer. A quantidade de energia (Nm) que está disponível para a desintegração de pó pode ser calculada multiplicando a queda de pressão média através do inalador (N.m“2) pelo caudal de ar volumétrico médio através do dispositivo (m3.s_1) e a duração da manobra de inalação (s) . As diferentes eficiências na desagregação do pó podem ser o resultado de (a) diferentes taxas de dissipação de energia (Nm.s-1) e/ou (b) diferentes durações de consumo de energia (s) para o processo de desaglomeração; sendo as últimas o resultado de tempos de residência diferentes para o pó no interior do dispositivo de inalação. É bastante óbvio que, para os inaladores com uma taxa de dissipação de energia menor do que o classificador utilizado nas Figuras 3A e B, a taxa de destacamento do fármaco será, igualmente, menor. Isto significa que será necessário um tempo de residência maior para obter o mesmo grau de destacamento de partículas finas dos cristais transportadores. Se por outro lado, a taxa de dissipação de energia puder ser aumentada, o tempo de residência pode ser reduzido, o que reduz o perigo de uma inalação de dose incompleta para doentes que são incapazes de suportar a manobra de inalação necessária com uma certa duração de tempo.

As directivas de regulamentação recentes prescrevem que a dose completa pode ser inalada dentro de 2 litros. Esta exigência limita o tempo de residência para a dose na câmara de desaglomeração a 2 segundos com umo caudal média de 60 L/min. 61

Considerando além disso, a necessidade de um certo volume de ar para transportar as partículas de fármaco finas destacadas para o local da acção no elemento respiratório, o destacamento de partículas de fármaco deve ser "completado", de um modo preferido, dentro do primeiro 1 a 1,5 s desde o início da manobra de inalação com esto caudal. Estas limitações para um classificador de ar divulgado no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC) incluem que apenas aproximadamente 60 a 65% de dose pode ser destacada dos materiais transportadores, como utilizado nas experiências para as Figuras 3A e B (que é aproximadamente 70% da libertação possível máxima para estes transportadores). Isto explica porque razão um aumento adicional da taxa de dissipação de energia para desagregação do pó (Nm.s-1) foi um aspecto importante para esta invenção. O controlo do tempo de residência no interior da câmara de circulação pode ser obtido pela (a) selecção da distribuição de dimensão do transportador apropriada para a mistura de pó adesiva, (b) limitação da taxa, das taxas de escoamento possíveis, através do dispositivo de inalação e (C) variação do diâmetro do canal de descarga da câmara de circulação. Um exemplo do efeito do diâmetro do transportador médio e do caudal de inspiração sobre o tempo de residência numa câmara de circulação particular do tipo descrito a seguir, é dado na Figura 5. Os dados foram obtidos pela medição da redução da queda de pressão através dos meios, que é uma consequência da presença de partículas na câmara. Sem partículas, a turbulência do ar que circula no interior da câmara é muito maior do que aquela para uma câmara de circulação carregada de partículas com a mesmo caudal. As partículas suavizam o padrão de escoamento no interior da câmara através da sua inércia muito maior comparada com aquela do ar. Consequentemente, a queda de pressão através 62 da câmara é menor na presença de partículas. A diferença pode ser medida como função do tempo de inalação. Quando a redução é reduzida a zero, todas as partículas passaram a câmara, como foi verificado através de inspecção da câmara de circulação após finalização da inalação, bem como, através de medição da concentração óptica da nuvem de descarga proveniente do inalador pela técnica de difracção por laser durante a inalação.

Para partículas maiores do que 125 pm, o efeito do caudal é praticamente negligenciáveis no conceito utilizado para preparação da Figura 5. Além disso, o tempo de residência para tais partículas neste conceito está de acordo com o intervalo desejado até 1,5 s, como discutido previamente. Isto é o resultado da concepção e das dimensões predeterminadas do principio de desaglomeração. 0 efeito do caudal aumenta com a diminuição da dimensão do transportador média e resulta num valor máximo de mais de 3 segundos para este conceito particular a 90 L/min. Para taxas de escoamento muito menores, o tempo de residência é praticamente independente da distribuição de dimensão do transportador.

Pode obter-se um controlo melhor do tempo de residência através da variação do diâmetro do canal de descarga da câmara de circulação. Isto é mostrado na Figura 6 para o mesmo conceito como utilizado para as experiências da Figura 5, com dois diâmetros diferentes: 7 e 8 mm. Os símbolos abertos nesta figura representam produtos de lactose comercializados com uma distribuição de dimensões relativamente ampla, enquanto que os símbolos fechados são para fracções estreitas derivadas de Pharmatose 110M. A redução média do tempo de residência para produtos com um diâmetro médio de 150 pm (ou mais) proveniente do aumento do diâmetro do canal de descarga de 7 para 8 mm, é de 63 aproximadamente 50% para este tipo de câmara de circulação (a 60 L/min). Estes são exemplos que apenas elucidam (a) as muitas possibilidades para controlar o tempo de residência neste tipo de câmara de desaglomeração e (b) o intervalo de tempos dentro do qual se pode variar a circulação da partícula no interior desta câmara.

Além de todos estes efeitos mencionados anteriormente, pode existir um efeito da carga de fármaco sobre o tempo de residência do transportador no interior da câmara de circulação, como mostrado (como um exemplo) para três materiais transportadores diferentes e para duas cargas de fármaco diferentes na Figura 7, para o mesmo conceito que foi utilizado para as Figuras 5 e 6, com canais de descarga de 7 e 8 mm (o peso de dose é aproximadamente de 14 mg) . O efeito da carga de fármaco sobre o tempo de residência para a fracção de transportador é bastante pequeno para transportadores com um diâmetro relativamente grande, mas para partículas muito menores, o efeito pode ser bastante substancial. A razão para o aumento do tempo de residência é um aumento de inércia do ar de circulação no interior da câmara de desaglomeração, através da dispersão de partículas finas destacadas para o ar. Como um resultado desta maior inércia para o aerossol comparada com o ar livre de partículas, os caminhos de passagem das partículas transportadoras no interior da câmara podem ser melhor redireccionados para o movimento circular original depois de ter havido uma dispersão noutras direcções a partir de colisões de partículas transportadoras com as paredes do inalador e/ou umas com as outras. A correcção da eficiência é mais elevada para os cristais transportadores menores, que possuem eles próprios a menor inércia. O efeito diminui com o aumento de diâmetro para o 64 canal de descarga: já para um conceito com um canal de 8 mm, o efeito foi reduzido, mesmo para a fracção de 63-100 pm.

Todas as variáveis mencionadas previamente que influenciam o tempo de residência da formulação no interior da câmara de circulação podem ser controladas, excepto a manobra de inalação pelo doente. No entanto, através da selecção da distribuição de dimensões apropriada para o material transportador, pode ser minimizado 0 efeito do caudal de inspiração (Figura 5). A utilização de materiais transportadores relativamente grandes não é problemática do ponto de vista do destacamento de partículas de fármaco finas para o tipo de princípio de desaglomeração discutido a seguir. Isto, ao contrário de muitos outros princípios, é como discutido previamente. isto pode tornar-se evidente a partir das Figuras 3 e 4. As fracções de 150-200 pm na Figura 3, exibem a mesma taxa de destacamento de partículas finas em direcção, igualmente, do mesmo valor final, como a fracção muito mais fina de 45-63 pm (a 60 L/min) . Os diâmetros médios (provenientes da análise de difracção por laser a seco) de Pharmatose 110M e Capsulac 60 nas misturas apresentadas na Figura 4, são aproximadamente de 130 pm (Xioo = 365 pm), respectivamente 190 pm (Χχοο = 360 a 460 pm), dependendo do lote. Um diâmetro maior é mesmo preferido do ponto de vista da reprodutibilidade de dose.

Os tempos de residência medidos com o método de redução da queda de pressão diferencial igualam os tempos necessários para a descarga de transportador completa a partir da câmara de circulação. Devido à passagem das partículas transportadoras ser mais ou menos gradual desde o início da inalação, o tempo de residência médio na câmara de circulação é muito menor. Se a inalação de dose total tiver de estar dentro de 2 litros, a 65 passagem de transportador total deve ser completada, de um modo preferido, dentro de 1,5 litros de forma a deixar-se algum volume (0,5 litros) para o transporte de partículas finas até ao local da acção. Deste modo, o tempo de residência médio na câmara de desaglomeração é muito menor do que 1,5 s a 60 L/min (no caso de uma taxa de descarga perfeitamente constante de aproximadamente 0,75 s). A partir da Figura 3, pode concluir-se que o destacamento de partículas finas depois de 0,75 s é apenas de aproximadamente 60% de dose (para o classificador de ar básico já altamente eficiente do documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) e para os materiais transportadores bastante comuns como fracções de Pharmatose ou de Capsulac) . Isto inclui que 40% de dose é desperdiçada por deposição conjunta com os cristais transportadores na boca e na garganta do doente. Esta parte de dose tem a possibilidade de provocar efeitos secundários locais adversos nestes locais. A partir dos 60% libertados de dose de fármaco é perdida, igualmente, uma certa quantidade por acumulação no inalador e na boca, significando que está disponível menos de metade de dose para entrar na área alvo, desde que todas as partículas de fármaco (ou pequenos aglomerados) dentro desta parte de dose tenham a distribuição de dimensão correcta. Isto é um argumento para uma melhoria adicional do conceito. Uma possibilidade para aumentar a produção de partículas finas de um inalador, é optimizar a formulação de pó relativamente às propriedades do transportador e tempo de mistura (e. g., Figuras 3A e 3B) . Esta abordagem permanece dentro do âmbito desta invenção. Um outro modo é aumentar a eficiência do inalador em termos de taxa de dissipação de energia para desaglomeração de pó. Esta melhoria 66 da eficiência do inalador para misturas adesivas é um aspecto desta invenção, como já foi mencionado previamente.

Dentro do mesmo tempo de circulação, a eficiência do destacamento de partículas finas de cristais transportadores hospedeiros no interior de uma câmara de circulação pode ser aumentada, (a) aumentando a velocidade das partículas transportadoras no impacto, (b) aumentando o número de colisões dentro do referido tempo de circulação e (c) optimizando o ângulo de impacto. A velocidade das partículas no impacto depende não apenas da velocidade do ar no interior da câmara de circulação, mas, igualmente, no tempo disponível entre duas colisões para reacelerar a partícula pela força de arrastamento. Quando as partículas transportadoras colidem com a parede do inalador, elas necessitam de perder parte do seu momento de forma a gerar inércia e, mais especificamente, as forças de desaceleração que actuam sobre as partículas de fármaco aderentes. Para o tempo de aceleração necessário entre colisões, (a) a velocidade residual (na nova direcção) depois de colisão, (b) a distância entre duas zonas de colisão, (c) a velocidade de ar no interior da câmara e (d) a massa da partícula, são mais relevantes. E para a velocidade residual depois do impacto em direcção da próxima zona de colisão, o ângulo de impacto é também importante. A parede cilíndrica da câmara circular divulgada no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) tem apenas duas perturbações de canais de ar. Para as partículas que circulam nesta câmara, o ângulo de colisão com esta câmara cilíndrica é bastante obtuso. Deste modo, a perda de momento no impacto não é extrema e como um resultado, a velocidade residual é bastante elevada. As partículas circulam nesta câmara com elevada 67 velocidade, quando a velocidade do ar é elevada, e além disso, o número de colisões por unidade de tempo é também bastante elevado. A velocidade elevada e o número de colisões elevado compensam o ângulo bastante obtuso no impacto. E devido a não existir uma passagem de transportador, o consumo de energia para o destacamento de partículas finas é para a duração total da inalação e isto torna o princípio de desaglomeração altamente eficaz. Por definição, a fracção de partículas finas obtida com este tipo de principio é altamente dependente do caudal.

Para o conceito divulgado no documento DE 19522416, o ângulo de impacto contra as secções residuais da parede interior da câmara de circulação é de 45 graus, o que é óptimo no balanço entre o ângulo de impacto e a velocidade das partículas residual, mas a distância entre as secções é bastante curta. Além disso, o número de canais de desvio de ar para a câmara de circulação é elevado, o que reduz a velocidade do ar no interior destes canais. Deste modo, a desaceleração das partículas transportadoras na nova direcção depois de colisão, não é máxima. 0 conceito é altamente apropriado para a desintegração de peletes esféricos macios, como descrito anteriormente, mas não se pode obter um melhor resultado possível para as misturas adesivas.

Para o conceito desenvolvido recentemente para misturas adesivas descrito a seguir (descrição técnica), a forma básica da câmara de circulação é um octógono com oito ângulos de 45 graus cada. No entanto, ao contrário do documento DE 19522416, nem todos os lados do octógono têm o mesmo comprimento: quatro lados mais longos são alternados com quatro lados mais curtos. Os últimos compreendem os locais de impacto para as partículas transportadoras. Igualmente, ao contrário deste conceito 68 descrito previamente, o número de canais de desvio é apenas de três. Deste modo, a velocidade do ar no interior destes canais é muito mais elevada para o mesmo caudal de inspiração através da câmara de circulação. Consequentemente, a força de arrastamento para a aceleração das partículas transportadoras no interior da câmara, é muito mais elevada. As partículas são aceleradas ao longo dos lados mais longos do octógono e colidem sobre o lado mais curto adjacente. A força de arrastamento inicial mais elevada e as trajectórias mais longas para a aceleração das partículas, contribuem ambas para uma velocidade de impacto mais elevada.

Em média, as partículas ressaltam do lado de impacto com aproximadamente o mesmo ângulo que o ângulo de impacto e, após deflexão, elas são aceleradas imediatamente em direcção do próximo lado de impacto. No entanto, ocorre alguma dispersão das partículas para outras direcções, devido à forma irregular dos cristais transportadores. Como um resultado desta dispersão a uma velocidade mais elevada (comparada com a velocidade de impacto das partículas transportadoras para a mesmo caudal no conceito descrito no documento DE 19522416), a taxa de passagem através do canal de descarga é maior. Embora esta taxa de descarga possa ser controlada bastante bem através da selecção da distribuição de dimensão do transportador apropriada e do diâmetro para o canal de descarga, como foi discutido previamente. A velocidade de circulação do transportador mais elevada (de todos os conceitos) no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC), não resulta na taxa de descarga do transportador mais elevada a partir deste conceito de classificador de ar básico, devido ao ângulo obtuso do impacto e à extensão do tubo de descarga que se projecta para o interior da câmara de circulação. A maioria das partículas deste conceito 69 não são dispersas na direcção do canal de descarga, e as poucas que são, não são (com algumas excepções) capazes de entrar neste canal devido à sua extensão que sobressai a partir da parede de topo do classificador. A velocidade das partículas média com a qual as partículas circulam no interior do conceito desenvolvido recentemente está entre aquelas dos conceitos divulgados nos documentos DE 19522416 e WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) para a mesmo caudal de inspiração. A razão para isto, é que a distância entre os locais de impacto neste novo conceito é mais curta do que a distância requerida para acelerar as partículas em direcção da velocidade do ar no interior da câmara. Isto tem a vantagem da fracção de partículas finas (FPF) ser menos dependente do caudal de inspiração do que aquela do documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) .

Como para o conceito de retenção de transportador quase completa do documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC), a FPF é dependente do tempo de residência na câmara de circulação do conceito desenvolvido recentemente, também para misturas adesivas. Isto é mostrado na Figura 8 para duas concepções diferentes deste novo conceito (símbolos abertos e fechados) em comparação com a FPF dos meios de desaglomeração descritos no documento DE 19522416 (asteriscos), utilizando uma mistura de Capsulac 60 e 2% de budesonida. Os símbolos fechados representam as FPF da concepção mais eficiente deste conceito. O aumento da eficiência reduziu o tempo de circulação necessário para o destacamento de, aproximadamente, 40% das partículas de fármaco dos cristais transportadores, de dois para menos de um segundo. 70 A figura mostra o mesmo tipo de correlação entre o tempo de residência e a FPF como a da Figura 3B, mas existem algumas diferenças relevantes. Para o classificador de ar básico da Figura 3B, não foi utilizado um escoamento coaxial. Consequentemente, o escoamento de ar de inspiração total foi conduzido através da câmara de desaglomeração durante as experiências. Para o conceito desenvolvido recentemente para misturas adesivas com passagem de transportador controlada na Figura 8, cerca de 1/3 do caudal total foi utilizado como um escoamento coaxial de forma a limitar a resistência ao escoamento de ar do conceito até um valor agradável para o doente. As curvas na Figura 3B representam as percentagens de fármaco que foram destacadas dos cristais transportadores, enquanto as curvas na Figura 8 são para a fracção de partículas finas recolhidas num elemento de impacto em cascata. Deste modo, a diferença entre ambos os tipos de curvas é a adesão de fármaco no dispositivo de inalação e no tubo de entrada do elemento de impacto. Podem existir, igualmente, algumas perdas das fracções de partículas de fármaco mais finas da passagem através do estádio do elemento de impacto final. Finalmente, o tempo de residência na Figura 3B é para a fracção de transportador quase completa, enquanto o tempo de residência da Figura 8, é o tempo necessário para a descarga de transportador completa. A duração média de circulação de transportador no conceito desenvolvido recentemente é assim aproximadamente metade do tempo de residência, como apresentado.

Levando todas estas diferenças em consideração, pode concluir-se a partir da comparação das Figuras 3B e 8, que a diferença na eficiência entre o conceito desenvolvido recentemente e o conceito apresentado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) é bastante substancial. A fracção de 71 partículas finas obtida para o conceito optimizado na Figura 8, é de aproximadamente 45% de dose depois de um tempo de residência de 1 segundo, significando isto que o tempo de circulação médio foi apenas de aproximadamente 0,5 s. Esta é aproximadamente a mesma percentagem que a encontrada para o destacamento de partículas e fármaco na Figura 3B depois de 0,5 s. Assim, após correcção para (a) as perdas da FPF devidas a adesão no inalador e no tubo de entrada e (b) a diferença no caudal através da câmara de desaglomeração (reduzida de um terço para o conceito desenvolvido recentemente, como um resultado da aplicação do escoamento coaxial), o destacamento de fármaco dentro de meio segundo é muito mais elevado neste novo conceito. Através da redução do escoamento coaxial, é possível um aumento de eficiência adicional, mas o aumento resultante na resistência ao escoamento de ar pode tornar a utilização do inalador menos agradável para o doente. A redução do tempo de residência para um período de menos de 1 a 1,5 segundos, ou mesmo mais curto para taxas de escoamento maiores do que 60 L/min, parece mais ou menos mandatória considerando as directivas de regulamentação recentes, que exigem que a dose completa possa ser inalada dentro de 2 litros.

Como mostrado na Figura 8, isto limita praticamente a fracção de partículas finas a aproximadamente 40 a 50% de dose nominal para misturas adesivas, mesmo quando elas são inaladas a partir de meios de desintegração altamente eficientes. Especialmente para o intervalo até um segundo, a FPF diminui fortemente com a diminuição do tempo de circulação. Assim, é necessário uma afinação muito cuidadosa do tempo de residência para obter o melhor efeito terapêutico possível a partir de dose 72 de inalação. Dentro do mesmo intervalo de tempos de circulação (0 a 1 s), as propriedades do material transportador nas misturas adesivas, que são relevantes para o destacamento de partículas de fármaco, são também mais criticas. Deste modo, é difícil obter uma boa desaglomeração de pó até um segundo de tempo de residência, e isto deve ser um argumento importante para reconsiderar a exigência mencionada anteriormente.

Descrição das formas de realização preferidas da invenção A descrição do conceito desenvolvido recentemente será efectuada com base nos desenhos anexos. A concepção modular dos meios de desaglomeração é um outro aspecto da invenção. Ela permite a troca de diferentes conceitos (e. g., classificador de ar básico substituído pelo princípio de desaglomeração optimizado para misturas adesivas) dentro do mesmo dispositivo de inalação e/ou a utilização dos conceitos num inalador diferente. A escolha dos conceitos depende (a) da aplicação especifica ou (b) do tipo de formulação.

Além da concepção modular com conceitos diferentes para a câmara de desaglomeração, são utilizáveis e preferidas várias formas de realização e variações, e incluem a utilização de deflectores de escoamento longitudinais no interior do canal de descarga da câmara de circulação que eliminam o componente de escoamento tangencial (à custa do aumento da acumulação de fármaco no interior deste canal); e a utilização de um bocal especial para a captura de partículas transportadoras grandes que são atiradas na direcção radial através da acção centrífuga, imediatamente depois da descarga a partir do bocal. Isto reduz a 73 sensação na boca irritante e a candidíase provenientes da deposição de transportador na boca. 0 bocal pode ser concebido como um cilindro duplo (coaxial), de modo a que seja criada uma câmara anular entre ambos os cilindros para armazenamento das partículas transportadoras retidas. Antes da inalação, o bocal exterior é deslocado contra o cilindro interior (através de rotação, utilizando uma rosca de parafuso ou por extracção) na direcção longitudinal de forma a criar um caminho de passagem para as partículas transportadoras. Depois da inalação, a câmara anular é fechada de novo.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um diagrama que mostra a eficiência de recolha do transportador de um classificador semelhante ao conceito divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) como função do diâmetro de transportador médio para fracções fracção granulométricas estreitas de tipos diferentes de alfa-lactose mono-hidratada cristalina a 30 e 40 L/min. O peso de dose é de 25 mg; A Figura 2 é um diagrama que mostra o diâmetro de corte de um classificador de ar semelhante ao conceito divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC) como função do caudal através do classificador para sulfato de colistina com uma distribuição de dimensão relativamente larga entre 0,7 e 87 pm, como medido por um elemento de difracção por laser (Sympatec, HELOS compact, modelo KA com lente de 100 mm) depois de dispersão RODOS. Os valores de corte igualam os valores Xioo da análise de difracção por laser da nuvem 74 de aerossol do inalador de teste ligado a um adaptador de inalador especial (modelo de teste de RuG) ; A Figura 3A é um diagrama que mostra o resíduo transportador, extrapolado para 100% de recolha, para misturas adesivas com 0,4% de budesonida como função do tempo de inalação a 60 L/min para um classificador de ar semelhante ao conceito divulgado no documento WO 01/60341 AI (Art. 54(3) EPC) . As linhas continuas com símbolos abertos representam as misturas depois de 10 minutos de tempo de mistura; os símbolos fechados com linhas interrompidas são para misturas de 120 minutos de tempo de mistura. Os materiais transportadores são fracções de crivo de 45-63 pm e 150-200 pm derivadas da Pharmatose 150M e uma fracção granulométrica de 150-200 pm de Capsulac 60. O peso de dose é de 25 mg. A Figura 3B é um diagrama que mostra a taxa de libertação de fármaco para misturas com 0,4% de budesonida a 60 L/min para um classificador de ar semelhante ao conceito divulgado no documento WO 01/60341 Al (Art. 54(3) EPC). As curvas foram calculadas para 100 menos os valores da figura 3A; A Figura 4 é um diagrama que mostra as fracções de partículas finas para alguns dpi comercializados e para dois conceitos diferentes da invenção, todos com misturas adesivas, obtidas a 4 kPa através dos inaladores. Glaxo DisKus e Diskhaler ambos com formulações de Flixotide e Serevent; inalador ISF com budesonida (Cyclocaps, Pharbita) e Foradil (Ciba Geigy). Classificador de ar CII, semelhante ao conceito do documento WO 01/60341 Al (art. 54(3) EPC), 75 com 0,4 % de misturas de budesonida para os transportadores de Pharmatose indicados; Novolizer (com o conceito do documento DE 19522416) com misturas de 1% de budesonida respectivamente 1% de salbutamol em Capsulac 60 (barras esquerdas por fármaco) e uma mistura de Capsulac 60 e 5% de Pharmatose 450M (barras direitas por fármaco); A Figura 5 é um diagrama que mostra os tempos de residência de fracções de crivo estreitas derivadas da Pharmatose 110M como função do diâmetro da fracção médio para três taxas de escoamento diferentes no conceito desenvolvido recentemente para misturas adesivas com canal de descarga de 8 mm. O peso de dose é de 10 a 11 mg. A Figura 6 é um diagrama que mostra os tempos de residência de tipos diferentes de material transportador no conceito desenvolvido recentemente para misturas adesivas, para dois canais de descarga diferentes para 60 L/min. Os símbolos fechados são fracções de crivo estreitas derivadas da Pharmatose 110M; os símbolos abertos são produtos de lactose comercializados com diâmetros médios diferentes. O peso de dose é aproximadamente de 11 mg;

As Figuras 7A e 7B são diagramas que mostram os tempos de residência para misturas adesivas com duas cargas de fármaco diferentes (0,4 e 4,0% de budesonida), em comparação com os materiais transportadores não misturados, para o conceito desenvolvido recentemente com canais de descarga respectivamente de 7 mm (Figura 7A) e de 8 mm (Figura 7B) para 60 L/min. O peso de dose é aproximadamente de 14 mg. As fracções de transportador derivaram de 76

Pharmatose 110M (63-100 e 150-200 μιη) e Capsulac 60 (150-200 μιη) ; A Figura 8 é um diagrama que mostra a fracção de partículas finas como função do tempo de residência em diferentes conceitos dos princípios de desaglomeração desenvolvidos recentemente para misturas adesivas, medida com um elemento de impacto Lenz Labor de quatro estágios do tipo Fisons a aproximadamente 4 kPa através dos dispositivos. Mistura: Capsulac 60 com 2% de budesonida. Os tempos de residência para as Figuras 5, 6, 7 e 8 foram obtidos a partir da medição de supressão de dP;

Figura 9 é uma vista em perspectiva explodida do conceito de classificador de ar básico dos meios de desintegração com retenção de transportador; A Figura 9A é uma vista em corte do conceito de classificador de ar básico montado da figura 9; A Figura 10 é um diagrama que mostra os componentes de escoamento principais das linhas de corrente das trajectórias de ar e das partículas no interior da câmara de circulação do classificador de ar básico, relativamente às forças que actuam sobre estas partículas; A Figura 11 é uma vista em perspectiva explodida do conceito com uma barreira de ar no interior da câmara de circulação que impede a adesão de partículas finas substancial sobre a parede da câmara interior, especialmente durante a desagregação de peletes esféricos macios; 77 A Figura 12 é uma vista explodida do conceito da invenção com lados de aceleração e lados de impacto separados e uma taxa de libertação controlada para os cristais transportadores; e

As Figuras 13A a E são vistas explodidas de algumas modificações diferentes da placa de topo da câmara de circulação com o canal de descarga ligado à mesma, para os conceitos mostrados nas figuras 11 e 12. A invenção exposta anteriormente e todas as suas caracteristicas especificas, como parcialmente elucidadas nas figuras 1 a 8, tornar-se-ão evidentes a partir da descrição técnica dada a seguir, que terá que ser lida especialmente em ligação com os desenhos das figuras 9 a 13.

Será entendido por um especialista da técnica que as figuras 9 a 13 mostram possiveis formas de realização, a título de exemplo, e que estas podem ser modificadas de muitos modos diferentes sem afastamento do âmbito da invenção, como discutido no exposto e definido além disso nas reivindicações.

Do principio ao fim dos desenhos, os mesmos elementos ou semelhante são designados com a mesma referência de identificação para facilidade de entendimento da invenção. A Figura 9 mostra o classificador de ar básico ligado a um corpo 1 de inalador sem pormenores que ilustrem o mecanismo de doseamento a partir do qual a quantidade de pó, que representa uma dose única, é arrastada por parte do escoamento de ar de inspiração através do canal 2 de pó. A câmara 3 de circulação do 78 classificador de ar é cilíndrica com uma altura que é menor do que o seu diâmetro e possui um arredondamento 4 menor na posição da transição da parede 5 cilíndrica para a parede 6 do fundo da câmara 3. 0 ar carregado de partículas através do canal 2 de pó é forçado a variar a sua direcção de escoamento depois de atingir a placa 8 de topo da câmara 3 de circulação, de uma rotação de 90 graus para a secção 2A final do canal 2 de pó, que aproxima a câmara de circulação como uma tangente à sua parede 5 cilíndrica. No lado oposto da câmara 3 de circulação está a entrada para o escoamento de derivação para esta câmara, que é uma segunda parte do escoamento de inspiração, que é a secção 9A final de um canal 9 de escoamento de derivação. Esta secção 9A final do canal 9 de escoamento de derivação é construída, igualmente, como uma tangente à parede 5 cilíndrica da câmara 3 de circulação, de forma a suportar o escoamento de ar basicamente circular no interior desta câmara 3, como mostrado na figura 10. As profundidades das secções 2a e 9A finais do canal 2 de escoamento de pó e do canal 9 de desvio, que possuem secções transversais rectangulares, são aproximadamente metade da profundidade da câmara 3 de circulação do classificador. O canal 9 de escoamento de derivação a montante da sua secção 9A final, foi criado pela redução de espessura da secção 10A da parede cilíndrica exterior da câmara 3 de circulação, adjacente à secção 9A de canal, para o mesmo diâmetro que aquele da secção 10B mais fina e ao longo da mesma altura que a profundidade da secção final do canal 9A de escoamento de derivação. A parede 10 cilíndrica da câmara 3 de circulação possui duas secções 10B mais finas e duas secções 10A mais grossas através das quais foram construídos os caminhos de passagem 2 e 9 do ar, estendendo-se todas as quatro secções ao longo de partes iguais da circunferência desta parede, correspondendo a 79 ângulos de aproximadamente 90 graus. Na placa 7 de topo da carcaça 1 de inalador central, nas posições que correspondem às secções mais finas da parede 10, existem aberturas 11 que servem como caminhos de passagem para o escoamento de derivação parcial e o escoamento coaxial. O ar que chega através destes caminhos de passagem 11 entra numa câmara 12 anular, como mostrado na figura 9A, entre o cilindro 13 do bocal tubular e a parede 10 cilindrica da câmara 3 de circulação. Como um resultado das diferenças locais em espessura da parede 10 cilindrica da câmara 3 de circulação, a câmara 12 anular possui larguras diferentes. As Figuras 9 e 9A não mostram a abertura de entrada para o escoamento de inspiração, e a divisão deste escoamento (a) num escoamento parcial que atravessa a secção de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador antes de entrar na câmara de circulação através do canal 2 de pó, e (b) num outro escoamento parcial que entra na câmara 12 anular através das aberturas 11. Estes aspectos fazem parte da concepção do inalador e não são relevantes para a invenção.

Na figura 9, a placa 8 de topo da câmara 3 de circulação é uma parte separada que é adaptada por pressão no cilindro 13 do bocal através de uma compressão moderada para o interior deste cilindro. O cilindro 13 do bocal está posicionado sobre a parede 10 cilindrica da câmara 3 de circulação e está fixo à carcaça 1 do inalador através de uma lingueta de baioneta cujas projecções 15, ligadas ao cilindro 13 do bocal, se adaptam nos espaços 15A ligeiramente afunilados por baixo da margem 16 elevada interrompida localmente adjacente à parede 10 exterior da câmara 3 de circulação. Na posição de extremidade das projecções 15 nas ranhuras 15A afuniladas, a placa 8 de topo é comprimida firmemente contra a orla 17 da parede 10 cilindrica da câmara 3 de circulação. A Figura 13E mostra que esta placa 8 de topo pode 80 ser, igualmente, uma parte integral da câmara 3 de circulação; alternativamente (não mostrado), ela pode ser uma parte integral do próprio cilindro 13 do bocal. A placa 8 de topo, como mostrado nas figuras 9 e 9A, é basicamente circular, mas possui dois diâmetros 14A e 14B diferentes para secções diferentes desta placa, que correspondem aos diâmetros 10A e 10B diferentes para a parede 10 cilíndrica da câmara 3 de circulação, quando o cilindro 13 do bocal é encaixado à pressão no lugar. O espaço 18 na figura 9A, entre a parede interior do cilindro 13 do bocal e a placa 8 de topo da câmara 3 de circulação, nas posições em que a placa de topo possui um diâmetro reduzido, serve como um caminho de passagem para o escoamento coaxial, que é uma terceira parte do escoamento de inspiração total. A área da secção transversal total dos dois quartos da ranhura basicamente anular entre a parede interior do canal 13 do bocal e a placa 8 de topo da câmara de circulação, contribui para a resistência ao escoamento de ar do caminho de passagem total para o escoamento coaxial. A placa 8 de topo da câmara 3 de circulação possui um caminho de passagem 19 tubular para libertação da nuvem de aerossol da referida câmara 3. O canal 19 de descarga partilha o seu eixo com a câmara 3 de circulação, mas possui um diâmetro menor do que a câmara 3. Uma parte 19A inferior do canal 19 projecta-se para o interior da câmara 3 de circulação, ao longo de uma distância que é ligeiramente maior do que metade da profundidade da câmara 3. A outra parte 19B do canal 19 sobressai através de uma placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal. O diâmetro exterior do canal 19 de descarga é ligeiramente menor do que o diâmetro do orifício 28 circular (figura 11) na placa 20 de topo, para criar assim um caminho de passagem 21 anular estreito para o escoamento coaxial. Este 81 caminho de passagem 21 estreito contribui, igualmente, para a resistência ao escoamento de ar total para o escoamento coaxial. As resistências mencionadas para o escoamento coaxial são balançadas cuidadosamente relativamente à resistência ao escoamento de ar da câmara 3 de circulação, de forma a controlar as taxas de escoamento parciais através do inalador. A ranhura 21 anular entre o canal 19 de descarga e a placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal não têm interrupções, de forma a criar uma envolvente coaxial ininterrupta de ar livre de partículas em torno da nuvem de aerossol proveniente do canal 19 de descarga. O princípio de trabalho do conceito de classificador de ar básico é explicado na figura 10. A Figura 10A mostra os componentes relevantes das linhas de corrente do ar no interior desta câmara, enquanto a figura 10B é uma representação esquemática das forças que actuam sobre as partículas de dimensões diferentes e em regiões de circulação diferentes. O componente principal das linhas de corrente ao longo da periferia da câmara 3 de circulação na figura 10A, é uma direcção tangencial, enquanto mais próximo do canal 19 de descarga, que começa desde o centro da câmara 3, aumentam os componentes de escoamento nas direcções radial e longitudinal, quando o ar entra neste canal. Os aglomerados com uma inércia relativa grande, que entram na câmara 3 de circulação ao longo da sua periferia, iniciam uma trajectória basicamente circular ao longo da sua parede 5 interior, onde a força (Fc) centrífuga é dominante (figura 10B). Mesmo depois de colisão com a parede 5 interior da câmara 3 de circulação, como uma consequência da qual as partículas podem ressaltar desta parede e aproximar-se do canal 19 de descarga no centro desta câmara 3, os aglomerados maiores regressarão ao caminho de trajectória circular original através do seu momento (mV) maior, ao longo do qual serão 82 acelerados pela força (FD) de arrastamento. No entanto, as partículas finas que são destacadas destes aglomerados, possuem um momento muito menor, enquanto a força de arrastamento é relativamente elevada comparada com a força centrífuga, especialmente nas regiões de circulação a uma certa distância da parede 5 da câmara 3 de circulação. Estas partículas são capazes de seguirem as linhas de corrente do ar e são descarregadas partir da câmara 3 de circulação, enquanto os aglomerados maiores são retidos no interior desta câmara 3 pela acção da força centrífuga. 0 classificador de ar básico é particularmente adequado para a desintegração de misturas adesivas, nas quais os cristais transportadores grandes actuam como cristais de varrimento mantendo a parede 5 cilíndrica interior da câmara 3 de circulação livre de partículas de fármaco finas aderentes. Sem a presença destes cristais de varrimento, a acumulação de partículas finas no interior desta câmara 3 é substancial, como nas câmaras de redemoinho, de turbilhão, ou de ciclone semelhantes aplicadas noutros inaladores de pó seco.

Numa outra forma de realização da invenção, como mostrado na figura 11, o princípio é particularmente adequado para a desintegração de peletes esféricos macios ou de misturas adesivas para as quais as partículas maiores, tal como os cristais transportadores, não são retidas mas são libertadas gradualmente a partir da câmara 3 de circulação. Este conceito é diferente do conceito da figura 9, relativamente à forma e à profundidade da câmara 3 de circulação, ao número e forma dos canais para o escoamento 9 de desvio, à forma do canal 12 de pó, da placa 8 de topo da câmara de circulação e do canal 19 de descarga para a câmara de circulação ligada ao mesmo, bem como, 83 ao caminho de passagem do ar em direcção dos canais 9 de desvio. Além disso, mostra-se que algumas diferenças construtivas entre os conceitos das figuras 9 e 11, não são essenciais para o âmbito da invenção. 0 conceito da figura 11 possui sete canais 9 idênticos para o escoamento de derivação, dos quais cada um possui uma forma geralmente rectangular em secção transversal e aproximadamente a mesma profundidade que a câmara de circulação. Os canais 9 proporcionam a câmara 3 de circulação na vista superior largamente com a forma de um octógono com oito ângulos abertos idênticos de 135 graus, entre as secções 22 restantes da parede 5 interior da câmara 3 de circulação. 0 canal 2 de escoamento de pó é o mesmo que aquele para o conceito da figura 9, excepto para a profundidade da secção 2A final do canal 9 que é a mesma que aquela para a câmara 3 de circulação. 0 ar flui desde os canais de desvio 9 e de pó 2, e passa levemente sobre estas secções 22 restantes, que são as zonas de impacto para os aglomerados maiores. Apenas as partículas maiores são capazes de atravessar estes fluxos como resultado do seu momento elevado. As partículas finas com muito menor inércia, são desviadas do seu curso pelos fluxos de desvio, que criam uma chamada barreira de ar interior entre estas partículas e as secções 22 de parede restantes. Consequentemente, as partículas finas são incapazes de atingir estas secções 22. Deste modo, a adesão das partículas finas sobre as zonas de impacto das secções 22 é extremamente baixa, comparada com a adesão sobre a parede 5 interior da câmara 3 de circulação para o conceito mostrado na figura 9, mesmo a partir da desintegração de peletes esféricos. A câmara 3 de circulação deste conceito não possui um arredondamento entre as secções 22 restantes da sua parede interior e o seu fundo 6. 84 0 canal 19 de descarga no centro da placa 8 de topo para a câmara 3 de circulação para o conceito da figura 11, não possui uma projecção para o interior desta câmara 3 de circulação. 0 canal 19 possui uma parede 23 interior com um diâmetro constante, mas existe uma parede 24 exterior com um diâmetro exponencialmente crescente a partir da orla 19C superior em direcção da placa 8 de topo da câmara 3 de circulação. Isto destina-se a dirigir o escoamento coaxial através do canal 21 anular entre o canal 19 de descarga e a placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal a partir da cavidade 25 (como ilustrado na figura 9) entre ambas as placas 20 e 8 de topo tão suavemente quanto possivel. Devido à ausência de uma parte 19A saliente do canal 19 de descarga a partir da placa 8 de topo da câmara 3 de circulação para o interior desta câmara 3, o caminho de passagem para o interior do canal 19 de descarga para partículas maiores que ressaltam nas secções 22 restantes na parede cilíndrica da câmara 3 de circulação após impacto, é muito mais largo. Isto aumenta a zona a partir da qual as partículas grandes podem entrar no canal 19 de descarga. Além disso, os ângulos com que as partículas ressaltam das zonas 22 de impacto são menos obtusos que aqueles no classificador de ar básico com uma parede 5 interior circular (conceito da figura 9) . Como uma consequência, as trajectórias das partículas no interior da câmara 3 de circulação do conceito da figura 11 atravessam com mais frequência a zona a partir da qual as partículas podem entrar no canal 19 de descarga. Assim, as partículas grandes são libertadas gradualmente da câmara 3 de circulação e não existe retenção do transportador para este conceito particular do princípio de desintegração. A placa 8 de topo da câmara 3 de circulação para o conceito da figura 11, possui o mesmo diâmetro na sua circunferência 85 completa. 0 fornecimento de escoamento coaxial desde a câmara 12 anular (figura 9A) para a cavidade 25 (figura 9) entre esta placa 3 de topo e a placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal, é efectuado através de um número de entalhes 26 ao longo da circunferência 14 da placa 8 de topo, que tem forma e dimensões cuidadosamente controladas. Para o conceito da figura 11, o número de entalhes 26 é de seis e eles estão distribuídos simetricamente ao longo da circunferência 14 da placa 8 de topo com ângulos de 60 graus entre si. A resistência ao escoamento de ar total destes entalhes 26 em conjugação com a resistência ao escoamento de ar do canal 21 anular entre o canal 19 de descarga e a placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal, determina o caudal envolvente relativamente à caudal de desvio parcial e de pó através do inalador. A forma do cilindro 13 do bocal não é particularmente relevante para o âmbito da invenção, a qual é circular com um diâmetro gradualmente decrescente a partir da orla 29 inferior até à orla 27 superior para o conceito da figura 9, mas varia antes, de circular para oval na mesma direcção para o conceito ilustrado na figura 11. A orla 27 superior pode ser elevada relativamente à placa 20 de topo do cilindro 13 do bocal. O conceito do principio de desintegração de acordo com a invenção, está ilustrado na figura 12. Para este conceito, a forma da câmara 3 de circulação é basicamente aquela de um octógono, mas os oito lados do octógono têm dois comprimentos diferentes. Quatro lados 32 maiores, de um modo preferido, com um comprimento geralmente idêntico, alternados com quatro lados 22 menores, de um modo preferido, com um comprimento geralmente idêntico. Os lados 32 maiores servem como zonas de aceleração para os aglomerados que possuem uma inércia relativamente alta e 86 requerem uma certa distância ao longo da qual podem ser arrastados pela corrente de ar de forma a aumentar a velocidade, enquanto os lados 22 menores servem como zonas de impacto para estas partículas. 0 número de canais 9 para o escoamento de derivação foi reduzido a três, comparado com o conceito ilustrado na figura 11. A secção transversal destes canais é geralmente rectangular e a área de secção transversal por canal 9 é ligeiramente maior do que aquela para os canais 9 de desvio no conceito mostrado na figura 11. Apesar disso, a soma das áreas de secção transversal para todos os canais 9, é menor do que aquela para o conceito da figura 11. Como um resultado, a velocidade de ar no interior dos canais 9 para o escoamento de derivação, é mais elevada para o conceito da figura 12, enquanto a resistência ao escoamento de ar total deste caminho de passagem para o escoamento de derivação é também ligeiramente maior.

Como para o conceito ilustrado na figura 11, o canal 19 de descarga não possui uma parte 19A que se projecta para o interior da câmara 3 de circulação. 0 diâmetro interior do canal 19 está adaptado ao tempo de residência desejado dos cristais transportadores no interior da câmara 3 de circulação. Ao variar este diâmetro, a região no interior da câmara 3, a partir da qual as partículas transportadoras são capazes de entrar no canal 19, pode ser controlada, como foi mostrado na figura 8, onde os símbolos semelhantes representam os tempos de residência do mesmo conceito, no entanto, com diâmetros diferentes para o canal 19 de descarga. As placas 8 de topo ligadas aos canais 19 de descarga que possuem diâmetros diferentes, podem ser as mesmas em qualquer outro aspecto, como mostrado nas figuras 13B1-B3, excepto para o número de entalhes 26 para o escoamento coaxial (opcionalmente, mas não necessariamente). 87

Elas possuem cilindros 13 do bocal correspondentes, cujos orifícios 28 circulares nas suas placas 20 de topo estão ajustados aos diâmetros exteriores do canal 19, de modo que as áreas de secção transversal para o escoamento coaxial através dos canais 21 anulares entre as paredes 30 interiores dos orifícios 28 circulares e as paredes 24 exteriores dos canais 19 de descarga, sejam aproximadamente as mesmas. O número de entalhes 26 para o escoamento coaxial ao longo da circunferência 14 da placa 8 de topo para a câmara 3 de circulação pode ser variado (figura 13B1), de forma a efectuar um ajuste fino da resistência ao escoamento de ar do caminho de passagem total para o escoamento coaxial, relativamente à resistência ao escoamento de ar da câmara 3 de circulação.

Numa outra forma de realização da placa 8 de topo para a câmara 3 de circulação, o canal 19 de descarga possui duas secções diferentes, uma secção 23A superior que possui um diâmetro interior constante e uma secção 23B inferior que possui um diâmetro crescente em direcção da câmara de circulação (figura 13B4). A transição é aproximadamente no ponto médio do canal 19. A parte inferior deste canal 19 possui a forma de um frustum. Para controlar o tempo de residência do transportador no interior da câmara 3 de circulação, pode variar-se a largura da base deste frustum. Isto tem a vantagem de não ser necessário uma adaptação do canal 13 do bocal e de poderem ser utilizados canais 19 de descarga diferentes, que proporcionem tempos de residência diferentes, em combinação com o mesmo cilindro 13 do bocal. A figura 13C mostra uma placa 8 de topo para a câmara 3 de circulação com canais 19 de descarga que possuem estrias 31 longitudinais com distâncias iguais, umas em relação às outras, 88 sobre as suas paredes interiores. Tais estrias 31 longitudinais, que se estendem ao longo de um comprimento total do canal 19 de descarga e se projectam da sua parede 23 interior para o interior do canal 19 ao longo de uma distância que é menor que o diâmetro interior do canal 19, são capazes de transformar o movimento das partículas no interior deste canal 19 substancialmente de helicoidal para uma direcção longitudinal. Isto reduz a deposição na frente da boca proveniente do movimento centrífugo das partículas com uma inércia relativamente grande, tal como os cristais transportadores, que ainda suportam parte de dose de fármaco na sua superfície depois de deixarem a câmara 3 de circulação. Isto reduz a sensação na boca, mas aumenta a deposição na garganta. Para a maioria das aplicações, será por isso preferido uma concepção sem estas estrias 31. As estrias 31 podem projectar-se tão longe no interior do canal 19 de descarga, que elas alcançam-se umas às outras e constituem uma armação 34 sólida que na vista de topo possui a forma de uma cruz (fig. 13D).

Finalmente, na figura 13(E) mostra-se uma concepção voltada debaixo para cima, na qual a placa 8 de topo da câmara 3 de circulação é uma parte integral desta câmara. Uma tal construção tem a vantagem, da transição da parte longitudinal do canal 2 de pó para o interior da secção 2A final, que é tangente à câmara 3 de circulação e na qual a direcção de escoamento é perpendicular àquela na secção 2, poder ser construída com um certo arredondamento 33. Um tal arredondamento proporciona uma redução substancial da acumulação de pó nesta zona de transição de escoamento. 89

Indicações de literatura não referentes o documentos citadas neste pedido

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Lisboa, 2 de Novembro de 2010 93

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES Meio de desintegração para inaladores de pó seco, que compreendendo uma câmara (3) de circulação de ar substancialmente cilíndrica com uma altura que é menor do que o seu diâmetro, possuindo a câmara uma parede cilíndrica e, pelo menos, dois canais (2, 9) de fornecimento de ar que entram na câmara (3) como tangentes à parede (5) cilíndrica em lados geralmente opostos desta parede (5), adequados para criarem um padrão de escoamento de ar circular no interior da câmara (3), possuindo os dois canais (2, 9) de ar entradas diferentes ou partilhando alternativamente a mesma entrada que é dividida, de modo a possuir um caminho (2) de passagem para atravessar a região de medição de dose ou de fornecimento de dose do inalador para permitir que a quantidade de pó de uma dose única seja arrastada para a câmara (3) de circulação pelo ar que flui através deste caminho (2) de passagem, servindo o outro caminho de passagem serve como um canal (9) de derivação em direcção da câmara (3) de circulação adequado para acelerar as partículas e criar um padrão de escoamento mais simétrico no interior da referida câmara (3), caracterizado por o número de canais (9) de derivação estar compreendido entre um e oito, de um modo preferido, três, além do canal (2) que atravessa o meio de doseamento do inalador, estando os canais distribuídos, de um modo preferido, substancialmente de modo simétrico ao longo da circunferência da parede (5, 10) da câmara (3) de circulação, possuindo a forma da câmara (3) de circulação possui cantos, de um modo preferido com oito cantos, possuindo a parede (5) da câmara (3) lados de comprimentos diferentes, em que os lados (32) maiores e os lados (22) menores adjacentes alternam, servindo os lados (32) maiores como lados de aceleração ao longo dos quais as partículas ganham uma velocidade de deslocamento para aumentar a velocidade de impacto, sendo os lados menores adequados como lados de impacto.
2. 2. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um canal (19) de descarga tubular possuindo, aproximadamente, o mesmo eixo longitudinal que a câmara (3) de circulação, tendo, no entanto, um diâmetro muito menor e sobressaindo uma extensão (19A) deste canal para o interior da referida câmara (3) ao longo de um comprimento que é menor do que a altura total da câmara (3) de circulação.
3. 3. Meio de desintegração para inaladores de pó seco de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por um terceiro caminho (12, 18, 21, 25, 26) de passagem de ar além dos dois canais (2, 9) de fornecimento de ar previamente mencionados para a câmara (3) de circulação, com um canal de entrada separado ou como uma ramificação do canal (9) de derivação de ciclone, através do qual o escoamento de ar, que faz parte do escoamento de inspiração total, é controlável por meio de uma constrição (21, 26) de escoamento de ar e cujo caminho (12, 18, 21, 25, 26) de passagem termina numa abertura (21) anular entre o canal (19) de descarga da câmara (3) de circulação e um cilindro (13) de bocal coaxial com um diâmetro interior maior do que o canal (19) de descarga, para controlar a resistência ao escoamento de ar total do dispositivo de inalador e para criar uma envolvente de ar limpo em torno da nuvem de 2 aerossol que reduz a deposição na boca de partículas de fármaco libertadas dos peletes esféricos, que é uma consequência dos fluxos de retorno que ocorrem na boca durante a inalação através de um inalador com um cilindro de bocal tubular possuindo, tipicamente, um diâmetro menor do que a altura ou a largura da cavidade bocal.
4. 4. Meio de desintegração para inaladores de pó seco de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por mais do que um, de um modo preferido sete, canais (9) de fornecimento de ar para o escoamento de derivação, estando todos distribuídos substancialmente de modo simétrico ao longo da circunferência da parede (5) cilíndrica da câmara (3) de circulação, além do canal (2) que atravessa um compartimento de doseamento do inalador, quando em utilização, proporcionando uma chamada barreira de ar entre as partículas circulantes e a parede interior da câmara criada pelos fluxos de ar através dos canais (9) de derivação que estão adjacentes de modo próximo uns dos outros, bem como, uma área superficial reduzida da referida parede (5), proporcionando, em combinação, uma adesão de partículas finas fortemente reduzida sobre a referida parede (5), especialmente para a combinação com peletes esféricos macios.
5. 5. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com a reivindicação 4, em que ângulos obtusos de aproximadamente 135 graus entre os lados (22) restantes da parede (5) cilíndrica são proporcionados pelos canais (9) de fornecimento de ar que entram na câmara (3) de circulação, que em utilização proporcionam um aumento do ângulo de impacto e fazem com que as partículas ressaltem 3 destes lados (22) da parede da câmara (3) em direcção do centro desta câmara (3) ao longo de uma distância maior permitindo que as partículas transportadoras se aproximem ou cruzem a área central da câmara (3) de circulação, a partir da qual elas podem entrar no canal (19) de descarga, o que resulta numa libertação gradual de partículas transportadoras da câmara (3) de circulação através do referido canal (19) de descarga.
6. 6. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por uma extremidade de topo da câmara (3) de circulação no seu lado do canal (19) de descarga que forma uma placa (8) de topo da referida câmara (3), que possui um diâmetro maior do que o diâmetro exterior da própria câmara (3), criando assim, uma flange circular que sobressai da parede (10) de ciclone exterior e bloqueia um caminho de passagem para o ar através de um canal (12) anular entre a câmara (3) de circulação cilíndrica e o cilindro (13) de bocal tubular coaxial com diâmetro maior, ao contactar com a parede interior do referido cilindro (13) de bocal, excepto em algumas pequenas interrupções na referida flange (18, 26) que controlam a resistência ao escoamento de ar deste caminho de passagem, adaptado a uma resistência total predeterminada da câmara (3) de circulação para controlar o escoamento coaxial parcial através da abertura (21) anular entre o cilindro (13) de bocal coaxial e o canal (19) de descarga da câmara (3) de circulação mais a jusante desta flange. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por os 4 7. lados (22) menores possuírem, de um modo preferido, ângulos obtusos de, aproximadamente, 135 graus com os lados (32) maiores. Meio de desintegração para inaladores de pó seco de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por um canal (19) de descarga tubular possuir diâmetros interiores diferentes ao longo do seu comprimento para controlar a área no interior da câmara (3) de circulação a partir da qual as partículas transportadoras podem entrar neste canal (19) e, assim, para controlar a velocidade de descarga de uma dose transportadora com uma distribuição granulométrica definida a partir da câmara (3) de circulação e, mais particularmente, para controlar o tempo de residência médio do transportador no interior da câmara (3) de circulação que determina o grau de destacamento das partículas finas do transportador e assim, a dose de partículas finas emitida a um certo caudal de inspiração. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por estrias (31) ou fitas longitudinais sobre a parede tubular interior do canal (19) de descarga, ou uma armação (34) formada no interior do referido canal (19), também de parede a parede que, em secção transversal, possui, de um modo preferido, a forma de uma cruz que divide o canal (19) de descarga em, aproximadamente, quatro secções longitudinais, proporcionando as referidas estrias (31) ou armação (34) um efeito de correcção do escoamento através da eliminação do componente de escoamento tangencial para as partículas que se deslocam através do canal (19) de descarga tubular, fazendo, assim, com que essas partículas 5 substancialmente direcção na sejam descarregadas longitudinal em vez de serem atiradas lateralmente pela acção centrífuga.
7. 10. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizados por dois canais anulares concêntricos entre o cilindro (13) de bocal e o canal (19) de descarga, servindo um canal (12) como um caminho de passagem de ar para o escoamento de derivação em direcção do meio de desintegração e do escoamento coaxial; servindo o outro canal como um compartimento de armazenamento interior para partículas transportadoras retidas e sendo o referido cilindro (13) de bocal deslocável na direcção longitudinal relativamente ao canal de descarga, de modo a abrir a câmara de armazenamento do transportador durante a inalação ou para fechar esta câmara depois de a inalação ter sido completada, para utilização em combinação com os conceitos do meio de desintegração que não foram concebidos para retenção dos transportadores propriamente ditos.
8. 11. Meio de desintegração para inaladores de pó seco de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por as entradas dos canais (2, 9) de fornecimento no interior da câmara (3) de circulação possuírem, cada uma, secções transversais substancialmente rectangulares.
9. 12. Meio de desintegração para inaladores de pó seco de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por dimensões essenciais adaptadas a um sistema de inalação, de modo a que várias formas de realização do meio de desintegração sejam facilmente permutáveis dentro do mesmo 6 sistema de inalação de pó seco, de modo a constituir, assim, um sistema modular que pode ser adaptado aos requisitos específicos da formulação de pó utilizada no inalador.
10. 13. Meio de desintegração para inaladores de pó seco, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por meios de codificação mecânicos que interagem com meios de codificação mecânicos correspondentes no sentido de uma função de antagonista-receptor entre o sistema de doseamento e a câmara de desintegração, para permitir a fixação do meio de desintegração apenas em sistemas de doseamento ou inaladores predeterminados para garantir as combinações correctas entre o meio de desintegração e uma formulação de pó medicinal predeterminada.
11. 14. Inalador caracterizado por um meio de desintegração de acordo com qualquer reivindicação anterior. Lisboa, 2 de Novembro de 2010 7