TW567075B - Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers - Google Patents

Description

567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（i ) 發明之領域 本發明之領域係關於將一藥物或藥物之一混合物輸送 至呼吸道用之乾粉吸入器。乾粉吸入器之設計目的在於里 存及提供一粉末調合物（它含有正確粒子尺寸以便達到有 效深肺部澱積作用之藥物），此吸入器包含將有效數量之 粉末以可再現方式投服於患者用之一定量系統，將藥物粒 子由粉末調合物中釋出用之一崩散系統，以及一接口管。 發明之背景 乾粉吸入器 將乾粉吸入器劃分成（a )單劑量，（b )多單位劑 量以及（c )多劑量器件乃爲歷史傳統。就第一型類之吸 入器而言，製造者乃將單一劑量稱重而塡入小容器內，它 大部份爲硬明膠膠囊，膠囊必須由個別之盒子取出，然後 插入吸入器之插座區。其次，膠囊必須被打開Γ用針或切 割刀予以穿孔，以使於吸入期間，容許部份之吸入空氣流 通過膠囊以運送粉末，或容許粉末由這些鑽孔，藉由離心 力釋放出來，該吸入後，空蕩之膠囊必須再度由吸入器被 移出，拆解吸入器大部份乃爲插入及移開膠囊所必需者， 對某些患者而言，該拆解步驟係困難又負擔之作業，關係 到吸入用粉末之硬明膠膠囊使用的其他缺點爲（1 )防止 由周圍空氣吸收濕氣的效果低劣，（b )該膠膠暴露於極 端相對濕度後，孔口或鑽孔所帶來之問題，即造成碎裂及 裂痕，以及（c )可能吸入膠囊碎片。又，對許多膠囊吸 0^--τ--：---II—------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 567075 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 入者而言，有不完全排出之報導出現（例如，Nielsen et al., 1 997 ) 〇 某些吸入器備有一貯存器，由此，彈盒，個別膠囊可 被轉移至一接收室內，在此室內，鑽孔及排空作用發生， 如W0 92/03 1 75內所述及者。其他膠囊吸入器帶有旋轉式 貯存器以及可與釋放劑量用之導管一致運作之膠囊室（例 如DE 3 92 7 1 70 )。這些膠囊吸入器包括多單位劑量吸入器 類型以及浮泡型吸入器，它們帶有一有限數之供給單位劑 量在一圓盤或一條帶上。浮泡型吸入器在防蟎藥物吸濕之 效果要優於膠囊吸入器。藉由把蓋子以及浮泡箔鑽孔或把 蓋子箔剝掉，即可接近粉末，當使用浮泡帶來代替圓盤時 ，劑量之數目固然可以增加，但病人卻不方便於放同一空 泛帶。因此，此類器件通常與倂合之劑量系統用後即可丟 棄，包括用於運送帶子以及打開浮泡袋之技術設備。 多劑量吸入器並不含有粉末調合物之預先計測之數量 。這些吸入器係由相對大之容器以及必須被病人操作之劑 量計測元件。容器攜帶多重劑量，這些多重劑量可藉由容 量置換，由粉末本體個別被單離。各式各樣之劑量測量元 件業已存在，包括可旋轉之膜（例如ΕΡ 006 97 1 5 )或圓盤 C 例如 FR 2447725 ; ΕΡ 0424790 ; DE 4239402 以及 US 5 8 29434 )，可旋轉之圓筒（例如ΕΡ 01 66294 ; GB 2 1 65 1 59以及WO 92/09322 )以及可旋轉之截錐體（例 如US 5437270 )，上述者皆具有空腔，這些空腔必須被來 自容器之粉末所塡滿。其他多重劑量器件具有測量用之滑 ^—1Τ—：-----9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -5- 567075 A7 ____B7 五、發明説明（3 ) 枚（例如 US 25 872 1 5 ; US 5 1 1 3 8 5 5 以及 US 5840279 )或測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量用之滑閥，它帶有局部法或周圍法凹槽以便將某些容量 之粉末由容器位移至一輸送室或一空氣導管，例如 EP 0 50532 1，DE 40273 9 1 以及 WO 92/04928。 對多重劑量吸入器器件而言，可再現之劑量測量係諸 多主要關心之所在中之一。粉末調合物必須展示良好及穩 定之流動性質，蓋因劑量測量杯或空腔之充滿大部份係在 重力之影響下進行。患者必須要正確地運作吸入器，且特 別是，於操作劑量測量元件期間，要保持器件於正確位置 內。僅有少數例子已知爲可方便粉末充塡之特別手段，例 如EP 0424790 (振動設備）以及WO 92/04928 (軸環樣部 份，它係用於將粉末導引至滑閥內之凸槽），就預先加料 之單一劑量及多重單位劑量吸入器而言，劑量測量正確性 及可再重現性可被製造業者所保證。另一方面，多重測量 吸入器可含有非常高多次劑量，然而塞滿劑量之運作次數 通常很低。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因爲多劑量是器件內之吸入空氣流通常直穿劑量測量 空腔，且因爲多重劑量吸入器之大而重又剛硬之劑量測量 統不能被該吸入空氣流所攪動，粉末物質乃簡單地由空腔 被帶走，而於排出過程中，很少之去凝結現象乃告形成。 結果，分別之崩散設備是必要的。然而，在實務上，它們 並非永遠爲吸入器設計之部件。由於多重劑量器件內存在 著高數目劑量，粉末之黏附在空氣導管以及去黏結設備等 之內壁上必須予以極小化及/或這些部件之正規淸洗必須 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶) ~ 一 — -6- 567075 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 要可能而不影響器件內之接留劑量。某些多重劑量吸入器 具有用後即丟之藥物容器，該容器可於服用法定數次之劑 量後予以置換（例如US 5 840279 )。就此類帶有用後即丟 之藥物容器的半永久性多重劑量吸入器而言，防止藥物蓄 積之規定訂得更爲嚴格。 粉末調合物 吸入藥物之尺寸範圍許多已被建議爲最適者，它括（ WO 95/1 1 666 )，〇 · 1 — 5 // m ( WO 97/03649 )，〇 · 5 — 7 //m (Daviesetal.，1976)以及 2 — 7 (Kirk， 1 986 )。大於7 // m之粒子會藉由慣性阻塞而主要澱積於 口咽；介於0 · 1至1 micron之大部份粒子則由於粒子在 整體呼吸道內之低澱積效率的結果而再度被呼出（ Martonen and Katz，1 993 )。不同之技術可用來製造此類小 粒子，例如以小噴射硏磨機或其他粉化裝備對較大之粒子 施以微粉化，由（超）飽和溶液進行沈澱，噴灑乾燥或超 臨界流體方法）。以不同之技術獲得之產物在其表面性質 上可以不同，且因此，在黏附性及內聚性上互不相同。粒 子-對-粒子交互作用之程度，於吸入期間，會影響去凝 聚作業。 經微粉化之粒子的非常內聚性質以及低量之微粉化粒 子-其中，吸入藥物被投服以獲致所需之治療效果（通常 介於 1 0 及 4 〇〇 β g 間，profylactic (例如 disodium cromoglycate)及抗生素（例如 colistin sulphate)藥物（ I-^---Ί--IT—;--J---9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 567075 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 二者劑量皆介於m g -範圍內）則除外）會使得在投服予 病人中心之必要再現性難以獲得。因此，將藥物或藥物組 合物加工成一適宜之粉末調合物變得必要。目前，二種不 同類型之粉末調合物廣泛地被用於吸入器··球形九粒以及 黏附性混合物。黏附性混合物亦稱之爲有序混合物（ Hersey，1 975 )或交互性混合物（Egermann，1 983 )。特別 類型之黏附性混合物乃爲核凝聚物，亦稱之爲超飽和有序 混合物（Schmidt and Benke, 1 985 )或核心凝聚物（ PCT/EP95/023 92 )。 在球狀九粒中，粉化之藥物粒子，於有或無微化之賦 形劑（乳糖）之狀況下，業已被凝聚，然後被球形化，以 形成遠較大，球形，因此，自由流動之九粒。此類九粒之 尺寸範圍大約介於1 0 0及2 0 0 // m間。黏合劑未被使 用，但吸收水之量可被控制以增加內聚力。通常，吸附用 之九粒非常虛熱且展示介於0.28至0.38g/cm 間之非常低密度（NL Cl 0080 1 9，1 999 )。 黏附性混合物係由相對大之晶體（通常爲α -乳糖單 水合物）所構成，它在其表面上攜帶著微粉化之藥物粒子 。標準之混合技術可用於獲得所欲程度之均一性。對良好 之劑量再現性而言，良好之均一性以及足夠之流動性質並 非爲唯一之先決條件。然而，於吸入期間，藥物粒子在能 夠進入下呼吸道以前，必須與載體晶體分開。據認知：載 體表面性質在藥物-對-載體交互作用中扮演一重要之角 色，且因此乃取決在於吸入期間藥物與載體分開之程度。 衣--^---：---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8- 567075 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲何二類型之粉末調合物中任何其一可與某一種吸入 器設計不相合的原因有數個。由於球狀九粒對衝擊力具有 高度敏感性，球形九粒宜不得使用在下述之吸入器內：此 吸入器具有容納粉末用之一散粒容器以及必須被病人運作 以單離單一劑量用之一測量用元件。假若病人把吸入器掉 落，則自由流動之九粒可能被扭曲成無形狀之粉末物質， 此粉末物質不能以再現之方式塡滿容積劑量測量用之空腔 。另一方面，帶有低藥物濃度之黏附性混合物宜不與預先 加料而容積遠大於粉末之劑量隔室一起使用。藥物粒子可 由載體粒子轉移至隔室之內壁，其轉移程度可大於藥物劑 量之3 0 %。此轉移可導致被發射之微細粒子劑量的損失 ，蓋因可由載體粒子輕易被轉移至隔室內壁之粒子亦爲於 吸入期間，擁有之移離力能獲致最佳握持作用。 黏附性混合物內之載體材料 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於吸入用之黏附性混合物中，晶狀α -乳糖單水合物 係最廣泛使用之載體賦形劑。載體成份之尺寸分佈隨著有 關下列之特定要求而有不同。粉末流動，藥物荷載，劑量 隔室之變空，於吸入期間精細粒子之分開以及來自澱積於 呼吸道內之載體的生理效果。Bell等人（1971)發現到： 70 - 1 00//m尺寸之BP —乳糖部份，由被放置在 Fisons Spinhaler (—種吸入器）內之被利穿的膠囊中被排 放得最爲完美。Silvasti等人（1996)描述：供Orion Easyhaler (—種吸入器）使用之乳糖尺寸部份，其尺寸大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐了 -9 - 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 到足以避免材料澱積在下呼吸道內，但未指明正確之尺寸 範圍。Podczeck ( 1 998 )更特別地指出尺寸範圍介於5 0 及2 0 0 // m間之粗載體粒子，彼在生理上爲惰性者。近 乎相同於3 0至8 0 // m之部份，即，分別爲3 0至9 0 V m者乃被提及於美國專利5478578以及被Timsina等人所 提及（1994 )。在WO 9 5/1 1 666中，申請人主張：載體粒 子有利地介於5 0及1 0 0 0 // m間，宜小於3 5 5 # m (26至250//Π1)，甚至更宜介於90及250//m 間以便具有最好之流動性質。 顆粒狀載體材料之使用亦當被述及。WO專利申請案 8 7/0 52 1 3描述一種a凝聚體〃它係由粒子範圍介於3 0及 1 5 0 // m間之一種水溶性賦形劑（例如乳糖）或由此類 賦形劑及一種適宜之潤滑劑（例如硬脂酸鎂）之混合物所 構成，其功用在於充當吸入粉末用之新載體賦形劑。 EP 08 76 814A1描述一種尺寸部份介於5 0至2 5 0 //m ( 宜爲1 0 0 — 1 6 0 μ m )間之以輥加以乾燥之/3 —乳糖 ，其作用在於充當乾燥粉末吸入用之適宜賦形劑。此類型 乳糖具有粉粒狀外觀，而粗糙度介於1 . 9至2 · 4者被 特別推薦。在相同之專利案中，晶狀α -乳糖單水合物（ 粗糙度爲1 . 7 5 )及經噴灑乾燥之乳糖（粗糙度介於 2 · 4及2 . 8間）乃以供吸入藥物用之劣等載體之身份 被拒斥。 載體表面性質已被Podczeck ( 1 996 )以及Kawashima (1998)作更詳細之硏究。Podczeck (使用十種不同之市 --^----------I-^---r--、玎------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -10- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 售α -乳糖單水合物產品來製造帶有salmeterol xinafoate 之黏附性混合物。硏究之結果顯示乳糖載體粒子之物理性 質與撞擊機澱積資料間之關係複雜，而且以另外品牌或等 級之載體材料與原來之載體材料作簡單的互換是不可能的 。結論是：DMV International 及 Borculo Whey Products ( 二者皆爲荷蘭公司）所供給之晶狀α -乳糖產物因粒子尺 寸減少而表面粗糙度隨著減少，而來自Meggle (德國）之 產品則展示相反之關係。Kawashima等人製造帶有不同類 型及改進之乳糖之類似尺寸部份的pranlukast水合物的混 合物，並發現：由Spinhaler (—種吸入器），以60</ m i η速率被輸送之劑量會隨著載體部份之比表面積的增 加而增加，而精細之粒子劑量則減少。他們獲得的結論是 :並非載體晶體之絕對表面粗糙度似乎顯得重要，而是粗 糙度之標度才重要（微觀對宏觀）。就帶有所謂”超粒子 ”粗糙度之顆粒而言，藥物及載體間之粒子間鍵，因聯鎖 之結果而顯得高。W0 95/1 1666描述：載體粒子表面內部 之粗糙度上及裂隙往往被發現爲活性粒子偏好澱積之高表 面能量區，且最被強烈地黏附。Buckton ( 1 997 )藉由表面 能量及固態性質之不同來解釋物理載體表面性質之不同， 例如不定形材料之存在於載體晶體內。 於混合藥物前，先對載體晶體進行處理以改進具作爲 載體材料之性質業已描述於WO 95/1 1 666，WO 96/23485及 W0 9 7/0 3649。WO 95/11666內之處理係由下述者所構成： 宜於一球硏磨機內，於一低旋轉速率下，將粒子輕柔地硏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^奸衣—^：---,訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 567075 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 磨。於處理期間，粗糙者，例如小磨粒乃由晶體表面被驅 除而附著在裂隙內之高能量部位，然而載體粒子之尺寸卻 仍然實質上不變。WO 96/23485描述將少量細粒狀之抗黏 附性或耐摩性材料，例如硬脂酸鎂、白胺酸或二氯化矽， 加至載體晶體以佔住活性部位。 於吸入期間，細粒子部份由黏附性混合物釋出之增加 可藉由將細賦形劑（乳糖）粒子加至這些混合物而達成。 Z eng等人（1 998 )發現：相較於無細乳糖部份之混合物的 情況下，將1 · 5%量之中度尺寸乳糖（MMD = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 · 9#m)加至帶有salbutamol sulfate及載體部份 6 3 - 9 0 // m之一黏附性混合物的結果導致來自成對衝 擊機內之旋轉式吸入器（6 0 z /m i η )的細藥物粒子 增加6 0 %以上。使摻合物內之較細乳糖量進一步增加至 9 % ( w/w )之結果導致細藥物粒子部份增加另外之 5 0 %。US 54 78 5 78主張：吸入粉末內之活性物質之可吸 入的部份可藉由組合微化之活性物質及適宜數量之可令人 接受之賦形劑的混合物而予以控制在廣泛之限度內，而維 持良好之計量正確性。賦形劑混合物之一組份必須具有少 於1 0 // m之一平均粒子尺寸，而其他組份則必須具有大 於20//m之平均直徑（通常低於150//m,而宜低於 8 0 μ m ) 〇 粒子-對-粒子相互作用力及瓦解力 當分離力超過粒子間之交互作用力時，足夠之粉末去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 567075 A7 B7 五、發明説明（10) 聚集力會於吸入期間產生，分離力可於不同方式中生成， 且在目前市售之器件內，包括，舉例言之，（a )粒子間 相互撞擊或粒子撞擊吸入器內壁之慣性力，（b )作用於 沿著吸入器內壁滑動之凝結塊的摩擦力或剪切力，以及（ c )在湍空氣流內之分散力，例如制動力及升力。在被乾 粉末吸入器促動之通氣中，分離力通常隨著逐漸增加之吸 氣作用力之增加而變得較高，而吸氣作用之逐漸增加乃是 由空氣速率逐漸增加之結果。可用之能量賴以能被拆散或 分散之效率亦取決於許多其他因子，例如調合物接受此類 力作用之類型（九粒或黏附性混合物），調合物由粒子間 作用力之幅度的順序，移離力作用於粉末凝結塊（特別是 作用於附著在載體表面）之方向。因爲粒子受撞擊之定向 不能加以控制，爲欲在此類粒子之拆分上獲得正確之方向 ，重複之衝擊可能是需要的。 先前，曾有人描述：乳糖載劑晶體之表面性質對於黏 附性混合物內之藥物及載體間之交互作用具有戲劇性效果 。它們亦對移離力有效果。制動力及升力對於使小藥物粒 子由較大之載體晶體分開並無效果。當載體晶體之表面不 平滑（就供製造顆粒而言），且精細之粒子可於表面不連 續之情況下被貯存。就具有較高表面粗糙度之載體粒子而 言，摩擦力亦頗不濟於拆斷具有吸附性之藥物粒子，此乃 簡單地因爲這些精細粒子未觸及吸入器壁，而載體粒子係 沿著此壁振動，滾動及滑動。在另一方面，慣性力，例如 撞擊上之減速力，於粒子衝擊前，對引導原粒子運動之效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） _黎--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 567075 A7 ___________ B7 五、發明説明（U ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 果頗高。精細粒子動量，以及於焉產生之在此引導上之移 除效果不僅隨著逐漸增加之空氣速率而增加，亦隨著吸附 性粒子之質量提高而增加，該吸附性粒子之提高質量亦可 爲粒子之小凝結。因此，於混合期間，精細藥物粒子之不 完全瓦解似乎對此類型移離力構成一益處。 當有一自由途徑可供這些粒子移離載體晶體時，去速 力彈在拆分藥物粒子上有效。當促使載體粒子衝擊之吸入 器內壁阻礙時，載體及該吸入器內及間之藥物粒子附著至 載體表面之強度變得比衝擊前還大。對於附著至相對之載 體表面之粒子或對於因投射於垂直於受撞擊之吸入器內壁 之載體表面上而受阻塞之粒子而言亦然（雖然程度較低） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,蓋因附著於這些載體表面之力道的增加乃取決於精細之 粒子動量而非取決於遠較高之載體動量。當藥物粒子及載 體晶體間之接觸面積於負荷下會增加時，附著力之增加將 可被預期。此現象可，例如，爲乳糖雜質之延展性表面層 之存在結果。就依賴慣性力之去除聚作用元件而言，載體 表面不持續性可能爲一益處，蓋因（a )這些表面不持續 性會提供被拆分之精細粒子以自由之途徑以及（b )這些 表面不持續性可貯存較大之精細粒子附聚體，這些附聚體 於混合作業期間仍保持完整，且所具備之動量，在轉移成 撞擊上之移離力時，遠高於原始之藥物實體所具備的動量 。因爲藥物粒子之脫離載體晶體只在一方向內發生而且部 份黏附性藥物粒子可能於撞擊下變得更強烈地附著，在相 對高速率下進行重複衝擊是於吸入期間，由黏附性混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公着) -14- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（12) 獲得可接受之精細粒子分級部份所必需的。 於撞擊下，把軟球形九粒粉碎所需之能量乃強烈地取 決於這些九粒之結構（Coury and Aguiar，1995及Boerefijn et al. 1 998 )。許多不同之理論建議已被提出以預測顆粒及 緊密物之強度，這些提議乃由Rumpf(1 962)及Cheng ( 1 968)開始。在大部份之這些提議中，九粒抗張強度係以平 均交互作用對每接觸點，九粒內之主要粒子的尺寸以及平 均配位數之函數的方式加以表達。針對這些建議所作之假 定尙可適用於微化之吸入藥物，它通常係或多或少由尺寸 差異不懸殊之球形粒子所構成。再者，粒子間之交互作用 力爲幅度屬同等級者，而九粒之破裂方式係橫跨粒子間之 結合部位。 針對理論建議所作之進一步改進可藉由交互作用力時 二粒子間之單位接觸面積以及總接觸面積的表達方式來達 成。配位數可以粉末孔隙度加以表達，該孔隙度對軟球形 吸入九粒而言非常高。對應於約0·30至0·40g/ cm3 (NLC1008019, 1999)之一被報導的密度（pp)， 孔隙度値（ε = 1 — p s / p 〇 )可介於0 · 6 9至0 · 7 7之間（對1 · 3 g / c m 3之真正粒子密度，ρ 〇 ,而言 )。吸入九粒內之粒子間的交互作用力通常乃屬van der Waals 型。 新近之作業顯示：九粒內之瑕疵可造成裂隙之成核作 用，而沿此裂隙發生斷裂現象（C0UI*y and A§uiar，1 995 ) 。此類瑕疵相當可觀地減少破裂所需之能量。吸入用之極 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公一 衣--^---：---1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（13) 端多孔性軟球形九粒展示高程度之不持續性，此代表許多 瑕疵，由這些瑕疵，崩散於焉發起，Boerefijn等人（1998 )證明：吸入用之軟球形乳糖九粒之崩散乃按著撞擊速度 之平方値的比例而增加。他們亦硏究到貯存條件及九粒尺 寸對斷裂之型態及程度的影響。相較於固體材料，他們發 現：較小之九粒之破裂程度要高於較大之附聚物（就於5 %相對濕度下被貯存於乾燥器內之九粒而言）。他們亦觀 察到：暴露於8 7 %相對濕度之九粒遠較乾燥之九粒更能 拮抗破裂，此乃由於粒子間力道之改變的緣故。來自乾燥 受撞擊之九粒的部份損失物（介於5及3 0質量百分率） 主要係由單一之粒子以及主要粒子之僅僅數個小群所構成 。暴露於8 7 %相對濕度之樣品因受撞擊而造成之部份損 失物（介於0至1 2質量百分率）則遠爲更低，該部份損 失物係由尺寸小於原九粒之小片狀物所構成。由於內部剪 切之結果，乾九粒之核會變形之程度遠強於濕附聚物，更 確切的說，展示半脆之故障模式。 類似於黏附性混合物，不同類型之分離力在瓦解軟球 形九粒之效率上頗有差異。當九粒已在空氣中傳動時，判 斷力（例如在湍流動區內）顯得無甚效率。但當九粒受壓 力而進入一劑量隔室內，而且空氣流以高速率突然被引入 此隔室內時，則粉末大幅度瓦解且以較小之碎片方式而非 於本體內，由隔室上升。當空氣流通過高度多孔性粉末物 質而非通過巨大之分子間孔口時；即，當九粒已被聯結成 粉末團塊時，制動力在瓦解此等粉末上顯得特別有效。就 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（彳4) 此原理而論，朝向頂峰流動速率之一非常高流動速率是必 需的。但它亦可藉由使粉末物質內之空氣突然膨脹而達成 ，例如，藉由於一密閉之劑量隔室內之粉末之孔口容量內 之壓力減少或增加（此壓力之增加或減少係相對於相鄰之 第一分隔板內的壓力而言），然後使劑量隔室以非常陡峭 的方式連接下一個更大之隔離板而達成。 摩擦力高度地有效於使軟球形九粒去附聚，如在Astra Turbuhaler (e.g.Steckel and Muller, 1997; de Boer at al.， 1997 and de Koning，2001)內所標示者。九粒內之大部份劑 量可於九粒相對簡短的通過帶有螺旋形插入物之一空氣導 管而碎裂成遠爲更小之實體，由而產生介於標示要求40 及6 0 %間之玻管內精細粒子分級部份。於九粒及吸入器 内壁接觸期間，摩擦力以及van der Waals吸引力乃沿著九 粒之周圍直接及唯一加諸於主要粒子，這些力道會使主要 粒子以主要實體或小流束之型式與母九粒相分離。此原理 之一缺點是·· van der Waals力以及Coulombic力會使得較 小之實體相當大程度地黏附至吸入器內壁，1 5至2 5 % 劑量之蓄積於吸入器是非常普通。 對球形九粒而言，最有效者亦爲慣性力。由於具有高 度多孔性及各向異性結構，九粒可於撞擊性輕易變形。該 變形又造成內部剪切及瓦解，導致片段之分離，如 Boerefijn等人所觀察者（1 998 )。當九粒以高速率，於一 空氣霧化室內循環一段時間時，粒子及室內壁間之重複衝 擊或粒子間之相互衝擊可予實現，以便使較大之分離片段 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐) " —-17- --^---------I".---Ί--IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _____ B7 五、發明説明（15 ) 完全崩散。 就相同類型之調合物而言，不同類型之分離力可帶來 不同之效果，粉末調合物及去附聚元件間乃存在著不利的 組合。如前所述，湍空氣流內之制動力及剪切力對於使精 細藥物粒子脫離黏附性混合物內之載體晶體之效果上很差 。對此類型之調合物而言，不完全之崩散亦可於帶有螺旋 型插入物之空氣導管內達成。另一方面，就球形九粒子而 言，良好之去附聚作用可於空氣管道內以及循環室內進行 ,於此循環室內，粒子相互間以及粒子與吸入器內壁間之 衝擊會發生。但強烈之粒子一對—粒子接觸必須不因粒子 之黏附至此壁上而導致劑量之實質損失。就（a )九粒破 碎之程度以及（b )精細粒子之蓄積而言，其最佳化是必 要的。 不能相容之事實涉及：就一預定類型之去附聚元件而 言，粉末調合物不能隨意交換，因爲由黏附所引起之藥物 粒子之不足崩散及嚴重損失可能就是結果。此結果又相當 可觀的減少吸入器槪念之多用途法。 於_乾燥粉末吸入器內之粉末去附聚作用 在許多呼吸受控制之乾燥吸入器中，粉末去附聚作用 力與劑量系統之放空相關聯。全部或部份吸入之輔助性空 氣流乃被引入，引經或引通過劑量隔室（在此隔室內，單 一劑量已被稱重），以便放空隔室以及將被分散之粉末輸 送至呼吸道，如同左，例如GB 1 1 1 834 1 , DE 3016127， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )—八4規格（210X297公釐) " — -18- 裝 J „IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) US 4811731，US 5113855，US 5840279 及 WO 92/09322 內 所述及者。空氣流可爲揣流或展示特別之流動樣式，以便 藉剪切力及制動力或藉粒子-對-粒子撞擊來分散粉末（ 例如 Hovione ref. report DY002-rev.4，1995)，或空氣流可 造成劑量容器起動某種運動（旋轉或振動），藉由此運動 ，劑量卸放及去附聚作用乃得以促進上述者乃特別是供膠 囊吸入器用之機轉，如敘述於，例如，US 3 507277; US 3669113; US 3635219; US 3 99 1 76 1 ； FR 2352556; US 4353365及US 48891 44內者。膠囊吸入器之主要缺點是 :於吸入期間，膠囊之旋轉，擺動或振動運動造成粉末及 內膠囊間之強烈接觸，而且沿著該這壁之摩擦及剪切導致 實質之藥物蓄積。相對於這些膠囊，浮泡不會輕易遭受振 動或旋轉運動。 已被公認的是：簡單的將（部份）吸入之空氣流引經 或引過劑量隔室之結果不會使粉末附聚物之瓦解達到所期 望之程度。改進粉末分散之不同解決手段業已被提議，不 外乎引入（a )狹窄空氣通道，例如文氏管（一種擴散管 )，以便增加局部空氣速度，（b )撞擊障板，板或壁， 這些元件係被佈置於空氣流中，以使大，惰性附聚物撞擊 它們，（c )空氣通道，其中，空氣乃藉，例如，螺旋形 插入物之力被強迫走彎曲之途徑以及（d )特別循環室， 其中，粒子乃進行循環，並相互撞擊或撞擊室壁。 供承載粒子之空氣通過之狹窄空氣通道已被揭示於 US 25872 1 5， FR 2447725， DE 4 0 2 7 3 9 1 及 W0 9 3/0 9 8 3 2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J ^IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 567075 A7 B7 五、發明説明（17 ) 更詳言之，文氏管類型之通道由，例如US 4046 146， GB 2 1 65 1 5 9，US 5 1 6 1 524 及 US 543 7270 獲知。此類型之 去附聚設備可展示相當高之空氣流抗性，而與微化之藥物 粒子接觸之吸入器壁，其總表面積很大，由粒子黏附於這 些壁上之觀點來看，此現象係一缺點。再者，文氏管喉部 內之局部空氣速率可藉由吮吸作用使粉末容易由此區域內 之劑量空腔被帶走，然而高速率不可能導致可易使粉末崩 散之極端湍流，此乃因爲文氏管之基本設計在於使揣流極 小化爲原則。 使用撞擊壁或障板之吸入器亦包括帶有彎曲接口管區 段。空氣管道內之阻塞造成承載著粒子之空氣流改變其方 向。擁有之慣性大於空氣之較大粒子並不能沿著彎曲之途 徑行走而撞擊阻塞物，此現象被認爲導致附聚物粉碎之原 因。障板之延伸使用至吸入器乃被敘述於WO 92/05 82 5, 然而藉由粒子撞擊接口管之內表面而獲致之去附聚作用則 ，例如，被 Parry-Billings 等人（2000)請求供 Clickhaler 多重劑量吸入器使用。 吸入器器件，其中，帶有粒子附聚物之吸入空氣流乃 被引經擁有插入支柱或特別內部型面之接口管通道，乃不 勝枚舉。通常，插入支柱具有一螺旋形，會迫使空氣流沿 著螺旋途徑行走。空氣流內之粒子乃遭受離心力作用而容 易集中於螺旋形通路之外部。在該外部球形區中，球形九 粒型類之附聚物或多或少會沿著卸出通道之圓筒形壁滾動 。涉及之摩擦及制動力造成主要粒子或小流束與九粒之外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（18 ) 殻相分離。黏附性混合物內之遠更爲不規則之載體粒子乃 沿著通道壁嘎動而非滾動，而重複之衝擊會導致黏附性藥 物粒子脫離。帶有螺旋形插入支柱之接口管通道之例子乃 述及於，例如，US 490753 8，EP 0424790 以及 EP 059260 1 。帶有所謂凹槽式煙道管之一吸入器（具有六角形橫切面 )乃述及於US 5 8 2943 4。進入螺旋途徑運動機構內之煙氣 道的粒子會重複地衝擊煙氣道之內壁，如此乃將其動能轉 成精細粒子之脫或附聚物破裂。 去附聚元件係由特別之循環室所構成，其中，粒子循 環及相互撞擊或撞擊室壁等情節將詳述於后。 於受呼吸控制之乾燥吸入器中，被所有前述崩散元件 所爲之粉末崩散，其程度乃被患者之吸入努力所決定，即 ，吸入器性能乃取決於吸入策略。假若努力不能符合特定 吸入器設計之要求，則輸送及精細粒子之產生不能完全。 結果，藥物之沈積於標的區不足以獲得所欲之治療效果。 即使盡了最大之努力，跨過乾燥粉末吸入器之頂峰壓力降 低被限制於大約2至2 0 k P a，然而，待吸入之最大總 容量乃介於1至3公升間，二者則取決於患者之臨床圖象 以及年齡，尤其是吸入器對空氣流之抗性。 業已被認知的是··人們不可能設計出能夠在廣泛之流 動速率內獲致一致程度之粉末去附聚作用的一去附聚元件 -當此元件獨由吸入空氣流導出其能量時。根本的理由是 :較高之吸入空氣流速率導致吸入器內部之空氣速度較高 ，因此導致較高之撞擊或剪切力及較高之湍流。於較高之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 567075 A7 _____B7_ 五、發明説明（19 ) 努力時，更多之能量可簡單地利用來拆散粒子附聚物。 數種方法已被提出以減少或消除因吸入流動曲線內之 變異而造成之受呼吸控制乾粉末吸入器之精細粉末輸出之 可變性。舉例來說，閥之應用已被人提議。於界限流動速 率後，首先打開以達良好之崩散作用之舉業已被患者所達 成（例如，US 5301666) °US 5161524揭示被定位在一繼 發性空氣流動通道內之一最大速度調節器。針對具有供空 氣流動改變之一補償性去附聚幾何形之一吸入器而設之更 複雜解決手段乃揭示於WO 94/23772，而針對於一分散室 內產生負壓力而設之解決手段則揭示於DE 423 7568。 取決於劑量卸出及粉末去附聚作用之吸入努力可藉利 用加壓之空氣或機械產生之負壓力而予以省掉。再者，橫 跨粉末分散系統之遠爲更高之壓力差異可加以應用（ > 1 0 0 k P a，等於1巴，或過壓）。氣溶膠可於被吸 入前，由劑量系統被卸出而進入一分隔室。而吸入可在相 對低流動速率下進行，如此可減少喉部沈積。對於帶有 0 · 〇4kP aG 5.mi η · L — 1之中度空度流動抵抗 度（R )之一受呼吸控制之吸入器而言，3 0 L /m i η 之一平均流動速率（Φ )是頗合理的。由此，於1 . 4 4 k P a ( 1 · 4 4 X 1 〇 3 N · m — 2 )之吸入期間，平均壓 力降落（d P )可予以計算，此計算係使用流動收縮之孔 口型的簡化方程式：/ d P = R . Φ。又，對此吸入劑低 抗度而言，1 · 5公升（1 _ 5xl0_3m3)之吸入容量 C V )亦屬合理，此容量乃對應於可利用於使粉末分散之 本尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣--^--^---1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 567075 A7 B7 五、發明説明（20 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 6 N m總能量（E二V . d P )。隔離室具有相對 小容量，以便將吸入器尺寸維持於可接受之限度內。但即 使對具有僅2 5 0 m 1容量之一隔離室而言，不多於 8 · 64kPa ( = 0 . 09巴）之一平均壓力降落爲產 生相同之能量以及因此，被相同之崩散元件所爲之粉末瓦 解的相同程度所必需者。然而，崩散元件之設計及效率（ 於利用可用之能量）可能不同。應用加壓之空氣系統以使 粉末去附聚物之乾粉末吸入器之例乃揭示於DE 243 5 1 86, US 3 906950, US 5 1 1 3 85 5，DE 4027391 以及 WO 9962495 〇 應用輔助性能量使劑量隔室卸料及使粉末去附聚之其 他方法乃爲（a )藉電驅動之泵輪之力，如述及於，例如 ,US 3948264，US 397 1 3 77，US 4 147 1 66 及 WO 98/032 1 7 內者，或（b )使用一電池供給動力之活塞，由一帶子拔 去藥物粒子（WO 90/ 1 3 3 27 )。使用輔助性能量之系統通常 體積大，且對精細藥物粒子黏附至其大內壁上敏感，或具 有複雜之設計及結構，且對電池故障敏感。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在劑量射出正確性及精細粒子輸出方面或多或少不受 患者之吸入努力影響的乾粉末吸入器，其特別群組係由刮 刀系統所構成。EP 0407028, DE 4027390 及 WO 93/24165 描述切割，刮除或腐蝕用元件，這些元件係藉由使磨蝕性 刀片，於一預定之旋轉角度範圍內靠向一藥物結實體作旋 轉式運動而使小數量粉末與該結實體相分離。EP 040702 8 描述此類元件與一漩風室之組合，此組合之目的在於供選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -23- 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 擇供吸入之較精細粒子以及更均勻地傳佈被承載之粉末之 小圓塊，以使藥物劑量能於一較長期時間內被吸入。刮刀 元件亦有將微化之粉末壓成片的問題，此結果會產生一完 全各相同性結實體，它於不同之周圍狀況下會維持一不變 之硬度。藉由將此類結實體刮掉一部份來獲得供吸入之所 需藥物尺寸分佈會有相當的問題。 先前技藝 大部份之前述去附聚元件具有共同之一大缺點：由吸 ^—__ &器時會卸出劑量。相對於空氣通過吸入器器件被抽出之 總期間而言，粉末在去附聚設備內之時間極短。因此，利 用可用之能量的效率很低，且大部份之空氣僅被用於將產 生έ藥物粒子輸S入呼吸道內。結果是，粉末之去附聚作 用，尤其是黏附性混合物之去附聚作用時常很不完全，而 一---------— … ,、 且在所需之尺寸範圍內之釋出的藥物粒子的量很低（名義 劑量的2 0 %至4 0 % )。依照此事實，來自一劑量之最 適效果量不能獲得。此外，所有之粒子，不論其尺寸如何 ，皆由吸入器被卸出，就某些藥物而言，上述情形可能不 理，蓋因由嘴巴及咽喉部內之澱積會帶來嚴重之副作用。 舉例來說，據報導：腎上腺皮質類固醇會於沈積於咽喉內 後引起嘶卩亞及念珠菌感染（Selroos et al.，1994)。 由特別循環室構成之去附聚元件（粒子可由此等元件 更徐徐被卸入呼吸道內）可減少這些缺點。通常，在此類 室內部之環形流動模式係被一個以上正切入口通道之結構 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _ B7 _ 五、發明説明（22) 所建立，上述之正切入口通道之末端在圓盤形（或管形） 室之圓柱形壁處。在該室內部之粉末的停留時間可藉由使 判斷力及離心力保持平衡而受影響，而且，在離心力佔支 配性之極端狀況中，正切流動提供藉離心分離以維持較大 粒子之可能性。揭示於此專利申請案中之發明係屬於去附 聚元件之一循環室型。它係帶有不同修正之可隨意更換的 觀念，這些修正中之各別修正帶有非常顯著不同之特色。 特別與此發明有切題關係之如先前所揭示之去附聚元件乃 爲同類型者（循環室），或不同類屬但共同擁有一個以上 之相同特色者，包括（a )駐留時間控制，（b )大粒子 保留以及（c )空氣流動抗性之控制，三者將詳述於后。 帶有內部循環室之吸入器已被敘述於，例如 GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028， WO 91/1 3646, WO 92/04928, EP 0547429，DE 4239402, DE 1 95 224 1 6以及未公開之PCT/NL0 1/00 1 33。正切流動室 之一非常古早觀念乃被揭示於GB 1 1 1 834 1。此專利揭示一 種供粉末劑量用之開口式杯（例如膠囊），它係被安置在 中空室之中央內之直立支撐桿的上面。進入室上之蓋子內 之一孔口的一空氣噴流乃被導入杯內以卸出粉末。進入室 之圓粒形壁內之徑向進入口的補充性空氣流（其進入之水 平如同進入粉末杯之開口端的水平），乃被特別之空氣阻 擋層或旋渦反轉物迫入一正切途徑。環形空氣流內之湍流 預期可輔助粉末在空氣流內分散。 一基本上類似之觀念乃被揭示於GB 1478 1 3 8內，吸入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------^辦衣--^---；---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) 器係由一帶有一接口管之圓柱形容器所構成，此接口管帶 有與容器相同之縱向軸，但其直徑則較短。二部件之連接 係透過接口管之狹窄管狀伸長部件而爲，此伸長部件突起 而進入接口圓柱體。空氣乃通過二組通風孔而進入器件， 由而在容器之裏面以及在接口圓柱體內產生渦流運動。被 放置在容器裏面之粉末乃於循環用之空氣流內被帶走。離 心力造成較重之粒子飛向而緊靠容器之壁，而較精細之粒 子則藉由制動力之作用通過狹窄管被拉入呼吸道內。 針對循環室而作之完全不同的設計已被揭示於 DE 4 0 04904 A1。一卸出通道乃將承載粒子之空氣流分離成 主流及側流，後者乃進入漩風器樣（圓盤型）循環室內。 在空氣流被分離所在之區域內，當吸入器於吸入期間被握 持在一正確位置上時，主流乃以9 0度空氣管道彎曲之角 度被向上引導。在彎曲處下游之垂直引導通路內，制動力 之作用方向相反於重力方向。此現象乃造成較大之附聚物 降落在通道之部上，然而僅有精細之粒子可進一步朝著吸 入器之通口管的方向被制動。在下述部位已有人建造出安 頓附聚物用之裝配：於在圓柱形室內進行1 8 0度旋轉後 ，側流回返至主流之所在處。此區域內之湍流使附聚物崩 散，直至它們變小到足以被朝向吸入器接口管之主流的制 動力輸送爲止。 被敘述於EP 〇4〇7〇28 A2內之循環室乃稱爲空氣通路 或旋風器設備之一特別安裝，承載空氣之粒子乃通過一單 一式空氣進口而進入循環室，上述之空氣進口係切向於其 --r--：---IT------9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 567075 A7 B7 五、發明説明（24) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圓柱形牆。與旋風室及進口通道的接合處相鄰的文氏管（ 一種噴管）乃加速空氣流進入循環室內。循環室乃沿著其 縱向軸，透過其出口通道而卸料。此安裝之所主張的優點 爲（a )在眾多各式各樣尺寸之粒子口數中，僅有較精細 之粒被選擇以供吸入，而（b )被帶走之粉末的小圓塊則 更均勻地被傳布，以致於藥物劑量乃在一較長之期間被吸 入。旋風室被描述與一經強化之藥物供給以及充作測量設 備之一刮刀片相組合。帶有一切向進口通道之不同設計之 渦流室或可相較的循環乃呈現於WO 90/1 563 5中。此等觀 念之不同處在於出口通道之位置，渦流室之直徑及形狀， 其爲一管，一圓盤，或爲一圓盤而帶有一漏斗形橫切面朝 向出口通道，具有與渦流室相同之縱向軸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 帶有二相對之特別成型之進口通道而提供湍流空氣流 於空腔裏面之一圓盤形空腔乃被提及於FR 244 7725內。於 此專利內，據描述：去附聚作用不在空腔內發生，但卻在 吸入器之中央吸氣管裏面之一螺旋形惰性區域發生，空腔 之出口通道亦然。就此發明之已市場化之觀念而言，即就 被Meakin等人（1 998 )所敘述之Pulvonal高阻性乾粉末吸 入器而言，空腔乃被稱爲霧化室。現今主張，去附聚作用 係在此霧化室之中央上升底部及在其上方之吸氣管間的狹 窄通路發生。 W0 92/04928指出所謂旋渦混合室，它帶有一圓盤形 ，此圓盤帶有一圓形之圓柱形牆。吸氣乃通過正切空氣通 道發生，此空氣通道乃通過其旋轉牆內之孔口進入室內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 567075 A7 _-___B7_ 五、發明説明（25) 在旋渦混合室內，第一空氣流乃沿著粉末隔離室被引導， 而第二空氣流則以實質橫動方向，與第一空氣流相衝擊。 此目的在於將空氣及粉末以合宜之方式混合。在另一例中 ，粉末乃由一偏心擠壓器樣之劑量機構被卸出進入室內。 EP 0547429 Al, DE 1 95224 1 6 A1 以及未公開之 PCT/NL0 1 /00 1 3 3揭示基本上相同類型之循環室，各就其不 同之應用，所擁有之不同觀念。揭示於EP 0547429 A1內 之基本原則中，來自劑量隔離室之承載粉末的空氣流乃與 一不帶有粒子之空氣流混合，此混合作用係於該二股氣流 之混合物通過一中央管內之特別成型之隙縫而進入一旋風 器室內之前進行，上述之中央管係由旋風器底部突起而進 入室內。該等縫隙乃在此室之表面造出一正切流模樣，此 模樣具有一圓柱型，它在圓柱體之頂部及底部帶有截錐體 。部份空氣流之混合的目的乃在於旋風器室裏面增加粒子 速度，由而增加去附聚力，特別是針對黏附性混合物之去 附聚力。被拆離之精細藥物粒子係通過一特別之通道而被 卸出，此特別之通道係與旋風器室之圓柱形軸呈同軸關係 且部份突入該室內。卸出通道朝向病人嘴巴加寬以減少粒 子進入呼吸道之速率，並防止旋風器在該通路內部持續作 用。吸入氣流之另一部份被用於造出環繞藥物粒子之氣溶 膠雲斑之一不含粒子之共軸外罩流。引導吸入空氣之中央 進口管道具有一特別閥，此閾於病人產生足夠之壓力降落 以後即首先打開以確保良好之劑量捲吸以及粉末去附聚。 在一替代性設計中，循環室具有一圓形底，而正切空氣流 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣-----：---1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 567075 A7 _____B7_ 五、發明説明（26) 則來自室之圓柱形牆。 未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3乃揭示該基本類型之去附聚 元件在可力士丁硫酸室（colistin sulfate)調合物上之應用 。因爲來自C F治療內高可力士丁（ colistin)劑量之高粉 末載荷對病人可能爲一負擔，有關之觀念已特別加以修正 ，俾藉慣性分離來維持調合物內之較大賦形劑晶體。結果 ，粉末在呼吸道內之沈積可能侷限於僅僅活性成份。就此 類型去附聚元件而言，調合物內之賦形劑粒子並不充當載 體或稀釋劑，而是充當掃除劑，其功用在於使活性物質之 黏附性細末由崩散室之內表部移離出來。該調合物可以爲 一物理混合物，其中，在掃除劑晶體及藥物粒子間並無顯 著之交互作用，如同在黏附性混合物內者。此現象帶有一 優點，即，載體表面性質與於吸入期間獲得之精細粒子分 級部份無關聯。 揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之特定設計並不適 用於不帶有掃除劑晶體之球狀九粒型調合物，蓋因精細粒 子黏附在循環室之內壁上嚴厲之故。就此應用而言，第三 觀業已被發展出，如敘述於DE 1 95224 1 6 A1內者。此觀念 具有相同之圓柱型室作爲其基本觀念，如敘述於 EP 0 547429 A1內，但承載粒子之流動（粉末流）與不帶有 粒子之空氣流間之接觸係在室之裏面進行而非在朝向此室 之空氣通道內進行。在其所示之例子中，供額外之空氣流 通過之所謂旁通通道的數目爲7，但此通道之數目可以更 多或更少。此外，有切向之第8縫隙供粉末流通過。由去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（27 ) ~ 附聚室之卸出係通過一室，由圓盤形室之圓柱端的中央開 始，其縱向軸乃相同於此室之縱向軸。在D E 1 9 5 2 2 4 1 6內 所敘述之修正中，卸出通道並未突入去附聚室中。此卸出 室具有極小之長度以及經強烈減少之直徑，以便藉由黏附 於內壁上，使精細粒子之損失達到極小之程度。 DE 1 95224 1 6之觀念亦可用於黏附性混合物，雖然去附聚效 率或多或少低於揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之觀念 所能達成之去附聚效率。 相對於被揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之觀念， 未有大粒子殘留。大粒子係由去附聚室徐徐被卸出，其卸 出速率係被室之尺寸及粒子大小分佈所決定。在去附聚元 件表面之某一殘留時間被認爲一優點，如先前所述者以及 將更詳細述及於后者。總卸出所需之時間，然而，不得超 過總吸入時間。最近之指導方針規定總藥物劑量係以2公 升內之量被吸入，它相當於··在6 0 m i η之平均流 動速率下，進行2秒之吸入時間。 被敘述於ΕΡ 0547429 Al，DE 1 95224 1 6 Α1以及未公 開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之去附聚元件，含有一不帶有粒子 之外罩流，它可減少粒子由回返流沈積於病人之嘴巴內。 外罩流對球狀九粒特別有效，蓋因由此類型之調合物所產 生之射出之氣溶膠雲斑並不含有帶有高慣性之大附聚物， 它會於螺旋卸出流模式內之離心力的影響下，移動通過淸 淨空氣之薄外罩流。就黏附性混合物而言，外罩流之重要 性主要被侷限於維持吸入器之空氣流阻於可接受之限度內 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --^---：---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _B7__ 五、發明説明（28 ) 〇 DE 4239402 A1乃敘述由一駐留室，一輸送室及一供吸 入粉末用之崩散室所構成之一錯綜的組合，該吸入粉末可 由球狀九粒構成，或爲一黏附性混合物。駐留室係空氣通 路之一圓盤形部份，係空氣通路係位於劑量測量系統及接 口管之出口之間。其縱向軸係與接口管圓柱體之縱向軸本 體。承載粒子之空氣乃通過一加速室，而沿著駐留室之周 圍終止，且以正切方向被卸入此室內。駐留室之空氣出口 通道位在一圓柱形端處，且與駐留室之圓柱形軸呈同軸關 係。它在相鄰之一輸送室內終止，該輸送室亦爲圓盤形， 且與駐留室共同具有相同之縱向軸。一切向出口通道（稱 之爲崩散室）乃連接至輸送室。朝向駐留室之加速通道， 輸送室之出口通道以及接口圓柱體等具有平行之縱向軸。 據主張：粉主張：粉末由駐留室卸出係漸進式，且於頂峰 流動率已被病人獲致前，大部份劑量並未被釋出。至於先 前述及之元件，持續駐留使得分散力之利用極大化。進一 步之去附聚力於崩散室內發生，粉末流乃由中間輸送室加 速進入該崩散室。於病人方面，崩散通路乃予加寬，以使 減慢空氣及粒子速度，此現象減少嘴巴及咽喉沈積。 對個別吸入器設計而言，所有前述之循環室係必要的 。相對之下，WO 98/26827乃提到粉末去附聚及粒子分類 元件，該元件事實上係乾粉末吸入器之接口管的一伸長部 份。該專利中擋案提到早期乾粉末吸入器發展，其中，旋 風器室業已被用於（a )達成去附聚目的及/或（b )使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' -31 - ----------^---Ί--、玎------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 567075 A 7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 空氣/粉末混合物內之較重及較輕粒子相分離。此類旋風 器之使用乃被作者排斥，蓋因在前述專利申請案中，效率 乃被病人能夠施加於接口管之吸取動力所決定。就被揭示 於WO 9 8/26 827內之發明而言，旋風器室之主要功能並非 達成去附聚作用，亦非視尺寸承離粒子，而是將較重之粒 子保留於軌道內，該較重之粒子已先被位在旋風器室上游 處之”循環區”與較輕之粒子相分離。在一指定之實例中 ，該循環區係本截頭圓錐體，它緊密地被安裝在漏斗形外 殻內。朝向截頭圓錐體之頂部由軸流轉換成螺旋狀流是非 常陡峭。於撞擊此表面之情況下，粒子乃被去附聚，據主 張：較精細及較粗大之粒子乃藉由離心作用而在螺旋形通 路內大幅分離，較精細之粒子沿著半徑較小之螺旋形途徑 而移動之數量要大於較粗大之粒子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於此發明之循環區之下游處，空氣乃由靠近漏斗形殼 之內壁的途徑，沿著截錐體被引向該外殼之中央軸。於制 動力及離心力相對立之此流動區域內，進一步之分類發生 。僅有精細之粒子隨後經過出口管道被卸出，該出口管道 係透過漏斗形外殻上之一蓋板內的狹窄途徑而與截頭體之 軸呈同軸關係。於吸入期間，大粒子繼續與鄰接循環區之 旋風器室內循環，或於此室之底部蓄積，但於循環期間脫 離之粒子則不被卸出而進入呼吸道內，蓋因無氣流由此室 流動至呼吸道。 循環室之另一特別應用乃爲化學品Asmanex (MometasoneFuroate)吸入器 Twisthaler 而呈現者（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 567075 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 US 5 740792，US 5 829434，及 Fan et al.，2000 )。瓦解附 聚物用之Twisthaler之噴嘴包括（a )空腔設備，（b ) 旋渦設備以及烟道管設備。空腔設備及旋渦設備構成所謂 旋渦室（Fan et al., 2000 )。被（部份）吸入空氣，由劑量 計量空腔帶走之粒子乃通過吸入通道而走向旋渦室。此旋 渦室基本上爲一圓柱形中空室，其內壁（旋渦設備）乃在 一弧狀途徑內橫過此室。此壁之作用在於將承載粒子之空 氣流偏轉入正切途徑。當空氣通過烟道管時，被賦予之旋 渦仍然存在。結果，被空氣攜帶之粉末附聚物（其慣性量 遠高於空氣）恒撞擊旋渦室之內壁以及引導游走此室之空 氣的旋渦壁。附聚物亦相互衝擊，導致附聚物間產生相互 之硏磨或粉碎作用。據其敘述：乃藉由於旋渦室內加入繼 發性空氣流而使粒子加速於旋渦室裏面發生之瓦解的臨界 限度（Fan et al.，2000以及US 5 82943 4 )。相對於該專利 C US 5 8 29434 )，Fan等人解釋：烟道管內之粉末—對—牆 撞擊乃是形成供吸入之小粒子之關鍵性之瓦解機制。爲了 在烟道管內更完美地造成該精細粒子瓦解，去附聚設備之 該部份之內壁業已被提供以帶槽之邊緣（例如，以便產生 六角形橫切面）。 前述之觀念中，某些帶有特定之缺點或受限制之應用 。循環室應用之可能結果中之一乃是吸入器之總空氣流阻 之增加，如例如被Meakin等人（1 998 )針對Pulvonal乾粉 吸入器所述及者。特別就具有多於一個室之觀念而言，如 述及於DE 423 94〇2內者，此抗性之增加必須爲實質性。固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 然咼阻並非無條件地爲一缺點（例如，svartengreri等人， 1 9 9 5 )，肺動力減少之病人必須能夠產生足夠之空氣流以 配合器件之足夠性能。不論去附聚元件爲何，上述之產生 足夠之空氣流是需要的，除非使用該帶走劑吸及使粉末去 附聚之固定外部能源。在旋風器室上游之流動輸送管之循 環區內的粒子的預分離，如揭示於WO 98/:26827內者，並 未能減少或消除此問題，蓋因與載體晶體間之分離仍取決 於此區內之分離力量的大小。 主要之關心事乃是精細粒子之黏附於循環型去附聚設 備之內壁上，如在未公開之PC T/NL0 1/00 1 3 3內所述及者。 與精細之藥物粒子接觸之吸入器部份的總表面區通常很大 ，如 DE 423 94 02，WO 98/2 682 7 及 US 5 829434 所針對者。 於正規時間間隔之際，此去類型之附聚設備必須予以拆卸 以供檢查及/或淸潔，此作業總是似乎不可能（例如 DE 4004904 )。對病人而言，拆卸作業必須簡單且不得不 方便。此外，於檢查及/或淸潔後，再裝配不得導至吸入 器故障。精細微小黏附之結果中之一乃是帶有充當崩散設 備之一循環室的大部份乾粉末吸入器不適合於球狀九粒。 就黏附性混合物而定，此問題較少極端性，蓋因較大之載 體粒子掃除來自吸入器壁之黏附性細末。雖然先前評論之 專利中有一些提到粉末之某種駐留於去附聚設備裏面（例 如 DE 4004904，EP 0407028，DE 4239402,以及 DE 1 95224 1 6 ),但就任何元件而言，未有提及駐留時間控 制之可能性。藉由改變通過，分別環繞循環室之部份空氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） J ：IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（32) 流的比率以及改變室之某些尺寸，例如高度及直徑，而達 成之駐留時間變異之可能性被述及於DE 1 95224 1 6內。 先前述及之專利中之數個特別提到粗糙粒子保持，例 如 GB 1 478 1 3 8, EP 0407028，WO 92/05 825， WO 92/04928，EP 0547429，WO 98/26827 以及未公開之 PCT/NL0 1/00 1 3 3。帶有高慣性量而藉容器內之空氣的渦流 運動被投射向外之粒子（述及於GB 1 478 1 3 8內），乃沿著 此容器之內壁循環。它們不能通過接口圓柱體之狹窄管狀 伸長部，該圓柱體係沿著該容器之縱向軸突出而進入容器 內。第二粗糙粒子阱係位在接口圓柱體之出口處之一狹窄 管狀通路。述及於 EP 0407028 A2，EP 0547429, WO 9 8/26 8 27以及未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3旋風器設備係 依據二競爭力道之相同原理操作，該二力道爲離心力及制 動力。但WO 92/04298內之觀念基本上乃不同，雖然分離 作用亦依靠粒子之慣性量。渦旋室下游處之一各別吸取片 乃被敘述，其中，帶有高動量之大粒子乃沿著一直途徑進 入一終端管，然而較精細之粒子則被空氣流抱曳入一側管 內。被分離之粗糙粒子乃在終端管（收集室）之底部被收 集。它必須時時被騰空。慣性撞擊亦爲帶有不同檔板及本 板之撞擊噴射器（如WO 92/05 825內所述及）之分離機制 〇 依據離心力之前述分離元件，某些係以旋風器設備方 式被述及。然而，這種比喻是不正確，蓋因它們並非被設 計來使所有之固體材料與空氣流相分離，但又是依據具慣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) _ -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) 性量，將被空氣傳播之粒子分類成二尺寸類屬，此意即， 它們基本上係空氣分類器，如GB 1 478 1 3 8內所指出者。然 而，除了 WO 92/1 05 825以外，未有專利提及分類器之截止 直徑，此W〇案提供不同類型之撞擊噴射器之實驗恒定値 來說明公式。此專利申請案亦說明：截止直徑亦可予以調 整以適合特別藥物及特別應用。 就空氣流抗性能被控制在某種限度內之觀念而言，僅 有二種觀念爲已知。US 5 829434述及：通過旋渦噴嘴而造 成之壓力降落可藉由更改旋渦室及煙道管間之通路內之空 氣流的橫切面而予以改變。據其敘述：因通過吸入器造成 之壓力降落後宜低於約5 k P a ,俾易於被呼吸功能不全 之病人所使用。就DE 1 95224 1 6內之元件而言，據其解釋 :吸入之空氣流可被分裂成通過崩散室之一部份流以及經 過此室之一部份流，後者係用於建立圍繞射出之氣溶膠雲 斑之一不含粒子之外罩。 發明總論 本發明提供吸入粉末用之一種多花樣之分散器，它可 類型之該介於2及2 5 m g劑量重用之劑量系統， 以及不同類型之粉末調合物（帶有或不帶有載體賦形劑） 組食f用。在一特別設計中，分散器兼充作一去附聚（崩 ：-^------一- · 散；氣溶膠化）設備以及使特別是黏附性混合物分類之空 氣分類器。又有精細之藥物粒子被射出，而較大之附聚物 及載體晶體則被保留在分散器內。對基本設計所作之修正 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 567075 A7 B7 五、發明説明（34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使得在這些混合物內之載體晶體的釋出能夠受時間控制。 在另一修正中，觀念分散器與不含有載體晶體之球狀九粒 間的組合性能予以最適化。分散元件之進一步再設計可藉 由加入所謂純淨空氣之外罩流來控制總吸入器抗性以及上 呼吸道內之粉末沈積，修正亦使得載體在接口管內可以保 留以及使卸料斑之切向分流被排出。 發明之說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 述及於EP 0547429，DE 1 95224 1 6及未公開之 PCT/NL0 1 /00 1 3 3包含該不同應用之一族系之去附聚元件， 所有之元件均爲針對相同之基本設計所作之不同修正。就 所有之觀點而言，部份吸入氣流被引入劑量間隔室以帶來 粉末。連接劑量間隔室及去附聚室之粉末通道的下游區正 切於去附聚室之圓柱形牆，去附聚室具有一圓盤形狀，且 與接口圓柱體共有圓柱形軸。具有相同之縱向軸，且其直 徑遠小於去附聚室之直徑的管狀卸出通道係由最接近接口 管之此室之圓柱形端的中央開始。吸入空氣流之另外部份 則通過去附聚室之圓柱形牆之切向隙縫而進入去附聚室。 這些旁通通道的數目，就被揭示於未公開之 PCT/NL0 1 /00 1 3 3內之觀念而言，可被限定爲一，或如在 DE 1 95224 1 6內之場合，可以更多，此情況乃取決於去附聚 室之特定應用。部份之旁通空氣流乃增加室裏面之切向空 氣及粒子速度。吸入之空氣流的第三部並未被引入去附聚 室，但卻繞向環形孔口，此孔口係與去附聚室之卸出通道 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37- 567075 A7 B7 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呈同軸關係。來自此環形孔口之空氣流乃與來自去附聚室 之承載粒子的空氣流呈同軸關係，藉此構成圍繞氣溶膠之 不含粒子的空氣外罩。 在去附聚室裏面循環之粒子乃受三種不同力道之作用 :空氣之制動力，離心力以及重力。重力與室裏面之空氣 所傳動之粒子的軌跡無關。只要離心力扮演支配性角色， 則粒子將被投射向去附聚室之圓柱形壁。粒子是否順利滾 動或因其與牆間的短暫接觸而激動乃取決於許多因子，例 如去附聚室之負荷，旁通通道之數目以及粒子形狀。又， 粒子尺寸分佈在此方面亦很重要。就某一劑量重來說，假 如粒子尺寸相對地大，則去附聚室裏面之粒子數則小，而 且粒子-對-粒子衝擊之次數受到侷限。此外，室之荷載 粒子會變得不對稱，其不對稱程度乃取決於劑量重以及來 自粉末通道之卸出模式，在另一方面，假若室裏面之粒子 數目遠較高，則粒子間之衝擊次數亦較高，然而負荷會遠 更均勻，蓋因大數目之粒子可更均勻地被散播。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被揭示於DE 1 95 224 1 6內之觀念以及被揭示於未公開 之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之觀念間的差別主要在於使特定應用 最適化，被述及於EP 054729內之觀念係原本之設計而無 最適化設計作爲多重單劑量吸入器之一必要部份，針對該 吸入器，個別劑量業已被移量而投射入可旋轉之空腔內， DE 1 95 224 1 6內之觀念業已針對軟球狀九粒之去附聚作用而 予以最適化，但此觀念對黏附性混合物亦非常適合。被述 及於未公開之PCT/NL0 1/001 33內之觀念業已針對黏附性混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（36) 合物在載體保留爲合宜之應用上加以設計。載體保留之理 由可以不同。由藥物實質沈積於病人咽喉內所造成之可能 不良副作用業已被提及。被釋出之載體粒子當由吸入器被 卸出時，由於其本身之大慣性量作用的結果，會沈積在咽 喉內，即使在低流動速率下亦然，且它們於釋出時，會攜 帶藥物粒子於其表面上。藉將載體粒子由吸入空氣流動抽 出，咽喉沈積情形會相當可觀地減少。但亦就以黏附性混 合物調製成之調合物而言，載體抽出可能爲有價値。被保 留之載體粒子亦可就其殘留之藥物含量加以分析，以獲得 於吸入期間有關藥物-對-載體交互反應以及藥物脫離之 資訊。此資訊要較來自於撞擊器內收集之精細粒子分級部 份的資訊來得正確及可靠，蓋後者資訊會受由黏附於吸入 器之內壁上，入口管及衝擊器台所造成之未重現之損失以 及由最後階段所造成之不完全收集等之影響。 就DE 19522416及未公開之PCT/NL0 1 /00 1 3 3內之二種 去附聚觀念而言，二種類型之調合物的瓦解相轉在基本上 並不相同。當軟球狀九粒沿著一去附聚室之圓柱形壁滾動 時，它們主要會因磨擦而磨損。脫離之精細粒子或主要粒 子之小群束會藉由vanderWaals (或Columbic)力而黏附 於室之壁上，或它們被空氣流拖曳向卸出室。由於此精細 粒子黏附至特別是去附聚元件之圓柱形壁上，被述及於EP 0547429內之觀念並不能在未將（大）所謂掃除劑晶體加至 調合物之情況下，被使用於軟球狀九粒上，如述及於未公 開之PCT/NL0 1/001 33內者，在未使用掃除劑晶體之情況下 $紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) — -39- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（37) ，於去附聚室內停留某一段時間後，球狀九粒之去附聚作 用即告（近乎）完全，但由粒子黏附至吸入器壁上之結果 所造成之發射之精細粒子會減少5 0 %或甚至更多，此減 少率乃取決於藥物之種類。 於DE 1 95224 1 6內所述及之觀念中，旁通通道之數目 已被增加至7個以藉由增加中斷數次來減少圓柱形壁之表 面積，且在室裏面造出一循環模式，該室乃迫使九粒衝擊 圓柱形壁之殘餘區，其衝擊角度較此壁之二相鄰區間之角 度更鈍。九粒恒被九粒及殘餘區間之v'空氣障壁〃所橫跨 ，而非沿著連續之圓柱形室滾動。九粒是掠過而非敲擊這 些區，而且由於接觸面積強烈減少之結果，精細粒子之黏 附於圓柱形壁上乃減低到最小程度、去附聚作用主要係由 旁通流之剪切所造成。當九粒接近圓柱形室之鄰接區時， 它們乃進入一區域，在此區域中，旁通流乃以4 5度之角 度橫貫其軌跡。由於高空氣速度通過旁通通道之結果（它 大約於6 0 m i η之流動速率通入吸入器之情況下， 展現1 0 m 1 / s ),相對弱之九粒乃被瓦解成較小之片 段，且最終破裂成主要粒子或小群束，這些粒子或流束精 細到足以被拖入卸出通道內。 相比之下，依照未公開之PCT/NL0 1/00 1 33內所揭示之 觀念循環之黏附性混合物內之載體粒子則於衝擊後由圓柱 形壁彈回而結果呈不規則形狀，此不規則形狀防止載體粒 子能如同球狀九粒一般順利地滾動。這些軌跡最好可被敘 述爲沿著鄰近之拋物線行走之途徑，全部位在與去附聚室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ ___Β7五、發明説明（38) 之圓柱形軸呈垂直關係之相同平面上，而其頂端係朝向此 室之中央。該由壁彈回後，粒子乃藉受離心力之作用而被 迫反朝向去附聚室，以迎向下一次之衝擊。 同時，粒子乃以正切方向通過此室。於撞擊下，精細 粒子乃脫離載體晶體，其情形乃取決於衝擊壁之角度及速 度，於ΕΡ 0547429及未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內所揭示 之基本觀念中，在去附聚室之圓柱形壁中只有二個中斷。 結果，粒子軌跡僅受少許干擾，而在一定之吸入流動速率 下，高出截止直徑之粒子仍維持很高之效率，拋物線之頂 部與室之圓柱形壁間保持小距離，蓋因衝擊角度非常鈍。 因此，彈回之粒子以及卸出通道間乃維持某一距離，即使 當粒子在拋物線之頂部時亦然。去附聚室裏面之卸出通道 的延長乃藉由減少循環室及卸出通道間之通路而促成近乎 完全之大粒子引出。於此基本之修正中，循環室兼充當去 附聚設備及空氣分類器。圖1乃展示空氣分類器觀念之載 體引出效率，於一低流動速率，分別爲3 0 , 4 0 < / m i η之情況下，就晶狀α -乳糖單水合物之不同狹窄尺 寸分級部份而言，此觀念乃類似於未公開之 PCT/NL0 1 /00 1 3 3內所揭示之觀念，僅針對帶有小於5 0 // m中間直徑之分級部份，效率乃低於9 0 %，於相同分 類器內之可力士丁硫酸鹽之名義上的截止直徑（就尺寸分 佈介於0 · 7及8 7 /z m間之樣本而言），如藉由使用特 別之吸入器接合器，由氣溶膠雲斑之雷射繞射測量所導出 者，乃予標示於表2內。隨著流動速率增加，不僅平均截 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^批衣--^---：---II------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 567075 A7 ____B7 五、發明説明（39) 止直徑減少，個別吸入間之擴展之增加。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 去附聚室之圓柱形壁之中斷，貫穿粒子軌跡之許多旁 通流動，以及揭示於DE 1952241 6內之觀念，即投射入去 附聚室內之卸出室之延長的去除皆影響載體同彈軌跡。撞 擊角度稍微更爲正確，去附聚室裏面之流動模式更爲湍動 ，而循環室及卸出通道間之通路的橫切面乃增加。結果， 載體粒子能夠進入卸出通道，且循環室乃被徐徐變空。如 能預期者，就某種載體尺寸分級部份而言，平均載體駐留 時間乃隨著流動速率之增加而增加，蓋因會保持粒子循環 之離心力增加之故。但流動速度依賴性則隨著平均粒子尺 寸增加而減少；就整體中間直徑高出1 5 0 // m之載體粒 子而言，流動速率效果限制在3 0及9 0 m i η範圍 內。駐留時間隨著平均載體直徑之增加而減少，蓋因粒子 回彈軌道內之變異隨著粒子慣性量及形狀偏差之增加而更 大。大乳糖載體粒子較更精細之晶體更易於帶有遠更不規 則之形狀，即使它來自相同批之乳糖亦然，而被循環室裏 面之切向空氣流動所運作之制動力的校正效果乃隨著粒子 慣性量之增加而減少。載體粒子徐徐釋出之結果， DE 1 95 224 1 6觀念內之這些粒子的平均駐留時間一般乃低於 總吸入時間。上述事實之結果，就相同之黏附性混合物而 言，精細粒子之脫離較依照未公開之PCT/NL0 1/00 1 33之觀 念獲致之粒子移除要來得少完全，於焉具有接近完全載體 引出之優點。 I述者乃爲本發明之最大特徵：（、a )吸入之空氣流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 ' -42- 567075 經濟部智慧財產局Η工消費合作社印製 ΜΒ7五、發明説明（40) 分裂成三不同之部份流，以及（b )圓盤形循環室之存在 ，二者之組合使得下述者變成可能： 造出圍繞氣溶膠雲斑之無粒子的空氣外罩，以減少來 自球狀九粒之嘴部沈積， 將吸入器抗性控制在可使病人感覺舒服以及在上呼吸 道內之藥物沈積方面有利之範圍， 在去附聚室裏面造出一空氣障壁，在球狀九粒之去附 聚的場合中，此障壁會減少精細粒子黏附於此室之黏附上 〇 使大載體晶體駐留於去附聚室內經某一時間，以增加 使精細粒子脫離之可用能量的應用，將粒子依尺寸分類成 一有利於沈積於低呼吸道內（位待釋出）的分級部份，以 及太粗糙以致不能進入作用部位（待保留）的分級部份， 以及 藉於來自吸入器之卸出雲斑內之切向分流之力道，大 粒子沈積於病人嘴巴之前方而非沈積在咽喉內，其結果是 ，大粒子於離開接口管後，立即投射向一邊。此現象使得 病人能夠於吸入後，洗濯嘴巴，且避免由該部份劑量帶來 之全身性或局部性副作用。 本發明之另二方面乃爲載體駐留在去附聚設備內之所 期望之時限以及駐留在去附聚室內之時間控制的可能性。 就駐留時間之控制而言，有關針對黏附性混合物之改 良型去附聚效率的另一觀念業已被發展，如將以本發明之 另一方面的方式加以述及者。揭示於后之另一方面乃是去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ' -43- --------^裝--r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 ____B7_ 五、發明説明（41 ) 附聚室之組裝式建造，它能夠使不同之觀念在相同之乾粉 末吸入器內進行交換，此交換乃取決於待使用之調合物型 類及/或特別之規定，例如對一特定群體之病人所顯現之 一特定空氣流動抗性或完整之載體保留所顯現之一特定空 氣流阻。 本發明在其各式各樣方面乃提供： 配合乾粉末吸入器使用之一崩散設備，它包含一實質 呈圓柱形之空氣循環室，其高度小於其直徑，以及至少二 個空氣補充通道，它以切向於其圓柱形壁之方向，通常在 此壁之相對面，進入此室內，由而適合在此室之裏面造出 一圓形流動模式，二空氣通道具有不同之入口式共同擁有 相同但分叉之入口，俾具有一通路以橫貫吸入器之劑量測 量或劑量供給區，使得單一劑量之粉末數目能夠被流動通 過此通路之空氣拖入循環室內，以及使上述空氣流動通過 之其他通路以充作朝向循環室之一旁通通道，它適合使粒 子加速流動以及在該室之裏面造出更對稱之流動模式；配 合粉末吸入器用之一崩散設備，它具有一管狀卸出通道， 此通道之縱向軸相同於循環室之縱向軸，但直徑則遠較小 ，而該通道之一延長處乃突出而進入所指之室內，其突入 之長度小於循環室之總高度；配合粉末吸入器用之一崩散 設備，它含有除了供循環室用之前述空氣補充通道以外， 尙有一第三空氣通路，此第三空氣通路若非帶有一分離之 入口通道，就是以旋風器旁通通道之分支型式存在，而通 過此入口通道或分支身爲總吸入流之一部份的空氣流可藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^辦衣--〆---：---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -44- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（42) 一空氣流收縮之力而加以控制，上述之第三空氣通路係在 循環室之卸出通道及一共軸之接口圓柱體（其內徑大於卸 出通道）間之一環形孔口內終止，該第三空氣通路係用來 控制吸入器器件之總空氣流動抗性以及造出圍繞氣溶膠雲 斑之淸淨空氣外罩，此外罩乃減少由球狀九粒釋出之藥物 粒子在嘴巴沈積，上述之現象係由於吸入通過帶有一管狀 接口圓柱體（典型上，其直徑小於口腔之高度或寬度）之 吸入器的期間，返回流發生的結果；配合乾粉末吸入器用 之一崩散設備，它包含一個以上（宜爲7個）供旁通流通 過之通道，所有之通道實質上以對稱方式分佈於循環室之 圓柱形壁之周圍上，橫貫吸入器之一劑量間隔室的通道亦 分佈於此圓柱形壁，當使用時，乃在循環之粒子及室之內 壁間提供一所謂之空氣障壁，此空氣障壁係被通過相互間 十分鄰接之旁通通道之空氣流所造成，上述之供旁通流用 之通道亦分佈於該壁之一減少的表面積，此減少之表面積 乃綜合地使強烈減少之精細粒子黏附於該壁上，特別是供 該精細粒子與軟球狀九粒組合使用者；配合乾粉末吸入器 用之一崩散設備，其中，圓柱形壁之剩餘區間的大約 1 5 0度的鈍角乃被進入循環室之空氣供給通道所提供， 使用時，該鈍角會使撞擊角度增加並使粒子由這些壁區彈 回朝向此室之中央，其彈回距離大到可以容許載體粒子接 近或跨過循環室之中央區，由此中央區粒子乃進入卸出通 道，導致來自通過該卸出通道之循環室之載體粒子被逐漸 放出；配合乾粉末吸入器用之一崩散設備，其中，在其卸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） ^辦衣--^---：---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -45- 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（43) 出通道側面上之循環室的頂端乃形成該室之頂板，該頂板 之直徑大於室本身之外徑，由而造出一圓形凸緣，此凸緣 乃由外部旋風器壁伸出且阻擋供空氣通過在圓柱形室及直 徑較大之共軸性管狀接口管圓柱體間環形通道用之一通路 ，其造成阻擋之手段是與所指之接口管圓柱體之內壁，唯 在這些凸緣中而控制此通路之空氣流阻之某些小中斷則除 外，適應循環室之預定的總抗性以控制部份外罩流通過共 軸性接口管圓柱體及循環室（它在此凸緣之更下游處）間 之環形孔口；配合乾粉吸入器用之崩散設備，其中，旁通 通道之數目介於1至8,宜爲3，該旁通通道宜實質上以 對稱方式分佈於循環室之壁之周圍，橫貫吸入器之計劑量 設備的通道亦分佈於循環室之壁之周圍，而循環室之形狀 乃被作成角，宜爲八角，室之壁之各區具有不同之長度， 其中較長之側邊及相鄰之較短的側邊交替更迭，較長之側 邊充當加速測邊，粒子沿著此側邊獲得移動速率以增加撞 擊速度，而較短之側邊則宜與較長之側邊成大約1 3 5度 之鈍角，且適合充當撞擊部位；配合乾粉末吸入器用之一 崩散設備，其中管狀卸出通道在其長邊上面具有不同之內 徑以控制循環室裏面之區域（載體粒子乃由此循環室進入 此通道），進而控制帶有來自循環室之界定尺寸分佈之載 體劑量的卸出速率。且更宜地，控制循環室裏面之平均載 體駐留時間，該駐留時間乃決定精細粒子脫離載體之程度 以及在某一吸入流動速率下，射出之精細粒子劑量；配合 乾粉末吸入器用之一崩散設備，它包含位在卸出室之內部 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -46- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _____B7 五、發明説明（44) 管狀壁上面之縱向脊或片修或或以類似壁對壁方式形成在 該通道內之一框架，該框架，在其橫切面內，宜具有將卸 出室橫向分割成大約4縱向切面之形狀，上述之脊或框架 乃藉由消除針對移動通過管狀卸出室之粒子的切向分流而 提供一流動校正效果。由而使得這些粒子藉由重力作用於 縱向方向而非投斜向一邊之方式被卸出；配合乾粉末吸入 器用之一崩散劑，它包含介於接口圓柱體及卸出通道間之 二同心環狀通道，其中一通道充當一空氣通路，其作用係 使旁通流通向崩散設備以及外罩流；另一通道則充當供被 保留之載體粒子用之一內部貯存室，所指之接口管圓柱體 可在，相對於卸出通道而言，爲縱向方向內位移以便於吸 入期間打開載體貯存室或於吸入後關閉此室，所指之接口 圓柱體係得與未針對載體保留本身未被設計之崩散裝置的 觀念組合使用者；配合乾粉末吸入劑用之一崩散劑，其中 ，進入循環室之補充通道的入口各實質具有正方形橫切面 ;配合乾粉末吸入器用之一崩散設備，它帶有適配一吸入 器系統之主要空間尺寸，以便於崩散設備之各式各樣體系 能輕易與相同之乾粉末吸入器交換，如此包含能適應被用 於吸入器內之粉末調合物之特定要求的一組裝式系統，以 及配合乾粉末吸入器用之一崩散設備，它包含會在劑量系 統及崩散室間之拮抗劑-受體功能之意義上，與對應之機 械編碼設備起交互作用之機械編碼設備，以容許崩散設備 僅連接至預定之劑量系統或吸入器上，以確保崩散設備及 一預定之醫療粉末調合物間有正確之組合。 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21GX297公釐) --------0^--T--：---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（45) 在另一方面，本發明乃關於一吸入器，它含有前述之 崩散設備。本發明乃提供一種配合乾粉末吸入器用之各式 各樣及多重方法，其目的在於：於受大約2及2 5 m g劑 量範圍內之單一劑量之預先活化後，打破病人於透過吸入 器吸入期間，吸入之粉末，無黏合劑之藥物調合物，由此 ，由這些調合物釋出實質量之精細藥物劑量以供於深肺內 沈積，以調合物含有微化型之藥物（其尺寸範圍宜介於1 及5 // m )以及主要地，但非必需地，一種充塡劑或載體 賦形劑（其尺寸大約等同於所謂軟性球狀九粒中之藥物的 尺寸分佈），它亦稱爲軟性球狀附聚物，或包含尺寸遠較 大之晶體，此晶體攜帶以主要實體型式或以小流束型式存 在之藥物粒子，該主要實體或小流束係均勻地分佈於晶體 之表面上，且藉由較緩之交互作用力，例如van der Waals 力，於所謂黏附性，交互性或有序之混合物中被連接，其 中，帶有黏附性藥物粒子之各載體粒子亦可被認爲一附聚 物。 在本發明之另一方法中，此方法包含：當附聚物於室 内循環時，使附聚物重複衝擊循環室之圓柱形壁或相互衝 擊，以便藉由撞擊力或剪切力，使藥物粒子脫離這些附聚 物。 在本發明之另一方法中，此方法包含：藉由制動力及 離心力之作用，使由於慣性量之不同而造成之粒子分離發 生，受主要之離心力作用之大粒子乃保留於室內，而受主 要之制動力作用之小粒子則與吸入之空氣一起釋出，結果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48· 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（46) 是，循環室不僅充當藥物附聚物之一瓦解室，亦充當一空 氣分類器，以便使來自未脫離載體晶體或崩散不足之藥物 ，在嘴巴或咽喉內沈積之情形減少，同時亦帶來下列之益 處：投服予病人之粉末量會減少，如此可使刺激之口感及 胸緊最小化。 在本發明之另一方法中，此方法包含：吸入器之卸出 雲斑具有強烈之正切流動分力，它造成較大粒子，例如不 能到達肺內標的區域之載體粒子，立即於由吸入器之接口 管卸出後，藉由離心作用，斜向一邊投射，由於造成這些 粒子沈積在病人之嘴巴之前部而非在咽喉內，由此減少咽 喉內之不良局部副作用，例如與服用皮質甾類有關聯之聲 音變粗噯，念球菌病，它係由未脫離載體粒子之藥物粒子 沈積所引起，其益處之另一點則在於易於經由口洗濯而移 除這些載體粒子。 載體在去附聚室內循環之期望持續時間乃取決藥物粒 子可脫離此室內之載體晶體的速率。被揭示於未公開之 PCT/NLO 1 /00 1 3 3內之基本空氣分類器乃提供硏究此脫離速 率之可能性。被此分類器保留之載體晶體可於吸入後可就 殘留之藥物方面上加以分析，以載體殘餘（C R )作爲吸 入（循環）時間之函數 '就於此空氣分類器觀念帶有三個 不同之載體分級部份之0 · 4%budesonide混合物而言， 於吸入流動速率6 0 < /m i η (等於9 · 3 k P a )之 情況下，載體殘餘（以佔最初藥物負荷之百分率計）乃列 示於圖3 A內。所用之載體分級部份分別爲4 5 - 6 3 1 „IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47)

"m， 150 — 2〇0//m 由 Pharmatose 150M ( DMV

International，The Netherlands)及 1 50 — 200#m 由 Capsulac 60 (Meggle GmbH，Germany)。因爲較小之載體通 路發生（圖1 )，所有之載體殘留値已被推延至1 ο ο % 載體引出。二不同之混合時間被使用：於Turbula混合器內 ，於 9 0 r .p .m. (W.A· Bachofen，Switzerland)下混合 1 0及1 2 0分鐘。於混合1 0分鐘後，混合物之釋出曲 線（1 0 0減去C R )乃呈現於表3 B內。 圖3 A乃列示：於1 0分鐘之混合時間後（開口符號 )，於此類型之分類器內，於吸入之最先半秒期間內，載 體殘餘最強烈地減少至最初載體荷載之大約5 0 %。於接 下來之1.5秒內，藥物之另外20至25%被脫離，而 載體殘餘進一步減少至約3 0 % (於2秒之總吸入時間） 。且甚至於吸入6秒後，終點尙未到達，它似爲最初藥物 承載之1 0 %附近。此結果證明：就此類型之分類器而言 (於6 0 m i η速率下），不同之載體分級部份間之 差異並非戲劇性。 圖3 Α亦展示：混合時間增加造成藥物粒子脫離速率 減少。舉例來說，於分類器內循環一秒後，由於混合時間 由1 0分鐘增加至1 2 0分鐘之結果，平均載體殘餘（就 所有之三載體分級部份而言），乃由4 2 %增加至7 0 % 。又，基於相同之脫離速率，於混合1 0分鐘後，〇 . 5 秒循環時間所帶來之效果等於混合1 2 0分鐘後，近乎3 秒鐘之循環時間所帶來之效果。這些結果符合Staniforth 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------衣—^---：---1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •50- 567075 A7 B7 五、發明説明（48) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 9 8 7)所介紹之總混合觀念，意指：於混合期間，存在著進 行中之藥物附聚物破裂作用，它導致隨著混合時間之增加 ,由藥物粒子間之支配性內聚力朝向主要藥物及載體粒子 間之黏附力徐徐改變。此現象與另外理論（它述及：於吸 入期間，移離力握住較大之藥物附聚物要比握住主要藥物 實體來得好（Aulton and Clarke, 1 996 ))說明粉末混合時 間之增加造成精細藥物粒子脫離速率之減少。 相較於最銷售之乾粉末吸入器，述及於未公開之 PCT/NL0 1/00 1 3 3內之基本空氣分類器係一高度有效之去附 聚元件，述及於DE 1 95 224 1 6及EP 0547429內之觀念亦然 。此乃被列示於圖4內，它呈現來自這些觀念及某些市售 器件之精細粒子分級部份，此粉末分級部份係於橫過這些 器件之4 k P a壓力降落下被收集在一針對帶有不同藥物 及不同類型載體材料之黏附性混合物之階式撞擊器內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C I I代表被揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內之基本類 型分類器（如同於圖3 A及B內使用者），而Novolizer則 爲呈現於DE 1 95224 1 6內之觀念的市售版。使用C I I獲 得之精細粒子分級部份係來自帶有0 . 4% budesonide以 及述及於圖內之市售Pharmatose型載體之混合物。使用 Novolizer獲得之結果係針對帶有1 % budesonide或1 % salbutamol sulfate及述及於此圖之敘述性文字之載體材料 之混合物。針對市售之d p i ’ s，二種不同之調合物亦 受試驗（見敘述性文字）。所有之吸入時間爲3秒鐘。使 用C I I及N 〇 v ο 1 i z e r獲得之平均精細粒子分級部份平均上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 567075 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（49) 爲使用市售之dpi’ s，通過吸入器之相同壓力降落下 獲得之分級部份的二倍高。 來自試驗吸入器C I I及Novo lizer內之市售吸入器及 空氣分類器之精細粒子分級部份的可能說明是：（a )使 用來自吸入通過器件的可用能量的效率不同以及（b )對 所用之調合物而言，性質不同，該調合物含有標準之乳糖 以針對C I I及Novolizer。可利用來使粉末崩散之能量（ Nm)之數量可藉由將越過吸入器之壓力降落乘以通過器 件之平均容量空氣流動速率（m 3 · s _ 1 )及吸入操作之 持續時間。粉末破裂內之不同效率可能爲下列二項之結果 :針對去附聚作業展現之不同能量消散速率（N m . s 一1 )及/或（b )能量消耗之不同持續時間；後者係粉末在 吸入器器件裏面之不同駐留時間的結果。非常顯而易見的 是：對於所帶有之能量消散速率低於用於圖3 A及B上之 分類器之能量消耗速率的吸入器而言，藥物脫離速率亦較 低。此亦即，於獲致精細粒子脫離載體粒子之相同程度上 ，較長的駐留時間是必需的。假若在另一方面，能量消散 速率可以增加，則駐留時間可以減少，對於不能維持必需 之吸入操作於某一持續時間之病人而言，駐留時間之減少 意即減少不完全之劑量吸入的風險。 最近之調整性指南規定：完全之劑量可於2公升內被 吸。此要求乃將劑量於6 0 m i η之平均流動速率下 ，駐留於去吸附聚室內之時間限制爲2秒鐘，進一步將輸 送脫離之精細藥物粒子至呼吸道內之作用部位之一某容量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52- 567075 A7 B7 五、發明説明（50) 空氣之要求加以考量時，會發現到：藥物粒子脫離宜於此 流動速率下，吸入運作開始後1至1 . 5秒內完成。針對 被揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 3 3內揭示之空氣分類器所 作之限制包括僅大約6 0至6 5 %劑量可脫離如於圖3 A 及B之實驗內所用之載體材料（它爲可由這些載體釋出最 大値之大約7 0 %。此現象說明：爲何作用於使粉末破裂 之能量消散速率（N m . s — 1 )之進一步增加業已成爲本 發明之一重要方法。 駐留在循環室內之時間可依下列方式予以控制（a ) 針對黏附性粉末混合物選擇適當之載體粒子分佈，（b ) 限制通道吸入器器件之可獲得之流動速率以及（c )改變 循環室之卸出通道之直徑。平均載體直徑及吸入流動速率 對於駐留於述及於后之型類之特定循環室內時間的效果例 乃述及於圖5內。此資料業已藉由測量越過設備之壓力降 低之減少而予以獲得，而該壓力降落之減少乃由於粒子存 在於室內之結果。在無粒子存在之情況下，在室裏面循環 之空氣的湍流遠高於在相同流動速率下，充滿粒子之循環 室內之空氣的湍流。與空氣之慣性量相較之下，粒子乃藉 其遠較高之慣性量，順利地在室內達成流動模式。結果， 通過室之壓力降落乃於粒子之存在下變得更低。此差異可 以吸入時間之函數加以測量。當壓力降落之減低被減低至 0時，所有之粒子業已通過此室，如於吸入完全後，藉由 檢查循環室而予以校定者，及藉由於吸入期間，使用雷射 繞射技術，對來自吸入器之卸出雲斑施以光學濃度測量而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 【装-

1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 567075 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（51 ) 予以核定。 就大於1 2 5 /i m之粒子而言，流動速率之效果，在 用於準備圖5之觀念中，近乎可以忽略。再者，於此觀念 中，此類粒子之駐留時間符合前述之至多1 · 5秒鐘之期 望範圍。此乃爲去附聚元件之預定設計及尺度所達成的結 果。流動速率乃隨著平均載體尺寸之減少而增加，且針對 此特定觀念，於9 0 m i η情況下，導致大於3秒鐘 之一極大値。就遠較低之流動速率而言，駐留時間近乎不 受載體粒子分佈之影響。 駐留時間可藉由改變循環室之卸出通道的直徑而更佳 地予以控制。此乃列示於圖6內，其所針對之觀念乃如同 圖5內之實驗所使用之觀念，圖6之實驗係使用二不同之 直徑：7及8 m m。此圖內之開口式符號係代表帶有廣尺 寸分佈之市售乳糖產物，而密閉式符號則針對衍生自 Pharmatose 110M之狹窄分級部份。帶有平均直徑1 5 0 // m以上（此直徑係藉由將卸出通道之直徑由7 m m增加 至8 m m而獲致者）之產物，其駐留時間近乎爲在此類型 循環室內之駐留時間的5 0 % (在6 0 m i η速率下 )。這些只不過爲說明（a )在此類型去附聚室內之駐塯 時間之控制的可能性以及（b )時間之範圍，在此範圍內 此室內之粒子循環可被改變。 除了前述之效果以外，亦有藥物載荷對載體駐留於循 環室裏面之時間的效果，如針對三種不同之載體材料及二 種不同之藥物載荷，依照如同用於表5及6之觀念所列示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " — -54 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 者C充作實例），圖7之實驗係使用7及8 m m卸出通道 (劑量重爲大約1 4 m g )。藥物載荷對載體分級部份之 駐留時間所展現的效果，對帶有相對大直徑之載體而言是 很小，但對直徑遠較小之粒子而言則非常重大。使駐留時 問延長的理由是：藉由使脫離之精細粒子分散入空氣中而 使於去附聚室裏面循環之空氣的慣性量增加。氣溶膠之慣 性量變得較高（相對於無粒子之空氣之慣性量）之結果是 :於載體粒子與吸入器壁撞擊及/或相互撞擊而導致載體 粒子於其他方向內驅散後，室裏面之載體粒子途徑可能更 佳地角度被引導成原來之環形運動。對於本身具有最低之 慣性量之最小載體晶體而言，校正效率爲最高。此效果隨 著卸出通道之直徑增加而減少：就使用8 m m通道之觀念 而言，即使針對6 3 - 1 0 0 A m之分級部份，其效果已 被減小。 能夠影響調合物駐留在循環室內之時間的所有前述變 數可加以控制，唯病人所爲之吸入操縱則除外。然而，藉 由選擇載體材料之適當尺寸分佈，吸入流動速率之效果可 予減少到最低限度（圖5 )。由往後所揭示之此類型去附 聚元件所達成之藥物粒子脫離的觀點來看，相對大載體粒 子之使用並非問題之所在。此恰與前述之許多其他元件成 對照。此事實可由圖3及4變得淸楚。圖3內之分級部份 1 5 0 - 2 0 0 // m所展示之精細粒子脫離速率乃相同於 遠較細之分級部份4 5 - 6 3 M m (於6 0 m i η ) 二者之精細粒子脫離速率乃朝向相同之終點値。對呈現於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 567075 A7 B7 五、發明説明（53) 圖4內之混合物中之Pharmatose 110M及Capsulac 60而言 ，其中間直徑（來自乾雷射繞射分析）分別爲大約1 3 0 β m (Xi〇〇=365//m) , 190#m(Xi〇〇 = 3 6 0至4 6 0 // m )，視批次而定。由劑量可再現性之 觀點來看，較大之直徑甚至爲可取者。 使用差示壓力降落減少方法測得之駐留時間乃等於載 出由循環室完全卸出所需之時間。因爲載體粒子之通過或 多或少由吸入之開始漸進，在循環室之平均駐留時間遠較 短。假若吸入總劑量必須在2公升以內，總載體宜必須有 1 · 5公升內完全通過，以使留下一些容量（0 . 5公升 )來把精細之粒子輸送至作用之部位。因此，在去附聚室 內之平均駐留時間，於6 0 m i η之速率下，乃遠短 於1 · 5秒鐘（於完全恒定卸出速率之場合約〇 . 7 5秒 )。 由圖3，下列之結論可以作成：於〇 · 7 5秒後，精 細粒子脫離僅大約爲劑量之6 0 % (就於未被公開之 PCT/NL01/00133內之既有之高效性基本空氣分類器及相當 普遍之載體材料，如Pharmatose或Capsulac分級部份而言 )。此事實包括：4 0 %劑量因載體晶體連合沈積於病人 之嘴及咽喉內而被浪費掉。該部份劑量有可能對這些部位 造成不良之局部副作用。由被釋出之6 0 %藥物劑量，某 些是亦被吸入器及因嘴部蓄積所漏失，意指少於一半之劑 量能有效進入標的區，但假設：在此部份之劑量範圍內之 所有藥物粒子（或小附聚物）具有正確之尺寸分佈。此爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I--------衣 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 567075 A7 B7 五、發明説明（54) 觀念之進一步改良的爭辯。由一吸入器增加精細粒子輸出 之一可能性是使粉末調合物在載體性質及混合時間上最佳 化（例如圖3 A及3 B )。此門徑並非在本發明範圍內。 另一途徑則是使吸入器效率在針對粉末去附聚之能量消散 速率方面上增加。針對黏附性混合物之吸入器效率的改良 乃爲本發明之一方法，如先前所提及者。 於相同之循環時間內，精細粒子由循環室內所寄宿之 載體晶體脫離出來之效率可藉由下列之方式予以增加（a )增加載體粒子在撞擊上之速度，（b )增加在該循環時 間內之撞擊次數以及（c )使撞擊角度最佳化。撞擊上之 粒子速度不僅取決於循環室裏面之空氣速度，亦取決於藉 制動力來再度加速粒子之二撞擊間的可利用的時間。當載 體粒子撞擊吸入器壁時，它們需要放鬆其部份動量以產生 慣性量，以其特別是作用於吸附性藥物之減速力。就撞擊 間必需之加速時間而言，（a )撞擊後之殘餘速度（於新 方向中），（b )二撞擊區間之距離，（c )室裏面之空 氣速度以及（d )粒子質量爲最切題者。至於朝向接下來 之衝擊區撞擊後之殘餘速度，撞擊角度亦爲最重要。 揭示於未公開之PCT/NLO 1 /00 1 3 3內之圓形室之圓柱形 壁僅具有來自空氣通道之二湍流。就於此室內循環之粒子 而言，它們與該圓柱形室撞擊之角度爲非常鈍之角度。因 此，因撞擊而造成之動量損失並不極端，結果是殘餘之速 度非常高。當空氣速度高時，粒子以高速度在此室內循環 ，此外，撞擊次數/每單位時間亦很高。高速度及高撞擊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -57- 567075 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（55) 次數補償撞擊之相當鈍角度。且因爲沒有載體通過，使粒 子脫離之能量消耗乃針對吸入之全部持續時間而來，如此 造成去附聚元件高度有效。就字樣上來說，使用此類型元 件獲得之精細粒子分級部份對流動速率具有高度依賴性。 就揭示於DE 19522416內之觀念而言，撞擊循環室之 內壁之殘餘區段的角度爲4 5度，它在撞擊角度及殘餘粒 子速度間之平衡內爲最適者，但區段間之距離很短，除此 以外，通到循環室之旁通通路之數目很高，它減少這些通 道裏面之空氣速度。因此，於撞擊後，載體粒子在新方向 內之加速並非達到最大。此觀念非常適合軟球狀九粒之崩 散，如前所述者，但對黏附性混合物而言，最佳之可能結 果並未能獲得。 就敘及於后之針對黏附性混合物之新發展出的觀念而 言，循環室之基本形狀爲帶有八個角之八角形，各角爲 4 5度。然而，相對於DE 1 95224 1 6，並非八角形之所有邊 具有相同之長度：四個較長之邊與四個較短之邊交替更選 。較短之邊包含供載體粒子撞擊之部位。又，相對於該前 述之觀念，旁通通道之數目僅爲3。因此，於通過循環室 之相同吸入流動速率下，在這些通道裏面之空氣速度遠較 高。因此，針對室裏面之載體粒子加速的制動力遠較高。 粒子乃沿著八角形之最長邊被加速，並撞擊相鄰之較短邊 。針對粒子加速之較高的原制動力以及較長之軌跡共同促 成較局之撞擊速度。 平均上，粒子乃以撞擊之相同角度由撞擊邊彈回，且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 567075 A7 ___B7_ 五、發明説明（56 ) 於偏轉後，粒子立即朝向接下來之撞擊邊加速。然而，由 於載體粒子之不規則形狀，粒子會在其他方向散射。於較 高速度下發生此散射之結果（相較於依述及於DE 1 95224 1 6 內之觀念，於相同之流動速率下，載體粒子之撞擊速度） ，通過卸出通道之速率乃較高。固然該卸出速率可藉由選 擇適當之載體粒子分佈及卸出通道之直徑而很好地加以控 制，如先前所討論者。於未公開之PCT/NL0 1/00 1 33內所揭 示之最高載體循環速度（所有觀念之速度）並不會由該基 本空氣分類器觀念導致最高之載體卸出速率，蓋因撞擊之 角度爲鈍角以及投入循環室內之卸出室延伸之緣故。此觀 念中之大部份粒子並未於卸出通道之方向內散射，而數個 被散射之粒子並未能進入此室，蓋因由分類器之頂壁突出 之延伸部份存在的緣故。 在相同之吸入流動速率下，粒子在新發展觀念內循環 時之平均粒子速度乃介於揭示於DE 1 95 224 1 6及未公開之 PCT/NL0 1 /00 1 3 3內之觀念之速度之間。其理由乃是：於此 新觀念內之撞擊部位間的距離短於粒子朝向室裏面之空氣 速度加速所需之距離。該現象具有一益處，即，精細粒子 分級部份（F P F )較未公開之PCT/NL0 1/00 1 33之分級部 份不依賴吸入之流動速率。 至於帶有近乎一完全載體保留之觀念（未公開之 P C T/NL 0 1 /0 0 1 3 3 )，F P F亦依賴駐留在針對黏附性混合 物之新發展觀念之循環室裏面之時間。此事實乃列示於圖 8內，圖8係針對此新觀念之二不同設計（開口及密閉符 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-59- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _______B7___ 五、發明説明（57 ) 號）經與來自述及於DE 1 95 224 1 6 (星標）之去附聚設備的 F P F 作比較，使用 Capsulac 60 及 2 % budesonide 之一 混合物而得者。密閉符號代表來自此觀念之最有效設計的 F P F。增加之效率業已將使大約4 0 %藥物粒子脫離載 體粒子所需之循環時間由2秒減少至1秒。 此圖乃列示駐留時間及F P F間之相同於圖3 B內之 類型的相互關係。就圖3 B內之基本空氣分類器而言，外 罩流並未加以使用。結果，於實驗期間，整體吸入空氣流 乃被引導通過去附聚室。就針對載體通過受控制之黏附性 混合物的新發展之觀念（圖8內）而言，約1 / 3之總流 動速率業已被用作外罩流以便將此觀念中之空氣流動抗性 限制至病人可接受之値。圖3 B內之曲線代表已脫離載體 晶體之藥物的百分率，而圖8內之曲線則針對於階式撞擊 器內收集之精細粒子分級部份。因此，該二類型曲線之差 異應乃爲吸入器器件內及進口管內之藥物之黏附至撞擊器 上。藥物通過最後撞擊器台時亦會造成精細藥物粒子分級 部份之損失。最後，圖3 B內之駐留時間係針對近乎完全 之載體分級部份，而圖8內之駐留時間則爲載體完全卸出 所需之時間。在新發展之觀念內之載體循環的平均持續時 間，因此，大約爲呈現之駐留時間的一半。 於考量這些不同之後，由圖3B及8之比較，下列之 結論可以獲得：新發展之觀念及呈現於未公開之 PCT/NL0 1/00 1 33內之觀念間之效率差異非常重大。針對圖 8內之最佳化觀念而獲得之精細粒子分級部份，於駐留時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · -- -60 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567075 Α7 Β7 五、發明説明（58) 間1秒後，佔劑量之大約4 5 %，此意指：平均循環時間 僅約0 · 5秒。此百分率約相同於0 . 5秒後，於圖3 B 內發現之藥物粒子脫離之百分率。所以，於針對下列二項 作校正後：（a )由於在吸入器及進口管內黏附而造成之 F P F損失以及（b )通過去附聚室之流動速率的差異（ 應用外罩流之結果，新發展之觀念所用之流動速率減少 1 / 3 )，於半秒鐘內藥物之脫離遠高於此新觀念中之藥 物脫離。藉由減少外罩流，進一步之效率增加是可能，但 由而導致之對空氣流阻增加可使病人對吸入器之使用的合 意度變得較低。 於考量新近之調整性指令的情況下，針對高於6 0 < /m i η之流動速率，將駐留時間減低至小於1至1 . 5 秒之期間，似乎或多或少帶有強迫性，前述之調整性指令 要求完全之劑量可於二公升內予以吸入。 如圖8內所列示者，此調整性指令將精細之粒子分級 部份，就黏附性混合物而言，限制至大約4 0至5 0 %名 義上之劑量，即使當黏附性混合物係由一高效率崩散裝置 被吸入。特別就達到1秒之範圍而言，F P F乃隨著循環 時間之減少而強烈地減少。職是之故，將駐留時間非常小 心的轉變是必要的，以使由一吸入劑量獲得最佳之可能治 療效果。於循環時間之相同範圍內（0至1秒），黏附性 混合物內之載體材料之性質-此性質與藥物粒子之脫離最 有關聯，亦爲最緊要者。因此，高達1秒駐留時間之良好 粉末去附聚作用是難以達成，而在重新考量前述之要求上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） *« 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _ B7 ____ 五、發明説明（6〇) 出效率係針對不同類型之晶狀α 一乳糖單水合物之狹窄尺 寸分級部份之平均載體直徑的函數。劑量重爲2 5 m g。 圖2係展示類似於未被揭示於未公開之 PCT/NL0 1/00 1 3 3內之觀念之空氣分類器之截止直徑的一繪 圖，該截止直徑係通過針對具有〇 . 7及8 7 // m間之相 對寬度尺寸分佈之colistin sulfate之分類器之流動速率的 函數，前述之相對寬度尺寸分佈係於R0D0S分散後，使用 雷射繞射裝置予以測量者（Sympatec，HEL0S緊密，model KA，帶有1〇 0mm透鏡）。截止直徑値等於來自對氣溶 膠雲斑進行雷射繞射分析而得之X i。〇 —値，該氣溶膠雲 斑則來自連接至特別吸入器接合器之試驗吸入器（ R u G ’ s試驗模式）； 圖3 A係展示推延至1 〇 〇 %引出之載體殘餘的一繪 圖，該載體殘餘係針對含有0 · 4 % b u d e s ο n i d e之黏附性 混合物且於使用類似於被揭示於未公開之PCT/NLO l/oo 133 內之觀念之空氣分類下，於6 0 i η之速度下，作 爲吸入時間之函數，帶有開口符號之連續線代表於1 〇分 鐘混合時間後之混合物，帶有密閉符號之間斷線則代表 1 2 0分鐘混合時間後之混合物。載體材料係導自

Pharmatose 150Μ 之過篩分級部份 4 5 — 6 3 //m及 1 5 〇 —200/zm，以及導自Capsulac 60之尺寸分級部份 1 50 — 200# m。劑量重爲 25 mg ; 圖3 B係展示藥物釋出速率之一繪圖，此藥物釋出速 率係針對含有0 · 4% budesonide之混合物，於6 〇 < / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' —-- -63- ----------參------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _B7 _ 五、發明説明（61 ) m i η之速率下，使用類似於被揭示於未公開之 PCT/NL0 1/00 1 33內之觀念的一空氣分類器而測得。此曲線 係以1 0 0減掉圖3 Α內之値而加以計算； 圖4係展示精細粒子分級部份之一繪圖，該藥物釋出 速率係針對某些市售之dpi’ s及本發明之二種不同之 觀念，上述者皆用黏附性混合物，越過吸入器得4 k P a 。Glaxo Diskus 及 Diskhaler 皆配合使用 Flixotide 及 Serevent調合物；I S F吸入器配合使用 budesonide ( Cyclocaps，Pharbita)及 Foradil ( Ciba Geigy)。空氣分類 器（類似於未公開之PCT/NL0 1/00 1 33內之觀念）配合使用 針對指示之pharmatose載體的〇 .4% budesonide混合物 ;Novolizer (配合 DE 1 95224 1 6之觀念者）配合1% budesonide 或 l%salbutamol/Capsulac 60 混合物（每藥物 之左柱）以及 1 %budesonide 或 1 %salbutamol/capsula + 5 %Pharmatose 450M (每藥物之右柱）； 圖5係展示導自Pharmatose 110M之狹窄過筛分級部 份的駐留時間的一繪圖，該駐留時間係於三種不同流動速 率下，針對黏附性混合物且使用8 m m卸出通道之新發展 的觀念內，作爲平均粒子直徑之函數。劑量重爲1 〇至 1 1 m g ; 圖6係展示於針對黏附混合物之新發展的觀念內’就 二種不同之卸出通道，於60 η之速率下’不同 類型之狹窄過篩分級部份之駐留時間的一繪圖。密閉之符 號代表導自Pharmatose 110Μ之狹窄過篩分級部份；開口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^------、訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（62 ) 之符號則針對帶有不同直徑之市售乳糖產物。劑量重爲約 1 1 m g ; 圖7A及B係展示帶有二不同藥物載荷（0 · 4及 4 · 0 % budesonide)之黏附性混合物之駐留時間的一繪 圖，此駐留時間乃針對分別使用7 m m (圖7 A )及8 mm (圖7B)之卸出通道，於6 0 </mi η之速率下 ，經與未混合之載體材料作比較者，劑量重爲約1 4 m g 。載體分級部份業已導自Pharmatose 110M ( 6 3 — 1 0 0 及 1 50 — 200//m)及 Capsulac 60 (150 — 200 // m )； 圖8係在針對黏附性混合物之新發展之去附聚元件原 則之不同觀念之內展示精細之粒子分級部份，此分級部份 係作爲駐留時間之函數，且以Fison型之四階段Lenz Labor* 撞擊器，於橫過器件大約4 k P a之情況下予以測量者。 混合物：帶有 2 % budesonide 之 Capsulac 60。圖 5，6 ，7及8內之駐留時間業已由d P -抑制測量予以獲得。 圖9係使載體保留之崩散裝置之基本空氣分類器觀念 的立體透視圖； 圖9 A係圖9之組裝式基本空氣分類器觀念之一橫切 面圖； 圖1 0係一繪圖，此繪圖展示基本空氣分類器裏面之 空氣流線的主要分流以及粒子軌跡，這些分流及粒子軌跡 係回應作用於這些粒子之力道； 圖11係在循環室裏面帶有一空氣障壁之觀念的立體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^、訂^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -65 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（63) 透視圖，此障壁防止精細粒子之實質黏附至內室壁上，特 別是於軟球狀九粒破裂之期間； 圖1 2係帶有分離之側面及撞擊側面及載體晶體之控 釋速率之一觀念的分篩圖；以及 圖1 3 A及E係循環室之頂板之某些不同之修正的分 解圖，此循環室連接著卸出通道以針對列示於圖1 1及 1 2之觀念。 圖示之簡要說明 圖1係展示，於30及40 </mi η之速率下，空 氣分類器之載體引出效率之一繪圖，此空氣分類器類似於 揭示於未公開之PCT/NL0 1/00 1 33內之觀念。 圖2係展示類似於未被揭示於未公開之 PCT/NL0 1/00 1 3 3內之觀念之空氣分類器之截止直徑的一繪 圖。 圖3八係展示含有〇.4%1)11(168011丨(16之黏附性混合 物之載體殘餘的一繪圖。 圖3Β係展示含有〇 . 4% budesonide之混合物之藥 物釋出速率之一繪圖。 圖4係展示，針對某些市售之dpi’ s及本發明之 二種不同之觀念之精細粒子分級部份之一繪圖。 圖5係展示導自Pharmatose 110M之狹窄過篩分級部 份的駐留時間的一繪圖。 圖6係展示於針對黏附混合物之新發展的觀念內，就 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） I II I^1 I —1TI I —.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -66- 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（64) 二種不同之卸出通道於不同類型之狹窄過篩分級部份之駐 留時間的一繪圖。 圖7A及B係展示帶有二不同藥物載荷（0 · 4及 4 . 0 % b u d e s ο n i d e )之黏附性混合物之駐留時間的一繪圖 〇 圖8係展示在不同觀念之新發展的去附聚元件原則之 精細的粒子分級部份之駐留時間函數繪圖。 圖9係使載體保留之崩散裝置之基本空氣分類器觀念 的立體透視圖； 圖9 A係圖9之組裝式基本空氣分類器觀念之一橫切 面圖； 圖1 0係展示基本空氣分類器裏面之空氣流線的主要 分流以及粒子軌跡的繪圖。 圖11係在循環室裏面帶有一空氣障壁之觀念的立體 透視圖。 圖1 2係帶有分離之側面及撞擊側面及載體晶體之控 釋速率之一觀念的分篩圖。 圖1 3 A及E係連接著卸出通道之循環室的頂板之某 些不同之修正的分解圖。 主要元件對照表 1 中央吸入器外殼 2 粉末流動通道 2 A 粉末流動通道之最終區段 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） I---------私衣------1T------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 567075 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65) 3 循 室 4 次 要 圓 體 5 圓 柱形 壁 6 區 段 2 2 之 底 部 7 中 央 吸入 器 外 殻 1之 頂 板 8 循 環 室 3 之 頂 板 9 旁 通 流 動 通 道 9 A 旁 通 流 動 通 道 9之 最 終 區 段 1 〇 圓 柱形 壁 1 0 A 圓 柱形 壁 1 0之 較 厚 段 1 0 B 圓 柱形 壁 1 0之 較 薄 段 1 1 孔 □ 1 2 環 形 室 1 3 管 狀 接 □ 圓 柱 體 1 4 頂 板 8 之 周 圍 1 4 A 1 4 B 圓 柱形 牆 之 不 同 1 5 凸 部 1 5 A 楔 形 縫 隙 1 6 局 部 中 斷 之 突 起邊 緣 1 7 輪 緣 1 8 空 間 1 9 卸 出 通 道 1 9 A 通 道 1 9 之 下部 件 1 9 B 通 道 1 9 之 其他 部 件 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66) 1 9 C 頂輪緣 2 0 接口圓柱體之頂板 21 狹窄通路 22 (圖9) 循環室3之內壁之殘餘區段 2 2 (圖1 2 )較短邊 2 3 內壁 2 3 A 上區段 2 3 B 下區段 2 4 外壁 2 5 空腔 2 6 缺口 2 7 上輪緣 2 8 圓形洞口 2 9 下輪緣 3 1 縱向脊 3 2 較長邊 3 3 圓體 3 4 框架 先前所摘要之發明及其所有之專一性特點，如部份說 明於圖1至8內者，將由下列之技術敘述得以明瞭，此技 術敘述必須特別配合圖9及1 3內之繪圖一起硏讀。 內行人士將知悉：圖9至1 3係藉由實例展示可能之 體系，且這些體系可於不違背述及於摘要及進一步定義於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I^IITI^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 ___B7_ ___ 五、發明説明（67 ) 申請專利範圍內之範圍的情況下，加以修正。 在令說明書中，相同或類似之元件係以相同之參考數 字加以標明以易於瞭解本發明。 圖9展示連接至一吸入器殼體1之基本空氣分類器， 但未描述劑量機轉，透過此機轉代表單一劑量之粉末數量 乃被通過粉末通道2之部份吸入空氣流帶走。空氣分類器 之循環室3係呈圓柱形，此循環室3具有小於其直徑之高 度，且在由室3之圓柱形壁5過渡至底壁6之位置處帶有 一小圓體4。通過粉末通道2之承載粒子的空氣乃於到達 循環室3之頂板8後被迫改變其流動方向，而以9 0度之 角度轉入粉末通道2之最後區段2 A內，此區段係以正切 於循環室之圓柱形壁之方向接近循環室。在循環室3之對 邊上，乃爲旁通流進入此室內之進口處，它係吸入流之第 二構件，且爲旁通流通道9之最終區段9 A。旁通流通道 9之該最終區段亦以正切於循環室3之圓柱形壁3之方位 被建構以便支撐該室3裏面之基本上圓形空氣流，如圖 1 0內所示者。粉末流動通道2及旁通通道9等之最終區 段2 A及9 A之通道（具有正方形橫切面）約爲分類器之 循環室之深度的一半。在最終區段9 A之上游處之旁通流 動通道9業已藉由在相同於旁通流動通道9 A之深度之高 度範圍內將鄰接通道區段9 A之循環室3之外部圓柱形壁 區段1 〇 A之厚度減少至與較薄之區段1 0 B之直徑相同 ，且使厚度縮減之高度成爲旁通流通道9 A之最終區段之 寬度而予以造出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------餐------、訂------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -70- 567075 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68) 循環室3之圓柱形壁1 〇帶有二較薄之區段1 0B及 二較厚之區段1 0A。通過該等區段之空氣通路2及9業 已被建構，所有之四區段各以約9 0度之角度在此壁之周 圍之等部份處延伸。在中央吸入器外殼之頂板7內，於對 應於壁1 0之較薄區段處存在著孔口 1 1 ，它充當通路以 供部份旁通流及外罩流通過。通過這些通道1 1之空氣乃 進入環形室12，如圖9A內，管狀接口圓柱體及循環室 3之圓柱形壁間所列示者。由於循環室3之圓柱型壁1 0 在厚度上有局部差異，導致環形室1 2具有不同之寬度。 圖9及9 A並未展示吸入流之進入孔口以及該吸入流於通 過粉末通道2而進入循環室之前，分裂而進入橫過吸入器 之劑量測量或劑量補給區段之分流，以及（2 )通過孔口 1 1而進入環形室1 2之另外分流。這些方位係吸入器設 計之一部份，但與本發明並無直接關係。 在圖9中，循環室3的頂板8係分離之構件，其因被 適度塞入接口圓柱體13而受壓接合此圓柱體。接口圓柱 體13位於循環室3的圓柱形壁10上並藉由卡接爪而固 定至吸入器殼1，卡接爪的凸部1 5連接至接口圓柱體 1 3 ’接合於稍微尾端漸細的間隙1 5 A中，間隙1 5 A 位於與循環室3的外壁1 0相鄰之局部中斷的突起邊緣 1 6之下。在楔形縫隙1 5 A中的凸部1 5的端位置中， 頂板8會被緊固地壓著循環室3的圓柱形壁1 0的輪緣 1 7。圖1 3 E顯示此頂板8也可以是循環室3的整體構 件；或者（未顯示），其可以爲接口圓柱體1 3本身的整 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------f------IT------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（69) 體構件。如圖9及9 A中所示的頂板8基本上是圓形的， 但對於此板的不同部份具有二不同直徑1 4 A及1 4 B ’ 當接口圓柱體1 3卡接定位時，對應於循環室3的圓柱形 壁1 0之不同直徑1 0A及1 0B。在接口圓柱體1 3的 內壁與循環室3的頂板8之間圖9 A中的空間1 8，在頂 板具有縮減的直徑之位置處，作爲外罩流的通道，其爲整 個吸入流的一部份。在接口通道1 3的內壁與循環室的頂 板8之間的基本上環狀的縫隙之四分之二的總剖面積有助 於外罩流的總通道的氣流阻力。 循環室3之頂板8具有管狀通路1 9以便由該室3釋 出氣溶膠雲斑。卸出通道1 9與循環室共擁有相同之軸’ 但其直徑則小於室3之直徑。通道1 9之下部1 9 A突出 而進入循環室3 ，其突出之距離較室3之深度的一半稍長 。通道1 9之其他部份則突出而進入接口圓柱體1 9之頂 板2 0。卸出通道1 9之外直徑較頂板2 0內之圓形孔 2 8 (圖1 1 )之直徑稍小，由此造出外罩流之狹窄環形 通路2 1。該狹窄之通路亦有助於外罩流之總空氣流阻。 所提及之外罩流抗性乃與循環室3之空氣流抗性小心地呈 平衡關係，以便控制通道吸入器之分流速率。卸出通道 1 9及接口圓柱體之頂板2 0間之環形縫隙並無中斷，以 便在圍繞來自卸出通道19之氣溶膠雲斑處造出不帶粒子 之未破裂的共軸空氣外罩。 基本空氣分類器觀念之工作元件乃予說明於圖1 〇內 。圖1 0 A展示此室裏面之空氣之流線之關聯組份’而圖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ---------參------1T------^ (*先聞讀背面之注意事項存填寫本貰) -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 _B7_____ 五、發明説明（7〇) 1 0 B則以示意方式表示作用於不同尺寸之粒子及作用於 不同循環區域內之力道。沿著圖1 0 A內之循環室之周圍 之氣流線之主要組份係呈正切方向，但卻較近由室3之中 央開始之卸出通道1 9，在徑向及縱向方向內之流動組份 則隨著空氣進入此通道內而增加。帶有較大慣性量而沿著 循環室3之周圍而進入循環室3之附聚力乃沿著室3之內 壁5開始基本圓形軌跡，在此內壁處，離心力（F。）爲支 配性力量（圖1 0 B )。即使粒子撞擊循環室3之內壁後 ，粒仍會由此壁彈回而接近室3中央處之卸出通道1 9， 大部份之大附聚物會藉由其高動量（mV)返回至原來之 循環途徑，而粒子乃沿著此途徑被制動力（F D )加速。然 而，脫離這些附聚物之粒子具有較低之動量，而相較於離 心力而言，制動力是相對地高，尤其是在距循壞室3之壁 5某些距處之循環區域內爲然。這些粒子能夠跟隨空氣之 流線且由循環室3被卸出，然而較大之附聚物則藉由離心 力之作用而被保留在此室3之裏面。 基本空氣分類器尤適於使黏附性混合物崩散，在此分 類器內，大載體晶體充當掃除晶體，此掃除晶體乃維持循 環室3之內部圓柱體壁不黏附精細之藥物粒子。若無這些 掃除晶體存在，在此室3裏面之精細粒子蓄積實質乃如同 在應用於乾粉末吸入器之類似旋渦。渦旋或旋風室所發生 者。 於本發明之體系中，如圖1內所列示者，元件特別適 合於使軟球狀九粒或黏附性混合物崩散，針對上述之九粒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） I---------私衣------1T------^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（71 ) 及混合物，較大之粒子，例如載體晶體並未被保留但徐徐 由循環室釋對。在下列諸方面上，此觀念不同於圖9內之 觀念：循環室之形狀及深度，旁通流9之通道的數目及形 狀，粉末通道2之形狀，循環室之頂板以及連接至循環室 之卸出通道，以及朝向旁通通道9之空氣通路。除了上述 者以外，圖9及1 1內之觀念間的某些結構性差異乃列以 列示，雖然這些差異並非本發明範圍所必要者。 圖11之觀念帶有七個供旁通流通過之相同的通道9 ，這些通道各具有一般呈正方形之橫切面，且其深度相同 於循環室之深度。從上視圖可見，通道9給予循環室以八 角形，此八角形在循環室3之內壁5之殘餘區段間帶有八 個各爲1 3 5度之相同的開口角。粉末流動通道2乃相圖 9之觀念內之通道，唯通道9之最終區段2 A之深度則例 外，該深度係相同於循環室3之相關通道之區段的深度。 來自旁通通道9及粉末通道2之空氣流乃掠過這些殘餘之 區段2 2 ，這些區段係供較大之附聚物運作之撞擊區。只 有較大之粒子能夠由於其高動量才能橫過這些空氣流。帶 有遠較低慣性量之精細粒子則被旁邊流遮斷其行進路線， 這些旁通流乃在這些粒子及剩餘之牆區段2 2間造出所謂 內空氣障壁。結果，精細粒子不能衝擊這些區段2 2。因 此，相較於精細粒子之黏附於列示於圖9中之觀念內之循 環系室3之內壁5上，精細粒子之黏附在區段2 2之衝擊 區極端低，即使來自球狀九粒之崩散的精細粒子亦然。此 觀念內之循環室並不在其內壁之剩餘區段2 2及其底部6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------批衣------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -74- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（72 ) 之間帶有一圓體。 在圖11之觀念中之循環室3之頂板8中央內的卸出 通道1 9並無進入此循環室3內之一突出部份。通道1 9 具有一內壁，其直徑不變，以其一外壁，其直徑乃由頂輪 緣1 9朝向循環室3之頂板8而以指數增加。此乃儘可能 順利地把外罩流由頂板2 0及8間之空腔（如描述於圖9 內者）引導通過卸出通道19及接口圓柱體13之頂板 2 0間之環形通道2 1。由於來自循環室3之頂板之卸出 通道1 9之突出部件1 9 A及未進入室3內’進入供較大 粒子卸出之卸出道內1 9的通路遠較寬廣，上述之較大粒 子係指於撞擊後，由循環室3之圓柱形牆之剩餘區段2 2 彈回者。此現象增加區域，由此域大粒子可進入卸出通道 1 9。除此以外，粒子由撞擊區彈回之角度遠較在帶有圓 形內壁5 (圖9之觀念）之基本空氣分類器內彈回之角度 爲鈍。結果，在圖1 1內之觀念之循環室3裏面之粒子軌 跡乃更頻繁的橫過一區域，由此區域，粒子可進入卸出通 道1 9內。因此，大粒子乃徐徐地由循環室釋出，而對崩 散元件之該特別觀念而言，並無載體之保留。 於圖1 1中之觀念之循環室3的頂板8 ，就其全部圓 周而言，具有相同之直徑。外罩流係由環形室1 2 (圖 9 A )，沿著頂板8之圓周1 4，通過許多缺口 2 6而補 給至位於該頂板3及接口圓柱體1 3之頂板2 0間之空腔 2 5 (圖9 )，上述之缺口業已小心地就其形狀及尺度方 面加以控制。就圖1 1內之觀念而言，缺口之數目爲六， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1T^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -75- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 ___B7 五、發明説明（73 ) 且眾缺口以相互間六十度之角度對稱地分佈於頂板8之圓 周1 4上。這些缺口之總空氣流動抗性加上卸出通道1 9 及接口圓柱體1 3之頂板2 0間之環形通道2 1乃決定與 部份旁通及通過吸入器之粉末流電速率有關係之外罩流的 速率。 與本發明之範圍無特別關聯者乃是接口圓柱體1 3之 形狀，就圖9內之觀念而言，此形狀係圓形由輪緣底部 2 9至輪緣頂板逐漸減少，但更正確地說，就圖1 1內所 描述之觀念而言，於相同之條件內，由圓形改變成橢圓形 。相對於接口圓柱體1 3之頂板2 0，頂輪緣2 7可予上 升。崩散元件之另一觀念乃被描述於圖1 2內。就此觀念 而言，循環室3之形狀基本上爲八角形，但八角形之八個 邊具有二不同之長度。宜具有通常相同長度之四個較長邊 3 2乃與宜具有通常相同長度之四個較短邊更迭交替。較 長之邊3 2充當附聚物之加速區，這些邊具有較高之慣性 量且需要某段距離，這些邊可被空氣流制動以便增加速度 ，而較短之邊則充作這些粒子之衝擊區。旁通流之通道9 之數目，相較於圖1 1內所描述之觀念，業已被減少至3 。這些通道之橫切面通常爲正方形，而橫切面/每通道9 稍高於列示於圖1 1內之觀念中之旁通通道之橫切面。固 然如此，所有通道9之橫切面積的總和仍低於圖1 1內之 觀念之通道的橫切面積總和。結果，在旁通流之通道9裏 面之空氣速度，就圖1 2內之觀念而言，乃爲最高，而旁 通流之此通路的總空氣流阻亦稍微較高。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -76- 567075 A7 B7 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 五、發明説明 ( ΊΑ 0 1 I 至 於 描 述 於 圖 1 1 內 之 觀 念 卸 出 通 道 1 9 並 Μ 突 出 1 1 I 而 進 入 循 環 室 3 內 之 部 件 1 9 A 〇 通 道 1 9 之 內 部 直 徑 被 1 1 I 修 正 以 適 應 循 is 室 裏 面 之 載 體 晶 體 目显 之 期 望 的 駐 留 時 間 〇 藉 1 I 請 1 I 由 改 變 此 直 徑 5 室 3 裏 面 之 區 域 ( 載 體 粒 子 由 此 區 域 可 進 先 閲 1 I 讀 1 入 通 道 1 9 內 ) 可加 以 控 制 5 如 圖 8 內 所 列 示 者 > 在 此 ， 背 面 1 | 類 似 之符 號 代 表 泪 司觀念之駐留時間， 然 :而， 卸出 通 道 注 意 1 I 1 9 之 直 徑 則 不 同 〇 連 接 至 具 有 不 同 直 徑 之 卸 出 通 道 1 9 事 項 再 1 1 I 的 頂 板 8 在 其 他 方 面 上 可 以 相 同 > 如 列 示 於 圖 1 3 Β 1 填 寫 本 1 裝 — B 3 內 者 唯 針 對 外 罩 流 ( 隨 ~tV· 但 非 必 需 ) 而 設 定 之 頁 1 1 缺 □ 2 6 的: 數 目則屬例外 >它們具有相 1配 :之 接 □ 圓 柱 體 1 I 1 3 5 在 該 圓 柱 體 之 頂 板 2 0 內 之 圓 形 洞 孔 被 調 整 成 通 道 1 I 1 9 之 外 部 直 徑 ， 其 調 整 方 式 係 以 下 列 爲 原 則 ： 通 過 圓 形 1 訂 I 孔 洞 2 8 之 內 壁 3 0 及 卸 出 通 道 1 9 之 外 壁 2 4 間 之 外 罩 I 1 流 5 其 橫 切 面 大 約 相 同 〇 針 對 外 罩 流 5 沿 著 循 環 室 3 之 頂 1 1 板 8 之 圓 周 而 設 定 之 缺 □ 其 數 可 予 改 變 以 便 > 相 對 於 1 I 循 環 室 3 之 空 氣 流 阻 5 精 細 調 整 外 罩 流 之 總 通 路 的 空 氣 流 線 I 阻 0 1 1 I 於 循 環 室 3 之 頂 板 8 之 另 — a* 體 系 中 5 卸 出 通 道 1 9 具 1 1 有 二 不 同 之 區 段 其 中 5 上 段 2 3 A 具 有 不 變 之 內 直 徑 1 1 9 而 其 下 區 段 具 有 朝 向 循 室 增 加 之 直 徑 ( 圖 1 3 B 4 ) 1 1 〇 過 渡 大 約 位 在 通 道 1 9 之 中 央 點 處 0 通 道 1 9 之 低 部 件 1 I 具 有 一 截 錐 體 之 形 狀 5 爲 欲 控 制 循 壞 室 3 裏 面 之 載 體 駐 留 1 1 I 時 間 ， 該 截 錐 體 之 基 底 的 形 狀 可 予 改 變 〇 有 一 益 處 ， 即 1 1 I 接 □ 圓 柱 體 1 3 之 修 正 而 使 之 適 應 並 不 需 要 ， 而 且 5 提 供 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（75 ) 不同駐留時間之卸出管道1 9又可與相同之接口圓柱體組 合使用。 圖1 3 C展示循環室3之頂板8，其卸出通道1 9在 內壁上帶有縱向脊，各脊相互間之距離相同。這些縱向脊 沿著卸出通道1 9之總長方向延伸，並在少於通道1 9之 內直徑之距離內由其內壁2 3突出而進入通道，這些縱向 脊由而能夠將於此通道19裏面之粒子移動實質上由螺旋 方向轉換成縱向方向。此可以減少因帶有相對大慣性量之 粒子（例如載體晶體）的離心擺動而造成之沈積在嘴部之 前面，上述之粒子於離開循環室3後仍然負荷部份藥物劑 量於其表面上。此現象減少嘴感，但增加咽喉沈積。在大 部份應用上，不帶有這些脊3 1之設計因此將較可取。脊 突出而進入卸出室1 9內之路程是如此遙遠以致於諸脊會 相互影響而包含一堅實的框架3 4，頂視圖展示框架3 4 帶有十字形之形狀（圖1 3 D )。 最後，於圖1 3 ( E )內，一設計乃以底部朝天之方 式被列示，其中，循環室3係此室之一整體部份。此類結 構具有下列之益處··粉末通道2之縱向部件之過渡進入最 終之區段2 A (該區段2 A正切於循環室3，且於此區段 2 A內，流動方向乃垂直於區段2內之流動方向）可用一 可靠之圓體3 3予以構成。此類圓體可使該流動過渡區內 之粉末蓄積實質減少。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾ITii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -78- 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 567075 A7 B7 五、發明説明（76) 引證於本專利申請案中之非專利文獻之個別部份

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Claims (1)

1. 567075 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 Piif件2:第9 1 122804號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國92年10月2〇日修正 1 · 一種配合乾粉末吸入器使用之崩散設備，其包含 一實質呈圓柱形之空氣循環室（3 )，其高度小於其直徑 ，以及至少二個空氣供給通道（2，9 )，它以正切於其 圓柱形壁（5)之方向，通常在此壁（5)之相對面，進 入此室（3)內，由而適合在此室（3)之裏面造出一圓 形流動模式，二空氣通道（2，9)具有不同之入口或共 同擁有相同但分叉之入口，俾具有一通路（2 )以橫貫吸 入器之劑量測量或劑量補充區，使得單一劑量之粉末數目 能夠被流動通過此通路（2 )之空氣拖入循環室（3 )內 ，以及供上述空氣流動通過之其他通路以充作朝向循環室 之一旁通通道（9 )，它適合使粒子加速流動以及在該室 (3 )之裏面造出更對稱之流動模式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其包含一管狀卸出通道（1 9 )，此通 道（1 9 )之縱向軸相同於循環室（3 )之縱向軸，但直 徑則遠較小，而該通道之一延長處（1 9 A )乃突出而進 入所指之室（3 )內，其突入之長度小於循環室（3 )之 總高度。 3 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其中除了供循環室（3 )用之前述空氣 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4胁（21〇X297公董) " " 567075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 補充通道（2，9)以外，尙有一第三空氣通路（12, 18，21，25，26)，此第三空氣通路（12， 18， 21， 25， 26)若非帶有一分離之入口通道， 就是以旋風器旁通通道（9 )之分支型式存在，而通過此 入口通道或分支之身爲總吸入流之一部份的空氣流可藉一 空氣流收縮之力而加以控制，上述之第三空氣通路（1 2 ，18，21，25，26)係在循環室（3).之卸出通 道（19)及一共軸之接口圓柱體（13)(其內徑大於 卸出通道（1 9 ))間之一環形孔口（ 2 1 )內終止，，該 第三空氣通路（12，18，21，25，26)係用來 控制吸入器器件之總空氣流阻以及造出圍繞氣溶膠雲斑之 淸淨空氣外罩，此外罩乃減少由球狀九粒釋出之藥物粒子 在嘴巴沈積，上述之現象係由於吸入通過帶有一管狀接口 圓柱體（典型上，其直徑小於口腔之高度或寬度）之吸入 器的期間，返回流發生的結果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其包含一個以上（宜爲7個）供旁通流 通過之一空氣供給通道（9 )，所有之通道（9 )實質上 以對稱方式分佈於循環室（3 )之圓柱形壁（5 )之周圍 上，橫貫吸入器之一劑量間隔室的通道（2 )亦分佈於此 圓柱形壁，當使用時，乃在循環之粒子及室（3 )之內壁 間提供一所謂之空氣障壁，此空氣障壁係被通過相互間十 分鄰接之旁通通道（9 )之空氣流所造成，上述之供旁通 流通過之通道（9 )亦分佈於該壁（5 )之一減少的表面 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 567075 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 積，此減少之表面積乃綜合地使強烈減少之精細粒子黏附 於該壁（5 )上，特別是供該精細粒子與軟球九粒組合使 用者。 5 .如申請專利範圍第4項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其中圓柱形壁（5 )之剩餘區段間（ 2 2 )的大約1 3 5度的鈍角乃被進入循環室（3 )之空 氣供給通道（9 )所提供，使用時，該鈍角會使撞擊角度 增加並使粒子由這些壁區段（2 2 )彈回朝向此室（3 ) 之中央，其彈回距離大到可以容許載體粒子接近或跨過循 環室（3 )之中央區，由此中央區粒子乃進入卸出通道（ 19)，導致來自通過該卸出通道（19)之循環室（3 )之載體粒子被逐漸放出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其中管狀卸出通道（1 9 )之縱向軸相 同於循環室（3 )之縱向軸，以及在卸出通道（1 9 )側 面上之循環室（3 )之板端形成該室（3 )之頂板（8 ) ，該頂板（8 )之直徑大於室（3 )本身之外徑，由而造 出一圓形凸緣，此凸緣乃由外部旋風器壁（1 0 )伸出且 阻擋供空氣通過在圓柱形室（3 )及直徑較大之共軸性管 狀接口圓柱體（1 3 )間之環形通道（1 2 )用之一通路 ，其造成阻擋之手段是與所指之接口圓柱體（1 3 )之內 壁接觸，唯在這些凸緣（1 8，2 6 )中控制此通路之空 氣流阻之某些小中斷則除外，適應循環室（3 )之預定的 總阻以控制部份外罩流通過共軸性接口圓柱體（1 3 )及 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 567075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 循環室（3)之卸出通道（19)(它在此凸緣之更下游 處）間之環形孔口（ 2 1 )。 7 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用之崩散設備，其中旁通通道（9 )之數目介於1至8 ，宜爲3，該旁通通道（9)宜實質上以對稱方式分佈於 循環室（3)之壁（5， 10)之周圍，橫貫吸入器之計 劑量設備的通道（2)亦分佈於循環室（3)之壁（5， 1 〇)之周圍，而循環室（3)之形狀乃被作成角，宜爲 八角，室（3)之壁（5)之各區段（22， 32)具有 不同之長度，其中較長之側邊（3 2 )及相鄰之較短的側 邊（2 2 )交替更迭，較長之側邊（3 2 )充當加速測量 ，粒子沿著此側邊獲得移動速率以增加撞擊速度，而較短 之側邊（2 2 )則宜與較長之側邊（3 2 )成大約1 3 5 度之鈍角，且適合充當撞撃部位。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 .如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其中管狀卸出通道（19)在其長邊方 向上具有不同之內徑以控制循環室（3 )裏面之區域（載 體粒子乃由此循環室（3)進入此通道（19))，進而 控制帶有來自循環室（3 )之界定尺寸分佈之載體劑量的 卸出速率，且更宜地，控制循環室（3 )裏面之平均載體 駐留時間，該駐留時間乃決定精細粒子脫離載體之程度以 及在某一*吸入流動速率下，射出之精細k子劑量。 9 .如申請專利範圔第1項之一種配合乾粉末吸入器 使用之崩散設備，其中位在卸出室（1 9 )之內部管狀壁 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 567075 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _h面之縱向脊（3 1 )或片條或以類似壁對壁方式形成在 該通道內之一框架（34)，該框架（34)，在其橫切 面內，宜具有將卸出室（3 4 )橫向分割成大約4縱向切 面之形狀，上述之脊（31)或框架（34)乃藉由消除 針對移動通過管狀卸出室（1 9 )之粒子的切向流動分量 而提供一流動校正效果，由而使得這些粒子藉由重力作用 於縱向方向而非投射斜向一邊之方式被卸出。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入 器使用之崩散設備，其包含介於接口圓柱體（1 3 >及卸 出通道（1 9 )間之二同心環狀通道（1 2 )，其中一通 道（12)充當一空氣通路，其作用係使旁通流通向崩散 設備以及外罩流；另一通道則充當供被保留之載體粒子用 之一內部貯存室，所指之接口管圓柱體可在，相對於卸出 通道而言，爲縱向方向內位移以便於吸入期間打開載體貯 存室或於吸入後關閉此室，所指之接口圓柱體（1 3 )係 供與未針對載體保留本身未被設計之崩散裝置的觀念組合 使用者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入 器使用之崩散設備，其中供給通道（2，9 )之進入循環 室（3)之入口各實質上具有正方形橫切面。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入 器使用之崩散設備，其包含適配一吸入器系統之主要空間 尺寸，以便於崩散設備之各式各樣體現能輕易與相同之乾 粉末吸入器交換，如此包含能適配被用於吸入器內之粉末 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' " ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 調合物之特定要求的一組裝式系統。 1 3 .如申請專利範圍第1項之一種配合乾粉末吸入 器使用之崩散設備，其包含會在劑量系統及崩散室間之拮 抗劑-受體功能之意義上，與對應之機械編碼設備起交互 作用之機械編碼設備，以容許崩散設備僅連接至預定之劑 量系統或吸入器上，以確保崩散設備及一預定之醫療粉末 調合物間有正確之組合。 1 4 . 一種吸入器，其特徵在於如申請專利範圍第1 項所申請之一種崩散設備。 · 1 5 . —種配合乾粉末吸入器用之各式各樣及多重目 的崩散方法，其目的在於：於受大約2及2 5 m g劑量範 圍內之單一劑量之預先活化後，瓦解病人於透過吸入器吸 入期間，吸入之粉末，無黏合劑之藥物調合物，由此，由 這些調合物釋出實質量之精細藥物劑量以供於深肺內沈積· ，以調合物含有微化型之藥物（其尺寸範圍宜介於1及5 W m )以及主要地，但非必需地，一種充塡劑或載體賦形 劑（其尺寸大約等同於所謂軟性球狀九粒中之藥物的尺寸 分佈），它亦稱爲軟性球狀附聚物，或包含尺寸遠較大之 晶體，此晶體攜帶以主要實體型式或以小流束型式存在之 藥物粒子，該主要實體或小流束係均勻地分佈於晶體之表 面上，且藉由較緩之交互作用力，例如凡得瓦爾力（van der Waal s forces )，於所謂黏附性，交互性或有序之混合物 中被連接，其中，帶有黏附性藥物粒子之各載體粒子亦可 被認爲一附聚物。 1紙張尺度適用巾晒家料（CNS ) ( 210X297公董)~~' ~ -6- ----------^------訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 567075 A8 B8 C8 ____ D8 々、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其進一步包 含：當附聚物於循環室（3 )內循環時，使附聚物重複衝 擊循環室（3 )之圓柱形壁（5 )或相互衝擊，以便藉由 撞擊力或剪切力，使藥物粒子脫離這些附聚物。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5或1 6項之方法，其中 :藉由制動力及離心力之作用，使由於慣性量之不同而造 成之粒子分離發生，受主要之離心力作用之大粒子乃保留 於室（3 )內，而受主要之制動力作用之小粒子則與吸入 之空氣一起釋出，結果是，循環室（3 )不僅充當藥物附 聚物之一破裂室，亦充當一空氣分類器，以便使來自未脫 離載體晶體或崩散不足之藥物，在嘴部或咽喉內沈積之情 形減少，同時亦帶來下列之益處：投服予病人之粉末量可 以減少，如此使刺激性口感及胸緊最小化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8 ·如申請專利範圍第1 5或1 6項之方法，其中 :吸入器之卸出雲斑具有強烈之切向流動分量，它造成較 大粒子，例如不能到達肺內標的區域之載體粒子，立即於 由吸入器之接口管卸出後，藉由離心作用，斜向一邊投射 ，由於造成這些粒子沈積在病人之嘴巴之前部而非在咽喉 內，由此減少咽喉內之不良局部副作用，例如與服用腎上 腺皮質類固醇有關聯之聲音變粗噯或念球菌病，它係由未 脫離載體粒子之藥物粒子沈積所引起，其益處之另一點則 在於易於經由口洗濯而移除這些載體粒子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）