KR20040039203A - 건식 분말 흡입기용 분말 조성물 분해 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

의료 분말 조성물의 적용의 효율을 향상시키기 위하여, 높이가 그 직경 보다 작고, 둘 이상의 공기 공급 채널들(2, 9)을 가지는 실질적인 원통형 공기 순환 챔버(3)를 포함하고, 상기 공기 공급 채널은 상기 챔버(3)의 원통형 벽(5)에 대한 접선으로서 이 벽(5)의 실질적인 대향 측면에서 상기 챔버(3)로 진입하며, 상기 챔버(3) 내측에 순환 공기 유동 패턴을 형성하기에 적합하며, 단일 투여의 분말량이 이 통로(2)를 통해 유동하는 공기에 의해 순환 챔버(3)내로 인도될 수 있게 하는, 상기 흡입기의 투여량 계량 또는 투여량 공급 영역을 횡단하는 일 통로(2)와, 상기 챔버(3) 내측에 보다 대칭적인 유동 패턴을 생성하고 입자를 가속시키기에 적합한, 상기 순환 챔버(3)를 향한 우회 채널(9)로서 기능하는 다른 통로를 가지도록, 양 공기 채널들(2, 9) 중 어느 하나가 서로 다른 입구를 가지거나, 대안적으로, 분할된 동일한 입구를 공유하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단 및 방법이 제안된다.

Description

건식 분말 흡입기용 분말 조성물 분해 시스템 및 방법{Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers}

건식 분말 흡입기

건식 분말 흡입기를 (a) 1회 투여, (b) 다회 단위 투여 및 (c) 다회 투여 장치로 나누는 것은 전통적 관례이다. 첫 번째 유형의 흡입기에 대하여, 단일 투여량이 제조업자에 의해, 대부분 경질 젤라틴 캡슐인 소형 용기내로 계량(weigh)된다. 캡슐은 별도의 박스 또는 용기로부터 취해지고, 흡입기의 리셉터클 영역에 삽입된다. 다음에, 캡슐이 개방되거나 핀 또는 절단날로 천공되어, 흡입 동안 흡입 기류의 일부가 캡슐을 통과하여 분말을 포획하거나, 원심력에 의해 이들 천공부를 통해 캡슐로부터 분말이 배출될 수 있게 한다. 흡입 이후, 빈 캡슐은 흡입기로부터 다시제거된다. 대부분, 캡슐의 삽입 및 제거를 위해서는 흡입기의 분해가 필요하며, 이는 일부 환자들에게는 곤란하고 귀찮을 수 있는 작업이다. 흡입을 위해 경질 젤라틴 캡슐을 사용하는 것에 연계된 다른 단점은 분말이 (a) 대기로부터 취해지는 습기에 대한 취약한 보호성, (b) 파열 또는 주름형성을 유발하는 극한의 상대 습도에 캡슐이 미리 노출된 이후의, 개방 또는 천공과 관련한 문제, 및 (c) 캡슐 파편의 흡입 가능성이다. 또한, 다수의 캡슐 흡입기에 대하여, 불완전한 축출(expulsion)이 보고되어 왔다(예로서, Nielsen 등, 1997).

일부 캡슐 흡입기는 개별 캡슐이 그로부터 수용 챔버로 전달될 수 있는 매거진(magazine)을 가지며, WO92/03175에 기술된 바와 같이, 여기서 천공 및 비움이 이루어진다. 다른 캡슐 흡입기는 회전식 매거진을 가지며, 이 회전식 매거진은 투여량 배출을 위해 공기 도관과 연결될 수 있는 캡슐 챔버를 가진다(예로서, DE 3927170). 이들은 디스크 또는 스트립상에 제한된 수의 단위 투여 보유량을 가지는 블리스터 흡입기와 함께 다회 단위 투여 흡입기의 유형을 포함한다. 블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기 보다 약물의 보다 양호한 습기 보호성을 제공한다. 약물에 대한 접근은 덮개 및 블리스터 포일을 천공함으로써, 또는 커버 포일을 박리시킴으로써 달성된다. 디스크 대신 블리스터 스트립이 사용될 때, 다수의 투여량이 노출될 수 있지만, 이는 환자가 빈 스트립을 교체하기가 불편하다. 따라서, 이런 장치는 종종 스트립을 운반하고, 블리스터 포켓을 개방하기 위해 사용되는 기술을 포함하는, 통합형 투여 시스템을 구비한 일회용으로 형성되는 경우가 많다.

다회 투여 흡입기는 사전-계량된 양의 분말 조성물을 포함하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 운용되어야할 투여량 계량 구조(principle)로 구성된다. 용기는 다회 투여량을 수납하고 있으며, 이 투여량은 용적측정식 배출에 의해 분말 덩이로부터 개별적으로 분리된다. 회전 막(예로서, EP0069715) 또는 디스크(예로서, FR2447725, EP0424790, DE4239402 및 US5829434), 회전 실린더(예로서, EP0166294, GB2165159 및 WO92/09322) 및 회전 절두체(예로서, US5437270)를 포함하는 다양한 투여량 계량 구조가 존재하며, 이들 모두는 용기로부터 분말로 충전되는 캐비티를 가지고 있다. 다른 다회 투여 장치는 계량 슬라이드(예로서, US2587215, US5113855 및 US5840279) 또는 계량 플런저를 가지며, 이들은 용기로부터 전달 챔버나 공기 도관으로 특정 체적의 분말을 변위시키기 위한 국지적 또는 원주방향 리세스를 구비한다(예로서, EP0505321, DE4027391 및 WO92/04928).

재현성 투여량 계량은 다회 투여 흡입기의 주 고려사항 중 하나이다. 분말 조성물은 양호하고 안정한 흐름 특성을 나타내어야만 하며, 그 이유는 투여량 계량컵 또는 캐비티의 충전이 대부분 중력의 영향하에 있기 때문이다. 환자는 투여량 계량 구조를 동작시키는 동안 장치를 정확한 위치에 유지하기 위해 흡입기를 정확히, 그리고, 각별히 취급하여야 한다. 분말 충전을 용이하게 하기 위한 특수 수단에 대하여서는 단지 소수의 예만이 알려져 있다(예로서, EP0424790(진동 수단) 및 WO92/04928(분말을 플런저내의 리세스로 안내하기 위한 칼라형 부분)). 예비장입식 단일 투여 및 다회 단위 투여 흡입기에서, 투여량 계량 정확성 및 재현성은 제조업자에 의해 보증될 수 있다. 다른 한편, 다회 투여 흡입기는 보다 높은 수의 투여량을 수납할 수 있는 반면에, 일회분 투여량을 준비하기 위한 행위의 수가 보다 작은것이 일반적이다.

다회 투여 장치내의 흡입 기류가 종종 투여량 계량 캐비티를 직선 횡단하기 때문에, 그리고, 다회 투여 흡입기의 대량적 및 강성적 투여량 계량 시스템이 이 흡입 기류에 의해 교란되지 않기 때문에, 분말 덩어리가 단순히 캐비티로부터 포획되고, 배출 동안 미소한 분쇄(de-agglomeration)가 얻어진다. 결론적으로, 별도의 분산 수단이 필요하다. 그러나, 실제로, 이들은 항상 흡입기 디자인에 항상 포함되는 부분은 아니다. 다회 투여 장치의 높은 투여 횟수로 인해, 공기 도관 및 분쇄 수단의 내벽상에 대한 분말 점착이 최소화되어야만 하며, 및/또는, 장치내의 잔류 투여량에 영향을 주지 않고 이들 부품의 규칙적 세정이 가능하여야만 한다. 일부 다회 투여 흡입기는 사전지정된 수의 투여가 이루어진 이후에, 교체될 수 있는 일회용 약물 용기를 구비한다(예로서, US5840279). 일회용 약물 용기를 가지는 이런 반-영구적 다회 투여 흡입기에서는 약물 누적을 방지할 필요성이 보다 엄격하다.

분말 조성물

흡입 약물을 위한 최적치로서 1-5㎛(WO95/11666), 0.1-5㎛(WO97/03649), 0.5-7㎛(Davies 등, 1976) 및 2-7㎛(Kirk, 1986)을 포함하는 다수의 크기 범위가 제안되어 왔다. 7㎛ 보다 큰 입자는 관성 압착에 의해 구강인두(oropharynx)내에 주로 증착되며, 0.1과 1㎛ 사이의 대부분의 입자는 전체 호흡기내에서의 그 낮은 증착 효율의 결과로서 다시 배출된다(Martonen 및 Katz, 1993). 이런 작은 입자의 형성에 대하여 예로서, 제트 밀(jet mill) 또는 기타 세분 장비를 사용한 보다 큰 결정의 미분화, (과)포화 용액으로부터의 침전, 스프레이 건조 또는초임계(supercritical) 유체법 같은 서로 다른 기술을 사용할 수 있다. 서로 다른 기술을 사용하여 얻어진 제품은 그 표면 특성, 따라서, 응집성 및 /또는 점착성이 서로 다를 수 있다. 입자간 상호작용 정도는 흡입 동안 분쇄 프로세스에 영향을 미친다..

미분화된 입자의 높은 응집성 특성과, 흡입 약물이 원하는 치료 효과를 획득하기 위해 투약되는 일반적으로 프로필레틱(예로서, 디소듐 크로모글리세이트)과 항생제(예로서, 콜리스틴 설페이트) 약물(양자 모두 ㎍범위)을 제외한, 10과 400㎍ 사이의 적은 양은 환자에 대한 투약의 필수적인 재현성을 달성하는 것을 어렵게 한다. 따라서, 약물 또는 약물 조합의 적절한 분말 조성물로의 처리가 필요하다. 현재, 두 가지 서로 다른 유형의 분말 조성물이 흡입기에 널리 사용되고 있다 : 구형 펠릿 및 점착성 혼합물. 점착성 혼합물은 또한 정렬 혼합물(Hersey, 1975) 또는 상호작용 혼합물(Egermann, 1983)이라고도 지칭된다. 특수한 유형의 점착성 혼합물은 핵 집괴체(nucleus agglomerate)이며, 이는 과포화 정렬 혼합물(Schmidt 및 Benke, 1985) 또는 코어 집괴체(PCT/EP95/02392)라고도 지칭된다.

구형 펠릿에서, 미분화된(락토스) 부형제를 갖거나 갖지 않는 미분화된 약물 입자가 집괴되고 이어서 보다 큰 구형의, 따라서, 자유 유동하는 펠릿을 형성하기 위해 구형화된다. 이런 펠릿의 크기 범위는 약 100과 2000㎛. 어떠한 바인더도 사용되지 않지만, 물 흡수량은 응집성을 증가시키기 위해 제어될 수 있다. 일반적으로, 흡입을 위한 펠릿은 매우 약하며, 0,28과 0,38g/cm³사이의 매우 낮은 밀도를나타낸다(NL C 1008019, 1999).

점성 혼합물은 그 표면상에 미분화된 약물 입자를 수반하는 비교적 큰 결정, 일반적으로 알파 락토스 모노하이드레이트로 구성된다. 표준 혼합 기술이 사용되어 원하는 균질도를 획득할 수 있다. 양호한 균질도 및 적절한 유동 특성은 양호한 투여량 재현성을 위한 전제조건이다. 그러나, 흡입 동안, 약물 입자는 하부 호흡기로 들어가기 이전에 캐리어 결정으로부터 분리되어야 한다. 캐리어 표면 특성이 약물-캐리어간 상호작용에 중요한 역할을 하며, 따라서, 흡입 동안 분리의 범위에 중요한 역할을 한다는 것이 알려져 있다.

두 유형의 분말 조성물 중 어느 한쪽이 소정 흡입기 디자인과 호환될 수 없는 몇 가지 이유가 있다. 충격력에 대한 높은 감성으로 인해, 구형 펠릿은 단일 투여량의 격리를 위해 환자에 의해 조작되어야 하는 계량 원리와 조합하여 분발을 위한 대량 용기를 가지는 흡입기에 사용되기에는 부적합하다. 흡입기가 환자에 의해 떨어뜨려지는 경우에, 자유 유동 펠릿은 재현성 있는 방식으로 용적 측정식 투여량 계량 캐비티를 충전할 수 없는 무정형 분말 덩어리로 분열될 수 있다. 한편 낮은 약물 농도를 가지는 점착성 혼합물은 분말 보다 매우 큰 용적을 가지는 예비장입식 투여량 격실과 조합하여 사용하기에는 부적합하다. 약물 입자는 약물 투여량의 30% 이상의 범위로 캐리어 결정으로부터 격실 내벽으로 전달될 수 있다. 이는 방출되는 미세 입자 투여량에 높은 손실을 초래하며, 그 이유는 캐리어 입자로부터 격실 벽으로 쉽게 전달될 수 있는 입자가 또한 흡입 동안 제거력이 가장 잘 유지되는 입자이기 때문이다.

점착성 혼합물내의 캐리어 재료

흡입을 위한 점착성 혼합물내에서 결정 알파 락토스 모노하이드레이트는 매우 널리 캐리어 부형제로서 사용된다. 캐리어 프랙션의 크기 분포는 분말 유동, 약물 부하, 투여 격실의 비움, 흡입 동안의 미세 입자 분리 및 호흡기내의 캐리어 증착으로부터의 생리학적 영향 등에 관한 특정 요구에 따라 변화할 수 있다. Bell 등(1971)은 BP-락토스의 70-100㎛의 프랙션을 위한 Fisons Spinhalerso의 천공된 경질 젤라틴 캡슐로부터의 최상의 배출을 발견하였다. Silvasti 등(1996)은 Orion Easyhaler를 위해 사용되는 락토스 크기 프랙션이 정확한 크기 범위 지정 없이 호흡기의 하부 부분에 재료의 증착을 회피하기에 충분히 크다는 것을 기술하였다. Podczeck(1998)는 생리학적으로 불활성인 50과 200㎛ 사이의 크기 범위의 조립질 캐리어 입자에 대하여 보다 명확하게 다루었다. 각각 30 내지 80㎛과 30-90㎛의 거의 동일한 프랙션이 US 특허 5478578과 Timsina 등(1994)에 의해 언급되었다. WO 95/11666에서는 최상의 유동 특성을 갖기 위해, 캐리어 입자가 50과 1000㎛, 바람직하게는 355㎛ 미만(26 내지 250㎛) 및 보다 양호하게는 90과 250㎛ 사이인 것이 유리하다는 것을 주장하고 있다.

입자형 캐리어 재료의 사용도 기술되어 있다. 특허 출원 WO 87/05213은 수용성 운반매체(예로서, 락토스) 또는 이런 운반매체와 흡입 분말을 위한 새로운 캐리어 부형제로서 30과 150㎛ 사이의 크기 범위의 적절한 윤활제(예로서, 마그네슘 스테아레이트)의 혼합물로 구성되는 '집성체'를 기술한다. EP 0876814A1은 건식 분말 흡입기를 위한 적절한 부형제로서 50 내지 250㎛( 바람직하게는 100-160㎛의 크기프랙션의 롤러-건조 베타-락토스를 기술한다. 이 유형의 락토스는 입자형 외관을 가지며, 1,9와 2,4 사이의 주름이 특히 권장된다. 동일 특허에서, 결정 α-락토스 모노하이드레이트(1,75의 주름 보유)와 분무 건조 락토스(2,4와 2,8 사이의 주름을 보유)가 흡입 약물을 위한 열악한 캐리어로서 배제된다.

캐리어 표면 특성의 효과는 Podczeck(1996) 및 Kawashima 등(1998)에 의해 보다 상세히 연구되었다. Podczeck는 10가지 서로 다른 상용 알파-락토스 모노하이트레이트 제품을 살메테롤 지나포에이트(salmeterol xinafoate)를 가진 점착성 혼합물을 준비하기 위해 사용했다. 연구 결과는 락토스 캐리어 입자의 물리적 특성과 임펙터 증착 데이터 사이의 관계가 복잡하며, 다른 브랜드 또는 등급에 의한 캐리어 재료의 단순한 상호교체는 불가하다는 것을 보여준다. 결론적으로, DMW International 및 Borculo Whey Products(양자 모두 네덜란드)에 의해 공급되는 결정 알파 락토스 제품이 입자 크기 감소와 함께 표면 조도 감소를 나타내었으며, 반면에, Meggle(독일)으로부터의 제품은 반대의 대응을 나타내었다. Kawashima 등은 완전히 서로 다른 유형 및 변형의 락토스의 유사한 크기 프랙션으로 프라늘루카스트 하이드레이트(pranlukst hydrate)의 혼합물을 준비하였으며, Spinhaler(60l/min에서)로부터 전달된 투여량은 캐리어 프랙션의 증가하는 비 표면적과 함께 증가하고, 반면에, 미세 입자 투여량은 감소한다는 것을 발견하였다. 이들은 캐리어 결정의 절대 표면 조도가 중요하지 않으며, 오히려 조도의 스케일(미시적 대 거시적)가 중요하다는 결론을 얻었다. 소위 '초소립자' 조도를 가지는 입자에 대하여, 상호 로킹의 결과로서, 약물과 캐리어 사이의 입자간 접합이 높다. WO 95/11666은 캐리어 입자의 표면의 균열 및 거칠기가 종종 그를 위해 액티브 입자가 증착되기에 적합하며, 대부분 강하게 점착되는 높은 표면 에너지의 영역이 되는 것으로 발견되었다는 것을 기술한다. Buckton(1997)은 캐리어 결정내의 비정질 재료의 존재 같은 표면 에너지 및 고상 특성 양자 모두의 편차에 의해 물리적 캐리어 표면 특성의 현저한 편차를 설명하였다.

캐리어 재료로서의 그 특성의 개선을 위해 약물과의 혼합 이전에 캐리어 결정을 처리하는 것이 WO95/11666, WO96/23485 및 WO97/03649에 기술되어 있다. WO95/11666의 처리는 낮은 회전 속도로 수 시간 동안 볼 밀 내에서 캐리어 입자를 온건하게 밀링하는 것으로 이루어진다. 처리 동안, 작은 입자 같은 조면부가 캐리어 표면으로부터 떨어져 나가 균열내의 고 에너지 위치에 부착되는 반면에, 캐리어 입자의 크기는 실질적으로 불변한다. WO 96/23485는 마그네슘 스테아레이트, 류신 또는 실리콘 디옥사이드 같은 소량의 항점착성 또는 항 마찰 재료를 활성 위치의 점유를 위해 캐리어 결정에 미세 입자로서 추가하는 것을 기술한다.

흡입 동안 점착성 혼합물로부터 방출된 미세 입자 프랙션의 증가는 또한, 이들 혼합물에 미세 부형제(락토스) 입자를 추가함으로써도 얻어진다 Zeng 등(1998)은 살부타몰 설페이트와 캐리어 프랙션 63-90㎛을 가지는 점착성 혼합물에 1,5%의 중간 크기 락토스(MMD=15,9㎛)를 추가하는 것이 미세 락토스 프랙션이 없는 혼합물에 비해 60% 이상으로 트윈 집진기내의 Rotahaler(60l/min)로부터의 미세 입자 프랙션을 증가시킨다는 것을 발견하였다. 혼합물내의 미소 락토스가 9%로 추가로 증가하면, 미세 약물 입자 프랙션은 또다시 50% 증가된다. US 5478578은 적절한 양의허용가능한 부형제의 혼합물과 미분화된 활성 물질을 조합함으로서, 흡입 분말내의 활성 물질의 흡입가능한 부분이 양호한 계량 정밀도를 유지하면서 넓은 한계내에서 제어될 수 있다는 것을 주장한다. 부형제 혼합물의 일 성분은 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가져야 하는 반면에, 다른 성분은 20㎛ 보다 큰 평균 직경(일반적으로는 150㎛ 미만, 바람직하게는 80㎛ 미만)을 가져야만 한다.

입자간 상호작용력 및 파쇄력

흡입 동안의 적절한 분말 분쇄는 분리력이 입자 사이의 상호작용력을 초과할 때 발생한다. 분리력은 서로 다른 방식으로 생성될 수 있으며, 현재의 상용 장치에서는 예로서, (a) 호흡기 벽에 대한 또는 서로에 대한 입자의 충격시의 관성력, (b) 흡입기 벽을 따라 미끄러지는 집괴체 상에 작용하는 마찰 또는 전단력 및(c) 약물 및 상승력 같은 난류 기류내의 분산력을 포함한다. 호흡 작동식 건식 분말 흡입기에서, 증가하는 공기 속도의 결과로서, 분리력은 실질적으로 흡입 노력의 증가와 함께 보다 높아진다. 가용 에너지가 파열 또는 분리로 소산될 수 있는 유효성은 이들 힘을 받게되는 조성물의 유형(펠릿 또는 점착성 혼합물), 조성물내의 입자가 힘의 크기, 분말 집괴체, 특히, 캐리어 표면에 부착된 약물 입자상에 대한 제거력의 작용 방향을 포함하는 다수의 다른 인자에도 의존한다. 충격시 입자배향이 제어될 수 없기 때문에, 반복된 충돌은 이런 입자의 분리를 위한 정확한 방향을 획득하는 것을 필요로 한다.

이전에, 점착성 혼합물내의 캐리어 입자와 약물 사이의 상호작용시 락토스 캐리어 결정의 표면 특성이 결정적인 영향을 가진다는 것을 설명하였다. 또한, 이들은 제거력에 대한 영향도 가질 수 있다. 항력 및 상승력은 보다 큰 캐리어 결정으로부터 작은 약물 입자를 분리하는데는 덜 유효하다. 이는 캐리어 결정의 표면이 매끄럽지 않고(입자에 대하여), 미세 입자가 표면 불연속부에 떨어져 저장될 수 있을 때 특히 그러하다. 보다 높은 표면 주름을 가지는 캐리어 입자에 대해서, 역시 마찰력은 점착하는 약물 입자를 떼어내기에는 불가하며, 그 이유는 단순히 이 미세 입자가 캐리어 입자가 그를 따라 동요, 구름 또는 활주하는 흡입기 벽과 접촉하지 않기 때문이다. 다른 한편, 충격시의 감속력 같은 관성력은 충돌 이전에 원래 입자 운동의 방향에 매우 영향을 가질 수 있다. 미세 입자 운동량 및 이에 따른 이 방향으로의 제거 효율은 공기 속도의 증가와 함께 뿐만 아니라, 미세 입자의 작은 집괴체가 될 수 있는 점착 입자를 위해 보다 높은 질량과 함께 증가한다. 따라서, 혼합 동안의 약물 입자의 불완전한 파괴는 이 유형의 제거력의 장점이 되는 것으로 생각된다.

감속력은 이들 입자를 위한 캐리어 결정으로부터 멀어지는 방향으로 이동하기 위한 자유 경로가 존재하는 경우에, 단지 약물 입자의 분리에만 유효할 수 있다. 캐리어가 충돌하는 흡입기 벽이 차단될 때, 캐리어와 이 흡입기 사이의 약물 입자는 충돌 이전의 캐리어 표면에 대해 보다 강하게 부착된다. 이는 비록 작은 범위이지만, 충돌 흡입기 벽에 수직인 캐리어 표면상의 돌출부에 의해 차단되는 입자 또는 대향 캐리어 표면에 부착되는 입자에 대해서도 사실이며, 그 이유는 이들 캐리어 표면에 대한 부착력의 증가가 보다 높은 캐리어 운동량이 아니라 미세 입자 운동량에 의존하기 때문이다. 부착력의 증가는 약물 입자와 캐리어 결정 사이의 접촉 면적이 부하 하에서 증가할 때 예상되는 것이다. 이는 예로서, 락토스 불순물의 연성 표면 층의 존재의 결과일 수 있다. 관성력에 의존하는 분쇄 원리에 대하여, 캐리어 표면 불연속부는 유리할 수 있으며, 그 이유는 (a) 그들이 분리된 미세 입자에 대한 자유 경로를 제공할 수 있고, (b) 그들이 혼합 프로세스 동안 그대로 남아있는 보다 큰 미세 입자 집괴체를 저장하고, 주 약물 주체 보다 충격시 제거력으로 전환되게 되는 보다 높은 운동량을 가지기 때문이다. 캐리어 결정으로부터의 약물 입자 분리는 단한 방향으로만 발생하며, 점착 약물 입자의 일부는 충격시 보다 강하게 부착될 수 있고, 흡입 동안 점착성 혼합물로부터 허용가능한 미세 입자 프랙션을 획득하기 위해서는 비교적 높은 속도에서의 반복 충돌이 필요하다.

충격시 연성 구형 펠릿의 산란을 위한 소요 에너지는 이들 펠릿의 구조에 강하게 의존한다(Coury 및 Aguiar 1995 및 Boerefijn 등 1998). 다수의 다른 이론적 접근이 Rumpf(1962) 및 Cheng(1968)을 시발점으로 하여 입자 및 밀집의 강도를 예측하기 위해 제시되어 왔다. 이들 접근법 대부분은 펠릿 인장 강도가 접촉점당 평균상호작용력, 펠릿내의 주 입자의 크기 및 평균 좌표 번호의 함수로 표현된다. 이들 이론적 접근법을 위해 이루어지는 가정은 크기가 크게 변하지 않는 다소 구형인 입자로 구성되는 미분화된 흡입 약물에 대해 잘 적용된다. 또한, 입자 사이의 상호작용력은 모두 동일한 크기 수준이고, 펠릿의 파열은 입자 사이의 접합 위치를 가로지른다.

이론적 접근법에 대한 추가 개선은 두 입자 사이의 총 접촉면적과 단위 접촉면적당 상호작용력에 관하여 이루어질 수 있다. 좌표 번호는 분말 다공성으로 표현될 수 있으며, 이는 연성 구형 흡입 펠릿에 대하여 극도로 높다. 보고된 약 0,30 내지 0,40g/cm³(NL C1008019, 1999)의 보고된 밀도(ρ_P)에 대응하여, 다공성 값(ε=1-ρ_s/ρ₀)은 0,69 내지 0,77 사이일 수 있다(1,3g/cm³의 진 입자 밀도(ρ₀). 흡입 펠릿의 입자 사이의 상호작용력은 일반적으로 반 데르 발스 형으로 이루어진다.

최근 연구는 펠릿내의 결함이 그를 따라 파괴가 발생하는 균열의 핵심을 유발할 수 있다는 것을 보여준다(Coury 및 Augiar, 1995). 이런 결함은 파열을 위해 필요한 에너지를 현저히 감소시킨다. 흡입을 위한 극도로 다공성이 높은 연성 구형 펠릿은 높은 불연속도를 나타내며, 그로부터 분해가 시작할 수 있는 다수의 결함을 나타낸다. Boerefijn 등(1998)은 흡입을 위한 연성 구형 락토스 펠릿의 분해가 충격 속도의 자승으로 스케일되는 것을 보여준다. 이들은 또한 파열의 범위 및 유형에 대한 저장 조건 및 펠릿 크기의 영향을 연구하였다. 고형 재료와는 대조적으로, 이들은 보다 큰 집괴체 보다 보다 작은 집괴체가 보다 높은 파열 범위를 갖는다는 것을 발견하였다(5% 상대 습도에서 건조기내에 보관된 펠릿에 대하여). 이들은 또한, 87% 상대 습도에 노출된 펠릿이 건조한 펠릿 보다 파괴에 대한 저항성이 크며 그 이유는 입자간 힘의 변화 때문이라는 것도 관찰하였다. 건식 충격 펠릿으로부터의 프랙셔널 손실(5와 10 질량 % 사이)은 주로 단일 입자와 단지 주 입자의 소수의 보다 작은 클러스터만으로 구성된다. 87% RH에 노출된 샘플은 충격에 대해 보다 낮은 프랙셔널 손실을 가지며(0과 12 질량% 사이) 이는 원래 펠릿 크기 매우 아래의 작은 박편을 구성한다. 건식 펠릿의 핵은 젖은 집괴체 보다 내부 전단의 결과로서 보다 강하게 변형하며, 반취성 파괴 모드를 나타내는 것으로 발견되었다.

점착성 혼합물과 유사하게, 다른 유형의 분리력은 연성 구형 펠릿의 파쇄에 대하여 그 효율이 매우 상이하다. 항력(예로서, 난류 흐름 영역내의)은 펠릿이 이미 공기수반상태일 때 썩 유효하지 않다. 그러나, 펠릿이 투여 격실로 밀려들어갈 때, 그리고, 공기가 이 격실을 통해 고속으로 급작스럽게 안내될 때, 분말은 큰 범위로 붕괴될 수 있고, 대량체가 아닌 보다 작은 분편으로서 격실로부터 들어올려진다. 항력은 공기 유동이 큰 입자간 공극을 통하는 대신 고 다공성 분말 질랑체 자체를 통과할 수 있을 때, 즉, 펠릿이 하나의 분말 덩어리로 통합되어 있을 때, 이런 분말을 분열시키는데 특히 유효하다. 이 목적을 위해, 피크 유량을 향한 매우 높은 유동 증가율이 필요하다. 그러나, 이는 또한 예로서, 부압 또는 과압을 인접 스페이서내의 압력에 대하여 폐쇄된 투여 격실내의 분말의 공극 체적내에 먼저 생성하고, 다음에, 투여 격실을 보다 큰 스페이서 체적과 매우 급격하게 연결시킴으로써, 분말 질량체 내측의 공기의 급작스러운 팽창에 의해 달성될 수도 있다.

Astra Turvuhaler에 대해 밝혀진 바와 같이(예로서, Steckel 및 Muller, 1997, de Boer 등, 1997 및 Koning 2001), 마찰력은 연성 구형 펠릿의 분쇄를 위해 매우 유효하다. 펠릿 내의 투여량의 대부분은 나선형 삽입체를 가지는 공기 덕트를 통한 매우 짧은 통과 동안 매우 보다 작은 주체로 파열될 수 있으며, 라벨 클레임의 40 및 60% 사이의 시험관내 미세 입자 프랙션을 산출한다. 펠릿과 흡입기 벽 사이의 접촉 동안, 마찰력 및 또한 반 데르 발스 흡인력은 직접적으로 그리고, 단지 펠릿의 외주를 따른 주 입자상에만 부여되어 작은 클러스터로서 또는 주 주체로서 모 펠릿으로부터 그들을 분리시킨다. 이 원리의 단점은 반 데르 발스 힘 및 가능하게는 쿨롱(Coulombic) 힘이 이들 보다 작은 주체가 매우 큰 범위로 흡입기 벽에 접착되게 한다는 것이다. 투여량의 15 내지 25%의 흡입기 누적은 매우 일반적이다.

그러나, 구형 펠릿을 위해 가장 효과적인 것은 관성력이다. 그 높은 다공성 및 이방성 구조 때문에, 펠릿은 충격시 매우 쉽게 변형될 수 있다. 이 변형은 내부 전진 및 분열을 유발하여, Boerefijn 등(1998)에 의해 관찰된 바와 같은 분편의 분리를 초래한다. 펠릿이 소정 시간 기간 동안 에어로졸화 챔버내에서 높은 속도로 순환할 때, 입자와 챔버벽 사이의 반복된 충돌시 서로간의 입자의 충돌이 실현되어 보다 분리된 분편의 분해를 완성한다.

서로 다른 유형의 분리력이 동일한 유형의 조성물에 대하여 서로 다른 효율을 가지기 때문에, 분말 조성물과 분쇄 원리에 대한 바람직하지 못한 조합이 존재한다. 상술한 바와 같이, 난류 기류내의 항력 및 전단력은 점착성 혼합물내의 캐리 결정으로부터의 미세 약물 입자의 분리에 관해서는 매우 비효율적이다. 이 유형의 조성물에 대한 불완전한 분해는 또한, 나선형 삽입체를 가지는 공기 도관에서도 달성될 수 있다. 다른 한편, 구형 펠릿에 대하여, 이런 공기 채널내에서 양호한 분쇄가 달성되며, 입자와 입자 및 흡입기 벽 사이의 반복적 충돌이 이루어지는 순환 챔버내에서도 양호한 분쇄가 달성된다. 그러나, 강한 입자-벽간 접촉은 이 벽상에 대한 입자 점착에 의한 투여량의 현저한 손실을 유발하지 않아야 한다. (a) 펠릿 파열 정도 및 (b) 미세 입자 누적에 대한 최적화가 필요하다.

비호환성은 분말 조성물이 주어진 유형의 분쇄원리에 대하여 교환될 수 없음을 내포하며, 그 이유는 부적합한 분해 또는 점착으로부터의 약물 입자의 현저한 손실이 초래될 수 있기 때문이다. 이는 흡입기 컨셉의 다용성을 감소시킨다.

건식 분말 흡입기 내의 분말 분쇄

다수의 호흡 제어식 건식 분말 흡입기에서, 분말 분쇄는 투여 시스템의 공백화와 연계된다. 예로서, GB 1118341, DE 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 및 WO 92/9322에 기술된 바와 같이, 격실을 비우고 분산된 분말을 호흡기로 전달하기 위해 중량계량된 단일 투여량이 배치되어 있는 투여 격실내로, 그를 통해 또는 그를 지나쳐서 각각 전체 또는 흡입의 일부 및 보조 공기 유동이 안내된다.

공기 유동은 난류성이거나, 나선형 유동 패턴을 나타내어 전단 또는 항력에 의해 또는 입자간 충돌(예로서, Hovione ref. report DY002-rev.4, 1995)에 의해 분말을 분산시키기 위해 특수 유동 패턴을 나타낼 수 있거나, 또는 공기 유동이 투여량 용기가 투여량 배출 및 분쇄를 촉진시키는 소정 운동(스피닝 또는 진동)을 시작하게 한다. 이들은 특히 예로서 US 3507277, US 3669113, US 3635219, US 3991761, FR 2352556, US 4353365 및 US 4889144에 예로서 기술된 바와 같이, 캡슐 흡입기를 위해 사용되는 메카니즘이다. 캡슐 흡입기의 주된 단점은 흡입 동안의 캡슐의 스피닝, 발진 및 진동 운동이 분말과 내부 캡슐 벽 사이의 강한 접촉을 유발하고, 이들 벽을 따른 분말의 마찰 및 전단은 종종 현저한 약물 누적을 초래한다.캡슐과는 대조적으로, 블리스터는 진동 또는 스피닝 운동을 쉽게 받지 않게 된다.

투여 격실을 통한 또는 지나친 흡기 기류의 단순한 안내(일부)는 분말 집괴체에 대한 원하는 수준의 파쇄를 초래하지 않는다. (a)분말 분산의 개선을 위한 다른 해법은 국지적 공기 속도를 증가시키기 위해 벤트리관 같은 좁은 공기 통로의 도입, (b) 기류내에서 큰 불활성 집괴체가 그들에 대하여 충돌하는 방식으로 위치된 충격 배플, 판 또는 벽, (c) 예로서 나선형 삽입체에 의한 비틀린 경로를 취하게 되는 공기, 및 (d) 미립자가 순환 및 서로에 대하여 또는 챔버 벽에 대하여 충돌하는 구형 순환 챔버를 도입함으로써 변화된다.

입자 수반 기류를 위한 좁은 공기 통로의 예는 US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 및 WO 93/09832에 기술되어 있다. 보다 명확하게, 벤츄리형의 좁은 채널이 예로서 US 4046146, GB 2165159, US 5161524 및 US 5437270으로부터 공지되어 있다. 이 유형의 분쇄 수단은 오히려 높은 공기 유동 저항을 나타낼 수 있으며, 미분화된 약물 입자와 접촉하는 흡입기 벽의 총 표면적은 매우 크고, 이는 이들 벽 상에 대한 미세 입자 점착의 관점으로부터의 단점이다. 또한, 벤튜리 목부의 국지적 높은 공기 속도는 흡입에 의해 투여량 캐비티로부터 이 영역내로의 분말 포획을 촉진하지만(베르누이 효과), 그러나, 높은 속도는 벤튜리 튜브가 기본적으로 난류 유동을 최소화하도록 설계되어 있기 때문에, 분말 분해를 촉진하는 극도의 난류를 초래하지 못한다.

충격 벽 또는 배플을 사용하는 흡입기는 또한 굴곡된 마우스피스 섹션을 가지는 장치를 포함한다. 공기 도관내의 장애물은 입자 수반 기류가 그 방향을 전환하게 한다. 공기 보다 높은 관성을 가지는 보다 큰 입자는 집괴체를 분쇄하도록 지지되어 있는 장애물에 대한 충격 및 비틀린 경로를 따를 수 없다. 흡입기에 대한 연장부에 배플을 사용하는 것은 WO92/05825에 기술되어 있고, 반면에, 마우스피스의 내면상에 대한 입자 충돌에 의한 분쇄는 예로서, Clickhaler 다회 투여 흡입기에 대하여, Parry-Billing 등(2000)에 의해 주장되어 있다.

입자 집괴체를 가지는 흡입 기류가 삽입체 또는 특수 내부 프로파일을 가지는 마우스피스 채널을 통해 안내되는 흡입기 장치는 다양하다. 종종, 삽입체는 나선형 형상을 가지고, 기류가 나선형 경로를 따르게 한다. 기류내의 입자는 원심력을 받게되며, 나선형 통로의 외측에 응집하는 경향이 있다. 이 외주 영역에서, 다소 구형인 펠릿형의 집괴체는 배출 채널의 원통형 벽을 따라 구른다. 수반되는 마찰 및 전단력은 주 입자 또는 작은 클러스터가 펠릿의 외피로부터 분리되게 한다. 점착성 혼합물내의 보다 많은 불규칙 캐리어 입자는 구르지 않고 채널 벽을 따라 요동하게 되며, 반복된 충돌은 점착 약물 입자의 분리를 초래할 수 있다. 나선형 삽입체를 가지는 마우스피스 채널의 예는 예로서, US 4907538, EP 0424790 및 EP 0592601에 주어져 있다. 육각형 단면을 가지는 소위 플루트형 침니를 구비한 흡입기가 US 5829434에 기술되어 있다. 나선형 경로 운동으로 침니로 진입하는 입자는 반복적으로 침니의 내벽과 충돌하고, 따라서, 그 운동학적 에너지를 미세 입자 분리 또는 집괴체 파괴로 전환한다.

입자가 순환하며 서로에 대해 또는 챔버 벽에 대해 충돌하는 특수 순환 챔버를 구성하는 분쇄 원리가 보다 상세히 후술된다.

모든 이미 언급한 분해 원리에 의한 호흡 제어식 건식 분말 흡입기내의 분말 분쇄 정도는 환자의 흡입 노력에 의해 결정, 즉, 흡입기 성능이 흡입 행위에 의존한다. 이 노력이 특정 흡입기 디자인의 요구조건을 충족시키지 못하면, 포획 및 미세 입자 생성은 불완전할 수 있다. 결론적으로, 목표 영역내의 약물 증착은 원하는 치료 효과를 획득하기에 불충분할 수 있다. 최대의 노력으로도 건식 분말 흡입기에 걸친 정점 압력 강하가 약 2 내지 20kPa로 한정되는 반면에, 흡입 대상 최대 총 체적은 1과 3 리터 사이이며, 양자는 환자의 임상적 사진 및 연령 및 특히, 공기 유동에 대한 흡입기 저항에 의존한다.

이 원리가 흡입 공기 유동으로부터만 그 에너지를 유도할 때, 넓은 범위의 유량에 걸쳐 일정한 분말 분쇄 정도를 제공하는 분쇄원리를 설계하는 것이 실용적으로 불가능하다는 것이 인식되어 왔다(WO 94/23772). 그 배경 이유는 보다 높은 흡입 공기 유량은 흡입기 내측의 보다 높은 공기 속도를 유도하고, 따라서, 보다 높은 충격 또는 전단력과 보다 높은 난류를 유도하는 경향을 갖기 때문이다. 보다 높은 노력에서, 단순히 보다 많은 에너지가 입자 집괴체 파괴를 위해 가용해진다.

흡입 유동 곡선의 변경의 결과로서 호흡 제어식 건식 분말 흡입기의 미세 입자 출력의 가변성을 감소 또는 제거시키기 위하여 몇몇 접근법이 제안되어 왔다. 예로서, 환자에 의해 양호한 분해를 위한 임계 유동이 달성된 이후에, 최초로 개방하는 밸브의 적용이 제안되어 왔다(예로서, US 5301666). US 5161524는 보조 공기 유동 채널내에 위치된 최대 속도 규제기를 기술한다. 공기 유동의 변화를 위한 보상 분쇄 형상부를 가지는 흡입기에 대한 WO 94/23772 및 분산 챔버내의 부합의 생성에 대한 DE 4237568에 보다 복잡한 해법이 기술되어 있다.

흡입 노력 의존 투여량 배출 및 분말 분쇄는 가압 공기 또는 기계적으로 생성된 부압에 의해 제거될 수도 있다. 또한, 분말 분산 시스템에 걸쳐 보다 높은 압력차가 인가될 수 있다(과압에 대하여, >100kPa, 1 바아와 같음). 에어로졸은 흡입 이전에 투여 시스템으로부터 스페이서 챔버로 배출될 수 있으며, 흡입은 비교적 낮은 유량으로 이루어져 인후 증착을 감소시킬 수 있다. 30L/min의 평균 유량(Φ)은 0,04kPa^0.5min.L^-1의 중간 공기 유동 저항(R)을 가지는 호흡 제어식 흡입기에 매우 적합하다. 이로부터, 1,44kPa(1.44x10³N.m^-2)의 흡입 동안 평균 압력 강하(dP)가 오리피스형 유동 수축을 위한 단순화된 공식()을 사용하여 산출될 수 있다. 또한, 이 흡입 저항에 대하여, 분말 분산을 위해 가용한 2,16Nm의 총 에너지(E=V.dP)에 대응하여, 1,5리터(1,5x10^-3m³)의 총 흡입 체적(V)도 적합하다. 스페이서 챔버는 허용 한계내에서 흡입기의 치수를 유지하기 위해 비교적 작은 체적을 갖는다. 그러나, 단지 250ml의 체적을 가지는 스페이서에 대하여서도, 동일 에너지 및 동일 분해 원리에 의한 동일 수준의 분말 파쇄를 생성하기 위해 8,64kPa(≒0,09바아) 이하의 평균 압력강하가 필요하다. 그러나, 분해 원리의 디자인 및 효율(가용 에너지 사용)은 서로 다를 수 있다. 분말 분쇄를 위해 가압식 공기 유동 시스템을 적용하는 건식 분말 흡입기의 예는 DE 5435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 및 WO 9962495에 기술되어 있다.

투여 격실의 배출 및 분말 분쇄를 위해 보조 에너지를 적용하는 다른 방식은(a) 예로서, US 3948264, US 3971377, US 4147166 및 WO 98/03217에 기술된 바와 같은 전기 구동 임펠러에 의한 것 또는 (b) 테이프로부터 약물 입자를 테이핑하는 배터리 구동 피스톤을 구비하는 것(WO 90/13327)이다. 보조 에너지를 갖는 시스템은 종종 부피가 크며, 그 큰 내벽상에 대한 현저한 미세 약물 입자 점착에 대해 민감하거나, 복잡한 디자인 및 구조를 가지며, 배터리 파손에 관련하여 손상될 수 있다.

미세입자 출력 및 투여량 방출 정확성에 관하여 환자의 흡입 노력에 다소 무관한 건식 분말 흡입기의 특수한 그룹은 스크레퍼 시스템으로 구성된다. EP 0407028, DE 4027390 및 WO 93/24165는 사전결정된 회전 각도에 걸쳐 압착에 대하여 마모성 블레이드의 회전 이동에 의해 약물 압착체로부터 소량의 분말을 제거하는 절삭, 스크래핑 또는 침식 원리를 기술한다. EP 0407028은 보다 긴 시간 기간에 걸쳐 약품 투여량이 흡입되도록 포획된 분말의 덩어리를 보다 균일하게 분산시키기 위해, 그리고, 흡입을 위해 보다 미세한 입자만을 선택하기 위해, 이런 원리와 사이클론 챔버의 조합을 기술한다. 스크래퍼 원리는 미분화된 분말을 정제화하는 문제를 공통적으로 가지고 있고, 서로 다른 환경 조건하에서 일정한 경도를 유지하는 완전한 등방성 압착체를 산출하여야만 한다. 이런 압착체의 부분으로부터의 스크랩핑에 의해 흡입을 위한 원하는 약물 크기 분포를 획득하는 것도 문제이다.

종래 기술

상술한 분쇄 원리의 대부분은 흡입 장치로부터의 투여량의 배출이 매우 순간적으로 이루어진다는 한가지 큰 단점을 공통적으로 가지고 있다. 분쇄 수단내의 분말의 체류 시간은 공기가 흡입 장치를 통해 인출되는 총 기간에 비해 극도로 짧다. 따라서, 가용 에너지의 활용 효율이 매우 낮으며, 대부분의 공기가 단지 호흡기 내로 생성된 약물 입자를 전달하기 위해서만 사용된다. 결과적으로, 특히, jackr성 혼합물의 분말의 분쇄는 종종 매우 불완전하며, 운하는 크기 범위의 방출된 야굴 입자의 양은 매우 작다(공칭 투여량의 20% 내지 40%). 이에 따라서, 일회 투여량으로부터 최적의 치료 효과가 달성될 수 없다. 부가적으로, 그 크기에 관여하지 않고, 모든 입자가 흡입기로부터 배출된다. 일부 약물에 대하여 이는 바람직하지 못할 수 있으며, 그 이유는 구강 또는 인후네 증착으로부터의 심각한 부정적인 부차적 효과 때문이다. 예로서, 코르티코 스테리로이드가 인후내 증착 이후 목쉼 현상 및 칸디다증을 유발한다는 것이 보고되어 왔다(Selroos 등, 1994).

입자가 그로부터 호흡기로 보다 점진적으로 배출될 수 있는 특수 순환 챔버로 구성되는 분쇄 원리 이들 단점을 감소시킨다. 일반적으로, 이런 챔버 내측의 원형 유동 패턴은 디스크형(또는 관형) 챔버의 원통형 벽에서 종결하는 하나 이상의 접선방향 입구 채널로 이루어진 구성에 의해 생성된다. 챔버 내측의 분말의 체류 시간은 항력 및 원심력의 균형화에 의해 영향을 받을 수 있으며, 원심력이 우세한 극한의 상황에서 접선 유동은 보다 큰 입자를 원심 분리에 의해 유지하는 가능성을 제공한다. 본 특허 출원에 기술된 본 발명은 순환 챔버 유형의 분쇄 원리로 이루어진다. 이는 서로 다른 변형을 가지는 모듈식 컨셉이며, 이들 각 변형은 매우 독특한 특징을 가진다. 특히 본 발명에 관련되어 있는 이미 설명된 분쇄 원리는 동일 유형의 것(순환 챔버) 또는 다른 유형의 것이지만, 하기에 보다 상세히 설명되어있는 바와 같이, (a) 체류 시간 제어, (b) 대형 입자 유지 및 (c) 공기 유동 저항의 제어를 포함하는 하나 이상의 동일한 특징을 공유한다.

내부 순환 챔버를 가지는 흡입기는 예로서, GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0547429, DE 4239402, DE 19522416 및 미공개 PCT/NL01/00133에 기술되어 있다. 접선 유동 챔버의 매우 기초적인 컨셉이 GB 1118341에 기술되어 있다. 이 특허는 중공 챔버의 중심의 직립 지지부 로드상에 배치된 분말 투여량을 위한 개방 컵을 기술한다. 챔버상의 덮개내의 구멍을 통해 진입하는 공기 제트는 분말을 배출하기 위해 컵내로 안내된다. 분말 컵의 개방 단부와 동일한 레벨에서 캡의 원통형 벽내의 반경방향 입구 구멍을 통해 도입하는 보조 기류는 특수 공기 장벽 또는 스월 반전에 의해 접선 경로내로로 밀려진다. 순환 기류내의 난류는 기류내의 분말의 분산을 돕는 것으로 기대된다.

기본적으로 유사한 컨셉이 GB 1478138에 기술되어 있다. 흡입기는 동일 종축을 가지지만 용기보다 작은 직경인 마우스피스 터브를 가지는 원통형 용기로 구성된다. 양 부분 사이의 연결부는 실린더내로 돌출하는 마우스피스 튜브의 좁은 관형 연장부를 통한다. 또한, 마우스피스의 출구는 마우스피스 실린더내로 돌출하는 좁은 튜브를 통한다. 공기는 두 세트의 통기구를 통해 장치로 도입하여 마우스피스 실린더 및 용기 내측에 와류 운동을 생성한다. 용기내에 배치된 분말은 순환 기류내에 포획된다. 원심력은 보다 무거운 입자가 용기의 벽에 대하여 외향으로 쇄도하게 하는 반면에, 보다 미세한 입자가 항력의 작용하에 좁은 튜브를 통해 호흡기내로 인출되게 한다.

순환 챔버에 대한 완전히 다른 디자인이 DE 4004904 A1에 기술되어 있다. 배출 채널은 입자 수반 기류를 주 흐름과 측부 흐름으로 분할하며, 측부 흐름은 사이클론형(디스크형) 순한 챔버로 들어간다. 공기 유동이 분할되는 영역에서, 흡입기가 흡입 동안 정확한 위치에 유지될 때, 주 흐름은 공기 도관의 90도 굴곡부에 의해 상향 안내된다. 굴곡부 하류의 수직 지향 통로에서, 항력은 중력에 대항한다. 이는 보다 큰 집괴체가 채널 저부로 낙하하는 반면에, 미세 입자만이 흡입기의 마우스피스를 향해 추가로 인도될 수 있게 한다. 실린더 챔버내에서의 180도 회전 이후에, 측부 흐름이 주 흐름으로 복귀하는 위치에 집괴체 정착 조립체가 형성된다. 이 영역의 난류는 집괴체를 이들이 주 흐름의 항력에 의해 흡입기 마우스피스를 향해 운반되기에 충분히 작아질때까지 분해한다.

EP 0407028 A2에 기술된 순한 챔버는 내부에서 포획된 약물 입자가 순환할 수 있는 공기 통로의 특정 배열 또는 사이클론 수단에 관한 것이다. 입자 수반 공기는 그 원통형 벽에 접선방향인 단일 공기 입구를 통해 챔버로 진입한다. 입구 채널의 사이클론 챔버와의 접합부에 인접한 벤튜리는 공기 유동을 이 챔버내로 가속한다. 챔버의 배출은 챔버의 종축을 따른 출구 채널을 통한다. 이 배열의 주장된 장점은 (a) 다양한 크기의 미립자 집단에서 단지 보다 미세한 입자만이 흡입을 위해 선택되는 반면에, (b) 포획된 분말의 덩어리는 보다 균일하게 분산되어 약물의 투여량이 보다 긴 시간 기간에 걸쳐 흡입된다는 것이다. 사이클론 챔버는 응고된 약품 공급부 및 투여량 계량 수단으로서의 스크래핑 블레이드와 조합하여 설명되어 있다. 일 접선방향 입구 채널과 비견할만한 다른 디자인의 순환 또는 와류 챔버가WO 90/15635에 제시되어 있다. 이 컨셉은 출구 채널의 위치 및 와류 챔버의 직경과 형상이 상이하며, 이 형상은 튜브 디스크 또는 출구 채널을 향한 펀늘형 섹션을 구비한 디스크이며, 와류 챔버와 동일한 종축을 갖는다.

캐비티 내측에 난류 기류를 제공하는 두 개의 대향하는 특별히 성형된 입구 채널을 갖는 디스크형 캐비티는 FR 2447725에 언급되어 있다. 이 특허에서, 분쇄가 캐비티내에서 이루어지지 않고, 역시 캐비티의 출구 채널인 흡입기의 중앙 흡입 튜브 내측의 나선형 삽입체 영역에서 이루어지는 방식이 기술되어 있다. 본 발명의 상용화된 컨셉인, Meakin 등(1998)에 의해 기술된 Pulvonal 고 저항 건식 분말 흡입기에 대하여, 캐비티는 에어로졸 챔버에 관련된다. 이 에어로졸화 챔버의 중앙 융기 저면과 그 위의 흡입 튜브 사이의 좁은 통로내에서 분쇄가 이루어지는 것을 주장하고 있다.

WO 92/04928은 라우드형 원통형 벽을 가지는 디스크 형상을 구비한 소위 소용돌이 혼합 챔버를 언급한다. 흡입은 그 라운드형 벽내의 구멍을 통해 챔버로 진입하는 접선방향 공기 채널을 통해 이루어진다. 소용돌이 혼합 챔버 내측에서, 제 1 공기 유동은 분말 격실을 따라 안내되고, 제 2 공기 유동은 실질적인 횡단 방향으로 제 1 공기 유동과 충돌한다. 이는 원하는 방식으로 분말과 공기를 혼합하기 위한 것이다. 다른 예에서, 분말은 중심으로부터 벗어난 압출기형 투여 메카니즘으로부터 챔버내로 배출된다.

EP 0547429 A1, DE 19522416 A1 및 미공개 PCT/NL01/00133은 서로다른 컨셉을 기술하고 있으며, 이들 각각은 기본적으로 동일한 유형의 순환챔버의 서로 다른응용에 대한 것이다. EP 0547429 A1에 기술된 기본 컨셉에서, 투여 격실로부터의 분말 수반 공기 유동은 양 유동의 혼합물이 사이클론 저면으로부터 챔버내로 돌출하는 중앙 튜브내의 특수하게 성형된 슬릿을 통해 사이클론 챔버로 진입하기 이전에 무입자 공기 유동과 혼합된다. 이 슬릿은 이 챔버 내측에 접선 유동 패턴을 형성하며, 이는 실린더의 상단과 저면에 절두 원추체를 가지는 원통형 형상을 갖는다. 부분적 공기 유동의 혼합은 사이클론 챔버 내측의 입자 속도를 증가시키기 위한 것이며, 그에 의해, 특히 점착성 혼합물의 분쇄력을 증가시킨다. 분리된 미세 약물 입자의 배출은 사이클론 챔버의 원통형 축과 동축이면서, 부분적으로 이 챔버내로 돌출하는 특수 채널을 통해 이루어진다. 이 배출 채널은 이 채널 내측의 지속되는 사이클론 작용을 방지하기 위해, 그리고, 호흡기 내로의 입구에서 입자 속도를 감소시키기 위해 환자의 입을 향해 확장한다. 흡입 공기 유동의 다른 부분은 미세 약물 입자의 에어로졸 구름 주변에 무입자 동축 표피 유동을 생성하기 위해 사용된다. 흡입 공기를 위한 중앙 입구 도관은 특수한 밸브를 가질 수 있으며, 이는 양호한 투여량 포획 및 분말 분쇄를 보증하기 위해 충분한 압력 강하가 환자에 의해 발생된 이후에 최초 개방된다. 대안적인 디자인에서, 순환 챔버는 라운드형 저면을 가지는 반면에, 접선방향 기류는 챔버의 원통형 벽으로부터 생긴다.

미공개 PCT/NL01/00133은 콜리스틴 설페이트 조성물을 위한 분쇄 원리에 대한 이 기본 유형의 응용을 기술한다. CF 치료에서 높은 콜리스틴 투여량으로부터 의 높은 분말 부하가 환자에게 부과될 수 있기 때문에, 이 컨셉은 특히 개구 분리에 의해 조성물내의 보다 큰 부형제 결정을 유지하도록 변형된다. 결과적으로, 호흡기내의 분말 증착은 단지 활성 성분에 한정될 수 있다. 이 유형의 분쇄 원리를 위한 조성물내의 부형제 입자는 캐리어로서 또는 희석제로서 작용하지 않으며, 분해 챔버의 내벽으로부터 점착된 미세체를 제거하는 스위퍼로서 작용한다. 조성물은 점착성 혼합물에서와 같이, 스위퍼 결정 및 약물 입자 사이의 어떠한 현저한 상호작용도 없는 물리적 혼합물일 수 있다. 이는 캐리어 표면 특성이 흡입 동안 얻어지는 미세 입자 프랙션에 무관하다는 장점이 있다.

미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 이 특정 디자인은 스위퍼 결정이 없는 구형 펠릿형 조성물에 적용할 수 없으며, 그 이유는 순환 챔버의 내벽상으로의 미세 입자의 점착이 극심하기 때문이다. 이 응용에서, DE 19522416 A1에 기술된 바와 같이, 제 3의 컨셉이 개발된다. 이 컨셉은 EP 0547429 A1에서의 기본 컨셉과 동일한 원통형 챔버를 가지지만, 입자 수반 유동(분말 유동)과 무입자 공기 유동의 혼합은 이제 이 챔버를 향한 공기 채널 대신 챔버 내측에서 이루어진다. 도시된 예에서, 부가 공기 흐름을 위한 소위 우회 채널의 수는 7개이지만, 보다 많거나 보다 적은 수의 채널이 있을 수 있다. 부가적으로, 분말 유동을 위해 접선방향의 8개의 슬릿이 존재한다. 분쇄 챔버로부터의 배출은 이 챔버와 동일한 종축을 가지는 디스크형 챔버의 원통형 단부의 중심에서 시작하는 채널을 통한다. DE 19522416에 기술된 변형에서, 배출 채널은 분쇄 챔버내로 돌출하지 않는다. 이 배출 채널은 최소의 길이와 급격히 감소된 직경을 가지며, 그래서, 그 내벽상으로의 점착에 의한 미세 입자 소실을 최소화한다. 비록, 분쇄 효율이 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉의 것에 비해 다소 낮지만, DE 19522416의 컨셉에서도 점착성 혼합물을 사용할 수 있다.

미공개 PCT/NL01/00133의 컨셉과는 대조적으로, 어떠한 대형 입자 유지도 존재하지 않는다. 대형 입자는 캐리어 크기 분포 및 챔버의 치수에 의해 사전결정된 속도로 분쇄 챔버로부터 점진적으로 배출된다. 분쇄 원리 내부의 소정 체류 시간은 장점으로서 간주되며, 그 이유는 이전에 언급한 바와 같고, 보다 상세히 후술될 것이다. 그러나, 총 배출을 위해 소요되는 시간은 총 흡입 시간을 초가하지 않아야 한다. 최근 규정은 총 약물 투여량이 2리터 이내로 흡입되고, 이는 60l/min의 평균 유량에서 2초의 흡입 시간에 대응한다.

EP 0547429 A1, DE 19522416 A1 및 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 유형의 분쇄 원리는 복귀 유동으로부터 환자의 구강내의 미립자의 증착을 감소시킬 수 있는 무입자 표피 유동을 갖는다. 표피 유동은 특히 구형 펠릿에 대해 유효하며, 그 이유는 이 유형의 조성물로부터 생성된 방출 에어로졸 구름이 나선형 경로 배출 유동 패턴의 원심력의 영향하에서의 세정 공기의 얇은 표피를 통해 이주할 수 있는 높은 관성을 가진 대형 집괴체를 포함하지 않기 때문이다. 점착성 혼합물에 대하여, 표피 유동의 중요도는 주로 허용한계내에서 흡입기의 공기 유동 저항을 유지하기 위한 것에 국한된다.

DE 4239402 A1은 구형 펠릿 또는 점착성 혼합물 중 어느 하나로 이루어질 수 있는 흡입 분말을 위한 분쇄 챔버 및 전달 챔버를 구비한 체류 챔버의 복잡한 조합을 기술한다. 체류 챔버는 마우스피스 출구와 투여량 계량 시스템 사이의 공기 통로의 디스크형 부분이다. 그 종축은 마우스피스 실린더의 종축에 수직이다. 체류챔버의 외주를 따라 종결하는 가속 채널을 통한 입자 수반 공기는 이 챔버내로 접선방향으로 배출된다. 체류 챔버의 공기 출구 채널은 원통형 단부에 있으며, 체류 챔버의 원통형 축과 동축이다. 이는 역시 디스크형이면서 체류 챔버와 동일한 종축을 가지는 인접 전달 챔버에서 종결한다. 전달 챔버에는 분해 챔버라 지칭되는 접선방향 출구 채널이 연결된다. 체류 챔버를 향한 가속 채널, 전달 챔버의 출구 채널 및 마우스피스 실린더는 평행한 종축을 갖는다. 체류 챔버로부터의 분말의 배출이 매우 점진적이고, 투여량의 대부분이 환자에 의해 정점 유량이 달성되기 이전에는 방출되지 않는다는 것을 주장한다. 이미 설명한 원리에 대하여, 지속되는 체류는 분산력의 활용을 최대화한다. 또한, 분쇄는 분말 유동이 중간 전달 챔버로부터 그 내부로 가속되는 분해 챔버내에서 이루어진다. 환자의 단부에서, 분해 채널은 공기 및 입자 속도를 느리게 하기 위해 확장된다. 이는 구강 및 인후 증착을 감소시킨다.

모든 이미 설명한 순환 챔버는 특정 흡입기 디자인에 통합되어 있다. 대조적으로 WO 98/26827은 분말 분쇄 및 입자 분류 원리를 언급하며, 이는 사실 건식 분말 흡입기의 마우스피스의 연장부이다. 이 특허 출원은 사이클론 챔버가 (a)분쇄를 실행하기 위한 목적 및/또는(b) 공기/분말 혼합물내의 보다 무거운 입자와 보다 가벼운 입자를 서로로부터 분리하기 위해 사용되는 보다 쉬운 건식 분말 흡입기 개발을 언급한다. 이런 사이클론의 사용은 저자에 의해 배제되며, 그 이유는 상술한 응용 모두의 효율이 환자가 마우스피스에 적용할 수 있는 분말 흡입에 의해 결정되기 때문이다. WO 98/26827에 기술된 발명에 대하여, 사이클론 챔버의 주 기능은 크기에 따라 입자를 분리하는 것도 분쇄를 실행하는 것도 아니며, 사이클론 챔버의 상류의 '순환 섹션'에 의해 보다 가벼운 입자로부터 미리 분리된 보다 무거운 입자를 궤도내에 유지하기 위한 것이다. 주어진 예에서, 이 순환 섹션은 펀늘형 하우징에 긴밀하게 끼워지는 절두 원추체의 형태이다. 흐름 덕트는 이 본체와 펀늘형 하우징 사이에서 절두 원추체의 테이퍼형 원주를 따라 나선형으로 합치하는 하나 이상의 경로 형태이다. 축방향으로부터의 나선형 유동을 향한 변환은 절두 원추체의 상단에 대하여 매우 급격하다. 입자는 그 표면에 대한 충돌시 분쇄된다. 보다 미세한 입자와 보다 큰 입자를 원심 작용에 의해 나선형 통로내에서 큰 범위로 분리하며, 보다 미세한 입자는 보다 큰 입자 보다 작은 반경을 가지는 나선형 경로를 따른 다는 것을 주장한다.

이 발명의 순환 섹션의 하류에서는 공기가 펀늘형 하우징의 내벽 부근의 통로로부터 절두체의 저면을 따른 이 하우징의 중앙축을 향해 안내된다. 항력이 원심력에 대항하는 이 유동 영역에서, 부가적인 분류가 이루어진다. 단지 미세한 입자만이 펀늘형 하우징상의 뚜껑내의 좁은 경로를 통해 절두체의 축과 동축인 출구 도관을 통해 다음에 배출된다. 큰 입자는 순환 섹션에 인접한 사이클론 챔버내에서 흡입 동안 계속 순환하거나, 이 챔버의 기부에 누적하지만, 이 순한 동안 분리된 미세 입자가 호흡기내로 배출되지는 않으며, 그 이유는 이 챔버로부터 호흡기로의 어떠한 유동도 존재하지 않기 때문이다.

순환 챔버의 다른 특별한 응용은 Asmanex(Momntasone Fuorate) Twisthaler(US 5740792, US 5829434 및 Fan 등, 2000)에 제시되어 있다. 분말 집괴체를 파쇄하기 위한 Tsisthaler의 노즐은 (a) 캐비티 수단, (b) 와류 수단 및 (c) 침니 수단을 포함한다. 캐비티 수단과 와류 수단은 소위 와류 챔버(Fan 등, 2000)를 구성한다. 투여량 계량 캐비티로부터 흡입 공기(일부)에 의해 포획된 입자는 와류 챔버를 향해 흡입 채널을 통해 이동한다. 이 와류 챔버는 기본적으로 원통형 중공 챔버이며, 궁형 경로로 이 챔버를 횡단하는 내벽(와류 수단)을 갖는다. 이 벽은 입자 수반 기류를 접선방향 경로로 편향시키는 의미를 갖는다. 부여된 와류는 공기가 침니를 통과할 때 유지되고, 결과적으로, 공기 보다 높은 관성을 가지는 공기에 의해 수반된 분말 집괴체는 와류 챔버의 내벽 및 이 챔버를 횡단하는 공기 안내 와류 벽에 대하여 일정하게 충돌한다(US 529434). 또한, 집괴체는 서로 충돌하며, 이는 그들 사이에서의 상호 연마 또는 분쇄 작용을 초래한다. 입자가 이 챔버내의 보조 기류의 추가에 의해 와류 챔버 내측에서 교란을 위한 임계속도까지 가속한다는 것을 기술한다(Fan 등, 2000 및 US 5829434). 이 특허(US 5829434)와는 대조적으로, Fan 등은 침니내의 분말-대-벽 충돌이 흡입을 위한 미세 입자의 형성에 핵심 파쇄 메카니즘이라고 설명한다. 침니내에서의 이 미세 입자 파쇄의 보다 양호한 실행을 위하여, 분쇄 수단의 이 부분의 내벽은 플루트형 에지를 구비한다(예로서, 육각형 단면을 산출하기 위해).

이전에 설명된 컨셉들 중 일부는 특정 단점 또는 한정된 응용분야를 가진다. 순한 챔버의 응용의 한가지 가능한 결론은 Pulvonal 건식 분말 흡입기에 대하여 Meakin 등(1998)에 의해 설명된 예에서와 같이 흡입기의 총 유동 저항의 증가 이다. 특히, DE 4239402에 기술된 바와 같은 하나 이상의 챔버를 가지는 컨셉에 대하여, 이 증가는 현저하여야만 한다. 높이 저항이 조절 불가능하게 불리해지지 않는 한(예로서, Svartengren 등, 1995), 폐의 힘이 감소된 환자가 장치의 적절한 성능을 위해 충분한 공기 유동을 생성할 수 있어야만 한다. 이는 일정한 외부 에너지 소스가 분말 분쇄 및 투여량 포획을 위해 사용되지 않는 한, 분쇄 원리의 디자인에 무관하게 필요하다. WO 98/26827에 기술된 바와 같은 사이클론 챔버의 유동 덕트 상류의 순환 섹션내의 입자의 예비 분리는 이 문제를 가소 또는 제거하지 못하며, 그 이유는 캐리어 결정으로부터의 미세 입자의 분리가 여전히 이 영역의 분리력의 크기에 의존하기 때문이다.

주된 관점은 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 바와 같이, 순환형 분쇄 수단의 내벽상으로의 미세 입자 점착이다. 미세 약물 입자와 접촉하는 흡입기 부분의 총 표면적은 DE 4239402, WO 98/26827 및 US 5829434에 대하여 종종 매우 크다. 규칙적 시간 간격으로, 이 유형의 분쇄 수단은 검사 및/또는 세정을 위해 분해되어야만 하며 이는 항상 가능한 것은 아니다(예로서, DE 4004904). 분해는 단순하고, 환자에게 불편을 유발하지 않아야 한다. 부가적으로, 검사 및/또는 세정 이후의 재조립은 흡입기의 오작동을 초래하지 않아야 한다. 미세 입자 점착의 한가지 결론은 분쇄 수단으로서 순환 챔버를 가지는 대부분의 dpi들(건식 분말 흡입기)이 구형 펠릿에 대하여서는 부적합하다는 것이다. 점착성 혼합물에 대하여 이 문제는 덜 극심하며, 그 이유는 보다 큰 캐리어 입자가 흡입기 벽으로부터 점착 미세체의 대부분을 긁어낼 수 있기 때문이다.

비록, 이미 검토한 특허중 일부가 분쇄 수단 내측의 분말의 소정 체류를 다루지만(예로서, DE 4044904, EP 0407028, DE 4239402 및 DE 19522416), 이 원리들 중 어떠한 것도 체류 시간 제어의 가능성을 언급하지는 않고 있다. 각각 순환 챔버주변을 통한 부분 공기 유동의 유량 비율을 변경하는 것에 의한, 그리고, 높이 및 직경 같은 챔버의 소정 치수를 변경하는 것에 의한 체류 시간 변화의 가능성만이 DE 19522416에 기술되어 있다.

예로서, GB 1478138, EP 0407028, WO 92/25825, WO 92/04928, EP 0547429, WO 98/26827 및 미공개 PCT/NL01/00133 같은 이미 설명한 특허 중 소수는 조립질 입자 유지를 특별히 다루고 있다. GB 1478138에 기술된 용기내의 공기의 난류 운동에 의해 외향으로 쇄도하는 높은 관성을 가지는 입자는 이 용기의 내벽을 따라 순환한다. 이들은 이 용기의 동일한 종축을 따라 용기내로 돌출하는 마우스피스 실린더의 좁은 관형 연장부를 통과할 수 없다. 제 2의 조립질 입자 포획부는 마우스 실린더의 외측에 있은 좁은 관형 통로이다. EP 0407028 A2, EP 0547429, WO 98/26827 및 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 사이클론 수단은 원심력과 항력의 두 개의 경쟁적 힘의 동일한 원리에 기초하여 동작한다. 그러나, 비록 분리가 입자 관성으로 이루어지지만 WO 92/04928의 컨셉은 기본적으로 다르다. 와류 챔버의 하류의 별개의 흡입편이 기술되어 있으며, 여기서, 높은 운동량을 가지는 큰 입자는 막힌 관내로 직선 경로를 따f는 반면에 보다 미세한 입자는 기류에 의해 측부 튜브내로 인도된다.

별개의 조립질 입자는 막힌 튜브(수집 챔버)의 저면에 수집되고, 이는 때때로 비워져야만 한다. 관성 충돌은 또한 WO 92/05825에 기술된 서로 다른 배플 및판을 가지는 충돌 제트를 위한 별개의 메카니즘이다.

원심 쇄도에 기초한 이미 설명된 분리 원리 중 일부는 사이클론 수단으로서 설명되어 있다. 이들이 기류로부터 모든 고형 재료를 분리하도록 설계되어 있지 않으며, 공기 수반 입자를 그 관성에 기초하여 두 크기 부류로 분류하며, 이는 이들이 기본적으로 GB 1478138에 언급된 바와 같은 공기 분류기라는 것을 의미하기 때문에, 이는 부정확한 것이다. 그러나, 서로 다른 유형의 충돌 제트에 대한 실험 상수를 가지는 공식을 제공하는 WO 92/05825를 제외하면, 이 특허들 중 어떠한 것도 분류기의 컷오프 직경에 대하여 언급하고 있지 않다. 이 특허 출원에서는 컷오프 직경이 특정 약물 및 특정 응용분야에 적합하게 조절될 수 있다는 것도 설명되어 있다.

소정 한계내에서 공기 유동 저항이 제어될 수 있는 단 두가지 개념이 공지되어 있다. US 5829434에서, 와류 챔버와 침비 사이의 통로내의 공기 유동을 위한 단면을 변화시킴으로써 와류 노즐을 통한 압력 강하를 변경하는 것이 기술되어 있다. 흡입기를 통한 압력 강하는 손상된 흡입 기능을 가지는 환자에 의한 사용의 용이성을 위해 약 5kPa 보다 작은 것이 적합하다는 것이 기술되어 있다. DE 19522416의 원리에 대하여, 흡입 기류는 분해 챔버를 통한 부분 유동과 이 챔버를 지나쳐 방출된 에어로졸 구름 둘레에 무입자 표피 유동을 생성하기 위한 부분 유동으로 분할될 수 있다는 것이 설명되어 있다. 이들 유동의 비율은 분말 분해 및 투여량 포획에 영향을 미치지 않고 소정 한계내에서 변할 수 있다.

본 발명의 분야는 호흡기(respiratory tract)에 약물 또는 약물 혼합물을 전달하기 위한 건식 분말 흡입기에 관한 것이다. 건식 분말 흡입기는 유효한 심폐 증착(effective deep lung deposition)을 위한 정확한 입자 크기의 약물을 함유하는 분말 조성물을 저장 및 제공하도록 설계되며, 환자에게 필요량의 분말을 재현가능하게 투약하기 위한 투여 시스템(dosing system), 약물 조성물로부터 약물 입자를 유리시키기 위한 분해 시스템 및 마우스피스(mouthpiece)를 포함한다.

도 1은 25mg의 투여 중량으로, 각각 30 및 40l/min의 낮은 유량에서 결정 알파 락토스 모노하이드레이트(crystalline alpha lactose monohydrate)의 서로 다른 유형들의 좁은 크기의 프랙션에 대한 평균 캐리어 직경의 함수로서, 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉과 유사한 공기 분류기의 캐리어 추출 효율을 도시하는 도면.

도 2는 특수 흡입기 어뎁터(RuG의 시험 모델)에 연결된 테스트 흡입기로부터의 에어로졸 구름의 레이저 회절 분석으로부터의 컷-오프값이 X₁₀₀-값과 동일한, RODOS 분산 이후, 레이저 회절 장치(Sympatec, HELOS compact, model KA, 100mm 렌즈 구비)로 측정한, 0,7 및 87㎛ 사이의 비교적 넓은 크기 분포를 가지는 콜리스틴 설페이트를 위한 분류기를 통한 유량의 함수로서 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉과 유사한 공기 분류기의 컷-오프 직경을 도시하는 도면.

도 3a는 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉과 유사한 공기 분류기를 위한 60l/min에서 흡입 시간의 함수로서 0.4% 부데소나이드를 가지는 점착성 혼합물에 대하여, 100% 추출에 대해 외삽추정된 캐리어 잔류를 도시하는 도면으로서, 공백 심볼을 가지는 연속선은 10분 혼합 시간 이후의 혼합물을 나타내고, 간헐선을 가지는 중실 심볼은 120분 혼합 시간 이후의 혼합물을 위한 것이며, 캐리어 재료는 파르마토스(Pharmatose) 150M으로부터 유도된 45-63㎛ 및 150-200㎛ 시브 프랙션(sieve fraction)과 Capsulac 60으로부터의 150-200㎛ 크기 프랙션이고, 투여 중량은 25mg인 도면.

도 3b는 곡선이 100에서 도 3a의 값을 차감한 것으로서 산출되어 있는, 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉과 유사한 공기 분류기를 위한 60l/min에서 0.4% 부데소나이드를 가지는 혼합물에 대한 약물 방출율을 도시하는 도면.

도 4는 일부 상용 dpi들을 위한 미세 입자 프랙션 및 흡입기에 걸쳐 4kPa를 인가함으로써 얻어진, 모두 점착성 혼합물을 가지는 본 발명의 두 서로 다른 컨셉을 도시하는 도면으로서, Glaxo Diskus 및 Diskhaler 양자 모두는 플릭소타이드(Flixotide) 및 세레벤트(Serevent) 조성물을 가지고, ISF 흡입기는 부데소나이드(Cyclocaps, Pharbita) 및 포라딜(Foradil)(Civa Geigy)을 가지며, 미공개 PCT/NL01/00133의 컨셉과 유사한 공기 분류기(CII)는 표시된 Pharmatose 캐리어에 대하여 0.4% 부데소나이드 혼합물을 가지고, 노볼리저(Novolizer)(DE 19522416의 컨셉을 가짐)는 1% 부데소나이드, 각 1%의 Capsulac 60(약물당 좌측 빔)상의 살부타몰과 Capsulac 60의 혼합물 및 5%의 파르마토스 450M(약물당 우측 빔)의 혼합물을 가지는 도면.

도 5는 투여 중량이 10 내지 11mg인 상태에서, 8mm 배출 채널을 가지는 점착성 혼합물을 위한 신규 개발된 컨셉에서 3개의 서로 다른 유량에서 평균 프랙션 직경의 함수로서 Pharmatose 110M으로부터 유도된 좁은 시브 프랙션의 체류 시간을 도시하는 도면.

도 6은 60l/min에서 두 개의 서로 다른 배출 채널에 대하여 점착성 혼합물에 대해 신규 개발된 컨셉에서 서로 다른 유형의 캐리어 재료의 체류 시간을 도시하는 도면으로서, 중실 심볼은 Pharmatose 110M으로부터 유도된 좁은 시브 프랙션이고, 공백 심볼은 서로 다른 중간 직경을 가지는 상용 락토스 제품에 대한 것이며, 투여 중량은 약 11mg인 도면.

도 7a 및 7b는 각각 7(7a) 및 8mm(도 7b) 배출 채널을 가지는 신규 개발된 컨셉에 대하여, 60l/min에서 미혼합 캐리어 재료에 비한 두 서로 다른 약물 부하(0,4 및 4,0% 부데소나이드)를 가지는 점착성 혼합물의 체류 시간을 도시하는 도면으로서, 투여 중량은 약 14mg이고, 캐리어 프랙션이 Pharmatose 110M(63-100 및 150-200㎛) 및 Capsulac 60(150-200㎛)으로부터 유도되어 있는 도면.

도 8은 Fisons 유형의 4 스테이지 Lenz Labor 임팩터로, 장치에 걸쳐 약 4kPa에서 측정한 점착성 혼합물을 위해 신규 개발된 분쇄 원리의 서로 다른 컨셉에서 체류 시간의 함수로서 미세 입자 프랙션을 도시하는 도면으로서, 혼합물은 Capsulac 60과 2% 부데소나이드의 혼합물이며, 도 5, 6, 7 및 8의 체류 시간은 dP-억제 측정으로부터 얻어진 것인 도면.

도 9는 캐리어 유지성을 가지는 분해 수단을 위한 기본 공기 분류기 컨셉의 분해 사시도.

도 9a는 도 9의 조립된 기본 공기 분류기 컨셉의 단면도.

도 10은 입자상에 작용하는 힘에 관하여 기본 공기 분류기의 순환 챔버 내측의 입자 궤적 및 공기의 유선의 주 유동 성분을 도시하는 도면.

도 11은 특히, 연성 구형 펠릿의 파괴 동안, 내부 챔버 벽상에 대한 현저한 미세 입자 점착을 방지하는 순환 챔버 내측에 공기 장벽을 가지는 컨셉의 분해 사시도.

도 12는 캐리어 결정을 위한 제어된 방출율과 별개의 가속 측면 및 충격 측면을 가지는 컨셉의 분해도.

도 13은 도 11 및 도 12에 도시된 컨셉에 대하여 그에 연결된 배출 채널을 가지는 순환 챔버의 상단판의 일부 서로 다른 변형의 분해도.

본 발명은 분말 흡입을 위한 다종의 분산기를 제공하며, 이는 2와 25mg 사이의 투여 중량 범위를 위한 서로 다른 유형의 투여 시스템 및 서로 다른 유형의 분말 조성물(캐리어 부형제를 갖거나 갖지 않음)과 조합하여 사용될 수 있다. 한 가지 특정 디자인에서, 분산기는 분쇄(분산화, 에어로졸화) 수단 및 특히 점착성 혼합물을 위한 공기 분류기 양자 모두로서 작용한다. 단지 미세한 약물 입자만이 방출되는 반면에, 보다 큰 집괴체 및 캐리어 결정은 분산기에 의해 유지된다. 기본 디자인의 변형은 이들 혼합물내의 캐리어 결정의 시간 제어식 방출을 가능하게 한다. 다른 변형에서, 컨셉은 캐리어 결정을 포함하지 않는 구형 펠릿과 조합한 분산기로서 최적화된 성능을 가진다. 다른 분산 구조의 재설계는 소위 청정 공기의 표피 유동의 추가에 의해 상부 호흡기내에서의 분말 증착 및 총 흡입기 저항의 제어를 가능하게 한다. 또한, 변형은 마우스피스내의 캐리어 유지 및 배출 구름의 접선방향 유동 성분의 제거를 가능하게 한다.

발명의 설명

EP0547429, DE19522416 및 미공개 PCT/NL01/00133에 설명된 컨셉은 서로 다른 응용분야를 위한 일족의 분산 구조를 포함하며, 이들 모두는 동일한 기본 디자인의 서로 다른 변형이다. 모든 컨셉에 대하여, 흡입 기류의 일부는 분말을 포획하도록 투여 격실을 통해 안내된다. 투여 격실 및 분쇄 챔버를 연결하는 분말 채널의 하류 섹션은 분쇄 챔버의 원통형 벽에 대해 접한다. 분쇄 챔버는 마우스피스 실린더와 그 원통형 축을 공유하는 디스크 형상을 갖는다. 또한, 동일한 종축을 가지면서 분쇄 챔버 보다 매우 작은 직경을 가지는 관형 배출 채널이 마우스피스에 가장근접한 이 챔버의 원통형 단부의 중심으로부터 시작한다. 흡입 기류의 다른 부분은 그 원통형 벽내의 접선 슬릿을 통해 분쇄 챔버로 들어간다. 이들 우회 채널의 수는 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉에서와 같이 단 하나로 한정되거나, 이들은 DE 19522416에서와 같이 분쇄 챔버의 지정 응용분야에 따라 보다 많을 수 있다. 부분적 우회 기류는 챔버내의 접선 공기 및 입자 속도를 증가시킨다. 흡기 기류의 제 2의 부분은 분쇄 챔버를 통해 안내되지 않고, 분쇄 챔버의 배출 채널과 동축인 환형 개구를 향해 우회된다. 이 환형 개구로부터의 기류는 분쇄 챔버로부터의 입자 수반 기류와 동축이며, 그에 의해, 에어로졸 주변의 무입자 공기 표피를 구성한다.

분쇄 챔버 내측에서 순환하는 입자는 세 가지 다른 힘을 받게 된다 : 공기의 항력, 원심력 및 중력. 중력은 챔버 내측의 공기운반 입자의 궤적에 무관하다. 입자는 원심력이 우세한 한 분쇄 챔버의 원통형 벽을 향해 돌진한다. 그들이 이 벽을 따라 원활하게 구르는지 또는 입자와 벽 사이의 접촉의 짧은 순간만을 가지는 상태로 난유동(rattle)되는지 여부는 분쇄 챔버의 부하, 우회 채널의 수 및 입자 형상 같은 다수의 요인에 의존한다. 또한, 이 관점에서 입자 크기 분포는 중요하다. 입자가 비교적 큰 경우에, 특정 투여 중량을 위한 분쇄 챔버 내측의 입자 수는 작고, 입자간 충돌 횟수는 제한된다. 부가적으로, 입자를 가지는 챔버의 부하는 분말 챔버로부터의 배출 패턴 및 투여 중량에 의존하여 현저히 비대칭적일 수 있다. 다른 한편으로 입자가 비교적 작은 경우에, 챔버 내측의 입자의 수는 매우 높으며, 그래서, 입자 사이에 다수의 충돌이 존재하고, 반면에, 많은 수의 입자가 보다 균일하게 확산할 수 있기 때문에, 부하는 현저히 균질할 수 있다.

DE19522416과 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉 사이의 차이는 지정 응용분야를 우선하는 그 최적화이다 : EP0547429에 기술된 컨셉은 개별 투여량이 회전 디스크내의 캐비티로 중량계량되는 다회 단일 투여 흡입기의 일체형 부품으로서의 최적화가 없는 원래의 디자인이다. DE19522416은 연성 구형 펠릿의 분쇄에 대하여 최적화되어 있지만, 이 컨셉은 점착성 혼합물에 대해서도 매우 양호하게 기능한다. 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉은 캐리어 유지가 유리한 응용분야에서의 점착성 혼합물에 대해 설계되어 있다. 캐리어 유지의 이유는 서로 다를 수 있다. 환자의 인후내의 현저한 약물 증착으로부터 가능한 부정적 부차적 효과는 이미 언급하였다. 방출된 캐리어 입자는 보다 느린 유동에서 조차도 그들이 흡입기로부터 배출될 때, 그 보다 큰 관성의 결과로서 인후에 증착하며, 이들은 여전히 방출시 그 표면상에 여전히 약물 입자를 수반하고 있다. 흡입 기류로부터 캐리어 입자를 추출함으로써, 인후 증착이 현저히 감소된다. 그러나, 또한, 점착성 혼합물의 조성 연구를 위해, 캐리어 추출이 유용할 수 있다. 유지된 캐리어 입자는 잔류 약물 성분에 대해 분석될 수 있고, 따라서, 흡입 동안의 약물 분리 및 약물-대-캐리어 상호작용에 대한 정보를 획득할 수 있다. 이 정보는 흡입기 내벽, 입구 튜브 및 임팩터 스테이지상에 대한 점착 및 최종 스테이지에 의한 불완전한 수집으로부터의 비재현성 손실에 의해 영향을 받는, 임팩터내의 수집된 미세 입자 프랙션의 정보 보다 정확하고 신뢰성이 있다.

두 유형의 조성물을 위한 분해 메카니즘은 DE19522416 및 미공개 PCT/NL01/00133의 두 분쇄 컨셉과는 기본적으로 다르다. 연성 구형 펠릿은 분쇄 챔버의 원통형 벽을 따라 구르기 때문에, 이들은 주로 마찰에 의해 마모된다. 분리된 미세 입자 또는 주 입자의 작은 클러스터 중 어느 한쪽은 반 데르 발스(van der Waals)(또는 Coulombic) 힘에 의해 챔버의 벽에 점착하거나, 이들은 배출 채널을 향한 기류에 의해 인도되게 된다. 특히 분쇄 구조의 원통형 벽상으로의 이 미세 입자 점착 때문에, EP0547429에 기술된 컨셉은 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉에서와 같이 조성물에 (대형의) 소위 스위퍼 결정(sweeper crystal)을 추가하지 않고는 연성 구형 펠릿을 위해 사용될 수 없다. 이들 스위퍼 결정이 없으면, 구형 펠릿의 분쇄는 분쇄 챔버내에서의 소정 잔류 시간 이후 (거의) 완전하지만, 그러나, 흡입기 벽상으로의 점착의 결과로서, 방출된 미세 입자의 감소는 흡입 대상 약물의 유형에 따라 50% 이상이다.

DE19522416에 기술된 컨셉에서, 중단부(interruption)에 의한 원통형 벽의 표면적의 감소 및 이 벽의 두 이웃 섹션 사이의 각도 보다 둔각인 각도로 원통형 벽의 잔여 섹션과 펠릿을 충돌시키는 챔버 내측의 순환 패턴의 생성을 위해, 다수의 우회 채널의 수는 7개까지 증가한다. 연속적인 원통형 챔버 벽을 따라 구르게 하는 대신, 펠릿은 펠릿과 잔여 섹션 사이의 '공기 장벽'에 의해 일정하게 횡단된다. 이들은 이들 섹션에 충돌한다기 보다는 스쳐 지나가며, 접촉 영역의 현저한 감소의 결과로서, 원통형 벽상에 대한 미세 입자 점착이 최소화된다. 분쇄는 주로 우회 유동의 전단에 의해 이루어진다. 펠릿이 원통형 챔버 벽의 다음 섹션에 접근할 때, 이들은 우회 유동이 45°의 각도로 그 궤적과 교차하는 영역으로 진입한다. 흡입기를 통한 60l/min의 유량에서 약 10m/s인, 우회 채널을 통한 높은 공기 속도의결과로서, 비교적 약한 펠릿은 보다 작은 프랙션으로 분해되고, 결국 배출 채널내로 인도되기에 충분히 미세한 주 입자 또는 소형 클러스터로 파괴된다.

대조적으로, 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉의 순환하는 점착성 혼합물내의 캐리어 입자는 구형 펠릿처럼 원활하게 구를 수 없게 하는 그 불규칙 형상의 결과로서 원통형 벽에 대해 충돌한 이후에 원통형 벽으로부터 반동되게 된다. 궤적은 인접하는 포물선을 따른 경로로서 가장 잘 기술될 수 있으며, 이 포물선 모두는 그 상단이 이 챔버의 중심을 지향한 상태로 분쇄 챔버의 원통형 축에 수직인 동일한 평면상에 놓여진다. 벽으로부터 반동된 이후에, 입자는 원심력의 작용에 의해 분쇄 챔버의 외주를 향해 다시 떠밀려지게 되며, 다음 충돌을 겪게 된다.

한편, 입자는 챔버를 통해 접선 방향으로 이동한다. 충돌시, 미세 약물 입자는 벽과의 충돌 각도 및 속도에 따라, 캐리어 결정으로부터 분리된다. EP 0547429 및 미공개 PCT/NL01/0133에 기술된 기본 컨셉에서, 분쇄 챔버의 원통형 벽에 단지 두 개의 중단부가 존재한다. 결과적으로, 입자 궤적의 교란이 근소하며, 주어진 흡입 유량에서 컷-오프 직경(cut-off diameter) 위의 입자가 매우 높은 효율로 유지된다. 포물선의 상단은 챔버의 원통형 벽으로부터 단지 작은 거리에 존재하며, 그 이유는 충돌 각도가 매우 둔각이기 때문이다. 따라서, 입자가 포물선의 상단에 있을때에도, 반동되는 입자와 배출 채널 사이의 소정 거리가 유지된다. 분쇄 챔버내측의 배출 채널의 연장부는 순환 챔버와 배출 채널 사이의 통로의 단면적을 감소시킴으로써 거의 완전히 큰 입자를 추출하는데 기여한다. 이 기본 변형에서, 원형 챔버는 분쇄 수단 및 공기 분류기 양자 모두로서 작용한다. 도 1은 각각 30 및40l/min의 낮은 유량에서 결정 알파 락토스 모노하이드레이트(crystalline alpha lactose monohydrate)의 서로 다른 좁은 크기의 프랙션에 대하여 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 컨셉과 유사한 공기 분류기 컨셉의 캐리어 추출 효율을 도시하고 있다. 50㎛ 보다 작은 중간 직경을 갖는 프랙션에 대해서만 효율이 90% 미만이다. 특수 흡입기 어뎁터를 사용하여 에어로졸 구름의 레이저 회절 측정으로부터 유도된, 동일 분류기에서 콜리스틴 설페이트(0,7 및 87㎛ 크기 분포를 갖는 샘플을 위한)를 위한 공칭 컷-오프 직경이 도 2에 도시되어 있다. 유량이 증가하면, 평균 컷-오프 직경이 감소할 뿐만 아니라, 개별 흡입 사이의 간폭(spread)도 증가한다.

분쇄 챔버의 원통형 벽의 중단부, 입자 궤적과 교차하는 다수의 우회 유동 및 DE19522416의 컨셉의 분쇄 챔버내로 돌출하는 배출 튜브의 연장부의 제거는 캐리어 반동 궤적에 영향을 미친다. 충돌 각도는 다소 더 예각이며, 분쇄 챔버 내측의 유동 패턴은 보다 난류성이며, 순환 챔버와 배출 채널 사이의 통로의 단면이 증가한다. 결과적으로, 캐리어 입자는 배출 채널로 진입할 수 있고, 순환 챔버가 점진적으로 비워진다. 예상될 수 있는 바와 같이, 평균 캐리어 체류 시간은 소정 캐리어 크기 프랙션에 대한 유량의 증가와 함께 증가하며, 그 이유는 입자를 순환하는 상태로 유지하는 원심력의 증가 때문이다. 그러나, 유량 의존성은 평균 캐리어 크기의 증가와 함께 감소되며, 덩어리 중간 직경이 150㎛캐리어 입자에 대하여, 유량의 영향은 30과 90l/min 사이 범위 이내로 경감된다. 체류 시간은 평균 캐리어 직경의 증가와 함께 증가하며, 그 이유는 입자 반동 궤적의 변화가 증가하는 입자관성 및 형상 편차와 함께 보다 커지기 때문이다. 보다 큰 락토스 캐리어 입자는 이들이 동일 락토스 배치(batch)로부터 산출된 경우에도, 보다 미세한 결정 보다 매우 많은 불규칙 형상을 가지는 경향이 있으며, 순환 챔버 내측의 접선 공기 유동에 의해 겪게되는 항력의 교정 효과는 입자 관성의 증가와 함께 감소된다. 점진적 캐리어 입자 방출의 결과로서, DE19522416의 컨셉에서 이들 입자의 평균 체류 시간은 일반적으로 총 흡입 시간 보다 작다. 그 결과, 동일 점착성 혼합물을 위한 미세 입자 분리는 거의 완전한 캐리어 인출의 장점을 갖는 미공개 PCT/NL01/00133에 따른 컨셉에서 얻어지는 제거도 보다 불완전하다.

본 발명의 주 특징은 (a)흡입 기류를 세 개의 서로 다른 부분 유동으로 분할하는 것과, (b) 디스크형 순환 챔버의 존재이며, 이 조합은

에어로졸 구름 주변에 무입자 공기 표피를 형성하여 구형 펠릿으로부터의 구강내 증착을 감소시키고,

환자에게 편리하면서 상부 호흡기내의 약물 증착에 관하여 양호한 범위 이내에서 흡입기 저항을 제어하며,

구형 펠릿의 분해의 경우에 이 챔버의 내벽상으로의 미세 입자 점착을 감소시키는 분해 챔버 내측의 공기 장벽을 생성하고,

분해 챔버내의 큰 캐리어 결정에 대한 소정 체류 시간을 부여하여 하부 호흡기(방출 대상)내에서의 증착에 적합한 크기 프랙션의 입자와 작용 위치로 진입하기에는 너무 큰 프랙션(유지 대상)으로 입자를 분류하며,

흡입기로부터의 배출 구름내의 접선 유동 성분에 의해 인후 대신 환자의 입의 전방에 큰 입자가 증착되어 결과적으로 큰 입자가 마우스피스를 벗어난 직후, 측방향으로 돌진하게 하는 가능성을 제공한다. 이는 환자가 흡입 이후 입을 세정하고, 이 투여의 이 부분으로부터의 계통적 또는 국지적 부차적 영향을 회피할 수 있게 한다.

본 발명의 두 가지 다른 양태는 분쇄 수단내의 양호한 캐리어 체류 기간과, 이에 따른 분쇄 챔버내에서의 체류 시간의 제어 가능성이다.

체류 시간의 제어를 위해서, 본 발명의 다른 새로운 양태로서 후술된 바와 같이, 점착성 혼합물에 대한 개선된 분쇄 효율을 가지는 다른 컨셉이 개발되었다. 후술된 다른 양태는 특정 그룹의 환자를 위한 지정 기류 체류 또는 완전한 캐리어 유지 같은 특수 요구조건 및/또는 사용 대상 조성물의 유형에 따라, 동일한 건식 분말 흡입기내에 서로 다른 컨셉의 교체를 가능하게 하는 분쇄 수단의 모듈식 구성이다.

그 다양한 양태에서, 본 발명은 높이가 그 직경 보다 작은 실질적인 원통형 공기 순환 챔버와, 둘 이상의 공기 공급 채널들을 포함하고, 공기 공급 채널은 챔버의 원통형 벽에 대한 접선으로서 이 벽의 실질적인 대향 측면에서 챔버로 진입하며, 챔버 내측에 순환 공기 유동 패턴을 형성하기에 적합하며, 단일 투여의 분말량이 이 통로를 통해 유동하는 공기에 의해 순환 챔버내로 인도될 수 있게 하는, 흡입기의 투여량 계량 또는 투여량 공급 영역을 횡단하는 일 통로와, 챔버 내측에 보다 대칭적인 유동 패턴을 생성하고 입자를 가속시키기에 적합한, 순환 챔버를 향한 우회 채널로서 기능하는 다른 통로를 가지도록, 양 공기 채널들 중 어느 하나가 서로 다른 입구를 가지거나, 대안적으로, 분할된 동일한 입구를 공유하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 순환 챔버와 실질적으로 동일한 종축을 가지지만 보다 직경을 가지는 관형 배출 채널과, 순환 챔버의 총 높이 보다 작은 길이에 걸쳐 챔버내로 돌출하는 이 채널의 연장부를 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 어느 하나가 별개의 입구 채널을 가지는, 순환 챔버를 위한 공기 공급 채널 양자 모두에 부가하여, 또는, 총 흡입 유동의 일부인 그를 통한 공기 유동이 유동 제한부에 의해 제어될 수 있는 사이클론 우회 채널의 분기부로서, 제 3 공기 통로를 포함하며, 통로는 흡입기 장치의 총 유동 저항을 제어하기 위해, 그리고, 에어로졸 구름 주변에 청정 공기 표피를 생성하기 위해, 순환 챔버의 배출 채널과, 배출 채널 보다 큰 내경을 갖는 동축 마우스피스 실린더 사이의 환형 개구에서 종결하고, 에어로졸 구름은 일반적으로 구강의 높이 또는 폭 보다 작은 직경을 갖는 관형 마우스피스 실린더를 사용한, 흡입기를 통한 흡입 동안, 입에서 발생하는 환류의 결과인 구형 펠릿으로부터 방출된 약물 입자의 구강 증착을 감소시키는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 하나 이상의, 바람직하게는, 7개의 우회 유동을 위한 공기 공급 채널을 포함하고, 공기 공급 채널 모두는 흡입기의 투여 격실을 횡단하는 채널에 부가하여, 순환 챔버의 원통형 벽의 원주위에 실질적으로 대칭으로 분포되며, 사용시, 서로에 인접한 우회 채널을 통한 기류에 의해 생성되는 챔버의 내벽과 순환하는 입자 사이에 소위 공기 장벽과, 벽의 감소된 표면적을 제공하며, 감소된 표면적은, 특히, 연성 구형 펠릿과의 조합의 경우에, 조합시, 벽상으로의 현저히 감소된 미세 입자 점착을 제공하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 순환 챔버로 진입하는 공기 공급 채널에 의해, 원통형 벽의 잔여 섹션들 사이에 약 135°의 둔각이 제공되고, 둔각은, 사용시, 충돌 각도의 증가를 제공하고, 입자가 챔버의 이들 벽 섹션으로부터 이 챔버의 중앙을 향해 보다 긴 거리에 걸쳐 반동하게 하여 캐리어 입자가 순환 챔버의 중앙 영역으로 접근하거나, 중앙 영역을 횡단할 수 있게 하며, 캐리어 입자는 중앙 영역으로부터 배출 채널로 진입할 수 있으며, 이는 배출 채널을 통한 순환 챔버로부터의 캐리어 입자의 점진적 방출을 초래하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 챔버의 상단판을 형성하는 그 배출 채널 측면상의 순환 챔버의 상단을 포함하고, 이는 챔버 자체의 외경 보다 큰 직경을 가지며, 그에 의해, 원형 플랜지를 생성하며, 원형 플랜지는 외부 사이클론 벽으로부터 외향 기립하고, 이 통로의 공기 유동 저항을 제어하는 플랜지내의 일부 작은 중단부를 제외한, 마우스피스 실린더의 내벽과 접촉함으로써, 원통형 순환 챔버와, 보다 큰 직경을 가지는 동축 관형 마우스피스 실린더 사이의 환형 채널을 통한 공기를 위한 통로를 차단하여, 이 플랜지의 보다 하류측의 순환 챔버의 배출 채널과 동축 마우스피스 실린더 사이에 개방하는 환형부를 통한 부분적 표피 유동을 제어하기 위해 순환 챔버의 사전결정된 총 저항에 적응되는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 우회 채널의 수는 1과 8 사이, 바람직하게는 3이고, 흡입기의 투여 수단을 횡단하는 채널에 부가하여, 순환 챔버의 벽의 원주에 걸쳐 실질적으로 대칭으로 분포되며, 순환 챔버의 형상은 코너, 바람직하게는 8개의 코너를 가지는 형상이며, 서로 다른 길이의 챔버의 벽의 섹션을 가지고, 보다 긴 측면들과 인접한 보다 짧은 측면들은 교번 배치되며, 보다 긴 측면들은 그를 따라 입자가 이동 속도를 취득하는 충돌 속도를 증가시키기 위한 가속측면으로서 기능하고, 보다 짧은 측면들은 보다 긴 측면과 약 135°둔각을 가지고, 충돌 위치로서 적합한 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 캐리어 입자가 그로부터 이 채널로 진입할 수 있는 순환 챔버 내측의 영역을 제어하고, 순환 챔버로부터의 규정된 크기 분포를 가지는 캐리어 투여량의 배출속도를 제어하도록, 특히, 캐리어로부터의 미세 입자 분리 정도를 결정하는 순환 챔버 내측에서의 평균 캐리어 체류 시간을, 그리고, 이에 따라, 방출된 미세 입자 투여량을 소정 흡입 유량으로 제어하도록 그 길이에 걸쳐 서로 다른 내경을 가지는 관형 배출 채널을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 배출 채널의 내부 관형 벽상의 종방향 리지들 또는 스트립들 또는 유사하게 벽으로부터 벽으로 채널 내측에 형성된 골조를 포함하고, 골조는 단면에서 배출 채널을 약 4개의 종방향 섹션으로 분할하는 단면 형상을 가지며, 리지 또는 골조는 관형 배출 채널을 통해 이동하는 입자들을 위한 접선 유동 성분을 제거함으로써 유동 보정 효과를 제공하고, 그에 의해, 이들 입자들이 원심 작용에 의해 측방향으로 쇄도하는 대신 실질적으로 종방향으로 배출되게 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 마우스피스 실린더와 배출 채널 사이에 두 개의 동심 환형 채널을 포함하고, 일 채널은 분해 수단을 향한 우회 유동 및 표피 유동을 위한 공기 통로로서 기능하고, 나머지 채널은 유지된 캐리어 입자들을 위한 내부 저장실로서 기능하며, 마우스피스 실린더는 캐리어 유지 자체를 위해 설계되지 않은 분해수단의 구조와 조합 사용을 위해, 흡입 동안 캐리어 저장 챔버를 개방하거나, 흡입 완료 이후 이 챔버를 폐쇄하도록 배출 채널에 대하여 종방향으로 변위될 수 있는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 순환 챔버 내로의 공급 채널의 진입로 각각은실질적으로 직사각형 단면을 갖는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 분해 수단의 다양한 구현체들이 건식 분말 흡입기 시스템내에서 쉽게 상호교환가능하고, 따라서, 흡입기에 사용되는 분말 조성물의 지정 요구조건에 적응될 수 있는 모듈형 시스템을 포함하도록 주요 치수들이 적응되는 건식 분말 흡입기용 분해 수단; 및 분해 수단과 사전결정된 의료 분말 조성물 사이의 정확한 조합을 보증하도록 사전결정된 투여 시스템 또는 흡입기에 대해서만 분해 수단의 부착을 허용하도록, 투여 시스템과 분해 챔버 사이의 적대자-수용자 기능의 관점에서 대응 기계적 코딩 수단과 상호작용하는 기계적 코딩 수단을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 설명된 분해 수단을 포함하는 흡입기에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태에서는 약 2와 5mg 사이의 중량 범위의 단일 투여량의 이전 활성화 이후 흡입기를 통한 환자에 의한 흡입 동안, 분말형, 무바인더 약물 조성물을 파쇄하여 이들 조성물로부터 심폐(deep lung) 증착을 위한 현저한 양의 미세 약물 입자를 방출시키기 위한 다종 다수 목적 분해 방법으로서, 조성물은 적합하게는 1과 5㎛ 사이의 크기 범위의 미분화된 형태의 약물과, 필수적이지는 않지만 대부분 충전 또는 캐리어 부형제를 포함하며, 충전 또는 캐리어 부형제는 연성 구형 집괴체라고도 지칭되는 소위 연성 구형 펠릿내의 약물과 실질적으로 동일한 크기 분포를 가지거나, 주 실체들(primary entities)로서, 또는, 점착 약물 입자를 가지는 각 캐리어 입자가 역시 집괴체로 간주될 수 있는, 소위 점착성, 상호작용성또는 정렬 혼합물내의 반 데르 발스 힘 같은 온건한 상호작용력에 의해 부착되는 그 표면상에 균질 분포된 소형 클러스터로서 약물을 수반하는 보다 큰 결정을 포함하는 분해 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 이 방법은 집괴체가 챔버내에서 순환하는 동안 순환 챔버의 원통형 벽 및/또는 서로간에 반복적으로 충돌하여 약물 입자가 충격 및 전단력에 의해 이들 집괴체로부터 분리되는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 이 방법은 관성에 편차가 있을 때, 입자의 분리가 항력 및 원심력의 작용에 의해 발생하며, 우세한 원심력을 받게되는 보다 큰 입자는 챔버내에 유지되고, 우세한 항력을 받게되는 보다 작은 입자는 흡입 공기와 함께 방출되며, 그 결과, 순환 챔버는 약물 집괴체를 위한 파쇄 챔버로서 뿐만 아니라, 공기 분류기로서도 작용하여 캐리어 결정으로부터 분리되지 않은, 또는, 불충분하게 분리된 약물로부터의 구강 및 인후내의 약물 증착의 현저한 감소를 제공하며, 불쾌한 구강내 느낌과 흉부 압박감을 최소화시키는 환자에 대한 감소된 분말 투약의 장점을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서 이 방법은 흡입기 배출 구름이 강한 접선 유동 성분을 가지며, 이는 폐내의 목표 영역에 도달할 수 없는 캐리어 입자들 같은 보다 큰 입자들이 흡입기의 마우스피스로부터의 배출 직후 원심력의 작용에 의해 측방향으로 쇄도하게하여 인후내부 대신 혼자의 구강의 전방부내에 이들 약물이 증착되게 하여, 캐리어 입자들로부터 분리되지 않은 입자들의 약물 증착으로부터의, 목쉼 또는 코르티코스테로이드의 사용과 연계된 칸디다 증 또는 목이 쉬는 것 같은 인후내의 부정적인 국지적 부차적 영향을 감소시키고 구강 세정에 의한 이들 캐리어 입자들의 용이한 제거를 제공한다.

분쇄 챔버내에서의 원하는 캐리어 순환 기간은 약물 입자가 이 챔버내의 캐리어 결정으로부터 분리될 수 있는 속도에 의존한다. 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 기본 공기 분류기는 이 분리 속도에 대한 연구 가능성을 제공한다. 이 분류기에 의해 유지되는 캐리어 결정이 흡입(순환) 시간의 함수로서 흡입 이후에 잔류 약물(CR; 캐리어 잔류물)에 대해 분석될 수 있다. 이 공기 분류기 컨셉내의 세 가지 서로 다른 캐리어 프랙션을 가지는 0,4% 부데소나이드의 혼합물을 위한 캐리어 잔류물(초기 약물 부하의 백분율로서)이 60l/min의 흡입 유량(9,3kPa와 등가)에 대하여 도 3a에 도시되어 있다. 사용된 캐리어 프랙션은 파르마토스 150M(DMV International, 네덜란드)으로부터 각각 45-60㎛ 및 150-200㎛이고, 캡슐락 60(Capsulac 60)(Meggle GmbH, 독일)으로부터 150-200㎛이다. 발생되는 최소 캐리어 통로로 인하여(도 1), 모든 캐리어 잔류물 값은 100% 캐리어 추출에 대하여 외삽보간되었다. 두 서로 다른 혼합 시간이 사용되었다 : 90r.p.m.의 Turbula mixer(W.A. Bachofen, 스위스)에서 10 및 120분. 10분 혼합 시간 이후 혼합물을 위한 방출 곡선(100-CR)이 도 3b에 도시되어 있다.

도 3a는 10분 혼합 시간 이후 캐리어 잔류물(공백 심볼)이 흡입의 최초 0.5초내에 이 유형의 분류기 내에서 초기 캐리어 부하의 약 50%를 향해 급격히 감소한다는 것을 보여준다. 이어지는 1,5s에서, 다른 20 내지 25%의 약물이 분리되고, 캐리어 잔류물이 약 30%(2s의 총 흡입 시간 이후)까지 추가로 감소된다. 그리고, 심지어 6초 흡입 이후에도, 종점은 도달되지 않았으며, 이는 초기 약물 부하의 약 10%인 것으로 생각된다. 이 결과는 이 유형의 분류기(60l/min에서)를 위해 서로 다른 캐리어 프랙션 사이의 편차는 중요하지 않다는 것을 증명한다.

또한, 도 3a는 혼합 시간의 증가가 약물 입자 분리 속도를 감소시킨다는 것도 보여준다. 예로서, 1초의 분류기내에서의 순환 이후, 평균 캐리어 잔류물(모든 3 캐리어 프랙션에 대하여) 10으로부터 120분으로의 혼합 시간의 증가의 결과로서 42%로부터 70%로 증가한다. 그리고, 동일 분리도에 관하여, 10분 혼합 이후 0,5s 순환 시간의 효과는 120분 혼합 시간 이후 거의 3초의 순환 시간의 것과 동일하다. 이들 결과는 혼합 시간의 증가와 함께 약물 입자 사이의 우세한 점착으로부터 주 약물과 캐리어 입자 사이의 우세한 점착을 향한 점진적 변화를 초래하는 혼합 동안의 진행하는 약물 집괴체 파쇄가 존재한다는 것을 의미하는 Staniforth(1987)에 의해 유도된 총 혼합 컨셉과 일치한다. 흡입 동안 힘의 제거가 주 약물 주체 보다 큰 약물 집괴체를 보다 양호하게 유지할 수 있다는 것(Aulton 및 Clarke 1996)을 기술하는 다른 이론과 조합하여, 이는 분말을 위한 증가된 혼합 시간에 의해 유발되는 미세 약물 입자 분리 속도의 감소를 설명한다.

미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 기본 공기 분류기는 대부분의 상용 건식 분말 흡입기에 비해 매우 효과적인 분쇄 원리이며, DE 19522416 및 EP0547429에 기술된 컨셉도 그러하다. 이는 도 4에 도시되어 있으며, 도 4는 서로 다른 약물 및 서로 다른 캐리어 재료 유형을 가지는 점착성 혼합물을 위한 캐스케이드 임팩터에 수집된 이들 장치를 가로지를 4kPa의 압력 강하에서의 이들 컨셉 및 일부 상용 장치로부터의 미세 입자 프랙션을 나타낸다. CII는 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 유형의 기본 분류기(도 3a 및 b에 사용된 것과 동일)를 나타내며, Novolizer는 DE 19522416에 제시된 컨셉의 사용화 버전이다. CII로 얻어지는 미세 입자 프랙션은 도면에 언급된 캐리어의 상용 파르마토스 형과 0,4% 부데소나이드를 가지는 혼합물로부터 얻어진 것이다. Novolizer로 얻어진 결과는 1% 부데소나이드 또는 1% 살부타몰 설페이트와 이 도면의 범례에 언급된 캐리어 재료를 가지는 혼합물에 대한 것이다. 또한 상용 dpi들에 대해서도 2 다른 조성물이 시험되었다(범례 참조). 모든 흡입 시간은 3초이다. CII 및 Novolizer로 얻어진 평균 미세 입자 프랙션은 평균적으로 흡입기를 통한 동일한 압력 강하에서 상용 dpi들로 얻어진 것들 보다 약 두배 높다.

상용 흡입기 및 테스트 흡입기 CII 및 Novolizer내의 공기 분류기와 상용 흡입기 로부터의 미세 입자 프랙션 사이의 편차에 대한 가능한 설명은 (a) 장치를 통한 흡입으로부터 가용 에너지 사용의 서로 다른 효율, 및 () CII 및 Novolizerff 위한 표준 락토스 제품을 포함하는 사용된 조성을 위한 서로 다른 특성 이다. 분말 분해하기 위해 가용한 에너지의 양(Nm)은 흡입기에 걸친 평균 압력 강하(N.m^-2)를 장치를 통한 평균 체적 공기 유량(m³.s^-1) 및 흡입 행위(들)의 기간을 승산함으로써 산출될 수 있다. 서로 다른 분말 파쇄 효율은 (a) 서로 다른 에너지 소산율(Nm.s^-1) 및/또는 (b) 분쇄 프로세스를 위한 서로 다른 에너지 소비(들) 기간의 결과일 수 있으며, 후자는 흡입기 장치 내측의 분말을 위한 서로 다른 체류 시간의 결과이다.도 3a 및 b에 대하여 사용된 분류기 보다 낮은 에너지 소산율을 가지는 흡입기에 대하여, 약물 분리율도 낮다는 것은 매우 명백하다. 이는 캐리어 결정으로부터 동일한 수준의 미세 입자 분리를 얻기 위해서는 보다 긴 체류 시간이 필요하다는 것을 의미한다. 다른 한편, 에너지 소산율이 증가될 수 있는 경우에, 체류 시간은 감소될 수 있으며, 이는 소정 기간 동안 필요한 흡입 행위를 유지하기 불가능한 환자에 대한 불완전한 투여량 흡입의 위험을 감소시킨다.

최근 규제 감독은 2리터내에 완전한 투여량이 흡입될 수 있어야 한다고 규정하고 있다. 이 요구조건은 60l/min의 평균 유량에서 분쇄 챔버내의 투여량을 위한 체류 시간을 2초로 한정한다. 또한, 호흡기내의 작용 위치로의 분리된 미세 약물 입자의 전달을 위한 소정 체적의 공기에 대한 필요성을 추가로 고려하면, 약물 입자 분리는 이 유량에서 흡입 행위의 시작으로부터 최초 1 내지 1,5s 내에 '완료'되어야 하는 것이 적합하다. 미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 바와 같은 공기 분류기에 대한 이들 단점은 단지 투여량의 약 60 내지 65%만이 도 3a 및 b를 위한 실험에서 사용된 바와 같이 캐리어 재료로부터 분리될 수 있다는 것을 포함한다(이는 이들 캐리어로부터의 최대 획득가능 방출의 약 70%이다). 이는 분말 파쇄를 위한 에너지 소산율(Nm.s^-1)이 부가적 증가가 본 발명의 중요한 양태가 되는 이유를 설명한다.

순환 챔버 내측의 잔류 시간의 제어는 (a) 점착성 분말 혼합물을 위한 적절한 캐리어 크기 분포를 선택함으로써, (b) 흡입기 장치를 통한 확보가능한 유량의비율을 규정함으로써, 및 (c) 순환챔버의 배출 채널의 직경을 변화시킴으로써 얻어질 수 있다. 평균 캐리어 직경 및 후술된 유형의 특정 순환챔버내의 체류 시간에 대한 흡입 유량의 영향의 예가 도 5에 두어져 있다. 이 데이터는 챔버내의 입자의 존재 결과인 이 수단을 가로지른 압력 강하 감소의 측정에 의해 얻어진다. 입자 없이, 챔버 내측의 공기 순환의 난류는 동일 유량에서 입자 포함 순환 챔버를 위한 것 보다 매우 높다. 입자는 공기의 관성에 비해 매우 높은 그 관성에 의해 챔버 내측의 유동 패턴을 원활화한다. 결과적으로, 챔버를 통한 압력 강하는 입자 존재시에 보다 낮다. 이 차이는 흡입 시간의 함수로서 측정될 수 있다. 감소가 0으로 감소될 때, 흡입 동안 레이저 회절 기술을 사용한 흡입기로부터의 배출 구름의 광학적 농도 측정에 의해서 및 흡입의 완료 이후 순환 챔버의 검사에 의해 점검되었을 때, 모든 입자가 챔버를 통과한다.

125㎛ 보다 큰 입자에 대하여, 유량의 영향은 도 5의 준비에 대하여 사용된 컨셉에서 거의 무시할 만 하다. 또한, 본 컨셉의 이런 입자를 위한 체류 시간은 이전에 설명한 바와 같이 1,5s까지의 원하는 범위로 부합된다. 이는 분쇄 원리의 사전결정된 디자인 및 치수의 결과이다. 유량의 영향은 평균 캐리어 크기의 감소와 함께 증가하며, 90l/min에서 이 특정 컨셉에 대하여 3초 보다 많은 최대값을 초래한다. 보다 낮은 유량에 대하여 체류 시간은 거의 캐리어 크기 분포에 독립적이다.

체류 시간의 보다 양호한 제어는 순환 챔버의 배출 채널의 직경을 변화시킴으로써 얻어질 수 있다. 이는 7 및 8mm의 두 가지 서로 다른 직경을 가지는 도 5의 실험을 위해 사용된 바와 동일한 컨셉에 대하여 도 6에 도시되어 있다. 도면의 공백 심볼은 비교적 넓은 크기 분포를 가지는 상용 락토스 제품을 나타내고, 중실 심볼은 파르마토스 110M으로부터 유도된 좁은 프랙션을 위한 것을 나타낸다. 7로부터 8mm까지의 배출 채널의 직경의 증가로부터 150㎛(또는 그 이상)의 평균 직경을 가지는 제품을 위한 체류 시간의 평균 감소는 유형의 순환 챔버에 대해 거의 50% 만큼이다(60l/min에서). 이들은 단지 (a) 이 유형의 분쇄 챔버의 체류 시간의 제어에 대한 다수의 가능성 및 (b) 이 챔버 내측의 입자 순환이 변화될 수 있는 시간 범위를 해명하는 예일 뿐이다.

모든 이전 설명된 영향에 부가하여, 7 및 8mm 배출 채널(유여 중량은 거의 14mg)을 가지는 도 5 및 도 6에 사용된 바와 동일한 컨셉에 대하여 도 7의 두 서로 다른 약물 부하와 3 서로 다른 캐리어 재료를 위해 도시된 바와 같이, 순한 챔버 내측의 캐리어 체류 시간에 대한 약물 부하의 영향이 존재할 수 있다. 캐리어 프랙션을 위한 체류 시간에 대한 약물 부하의 영향은 비교적 큰 직경을 가지는 캐리어에 대하여 매우 작지만, 보다 작은 입자에 대하여서는 영향이 매우 현저하다. 체류 시간 연장의 이유는 공기내로의 분산된 미세 입자의 분산에 의해 분쇄챔버 내측에서 순환하는 공기의 관성이 증가하기 때문이다. 이 무입자 공기에 비한 에어로졸을 위한 보다 높은 관성의 결과로서, 챔버 내측의 캐리어 입자 경로는 서로 및/또는 흡입기벽과의 캐리어 입자의 충돌로부터 다른 방향으로 산란된 이후 원 순환 운동에 대한 보다 양호한 재방향설정이 존재할 수 있다. 보정 효율은 보다 낮은 자체 관성을 가지는 가장 작은 캐리어 결정에 대하여 가장 크다. 영향은 배출 채널을 위한 직경의 증가와 함께 감소할 수 있다 : 이미 8mm 채널을 가지는 컨셉에 대하여63-100㎛ 프랙션에 대해서조차도 영향이 감소된다.

순환 챔버 내측의 조성물의 체류 시간에 영향을 미치는 모든 상술한 변수들은 환자에 의한 흡입 행위를 제외하고 제어될 수 있다. 그러나, 캐리어 재료에 대한 적절한 크기 분포를 선택함으로서, 흡입 유량의 영향이 최소화될 수 있다(도 5). 비교적 큰 캐리어 재료의 사용은 후술된 분쇄 원리의 유형에 대한 미세 약물 입자 분리의 관점으로부터 문제시되지 않는다. 이는 이미 설명된 다수의 다른 원리들과는 대조적이다. 이는 도 3 및 도 4로부터 명백하다. 도 3의 프랙션 150-200㎛은 보다 미세한 프랙션 45-63㎛에서와 동일한 종점값을 향한 동일한 미세 입자 분리율을 나타낸다(60l/min에서). 도 4에 제시된 혼합물 내의 파르마토스 110M 및 캡슐락 60에 대한 중간 직경(건식 레이저 회절 분석으로부터)은 배치에 따라서, 각각 약 130㎛(X₁₀₀= 365㎛) 및 190㎛(X₁₀₀= 360 내지 460㎛)이다. 보다 큰 직경은 투여량 재현성의 관점에서 보다 양호하다.

차등 압력 강하 감소법으로 측정된 체류 시간은 순환 챔버로부터의 캐리어 배출을 완료하기 위해 필요한 시간과 같다. 캐리어 입자의 통로가 흡입의 시작으로부터 다소 점진적이기 때문에, 순환 챔버내의 평균 체류 시간은 보다 매우 짧다. 총 투여량의 흡입이 2 리터 이내 이어야 하는 경우에, 총 캐리어 통로는 작용 위치 까지의 미세 입자 전달을 위해 일부 용적(0,5리터)을 남기기 위해 1,5리터 이내에 완료되는 것이 적합하다. 따라서, 분쇄 챔버내의 평균 체류 시간은 60l/min에서 1,5s 보다 매우 짧다( 약 0,75s의 완전히 일정한 배출율인 경우).

도 3으로부터 0,75s 이후 미세 입자 분리는 투여량의 단지 약 60%라는 결론을 얻을 수 있다(미공개 PCT/NL01/00133의 이미 매우 효율적인 기본 공기 분류기 및 파르마토스 또는 캡슐락 프랙션 같은 보다 통상적인 캐리어 재료에 대하여). 이는 투여량의 40%가 환자의 구강 및 인후내의 캐리어 결정의 증착과 연계하여 낭비되는 것을 포함한다. 투여량의 이 부분은 이들 위치에 부정적인 국지적 부차적 영향을 초래할 수 있다. 약물 투여량의 방출된 60%로부터 특정양은 또한 흡입기 및 구강내 누적에 의해 소실되며, 이는 투여량의 1/2 이하가 목표 영역에 진입하여 투여량의 이 부분내의 모든 약물 입자(또는 작은 집괴체)가 정확한 크기 분포를 갖게 된다. 이는 본 컨셉의 부가적인 개선에 대한 증명이다. 흡입기로부터 출력되는 미세 입자를 증가시키는 한가지 가능성은 캐리어 특성 및 혼합 시간에 관한 분말 조성을 최적화하는 것이다(예로서, 도 3a 및 3b). 이 접근법은 본 발명의 범주에 포함되지 않는다. 다른 방법은 분말 분쇄를 위한 에너지 소산율에 관한 흡입기의 효율을 증가시키는 것이다. 점착성 혼합물에 대한 흡입기 효율의 향상은 이미 설명한 바와 같이, 본 발명의 일 양태이다.

동일 순환 시간내에, 순환 챔버 내측의 호스팅 캐리어 결정으로부터 미세 입자 분리의 효율은 (a) 충격시 캐리어 입자 속도를 증가시킴으로써, (b) 상기 순환 시간내의 충돌수를 증가시킴으로써, 및 (c) 충돌 각도를 최적화함으로써 증가될 수 있다. 충격시 입자 속도는 순환 챔버내측의 공기 속도 뿐만 아니라, 항력에 의해 입자를 재가속하기 위해 두 충돌 사이에 가용한 시간에도 의존한다. 캐리어 입자가 흡입기 벽에 충돌할 때, 이들은 관성을 생성하기 위해, 보다 명확하게는 점착 약물입자상에 작용하는 감속력을 생성하기 위해서 그 운동량의 일부를 소실할 필요가 있다. 충돌 사이에 필요한 가속 시간에 대하여, (a) 충돌 이후 잔류 속도(새로운 방향), (b) 두 충돌 영역 사이의 거리, (c) 챔버 내측의 공기 속도 및 (d) 입자 질량이 대부분 관련된다. 그리고, 다음 충돌 영역을 향한 충돌 이후의 잔류 속도에 대하여, 충돌 각도도 중요하다.

미공개 PCT/NL01/00133에 기술된 순환 챔버의 원통형 벽은 공기 채널로부터의 단지 두 개의 교란을 가진다. 이 챔버 내에서 순환하는 입자에 대하여, 이 원통형 챔버벽과의 충돌 각도는 매우 둔하다. 따라서, 충돌시 운동량의 소실은 극심하지 않으며, 결과적으로, 잔류 속도는 매우 높다. 미립자는 공기 속도가 높을 때 높은 속도로 이 챔버 내에서 순환하며, 이에 부가하여, 단위 시간당 충돌 수도 매우 높다, 높은 속도 및 높은 충돌수는 둔각의 충돌 각도를 보상한다. 그리고, 어떠한 캐리어 통로도 존재하지 않기 때문에, 미세 입자 분리를 위해 소모되는 에너지는 흡입의 전 기간에 대한 것이며, 이는 매우 효율적인 분쇄 원리를 가능하게 한다. 정의에서, 이 유형의 원리에서 얻어진 미세 입자 프랙션은 유량에 크게 의존한다.

DE 19522416에 기술된 컨셉에 대하여, 순환 챔버의 내벽의 잔류 섹션에 대한 충돌 각도는 45°이며, 이는 충돌 각도와 잔류 입자 속도 사이의 균형에서 최적이지만, 섹션 사이의 거리는 매우 짧다. 이에 부가하여, 순환 챔버로의 공기 우회 채널의 수는 높고, 이는 이들 채널 내측의 공기 속도를 감소시킨다. 따라서, 충돌 이후 새로운 방향으로의 캐리어 입자의 가속은 최대치가 아니다. 이 컨셉은 상술한 바와 같이, 연성 구형 펠릿의 분해에 대하여 매우 적합하지만, 점착성 혼합물에서는 최상의 결과를 얻을 수 없다.

후술(기술적 설명)된 점착성 혼합물에 대한 새롭게 개발된 컨셉에서, 원형 챔버의 기본 형상은 각각 45°의 8 각도를 가지는 8각형이다. 그러나, DE 19522416과는 대조적으로, 8각형의 모든 측면이 동일한 길이를 갖는 것이 아니며, 네 개의 보다 긴 측면이 네 개의 보다 짧은 측면과 교대로 배치된다. 후자는 캐리어 입자를 위한 충돌 위치를 포함한다. 또한, 이미 설명한 컨셉과는 대조적으로, 우회 채널의 수가 단지 3개이다. 따라서, 이들 채널내의 공기 속도는 순환 챔버를 통한 동일 흡입 유량에서 매우 높다. 따라서, 챔버 내측의 캐리어 입자의 가속을 위한 항력은 매우 높다. 입자는 팔각형의 가장 긴 측면을 따라 가속되고, 인접한 보다 짧은 측면상에 충돌한다. 초기 항력이 높을수록, 그리고, 입자 가속을 위한 궤적이 길수록, 양자 모두는 충격 속도를 보다 높아지게 하는데 기여한다.

평균적으로, 입자는 충돌 각도와 실질적으로 동일한 각도로 충돌 측면으로부터 반동하고, 편향 이후, 이들은 즉시 다음 충돌 측면을 향해 가속된다. 그러나, 입자의 일부 산란이 다른 방향에서 발생하며, 그 이유는 캐리어 결정의 불규칙 형상 때문이다. 고속에서(DE 19522416에 기술된 컨셉에서와 동일한 유량에서의 캐리어 입자 충돌 속도에 비해), 배출 채널을 통한 통과량이 보다 높다. 배출율은 이전에 설명한 바와 같이 배출 채널을 위한 직경 및 적절한 캐리어 크기 분포를 선택함으로써 양호하게 제어될 수 있다. 미공개 PCT/NL01/00133의 가장 높은 캐리어 순환 속도(모든 컨셉에서)는 이 기본 공기 분류기 컨셉으로부터 가장 높은 캐리어 배출율을 초래하지 않으며, 그 이유는 둔한 충돌 각도 및 순환 챔버내로 돌출하는 배출튜브의 연장부 때문이다. 본 컨셉의 대부분의 입자는 배출 채널의 방향으로 산란되지 않으며, 소수의 것들에서는 분류기의 상단 벽으로부터 돌출하는 그 연장부로 인해 그 채널로 진입할 수 없다(몇 가지 예외를 가짐).

입자가 신규 개발된 컨셉 내측에서 순환하는 평균 입자 속도는 동일 흡입 유량에서 DE 19524416과 미공개 PCT/NL01/00133에 제시된 컨셉들 사이이다. 이 이유는 이 새로운 컨셉의 중돌 위치 사이의 거리가 챔버 내측의 공기 속도를 향해 입자를 가속하기 위해 필요한 것 보다 짧다. 이는 미세 입자 프랙션(FPF)이 미공개 PCT/NL01/00133의 것 보다 흡입 유량에 대해 덜 의존하는 장점을 갖는다.

거의 완전한 캐리어 유지를 가지는 컨셉(미공개 PCT/NL01/00133)에 대하여, FPF는 점착성 혼합물을 위해 새로 개발된 컨셉의 순환 챔버내의 체류시간에 대해서도 의존한다. 이는 캡슐락 60 및 2% 부데소나이드를 갖는 혼합물을 사용하여 DE 19522416(별표)에 기술된 분쇄 수단으로부터의 FPF와 비교하여 이 새로운 컨셉의 두 다른 디자인(공백 및 중실 심볼)에 대하여 도 8에 도시되어 있다. 중실 심볼은 이 컨셉의 최대 효율 디자인으로부터의 FPF를 나타낸다. 증가된 효율은 2로부터 1초 미만으로 캐리어 결정으로부터의 약물 입자의 약 40%의 분리를 위한 필요 순환 시간을 감소시킨다.

도면은 도 3b의 것과 동일한 유형의 체류 시간과 FPF 사이의 대응을 도시하지만, 일부 관련 차이가 존재한다. 도 3b의 기본 공기 분류기에 대하여, 어떠한 표피 유동도 사용되지 않는다. 결과적으로, 전체 흡입 공기 유동은 실험 동안 분쇄 챔버를 통해 안내된다. 도 8의 제어된 캐리어 통로를 가지는 점착성 혼합물을 위한새롭게 개발된 컨셉에 대하여, 총 유량의 약 1/3이 이 컨셉의 공기 유동 저항을 환자가 받아들일 수 있은 값으로 한정하기 위해 표피 유동으로서 사용된다. 도 3b의 곡선은 캐리어 결정으로부터 분리된 약물의 백분율을 나타내고, 도 8의 곡선은 캐스케이드 임팩터내에 수집된 미세 입자 프랙션에 대한 것이다. 따라서, 양 유형의 곡선 사이의 차이는 흡입기 장치내의 약물 점착과 임펙터에 대한 입구 튜브이다. 또한, 최종 임펙터 스테이지를 통한 통로로부터 가장 미세한 약물 입자 프랙션의 일부 손실도 있을 수 있다. 최종적으로, 도 3b의 체류 시간은 거의 완전한 캐리어 프랙션을 위한 것인 반면에, 도 8의 체류 시간은 캐리어 배출을 완료하기 위해 필요한 시간이다. 따라서, 새롭게 개발된 컨셉의 캐리어 순환의 평균 기간은 제시된 바와 같은 체류 시간의 거의 절반이다.

모든 이들 차이점을 고려하면, 도 3b 및 도 8로부터 새롭게 개발된 컨셉과 미공개 PCT/NL01/00133에 제시된 컨셉 사이의 효율의 차이는 매우 현저하다는 결론을 얻을 수 있다. 도 8의 최적화 컨셉에 대해 얻어진 미세 입자 프랙션은 1초의 체류 시간 이후 투여량의 거의 45%이며, 이는 평균 순환 시간이 단지 거의 0,5s라는 것을 의미한다. 이는 0,5s 이후 도 3b의 약물 입자 분리에 대해 발견된 바와 대략 동일한 백분율이다. 그래서, (a) 흡입기 및 입구 튜브내의 접착으로 인한 FPF 소실 및 (b) 분쇄 챔버를 통한 유량의 편차(표피 유동의 적용의 결과로서 새롭게 개발된 컨셉에서는 1/3 만큼 감소됨)에 대한 보정 이후, 1/2초 내의 약물 분리는 이 새로운 컨셉에서 매우 높다. 표피 유동을 감소시킴으로써 부가적인 효율 증가가 가능하지만, 공기 유동에 대한 저항의 증가를 초래하며, 이는 환자가 흡입기를 사용할 수없게 할 수 있다.

60l/mim 보다 높은 유량에 대하여 1 내지 1,5초 미만의 기간 이하까지 체류 시간을 감소시키는 것은 최근 규제 지령을 고려하여 보다 덜 필수적인 것으로 고려되며, 이 규제 지령은 완전한 투여량이 2리터내에 흡입될 수 있은 것을 요구한다.

도 8에 도시된 바와 같이, 이는 실질적으로 매우 효율적인 분쇄 수단으로부터 흡입될때에 조차도, 점착성 혼합물의 공칭 투여량의 약 40 내지 50%까지 미세 입자 프랙션을 한정한다. 특히 1초 까지의 범위에 대하여, FPF는 순환 시간의 감소와 함께 급격히 감소한다. 그래서, 흡입 투여량으로부터 최상의 가능한 치료 효과를 얻기 위해 체류 시간의 매우 신중한 조율이 필요하다. 동일 범위의 순환 시간(0 내지 1s)내에, 약물 입자 분리에 관련한 점착성 혼합물내의 캐리어 재료의 특성은 역시 보다 중요하다. 따라서, 1초의 체류 시간까지의 양호한 분말 분쇄는 달성하기 어려우며, 이는 이미 언급한 요구의 재고려에 대한 심각한 논증이다.

발명의 양호한 실시예의 설명

새롭게 개발된 컨셉의 설명이 첨부 도면에 기초하여 이루어진다.

분쇄 수단의 모듈식 디자인은 본 발명의 다른 양태이다. 이는 동일 흡입기 장치내에 서로 다른 컨셉들(예로서, 점착성 혼합물을 위해 최적화된 분쇄 원리로 치환된 기본 공기 분류기)의 교체 및/또는 서로 다른 흡입기 내에서의 컨셉들의 사용을 가능하게 한다. 컨셉의 선택은 (a) 지정 응용 분야 또는 (b) 조성물의 유형에 의존한다.

분쇄 챔버를 위한 다른 컨셉을 가지는 모듈식 디자인에 부가하여, 다양한 실시예 및 변형이 유용 및 양호할 수 있으며, 이는 접선 유동 성분을 제거하는 원형 챔버의 배출 채널 내측의 종방향 유동 배플의 사용(이 채널 내측의 약물 누적 증가를 댓가로함); 및 마우스피스로부터의 배출 직후 원심력에 의해 반경 방향으로 쇄도하는 큰 캐리어 입자의 포획을 위한 특수 마우스피스의 사용을 포함한다. 이는 구강내 캐리어 증착으로부터의 칸디다 증 및 불쾌한 구강내 느낌을 감소시킨다. 마우스피스는 환형 챔버가 유지된 캐리어 입자의 저장을 위해 양자의 실린더 사이에 생성되는 이중(동축) 실린더로서 설계될 수 있다. 흡입 이전에, 외부 마우스피스는 캐리어 입자를 위한 통로를 생성하기 위해 종방향으로 내부 실린더에 대하여 변위될 수 있다(스크류 나사를 사용한 회전 또는 당김에 의해). 흡입 이후, 환형 챔버는 다시 닫혀진다.

도 1 내지 도 8에 부분적으로 명시되어 있는 바와 같은, 여기까지 개요 설명한 발명 및 모든 그 특정 특징은 도 9 내지 도 13의 도면에 관련하여 주어진 하기의 기술적 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 기술 분야의 숙련자들은 도 9 내지 도 13이 예로서, 가능한 실시예를 도시하는 것이며, 이들은 개요 설명되고 추가로 청구항에 규정되어 있은 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고, 다수의 다른 방식으로 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

도면 전반에 걸쳐, 동일 또는 유사 소자는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 동일 참조 부호로 표시되어 있다.

도 9는 투여 메카니즘의 세부를 제외하고 흡입기 본체(1)에 연결된 공기 분류기를 도시하며, 이로부터 단일 투여량의 분말량이 분말 채널(2)을 통해 흡입 공기 유동의 일부에 의해 포획된다. 공기 분류기의 순환 챔버(3)는 그 직경 보다 작은 높이와, 원통형 벽(5)으로부터 챔버(3)의 저면벽(6)으로의 전이 위치에 미소한 라운딩(4)을 가지는 원통형이다. 분말 채널(2)을 통한 입자 수반 공기는 순환 챔버(3)의 상단판(8)에 도달한 이후 분말 채널(2)의 최종 섹션(2A)내로 그 유동방향이 90°회전 만큼 변경되게 되며, 이는 그 원통형 벽(5)에 대한 접선으로서 순환 챔버에 접근한다. 순환 챔버(3)의 대칭 측면상에는 흡입 유동의 제 2 부분인 이 챔버로의 우회 유동을 위한 입구가 있으며, 이는 우회 유동 채널(9)의 최종 색션(9A)이다. 이 우회 유동 채널(9)의 최종 섹션(9A)도, 도 10에 도시된 바와 같이, 이 챔버(3) 내측의 기본적 순환성 공기 유동을 지원하기 위해 순환 챔버(3)의 원통형 벽(5)에 대한 접선으로서 구성된다. 직사각형 단면을 가지는, 분말 유동 채널(2) 및 우회 채널(9)의 최종 섹션(2A 및 9A)의 깊이는 분류기의 순환 챔버(3)의 깊이의 약 절반이다. 그 최종 섹션(9A)의 상류의 우회 유동 채널(9)은 채널 섹션(9A)에 인접한 순환 챔버(3)의 외부 원통형 벽 섹션(10A)의 두께를 우회 유동 채널(9A)의 최종 섹션의 깊이와 동일한 높이에 걸쳐, 보다 얇은 섹션(10B)을 위한 직경과 동일한 직경으로 감소시킴으로써 생성되게 된다.

순환 챔버(3)의 원통형 벽(10)은 두 개의 보다 얇은 섹션(10B)과 두 개의 보다 두꺼운 섹션(10A)을 가지며, 이들을 통해 공기 통로(2, 9)가 구성되고, 모든 4개의 섹션은 약 90°이 벽의 원주의 균등한 부분에 걸쳐 연장한다. 중앙 흡입기 하우징(1)의 상단판(7)에서, 벽(10)의 보다 얇은 섹션에 대응하는 위치에는 부분적 우회 유동과 표피 유동을 위한 통로로서 기능하는 개구(11)가 존재한다. 이들 통로(11)를 통해 도입하는 공기는 도 9A에 도시된 바와 같이, 순환 챔버(3)의 원통형 벽(10)과 관형 마우스피스 실린더(13) 사이의 환형 챔버(12)로 들어간다. 순환 챔버(3)의 원통형 벽(10)을 위한 두께의 국지적 편차의 결과로서, 환형 챔버(12)는 서로 다른 폭을 갖는다. 도 9 및 9A는 흡입 유동을 위한 입구 개구와, 이 유동의 (a) 분말 채널(2)을 통해 순환 챔버로 진입하기 이전의 흡입기의 투여량 계량 또는 투여량 공급 섹션을 횡단하는 부분 유동 및 (b) 개구(11)를 통해 환형 챔버(12)로 진입하는 다른 부분 유동으로의 분할을 도시하지 않는다. 이들 양태는 흡입기 디자인의 일부이며, 본 발명에 관련되지 않는다.

도 9에서, 순환 챔버(3)의 상단판(8)은 마우스피스 실린더로의 온건한 결합(mild jamming)에 의해 마우스피스 실린더(13)에 억지 끼워맞춤되어 있은 별개의 부분이다. 이 마우스피스 실린더(13)는 순환 챔버(3)의 원통형 벽(10) 위에 위치되며, 베이어닛 결합부에 의해 흡입기 하우징(1)에 결합되고, 마우스피스 실린더(13)에 연결된 이 베이어닛 결합부의 돌출부(15)는 순환 챔버(3)의 외벽(10)에 인접한 국지적으로 중단되어 있는 융기 경계부(16) 아래의 다소 테이퍼진 간극(15A)에 끼워진다. 테이퍼형 슬릿(15A)내의 돌출부(15)의 종단 위치에서, 상단판(8)은 순환 챔버(3)의 원통형 벽(10)의 림(17)에 대하여 견고히 가압된다. 도 13e는 상단판(8)이 순환 챔버(3)의 일체형 부분이 될 수도 있다는 것을 보여주며, 대안적으로(미도시) 이는 마우스피스 실린더(13) 자체의 일체형 부분이 될 수 있다. 도 9 및 도 9a에 도시된 바와 같이, 상단판(8)은 기본적으로 원형이지만, 마우스피스 실린더(13)가 적소로 스냅 결합될 때 순환 챔버(3)의 원통형 벽을 위한 상이한 직경(10A 및 10B)에 대응하는 이 판의 서로 다른 섹션에 대하여 서로 다른 직경(14A 및 14B)을 가진다. 상단판이 감소된 직경을 가지는 위치에서, 순환 챔버(3)의 상단판(8)과 마우스피스 실린더(13)의 내벽 사이의 도 9a의 공간(18)은 총 흡입 유동의 제 3의 부분인 표피 유동을 위한 통로로서 기능한다. 순환 챔버의 상단판(8)과 마우스피스 채널(13)의 내벽 사이의 기본적으로 환형인 슬릿의 두 사분면의 총 단면적은 표피 유동을 위한 총 통로의 공기 유동 저항에 기여한다.

순환 챔버(3)의 상단판(8)은 상기 챔버(3)로부터의 에어로졸 구름의 방출을 위한 관형 통로(19)를 가진다. 배출 채널(19)은 순환 챔버(3)와 그 축을 공유하지만, 챔버(3) 보다 작은 직경을 갖는다. 채널(19)의 하부 부분(19A)은 챔버(3)의 깊이의 절반 보다 다소 긴 거리에 걸쳐 순환 챔버(3)내로 돌출한다. 채널(19)의 다른 부분(19B)은 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20)을 통해 돌출한다. 배출 채널(19)의 외경은 상단판(20)의 원형 구멍(28)(도 11)의 직경 보다 다소 작으며, 따라서, 표피 유동을 위한 좁은 환형 통로(21)를 형성한다. 이 좁은 통로(21)는 도한 표피유동을 위한 총 공기 유동 저항에 기여한다. 언급한 표피유동을 위한 저항은 흡입기를 통한 부분 유량을 제어하기 위해 순환 챔버(3)의 공기 유동 저항에 관해 신중히 균형설정된다. 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20)과 배출 채널(19) 사이의 환형 슬릿(21)은 배출 채널(19)로부터의 에어로졸 구름 주변의 무입자 공기의 비파괴 동축 표피를 형성하기 위해, 어떠한 중단부도 갖지 않는다.

기본 공기 분류기 컨셉의 동작 원리가 도 10에 설명되어 있다. 도 10a는 이 챔버 내측의 공기의 유선의 관련 성분을 도시하며, 도 10b는 서로 다른 순환 영역에서, 서로 다른 크기의 입자상에 작용하는 힘의 개략적인 표현이다. 도 10a의 순환 챔버(3)의 외주를 따른 유선의 주 성분은 접선 방향으로 존재하며, 순환 챔버(3)의 중심으로부터 시작하여 배출 채널(19)에 보다 근접해서, 공기가 이 채널에 진입할 때, 반경방향 및 종방향 유동 성분이 증가한다. 그 외주를 따라 순환 챔버(3)로 진입하는 비교적 큰 관성을 갖는 집괴체는 기본적으로 원심력(F_c)이 우세한 그 내벽(5)을 따른 기본적으로 원형인 궤적을 시작한다(도 10e). 순환 챔버(3)의 내벽(5)과의 충돌 이후에도, 그 입자가 이 벽으로부터 반동되어 이 챔버(3)의 중심에 있은 배출 채널(19)에 접근하는 결과로서, 대부분의 대형 집괴체는 그 높은 운동량(mV)에 의해 원래 원형 경로로 복귀되며, 그를 따라 이들은 항력(F_D)에 의해 가속된다. 그러나, 이들 집괴체로부터 분리된 미세 입자는 그보다 매우 작은 운동량을 가지는 반면에, 특히, 순환 챔버(3)의 벽(5)으로부터 소정 거리에 있는 순환 영역에서, 항력은 원심력에 비해 비교적 높다. 이들 입자는 공기 유선을 따를 수 있으며, 순환 챔버(3)로부터 배출될 수 있는 반면에, 보다 큰 집괴체는 원심력의 작용에 의해 이 챔버(3) 내측에 유지된다.

기본적 공기 분류기는 특히 점착성 혼합물의 분해에 적합하며, 여기서는 큰 캐리어 결정이 스위퍼 결정으로서 작용하여 순환 챔버(3)의 내부 원통형 벽(5)을 미세 약물 입자가 점착하지 않는 상태로 유지한다. 이들 스위퍼 결정이 없이는, 다른 건식 분말 흡입기에 적용되는 유사한 난류, 소용돌이 또는 사이클론 챔버와 같이, 이 챔버(3)내측의 미세 입자 누적이 현저하다.

도 11에 도시된 바와 같은 본 발명의 다른 실시예에서, 이 원리는 특히 캐리어 결정 같은 큰 입자가 유지되지 않고, 순환 챔버(3)로부터 점진적으로 방출되는 연성 구형 펠릿 또는 점착성 혼합물의 분해에 특히 적합하다. 이 컨셉은 순환 챔버(3)의 형상 및 깊이, 우회 채널(9)을 위한 채널의 수 및 형상, 분말 채널(2)의 형상, 순환 챔버의 상단판(8) 및 그에 연결된 순환 챔버를 위한 배출 채널(19)과, 우회 채널(9)을 향한 공기 통로에 관하여 도 9의 컨셉과는 다르다. 이에 부가하여, 도 9 및 도 11의 컨셉 사이의 일부 구조적 차이점이 도시되어 있으며, 이는 본 발명의 범주에 관하여 중요하지 않다.

도 11의 컨셉은 우회 채널을 위해 7개의 동일한 채널(9)을 가지며, 그 각각은 순환 챔버와 대략 동일한 깊이 및 실질적인 직사각형 형상의 단면을 갖는다. 채널(9)은 위에서 볼 때, 순환 챔버(3)의 내벽(5)의 잔여 색션(22) 사이에 135°의 8개의 동일한 개방 각도를 갖는 8각형의 형상을 갖는 순환 챔버(3)를 제공한다. 분말 유동 채널(2)은 순환 챔버(3)의 것과 동일한 채널(9)의 최종 섹션(2A)의 깊이를제외하면, 도 9의 컨셉에 대한 것과 동일하다. 우회(9) 및 분말(2) 채널로부터의 공기 유동은 이들 잔여 섹션(22) 위로 스쳐지나가며, 이들은 보다 큰 집괴체를 위한 충돌 영역이다. 단지 보다 큰 입자만이 그 높은 운동양의 결과로서 이들 유동을 횡단할 수 있다. 매우 작은 관성을 가지는 미세 입자는 우회 유동에 의해 경로를 전환하며, 이는 입자와 잔여 벽 섹션(22) 사이에 소위 내부 공기 장벽을 형성한다. 결과적으로, 미세 입자는 이들 섹션(22)에 충돌할 수 없다. 따라서, 구형 펠릿의 의 분해로부터라도, 도 9에 도시된 컨셉을 위한 순환 챔버(3)의 내부벽(5)상에 대한 점착에 비해, 섹션(22)의 충격 영역상에 대한 미세 입자 점착이 극도로 낮다. 이 컨셉의 순환 챔버(3)는 그 저면(6)과 그 내벽의 잔여 섹션(22) 사이에 라운딩부를 가지지 않는다.

도 11의 컨셉을 위한 순환 챔버(3)를 위한 상단판의 중앙의 배출 채널(19)은 순환 챔버(3)내로의 돌출부를 갖지 않는다. 채널(19)은 일정한 직경을 갖는 내벽과, 상단 림(19C)d로부터 순환 챔버(3)의 상단판(8)을 향해 지수함수적으로 증가하는 직경을 갖는 외벽(24)을 갖는다. 이는 양 상단판(20, 8) 사이의 캐비티(25)(도 9에 도시)로부터 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20)과 배출 채널(19) 사이의 환형 채널(21)을 통해 표피 유동을 가능한 원활하게 안내하기 위한 것이다. 순환 챔버(3)의 상단판(8)으로부터 챔버(3)내로의 배출 채널(19)의 돌출부(19A)의 부재로 인해, 충돌 이후 순환 챔버(3)의 원통형 벽의 잔여 섹션(22)으로부터 반동하는 보다 큰 입자를 위한 배출 채널(19)내로의 통로가 보다 넓어진다. 이는 큰 입자가 배출 채널(19)로 진입할 수 있는 영역을 증가시킨다. 이에 부가하여, 충격 영역(22)으로부터 입자가 반동하는 각도는 원형 내벽(5)을 가지는 기본 공기 분류기(도 9의 컨셉)의 것 보다 덜 둔각이다. 결과적으로, 도 11의 컨셉의 순환 챔버(3)내측의 입자 궤적은 입자가 그로부터 배출 채널(19)에 진입할 수 있은 영역을 보다 빈번히 횡단한다. 그러므로, 큰 입자가 점진적으로 순환 챔버(3)로부터 방출되며, 이 특정 분해 원리의 컨셉에서는 어떠한 캐리어 유지성도 존재하지 않는다.

도 11의 컨셉을 위한 순환 챔버(3)의 상단판(8)은 그 전체 원주에 대해 동일한 직경을 갖는다. 환형 챔버(12)(도 9a)로부터 이 상단판(3)과 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20) 사이의 캐비티(25)(도 9)로의 표피 유동의 공급은 상단판(8)의 원주(14)를 따른 다수의 눈금(26)을 통과하며, 이 눈금은 신중히 제어된 형상 및 치수를 갖는다. 도 11의 컨셉에 대하여, 눈금(26)의 수는 6개 이고, 이들은 그 사이에 60°의 각도를 자지고 상단판(8)의 원주(14)에 걸쳐 대칭으로 분포되어 있다. 배출 채널(19)과 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20) 사이의 환형 채널(21)의 공기 유동 저항과 연계하여 이들 눈금(26)의 총 공기 유동 저항은 흡입기를 통한 부분 우회 및 분말 유량에 관한 표피 유동의 양을 결정한다.

본 발명의 범주에 특별히 관련되어 있지는 않지만, 마우스피스 실린더(13)의 형상은 도 9의 컨셉에 대하여 저면 림(29)으로부터 상단 림(27)으로 점진적으로 감소하는 직경을 갖는 원형이지만, 도 11에 도시된 컨셉에서는 동일 방향으로 원형으로부터 난(oval)형으로 변화한다. 상부 림(27)은 마우스피스 실린더(13)의 상단판(20)에 대하여 융기되어 있다.

분해 원리의 다른 컨셉이 도 12에 도시되어 있다. 이 컨셉에서, 순환챔버(3)의 형상은 기본적으로 8각형이지만, 8각형의 8 측면은 두 가지 다른 길이를 갖는다. 실질적으로 동일한 길이인 것이 적합한 4개의 보다 긴 측면(32)은 실질적으로 동일한 길이인 것이 적합한 4개의 보다 짧은 측면(22)과 교대로 배치된다. 보다 긴 측면(32)은 비교적 높은 관성을 가지면서 속도를 증가시키기 위해 기류에 의해 인도될 수 있는 소정 거리를 필요로하는 집괴체를 위한 가속 영역으로서 기능하며, 보다 짧은 측면(22)은 이들 입자를 위한 충격 영역으로서 기능한다. 우회 유동을 위한 채널(9)의 수는 도 11에 도시된 컨셉에 비해 3개로 감소된다. 이들 채널의 단면은 실질적으로 직사각형이며, 채널(9)당 단면적은 도 11에 도시된 컨셉의 우회 채널(9)의 것 보다 다소 크다. 그럼에도 불구하고, 모든 채널(9)의 단면적의 합은 도 11의 컨셉의 것 보다 작다. 결과적으로, 우회 유동을 위한 채널(9)내의 공기 속도는 도 12의 컨셉에서 보다 높으며, 우회 유동을 위한 이 통로의 총 공기 유동 저항도 다소 높다.

도 11에 도시된 컨셉에 대하여, 배출 채널(19)은 순환 챔버(3)내로 돌출하는 어떠한 부분(19A)도 갖지 않는다. 채널(19)의 내경은 순환 챔버(3) 내측의 캐리어 결정의 원하는 체류 시간에 적응된다. 이 직경을 변화시킴으로써, 그로부터 캐리어 입자가 채널(19)로 진입할 수 있는 챔버(3)내의 영역이 도 8에 도시된 바와 같이 제어될 수 있으며, 여기서, 동일한 심볼은 서로 다른 배출 채널(19) 직경을 갖는 동일한 컨셉의 체류 시간을 나타낸다. 상이한 직경을 가지는 배출 채널(19)에 연결된 상단판(8)은 표피 유동을 위한 눈금(26)의 수(필수적이지 않은 선택 사항)을 제외하면, 도 13b1 내지 b3에 도시된 바와 모든 다른 관점에서 동일할 수 있다. 이들은 원형 구멍(28)의 내벽(30)과 배출 채널(19)의 외벽(24) 사이의 환형 채널(21)을 통한 표피 유동을 위한 단면적이 실질적으로 동일한 방식으로, 그 상단판(20)의 원형 구멍이 채널(19)의 외경에 대해 조절되는 정합 마우스피스 실린더(13)를 가진다. 순환 챔버(3)를 위한 상단판(8)의 원주(14)를 따른 표피 유동을 위한 눈금(26)의 수는 순환 챔버(3)의 공기 유동 저항에 대해 표지 유동을 위한 총 통로의 공기 유동 저항을 미세 조율하기 위해 변화될 수 있다(도 13b1).

순환 챔버(3)를 위한 상단판(8)의 다른 실시예에서, 배출 채널(19)은 두 개의 다른 섹션을 가지며, 일 상부 섹션(23A)은 일정한 내경을 가지고, 하부 섹션(23B)은 순환 챔버(도 34b4)를 향해 증가하는 직경을 갖는다. 전이부는 거의 채널(19)의 중앙에 존재한다. 이 채널(19)의 하부는 절두체 형상을 갖는다. 순환 챔버(3)내의 캐리어 체류 시간을 제어하기 위해, 이 절두체의 기부의 폭이 변화될 수 있다. 이는 마우스피스 채널(13)의 어떠한 적응도 필요하지 않으며, 서로 다른 체류 시간을 제공하는 서로 다른 배출 채널(19)이 동일 마우스피스 실린더(13)와 조합하여 사용될 수 있는 장점을 갖는다.

도 13c는 그 내벽상에 서로 동일한 거리로 종방향 리지(31)를 갖는 배출 채널(19)을 구비한 순환 챔버(3)를 위한 상단판(8)을 도시한다. 배출 채널(19)의 총 길이에 걸쳐 연장하며, 채널(19)의 내경 보다 작은 거리에 걸쳐 그 내벽(23)으로부터 채널(19)내로 돌출하는 이런 종방향 리지(31)는 이 채널(19) 내의 입자 운동을 실질적인 나선형으로부터 종방향으로 변환할 수 있다. 이는 순환 챔버(3)를 벗어난 이후 그 표면상에 여전히 약물 투여량을 가지고 있는 캐리어 결정 같은 비교적 큰관성을 가지는 입자의 원심성 진동으로부터의 구강 전방의 증착을 감소시킨다. 이는 구강내 느낌을 감소시키지만, 인후 증착을 증가시킨다. 따라서, 대부분의 응용에 대하여, 이들 리지(31)를 갖지 않는 디자인이 적합하다. 리지(31)는 그들이 서로 닿을때까지 배출 채널(19)내로 돌출할 수 있으며, 위에서 볼 때 십자가 형상인 중실형 골조(34)를 포함한다(도 13d).

마지막으로, 도 13e에는 순환 챔버(3)의 상단판(8)이 이 챔버의 일체형 부분인 디자인을 아래에서 본 도면이 도시되어 있다. 이런 구성은 순환 챔버(3)에 대한 접선이면서 유동 방향이 섹션(2)에 수직인 최종 섹션(2A)내로의 분말 채널(2)의 종방향 부분의 전이부가 소정 라운딩부(33)로 구성될 수 있다는 장점을 갖는다. 이런 라운딩부는 이 유동 전이 영역에서의 분말 누적의 현저한 감소를 제공한다.

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Claims (18)

1. 높이가 그 직경 보다 작은 실질적인 원통형 공기 순환 챔버(3)와, 둘 이상의 공기 공급 채널들(2, 9)을 포함하고,

   상기 공기 공급 채널은 상기 챔버(3)의 원통형 벽(5)에 대한 접선으로서 이 벽(5)의 실질적인 대향 측면에서 상기 챔버(3)로 진입하며, 상기 챔버(3) 내측에 순환 공기 유동 패턴을 형성하기에 적합하며,

   단일 투여의 분말량이 이 통로(2)를 통해 유동하는 공기에 의해 순환 챔버(3)내로 인도될 수 있게 하는, 상기 흡입기의 투여량 계량 또는 투여량 공급 영역을 횡단하는 일 통로(2)와, 상기 챔버(3) 내측에 보다 대칭적인 유동 패턴을 생성하고 입자를 가속시키기에 적합한, 상기 순환 챔버(3)를 향한 우회 채널(9)로서 기능하는 다른 통로를 가지도록, 양 공기 채널들(2, 9) 중 어느 하나가 서로 다른 입구를 가지거나, 대안적으로, 분할된 동일한 입구를 공유하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 순환 챔버(3)와 실질적으로 동일한 종축을 가지지만 보다 작은 직경을 가지는 관형 배출 채널(19)과, 상기 순환 챔버(19)의 총 높이 보다 작은 길이에 걸쳐 상기 챔버(3)내로 돌출하는 이 채널(19)의 연장부(19A)를 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 어느 하나가 별개의 입구 채널을 가지는, 상기 순환 챔버(3)를 위한 상기 공기 공급 채널(2, 9) 양자 모두에 부가하여, 또는, 총 흡입 유동의 일부인 그를 통한 공기 유동이 유동 제한부(21, 26)에 의해 제어될 수 있는 사이클론 우회 채널(9)의 분기부로서, 제 3 공기 통로(12, 18, 21, 25, 26)를 포함하며,

   상기 통로(12, 18, 21, 25, 26)는 흡입기 장치의 총 유동 저항을 제어하기 위해, 그리고, 에어로졸 구름 주변에 청정 공기 표피를 생성하기 위해, 상기 순환 챔버(3)의 배출 채널(19)과, 상기 배출 채널(19) 보다 큰 내경을 갖는 동축 마우스피스 실린더(13) 사이의 환형 개구(21)에서 종결하고,

   상기 에어로졸 구름은 일반적으로 구강의 높이 또는 폭 보다 작은 직경을 갖는 관형 마우스피스 실린더를 사용한, 흡입기를 통한 흡입 동안, 입에서 발생하는 환류의 결과인 구형 펠릿으로부터 방출된 약물 입자의 구강 증착을 감소시키는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의, 바람직하게는, 7개의 우회 유동을 위한 공기 공급 채널(9)을 포함하고,

   상기 공기 공급 채널 모두는 상기 흡입기의 투여 격실을 횡단하는 채널에 부가하여, 상기 순환 챔버(3)의 원통형 벽(5)의 원주위에 실질적으로 대칭으로 분포되며,

   사용시, 서로에 인접한 상기 우회 채널(9)을 통한 기류에 의해 생성되는 상기 챔버의 내벽과 순환하는 입자 사이에 소위 공기 장벽과, 상기 벽(5)의 감소된 표면적을 제공하며,

   상기 감소된 표면적은, 특히, 연성 구형 펠릿과의 조합의 경우에, 조합시, 상기 벽(5)상으로의 현저히 감소된 미세 입자 점착을 제공하는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 순환 챔버(3)로 진입하는 상기 공기 공급 채널(9)에 의해, 상기 원통형 벽(5)의 잔여 섹션들(22) 사이에 약 135°의 둔각이 제공되고,

   상기 둔각은, 사용시, 충돌 각도의 증가를 제공하고, 입자가 상기 챔버(3)의 이들 벽 섹션(22)으로부터 이 챔버(3)의 중앙을 향해 보다 긴 거리에 걸쳐 반동하게 하여 캐리어 입자가 상기 순환 챔버(3)의 중앙 영역으로 접근하거나, 상기 중앙 영역을 횡단할 수 있게 하며,

   상기 캐리어 입자는 상기 중앙 영역으로부터 배출 채널(19)로 진입할 수 있으며, 이는 상기 배출 채널(19)을 통한 상기 순환 챔버(3)로부터의 캐리어 입자의 점진적 방출을 초래하는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 챔버(3)의 상단판(8)을 형성하는 그 배출 채널(19) 측면상의 상기 순환 챔버(3)의 상단을 포함하고, 이는 상기 챔버(3) 자체의 외경 보다 큰 직경을 가지며, 그에 의해, 원형 플랜지를 생성하며,

   상기 원형 플랜지는 외부 사이클론 벽(10)으로부터 외향 기립하고, 이 통로의 공기 유동 저항을 제어하는 상기 플랜지(18, 26)내의 일부 작은 중단부를 제외한, 상기 마우스피스 실린더(13)의 내벽과 접촉함으로써, 상기 원통형 순환 챔버(3)와, 보다 큰 직경을 가지는 상기 동축 관형 마우스피스 실린더(13) 사이의 환형 채널(12)을 통한 공기를 위한 통로를 차단하여, 이 플랜지의 보다 하류측의 상기 순환 챔버(3)의 배출 채널(19)과 상기 동축 마우스피스 실린더(13) 사이에 개방하는 환형부(21)를 통한 부분적 표피 유동을 제어하기 위해 상기 순환 챔버(3)의 사전결정된 총 저항에 적응되는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 우회 채널(9)의 수는 1과 8 사이, 바람직하게는 3이고, 상기 흡입기의 상기 투여 수단을 횡단하는 상기 채널(2)에 부가하여, 상기 순환 챔버(3)의 상기 벽(5, 10)의 원주에 걸쳐 실질적으로 대칭으로 분포되며,

   상기 순환 챔버(3)의 형상은 코너, 바람직하게는 8개의 코너를 가지는 형상이며, 서로 다른 길이의 상기 챔버(3)의 상기 벽(5)의 섹션(22, 32)을 가지고,

   보다 긴 측면들(32)과 인접한 보다 짧은 측면들(22)은 교번 배치되며,

   상기 보다 긴 측면들(32)은 그를 따라 입자가 이동 속도를 취득하는 충돌 속도를 증가시키기 위한 가속 측면으로서 기능하고,

   상기 보다 짧은 측면들(22)은 상기 보다 긴 측면(32)과 약 135°둔각을 가지고, 충돌 위치로서 적합한 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어 입자가 그로부터 이 채널(19)로 진입할 수 있는 상기 순환 챔버(3) 내측의 영역을 제어하고, 상기 순환 챔버(3)로부터의 규정된 크기 분포를 가지는 캐리어 투여량의 배출속도를 제어하도록, 특히, 상기 캐리어로부터의 미세 입자 분리 정도를 결정하는 상기 순환 챔버(3) 내측에서의 평균 캐리어 체류 시간을, 그리고, 이에 따라, 방출된 미세 입자 투여량을 소정 흡입 유량으로 제어하도록 그 길이에 걸쳐 서로 다른 내경을 가지는 관형 배출 채널(19)을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배출 채널(19)의 내부 관형 벽상의 종방향 리지들(31) 또는 스트립들 또는 유사하게 벽으로부터 벽으로 상기 채널(19) 내측에 형성된 골조(34)를 포함하고,

   상기 골조(34)는 단면에서 상기 배출 채널(34)을 약 4개의 종방향 섹션으로 분할하는 단면 형상을 가지며,

   상기 리지(31) 또는 골조(34)는 상기 관형 배출 채널(19)을 통해 이동하는 입자들을 위한 접선 유동 성분을 제거함으로써 유동 보정 효과를 제공하고, 그에 의해, 이들 입자들이 원심 작용에 의해 측방향으로 쇄도하는 대신 실질적으로 종방향으로 배출되게 하는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마우스피스 실린더(13)와 상기 배출 채널 사이에 두 개의 동심 환형 채널을 포함하고,

    일 채널(12)은 상기 분해 수단을 향한 상기 우회 유동 및 상기 표피 유동을 위한 공기 통로로서 기능하고,

    나머지 채널은 유지된 캐리어 입자들을 위한 내부 저장실로서 기능하며,

    상기 마우스피스 실린더(13)는 캐리어 유지성 자체를 위해 설계되지 않은 분해수단의 구조와 조합 사용을 위해, 흡입 동안 상기 캐리어 저장 챔버를 개방하거나, 흡입 완료 이후 이 챔버를 폐쇄하도록 상기 배출 채널에 대하여 종방향으로 변위될 수 있는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순환 챔버(3) 내로의 상기 공급 채널(2, 9)의 진입로 각각은 실질적으로 직사각형 단면을 갖는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분해 수단의 다양한 구현체들이 건식 분말 흡입기 시스템내에서 쉽게 상호교환가능하고, 따라서, 상기 흡입기에 사용되는 상기 분말 조성물의 지정 요구조건에 적응될 수 있는 모듈형 시스템을 포함하도록 주요 치수들이 적응되는 것을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분해 수단과 사전결정된 의료 분말 조성물 사이의 정확한 조합을 보증하도록 사전결정된 투여 시스템 또는 흡입기에 대해서만 상기 분해 수단의 부착을 허용하도록, 상기 투여 시스템과 상기 분해 챔버 사이의 적대자-수용자 기능의 관점에서 대응 기계적 코딩 수단과 상호작용하는 기계적 코딩 수단을 특징으로 하는 건식 분말 흡입기용 분해 수단.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 분해 수단을 특징으로 하는 흡입기.
15. 약 2와 5mg 사이의 중량 범위의 단일 투여량의 이전 활성화 이후 흡입기를 통한 환자에 의한 흡입 동안, 분말형, 무바인더 약물 조성물을 파쇄하여 이들 조성물로부터 심폐(deep lung) 증착을 위한 현저한 양의 미세 약물 입자를 방출시키기 위한 다종 다수 목적 분해 방법으로서,

    상기 조성물은 적합하게는 1과 5㎛ 사이의 크기 범위의 미분화된 형태의 약물과, 필수적이지는 않지만 대부분 충전 또는 캐리어 부형제를 포함하며,

    상기 충전 또는 캐리어 부형제는 연성 구형 집괴체라고도 지칭되는 소위 연성 구형 펠릿내의 약물과 실질적으로 동일한 크기 분포를 가지거나, 주 실체들(primary entities)로서, 또는, 점착 약물 입자를 가지는 각 캐리어 입자가 역시 집괴체로 간주될 수 있는, 소위 점착성, 상호작용성 또는 정렬 혼합물내의 반 데르 발스 힘 같은 온건한 상호작용력에 의해 부착되는 그 표면상에 균질 분포된소형 클러스터로서 약물을 수반하는 보다 큰 결정을 포함하는 분해 방법.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 집괴체는 상기 챔버(3)내에서 순환하는 동안 상기 순환 챔버(3)의 원통형 벽(5) 및/또는 서로간에 반복적으로 충돌하여 약물 입자가 충격 및 전단력에 의해 이들 집괴체로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 분해 방법.
17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 관성에 편차가 있을 때, 입자의 분리는 항력 및 원심력의 작용에 의해 발생하며,

    우세한 원심력을 받게되는 상기 보다 큰 입자는 상기 챔버(3)내에 유지되고, 우세한 항력을 받게되는 보다 작은 입자는 흡입 공기와 함께 방출되며, 그 결과, 상기 순환 챔버(3)는 상기 약물 집괴체를 위한 파쇄 챔버로서 뿐만 아니라, 공기 분류기로서도 작용하여 캐리어 결정으로부터 분리되지 않은, 또는, 불충분하게 분리된 약물로부터의 구강 및 인후내의 약물 증착의 현저한 감소를 제공하며, 불쾌한 구강내 느낌과 흉부 압박감을 최소화시키는 환자에 대한 감소된 분말 투약의 장점을 제공하는 것을 특징으로 하는 분해 방법.
18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡입기 배출 구름은 강한 접선 유동 성분을 가지며, 이는 폐내의 목표 영역에 도달할 수 없는 캐리어 입자들 같은 보다 큰 입자들이 상기 흡입기의 상기 마우스피스로부터의 배출 직후원심력의 작용에 의해 측방향으로 쇄도하게하여 인후내부 대신 혼자의 구강의 전방부내에 이들 약물이 증착되게 하여, 상기 캐리어 입자들로부터 분리되지 않은 입자들의 약물 증착으로부터의, 목쉼 또는 코르티코스테로이드의 사용과 연계된 칸디다 증 또는 목이 쉬는 것 같은 상기 인후내의 부정적인 국지적 부차적 영향을 감소시키고 구강 세정에 의한 이들 캐리어 입자들의 용이한 제거를 제공하는 것을 특징으로 하는 분해 방법.