JP2005522276A - 粉末エア−レザーを構成する器具 - Google Patents

Abstract

吸入空気容積中に、微小に分割された薬剤粉末を解凝集し、分散する粉末エア−レザーを生成する器具及び配置が開示される。粉末は一般に、吸入器での使用が意図されている投薬部材上に装着される。ノズルに連結されたマウスピースを通って空気を吸引する力によって、粉末の粒子は、規定された間隔の間に徐々に解凝集され、分散され、吸引された空気中に連続的に放出される。一般に、薬剤粉末の漸進的解凝集及び分散は、ノズルと投薬部材との間に導入された相対運動によって生じる。一般に、粉末は空気ノズル入口の面積よりも大きい面積上に装着される。ノズルは、空気流が吸入操作中に空気の吸引によってノズルに流入し始めるまで、投薬区域の外側に配置されてもよい。吸引を加えると同時に、又はその後まもなく相対運動が始まり、従ってノズルが沈着粉末の基盤を徐々に横断する。ノズル入口開口部に流入する高速度空気が粉末の輪郭の先頭境界部に衝突する時に、これによって付与される剪断応力及び乱流によって生じる粉末エア−レザー効果は、非常に強力なので、粒子凝集体の粒子はこの時点で、放出され、解凝集され、分散され、その後ノズル及びマウスピースを通って使用者の気道に入って行く空気流中に伴出される。

Description

本発明は、放出のために利用可能にされ、かつ乾燥粉末吸入器具を通る吸入のために意図された、微小に分割された乾燥薬剤粉末の解凝集及び空気中への分散のための粉末エア−レザーを構成する器具及び配置に関する。
（背景）
薬剤投与は今日、医療業務においていくつかの異なる方法で実施されている。医療において、このような薬剤の効果的で迅速、かつ使用者に優しい投与を得るために、吸入器によって直接的に患者の気道及び肺へ、処方粉末投与量として局部的又は全身的に作用する薬剤を投与することへの関心が急速に高まっている。

乾燥粉末吸入器、すなわちＤＰＩは、経口吸入による深部及び／又は上部肺気道中への粉末薬の投与のために意図された器具である。しかし、薬剤の深部肺沈着は、比較的難しい問題であり、最近になって初めて焦点が当てられた。現在市販されている大部分の吸入器は、気道又は局部肺の疾患、例えば喘息の治療のために設計されている。この場合、その目的は、局部的であって深部肺ではない沈着であることが多い。この目的が薬剤の全身的送達である時、その場合には粉末の深部肺沈着が好ましく、通常、最大限の効率のために必要である。深部肺は、末梢肺及び肺胞と規定され、ここで、血液への物質の直接輸送が発生しうる。粒子が深部肺に到達することになるならば、空気力学的粒子サイズは一般的に３μｍ未満、局部肺沈着のためには一般的に約５μｍであるべきである。より大きい粒子サイズは、口及び喉に容易に粘着する。従って、この目的が薬剤の局部的送達であるか全身的送達であるかにかかわらず、確実に高い割合の投与量が実際に最も効果的になりそうな場所に沈着されるように、投与量の粒子サイズ分布を狭い限度内に維持することが重要である。

粒子サイズは、吸入した時に深部肺への首尾よい送達のために特に重要である。さらには最適な結果のために、空気速度を減少させ、これによって上気道への衝突による沈着を減らすために、吸気は静かに行なわれなければならない。吸入サイクル内の長時間連続投与量送達間隔において、使用者の吸入力を最大の可能性まで利用する利点は、当社のスエーデン特許第ＳＥ９９０４０８１−８号（ＷＯ ０１／３４２３３Ａ１）に開示されている。この特許は参照してその全体が本明細書に組み込まれる。この特許は、使用者の吸入空気力以外のエネルギー源を用いることなく、吸気空気中への細かい粉末形態での医薬組成物の効率的な分配のためのいくつかの器具を提示している。

吸入のための粉末は、凝集傾向、換言すれば、固まるか、或いはより小さいか又はより大きい粒子塊を形成する傾向を有し、これらはついで、これらの粒子が使用者の口内に入る前に解凝集されなければならない。解凝集とは、エネルギー、例えば電気、機械、空気、又は空気力学的エネルギーを導入することによって、凝集された粉末を壊すこととして規定される。深部肺への吸入によって薬剤粉末の全身送達を成功させるためには、吸入された空気中の薬剤粉末の高度の解凝集を達成することが重要である。大部分の場合、患者の治療は、１回の出来事ではなく、反復されなければならず、いくつかの慢性症例においては、治療は連続ベースで行なわれなければならない。すべての場合、解凝集は、何度も反復可能なものでなければならず、投薬は、毎回の投与が厳しい許容範囲内に維持されなければならない。

今日の乾燥粉末吸入器の大部分は、やや中程度の解凝集能力を有する。通常、喘息及びその他の肺疾患のために意図された現在の吸入器具は、深部肺沈着に最適であるものよりも大きいサイズ範囲の調剤された薬剤粒子を送達する。このことは、２〜３μｍの範囲内の一次粒子サイズを有する粉末粒子凝集体の不適切な解凝集によって引き起こされることが多い。従って、吸入される投与量は、より小さい粒子の凝集体からなる。これは、次のようないくつかの欠点を伴う、
・異なる投与量間の空気力学的粒子サイズ分布の均一性は、かなり様々であることがあるが、その理由は、解凝集が、吸入毎の吸気条件におけるわずかな差に敏感であるからである。
・送達される投与量の粒子サイズ分布は、大きい凝集体の尾部を有することがあり、これは口及び上気道に沈着する。
・吸入器におけるこの物質の保持は、空気力学的粒子サイズ分布とともに様々に変わることがあり、これによって制御及び予測が難しくなることがある。

従って、薬剤の一貫した予測しうる反復可能な肺への送達のために、乾燥粉末薬剤の非常に高度の解凝集を再生可能に生じうる解凝集系のニーズがある。このことは、深部肺沈着が通常必要とされる全身作用薬に特にあてはまる。さらに、通常は局部的肺沈着が好ましい局部作用薬剤にとって、薬剤粉末の高度の解凝集は利点である。好ましくは、この解凝集系は、吸入空気中の送達された空気力学的粒子サイズ分布が吸入力とは無関係になるように、使用者によって生じた吸入力に対してできるだけ敏感でないものであるべきである。肺における沈着パターンに影響を与える平均空気力学的粒子サイズは、この粉末を構成する粒子の一次粒子サイズ分布を規制することによって制御することができる。

吸入行動の間、使用者によって与えられる吸入エネルギーを増幅するために、例えばスペーサー及び／又は外部エネルギー源などの特別な器具を導入することは、先行技術の吸入器において、解凝集及び投薬の予測性及び反復性の点での性能を改良するための通常の方法である。外部エネルギー源の追加は、必要以上に複雑かつ高価な吸入器につながり、さらには吸入器を維持する際に使用者に課せられる要求を増やす。

吸入に基づいた薬剤送達系の性能を改良するために、何年にもわたって多くの方法及び器具が試されてきた。例えば、１８９２年８月９日という非常に初期の米国特許第４８０，５０５号は、鼻腔呼吸器具について記載している。これは、網状化材料を含み、医薬で含浸された多孔質媒質を受け入れるのに適している。隙間を有するネット、スクリーン、又は膜は、薬剤の運搬装置としてか、又は使用者への投与量の放出を容易にするための要素のどちらかとして、多くの吸入器設計の要素として当業者によく知られている。薬剤の活性化合物のための調剤要素として穿孔膜を用いる先行技術の吸入器具の一例が、１９８１年７月８日の優先権主張日の欧州特許ＥＰ００６９７１５Ｂ１に開示されている。この特許は、貯蔵室から空気導管中へ薬剤を調剤するために、ノズル、空気導管、及び穿孔膜の形態の移動可能な調剤要素を含んでいる吸入器を教示している。粉末投与量の解凝集強化のための隙間を有する乾燥粉末吸入器薬剤運搬装置は、いくつかのその後の文献において取り扱われている。例えば、米国特許第５，３８８，５７２号、第５，３８８，５７３号、第５，４６０，１７３号、第５，６４７，３４７号、第５，８２３，１８２号、第６，２４５，３３９Ｂ１号、及びＷＩＰＯ公報第ＷＯ９４／２０１６４号、第ＷＯ９８／０４３０８号である。これらの参考文献に教示されている運搬装置及び方法は、この粉末薬剤が、この運搬装置の間隔があけられた位置において隙間の中又はこれ全体に含浸又包埋され、このようにして薬剤の１つ又はそれ以上の投与量を形成することを特徴とする。ついで一投与量が、マウスピースに連結された流路に入れられる。使用者がマウスピースを通して吸入するにつれて、生じた空気流は、この運搬装置上又は中に載せられた投与量の凝集乾燥粉末粒子を強制的に空気中に放出させ、これが隙間を通って凝集粉末粒子を通過するにつれて空気の剪断力によって解凝集させる。従って、これらの参考文献に提示された運搬装置のネット又はスクリーン型の主要目的は、投与量の解凝集を容易にすることである。しかし、これらの文献のいくつかにおける実施例は、運搬装置から投与量を吹き出すのに必要な高圧空気パルス、１つの事例では７０ｐｓｉｇ（＝４９０ｋＰａ）を生じるための圧力室又は同様な手段を示している。７０ｐｓｉｇの圧力は、使用者の吸入によって生じる圧力低下よりも約１００倍高い。成人による正常な吸気は、約５ｋＰａを生じ、従って空気パルスを生じるために外部エネルギー源が必要である。提案されている方法は、投薬質量の点で制限されているように思われる。すなわち、かなり小さい投与量にのみ適する。これらの教示はまた、解凝集をさらに改良するために、活性物質となんらかの賦形剤とのオーダードミクスチャを用いることも提案している。このことは、投与量中の活性薬剤質量をさらに制限する。

解凝集の問題に対処する吸入器具のもう１つの例は、米国特許第５，６９４，９２０号に開示され、この吸入器のさらなる改良は、米国特許第６，０２６，８０９号及び第６，１４２，１４６号に開示されている。これらの発明は、薬剤粉末の解凝集が、適切な周波数及び出力の機械的エネルギーを直接又は間接的に粉末に与えるバイブレータによって与えられることを教示している。粉末はこのようにして流動化され、解凝集される。ついで、吸入に適したサイズの粒子が、流動化粉末から持ち上げられ、空気流全体に確立された適切な強度の電場によって空気流中に導入される。ついで、これらの粒子は、空気流によって使用者に送達される。解凝集を達成するために、外力を電気機械的形態で供給することが必要であるのは明らかであるが、このことは依然として一部しか成功していないように思われる。

乾燥薬剤粉末の高い解凝集及び空気中への分散を達成する先行技術の方法は、高レベルの解凝集力を必要とするように思われる。このことは、多少なりとも複雑な吸入器設計につながる。
（要約）
本発明は、微小に分割された薬剤粉末の効率的な解凝集及び空気中への分散のための器具及び配置を開示する。先行技術とは対照的に、本発明は、乾燥粉末の非常に高度の解凝集及び効率的な空気中への分散を生じるために、使用者による吸入力の力以外に、ほかのエネルギー源を必要としない。

微小に分割された薬剤粉末の解凝集及び空気中への分散のための粉末エア−レザーを提供する器具及び配置が開示される。ノズルを通って空気を吸引する力を利用して、ノズルに対して利用可能にされた粉末の粒子は、徐々に解凝集され、ノズルに入る空気流中に分散される。漸進的解凝集及び分散は、ノズルと粉末との間に導入される相対運動によって生じる。好ましい実施形態において、粉末は支持体上に沈着され、蓄積された粉末は、ノズル入口の面積よりも大きい面積を占める。ノズルは好ましくは粉末区域の外側に配置され、吸引によって生じるノズル中への空気流が、閾値流速を超えてしまうまで相対運動によって粉末に接近しない。吸引を加えると同時に、又はその後まもなく、相対運動が開始され、従ってノズルが徐々に粉末を横断する。ノズル入口に流入する高速度空気は、流入空気が蓄積された粉末の輪郭の境界の先導点に衝突する時、多量の剪断応力及び衝撃エネルギーを与える。空気流の剪断応力及び衝撃によって生じるこの粉末エア−レザー効果は非常に強力なので、移動するノズルの入口に隣接する粉末における粒子凝集体中の粒子が放出され、非常に高度に解凝集され、並びに分散され、その後ノズルを通る生成空気流中に伴出される。

本発明による、定量投与量の解凝集及び分散のための粉末エア−レザー器具は、独立請求項１、１３、及び２４によって示され、その他の実施形態は、従属請求項２から１２、１４から２３、及び２５から３３によって規定されている。

本発明は、その他の目的及び利点とともに、添付図面とともに考察される次の詳細な説明を参照することによって最もよく理解することができる。
（説明）
本発明は、乾燥薬剤粉末の解凝集及び空気中への分散のための粉末エア−レザー器具を開示する。本発明は、微小に分割された乾燥薬剤粉末が、粉末の非常に高度の解凝集を伴って使用者に送達されうることを教示する。本発明は、記載された目的を達成するための粉末エア−レザー器具及び配置を提示する。

このエア−レザー器具の重要な一要素は、ノズルと粉末との間の相対運動である。本明細書において、「相対運動」という用語は、相対的に言えば、前記ノズルに極めて接近した位置への運動によって徐々に移動させられる、多少なりとも凝集された形態にある非浮遊粉末について言う。ここで、エア−レザーによって得られる、個々の粉末粒子の解凝集及び空気中への分散が発生しうる。この用語は、既に空気中に伴出された浮遊粉末粒子のことを言うのではない。従って「粉末」に関連した「運動」又は「移動する」という言い方は、これらの粉末粒子が放出され、空気中に分散される前の粉末の輪郭について言う。

薬剤粉末は、１つ又はそれ以上の薬理活性物質、及び任意に１つ又はそれ以上の賦形剤を含む。本明細書において、「粉末」又は「薬剤粉末」という用語は、開示されている発明による解凝集及び空気中への分散の対象であり、かつ使用者の気道の選択標的区域における沈着が意図されている、乾燥粉末の形態の物質を意味するために用いられる。任意の賦形剤は、粉末の設計に応じて、薬理活性物質と同様な方法で解凝集してもよく、しなくてもよい。例えばオーダードミクスチャは、薬理的活性物質の粒子よりもかなり大きい粒子を特徴とする賦形剤を含む。

本発明の好ましい実施形態が、図１ａに図解されており、これは支持体部材１４１の表面上に沈着された薬剤粉末１８０、及び支持体部材の粉末と同じ側で、粉末が放出される前の開始位置にあるノズル１の一例を、断面図Ａ−Ａとして示している。図１ｂは、支持体部材に対して移動するノズルを図解しており、移動ノズルの入口開口部に流入する前に、如何にして粉末１８０が、粉末に衝突する空気流によって支持体部材１４１の表面から放出され、解凝集され、空気２０中に分散されるかを示している。これは、粉末エア−レザー器具を縮図的に表わしている
もう１つの実施形態が図２ａに図解されており、これは、穿孔支持体部材１４０の表面上に沈着された薬剤粉末１８０、及び支持体部材の粉末と同じ側で、粉末が放出される前の開始位置にあるノズル１の一例を、断面図Ａ−Ａとして示している。図２ｂは、支持体に対して移動するノズルを図解しており、如何にして粉末が、まず穿孔を通過し、ついで粉末を介して移動ノズルの入口開口部中に入る空気流によって、支持体部材の表面から放出され、解凝集され、空気２０中に分散されるかを示している。これは粉末エア−レザー器具を縮図的に表わしている。

粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態が、図３ａに図解されている。この図面は、図２ａと類似しているが、粉末１８０が支持体の下に沈着され、ノズル１が支持体部材１４０の反対の上側に隣接し、粉末が放出される前の開始位置にある。図３ｂは、相対的に言えば支持体部材の反対側で、穿孔を通って移動ノズルの入口開口部中に入る空気流によって、支持体部材の表面から放出され、解凝集され、分散されつつある時の粉末を図解している。移動ノズルはこのようにして粉末エア−レザー器具を縮図的に表わしている。粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態が、図４ａに図解されている。この図は、図２ａ及び図３ａと類似しているが、穿孔支持体部材１４０の両側表面、すなわち１８０Ａ及び１８０Ｂに沈着された薬剤粉末を示している。１８０Ａ側のノズル１は、粉末が放出される前の開始位置にある。図４ｂは、１８０Ｂ側で粉末に接近し、ついで穿孔を通過し、かつ相対運動としてノズルの入口開口部中に入る前に１８０Ａ側の粉末に接近する空気流を図解している。これは粉末エア−レザー器具を縮図的に表わしている。

図５は、支持体部材の表面上に沈着された薬剤粉末、及び相対運動を実施しているノズルの詳細な一例を断面図Ａ−Ａとして図解し、粉末が放出され、解凝集され、分散され、空気中に伴出されつつある粉末エア−レザー器具を縮図的に表わしている。

図６は、上に粉末１８０を有する支持体部材１４１、及び楕円形入口開口部３を有するノズル１を上面図として図解し、ノズル１が粉末１８０の方向にその相対運動を始めてしまう前の支持体部材、粉末、及びノズルを断面図Ａ−Ａとして図解している。

図７は、吸入器の状況における粉末エア−レザー器具の１つの実施形態を図解しており、これは、それぞれ粉末１８０の定量投与量を備えた６つの支持体部材１４０又は１４１を含む投薬部材４を示している。ノズル１、吸引管３３の一部、及び支持体部材１４０又は１４１の１つを有する投薬部材４は、ある量の粉末を放出するための位置にある。スプリング９が投薬部材４を解放する時（解放メカニズムはここには示されていないが、図９に示されている）、これは運動させられ、支持体部材１４０（１４１）を粉末１８０も含め、ノズル１を通過するようにさせる。エアブレーキ２２は、投薬部材の速度を制御し、これによって粉末１８０の放出間隔を制御し、粉末は、吸引管３３に加えられる吸引力によってノズル１中に流入する空気流２０（図示されていない）によって徐々に吸い上げられる。ホイルカッター１１が任意にノズルの前に配置されてもよい。従って、投与量がホイルによって保護されるならば、これはまず切り開かれ、折り畳まれてノズルに粉末への十分な接近を許すであろう。

図８は、作動している粉末エア−レザーを図解している。すなわち、支持体部材１４０又は１４１の１つに沈着された粉末１８０に、投薬部材及び吸引管３３が互いに対して相対運動させられるにつれて、如何にしてノズル１及び空気流（図示されていない）が徐々に接近するかを図解している。

図９は、粉末エア−レザー器具、及びそれぞれ使用者に順次投与されることになる粉末１８０の定量投与量を備えた、１つ又はそれ以上の支持体部材１４０又は１４１を含む投薬部材４を含む吸入器８の１つの実施形態を図解している。呼吸作動メカニズム１６は、空気を取り入れ、吸引管３３と流体が流れる関係にあるマウスピース１９に加えられる吸引力が十分に強い時、投薬部材を保持している留め金１２を解放する（投与量及び完全な解放メカニズムは図示されていない）。

粉末エア−レザー器具の概念の理論的背景
粒子の付着
ほかの粒子又は支持体部材に隣接する粒子は、互いに付着する。多くの異なる型の付着力が、別の粒子であれ、粒子の凝集体であれ、支持体部材であれ、これらの組合せであれ、粒子と環境との間の総付着力においてその役割を果たす。粒子に作用する付着力の型は、ファン・デル・ワールス力、毛管力、電気力、静電力などであってもよい。これらの力の相対的強度及び範囲は、例えば材料、環境、粒子のサイズ及び形状とともに変わる。粒子に作用するこれらの力のすべての和は、以後付着力と呼ばれる。

粒子の解凝集及び伴出
エア−レザーの主要目的は、沈着粒子の解凝集及び空気流中への伴出である。これらの粒子は、支持体部材と接触する粒子もあれば、ほかの粒子とのみ接触する粒子もあるようにして、多くの層として支持体部材に載せられてもよい。完全な解凝集は、多くの粒子を互いから分離することである。粒子をその環境から分離することは、粒子に作用する付着力並びに摩擦力を克服することに関わる。

図１２は、粒子に作用する力を図解している。粒子１０１に作用する空気流３０３によって引き起こされる力は、次の２つの部分に分けることができる。すなわち、空気流と平行に作用する流体抵抗３０５、及び空気流に垂直に作用する揚力３０４である。粒子を解放するための条件は、揚力及び流体抵抗が、付着力３０１及び摩擦力３０２を超える静的な場合である。

完全に又はほぼ完全に粒子を解凝集するためには、放出及び伴出に十分な強度で力を粒子に作用させるだけでは十分ではない。多少なりとも同じ力がすべての粒子に作用するように、強い力が粒子の凝集体に作用するならば、この凝集体は、解凝集を伴わずに空気流中に伴出されるであろう。従って、解凝集のための条件は、次のものとして記載することができる。すなわち、２つの粒子に作用する外力の差は、これらを結合する付着力及び摩擦力に打ち勝たなければならないということである。空気流からの力の差の達成は、剪断力を生じさせることによって効率的に行なうことができ、従って本発明のエア−レザーは、例えば支持体部材上に沈着された粉末の区域における高剪断力を利用する。

剪断力
高剪断力を生じさせることは、流中に大きい速度勾配を作り出すことを意味する。これは、流体中の剪断応力についての等式によって示される。

高剪断応力、従って粒子への高剪断力を発生させるために、エア−レザーに用いられる主要な原理は、次のとおりである。
・空気流の高速度
・壁に近いフローの流線の利用
・乱流の利用（高速度からの副作用）
高速度流
高速度流は、（壁に近い）高剪断力、流体抵抗、揚力、及び乱流の基礎である。ある一定の圧力低下駆動空気流の場合、この目的は最大速度に到達するようにすべきである。ある静的圧力低下からの理論的最大速度は、ベルヌーイの流線定理に由来しうる。実際、常にエネルギー損失があるであろうし、この速度は、等式によって示されるレベルに達しないであろうが、これは限界値として用いることができる。

この等式は、ベルヌーイの流線定理と呼ばれる。Ｈは、「理想」流体についての流線に沿う定数である。静水圧は、ここではこの等式から除外される。

エア−レザー方法の効率は、解凝集区域における可能な限りの高速度、及び同時にほかの区域における空気の円滑な輸送に到達することをも目的とし、関連するフロー要素の形状の注意深い設計によって最適化されてもよい。このことは、望まれない場合、散逸損失を最小限にし、従って粉末に隣接した区域で用いるエネルギーを保存するであろう。吸引がノズルに加えられた時、低圧が生じ、これは定常状態条件に達する前の短時間、空気を加速させてノズルを通過させる。当初、空気が慣性を増す始動期間の間、速度は、必要な剪断力を発生させるのに十分なほど速くない。好ましくは、この開始期間の間、エア−レザーは、支持体部材への粉末がノズルに隣接するようにされる前に、休止する。このことによって、粉末輪郭の境界上の一点に空気流が当たる前に、粉末の効率的解凝集のための条件が確実に存在するようにされる。

壁の近くの流れ
壁に近い高速度流は、高剪断力を作り出し、これが本発明において利用される。壁からゼロ距離の流量は常にゼロである。このことは、「無スリップ」状態として知られており、すべての流体にあてはまる。壁に近い薄い層において、流速度は、壁からの距離とともに急激に増加し、この境界層における剪断応力は、これに対応して高くなる。この境界層は、層流又は乱流であることがある。速度プロフィール及び勾配は、乱流と層流との境界層間で異なり、この場合、高い方の勾配、従って剪断応力が、乱流層に存在する。このエア−レザー発明は、壁の内部のノズルに近い濃縮流、並びに支持体部材の壁、特にノズル入口の開口部壁と支持体部材との間の小さい隙間を利用する。

高剪断応力を受ける区域は通常、粉末が占めている区域に対して小さい。従って、ノズルと粉末との間の相対運動が導入される。これによって、高剪断応力の集中した小さい区域を、例えば支持体部材上の全粉末量を横断させることができる。

乱流
図１３は、層流３１１及び乱流３１０境界層についての典型的な速度特徴を、図表の形態で図解している。速度勾配、従って剪断応力は乱流層の方が大きい。境界層又は自由に流れる流のどちらかにおける乱流は、様々なサイズ及び周波数における小さい渦巻きを有する不規則流を特徴とする。乱流は、時間と空間の両方において変動する。なんらかの特定の瞬間後、高速度勾配を認めることができ、従って、壁表面から離れた乱流中に高剪断応力が存在することは明らかである。このことは、粒子凝集体の空気中への伴出後であっても、粒子凝集体が乱流空気流の中で解凝集されうることを意味する。乱流のもう１つの利点は、経時的な乱流中の変動による。このことは、時間によって変わる力で、これらの粒子に影響を与えるであろう。完全に発達した乱流において、変動の周波数は、大きいスパン、すなわち低周波数から高周波数までをカバーする。様々な力の周波数が、粒子−粒子系又は粒子−壁系の共振周波数に近づくとすれば、振幅は大きくなり、たとえ静的力が分離には弱すぎるとしても分離が発生しうる。

このフローが乱流であるかどうかを決定する基準は、流体輸送路の形状とともに、レイノルズ数でもある。層流から乱流への転移が発生するレイノルズ数の絶対レベルは、表面粗さ及び前記形状による。これらを一定に保った場合、レイノルズ数の値は、このフローの性質を決定するであろう。下に見られるように、レイノルズ数は速度に比例し、従って速度は、乱流に対して直接的影響を有する。

粒子の効率的解凝集に対する剪断力の重要性、及びその理由の理論的背景が、前記において考察された。ノズルと粉末、すなわち通常は運搬手段としての機能を果たす支持体部材との間に導入される相対運動は、粉末の単なる一部ではなくその全部を解凝集するための記載した所望の条件を達成し、維持することにおいて有益である。

この運動によって得られる主な利点は次のものである。
・当初の加速段階の間、慣性が確立し、高速度空気流を生じる。
・壁の近くの剪断力は、大きい区域に広がる。
・エネルギーの効率的な使用。

慣性の確立
ノズルを通る吸引によって生じた低圧は、空気を低圧の方向に流れるように推進する。慣性の確立とは、系中の質量、すなわち空気自体の質量を加速することを意味する。これによって、加速期間後に所望の高速度空気流を生じる。フロー速度は、低圧のレベルが低下しなければ、すなわち圧力低下が増大するか、又はフロー抵抗が低下しなければ、フロー抵抗がさらなる増加を不可能にする点まで増加する。

剪断力の拡大
高剪断力での解凝集区域は、ノズルの壁の近くに集中している。この集中区域は、特に投与量が高多孔性の微小に分割された粉末を含んでいるならば、支持体部材上の投与量区域と比べて小さい。ノズルと投与量との間の相対運動は、高剪断応力の小集中区域を、この投与量によって占められた区域の上を横断させる。延ばされた投与量中の粉末の実際の空間分布、及び粉末とノズル入口開口部との間の運動方向に対して垂直な距離に応じて、ノズルがこの粉末の一部と接触するということが発生しうる。このような場合、エア−レザー方法の効率は、「フーバー」効果によって不利な影響は受けない。空気流の速度は、粉末投与量に対するノズルの運動によって影響されないであろうが、その理由は、相対運動の速度が、ノズル入口に入って行く空気流の速度よりもはるかに低いからである。しかし、ノズルの運動は、投与量の輪郭に対する駆動低圧の位置を運動方向にシフトさせる。従って、高剪断力の区域は、ノズルの相対運動によって制御されて経路に沿って移動する。従って、高剪断力は、粉末粒子を空気中に徐々に分散する。好ましくは、の経路は、流れる空気の高剪断力区域と、粉末投与量輪郭の境界との間の接触点のすぐ外側から始まり、初めから終わりまで輪郭アウトラインに従う。従って、剤粉末の漸進的解凝集及び分散は、エア−レザー方法の固有の本質的特徴である。

ノズルに隣接する高剪断応力の区域が、図１０に図解されている。図１０は、ノズル出口に加えられる吸引力から生じる空気速度を、支持体部材平面の縦方向中心線を通る支持体部材平面に対して垂直な平面における座標の関数として図で示し、このようにしてノズル１の断面図を示している。空気速度は、このフローの方向を示している多数の矢印によって図解されている。矢印の長さは、問題の地点での空気の相対速度を示しており、従って、どのようにして空気速度がズル開口部に対する位置とともに変わるかを示している。ノズルと粉末との間の相対運動の方向は、矢印「ｖ」によって示されている。静止空気２１は徐々に加速されて、定常状態である６０ｌ／分の空気流２０になり、ノズルに入り、吸引力によって制御される。その結果生じた剪断力は、２５に示す区域において最大に達する。図１０の図は、ノズルの実施形態の一例である。ノズル開口部の区域は、異なる用途に対して異なる形態３（図６参照）を有していてもよいが、円形又は楕円形状が好ましい。同様に、開口部の壁の厚さ及び湾曲２６は、用途に応じて異なる形態が与えられてもよい。その理由は、この形状がノズル中に吸いまれる空気についてのフローパターンへ大きい影響を有するからである。

エネルギーの効率的な利用
エア−レザーによる粉末の解凝集及び分散のための投薬時間間隔は、用途に応じて、吸入の時間枠内で選択されてもよい。大部分の先行技術の吸入器は、使用者からの吸入力を短時間のみ利用する。このことは、外部解凝集エネルギーが供給されなければ、解凝集に用いられる総エネルギーが、これらの吸入器においてこれに対応して低いということを意味する。エア−レザー送達のための時間間隔は、例えば１秒に設定されてもよい。このことは、この１秒全体の吸入力が、粒子凝集体を解凝集するために利用されることを意味する。

総エネルギーＥは、全体の期間Ｔにわたる力Ｐの時間積分に等しい。例えばＴ＝１秒である。

選択された投薬時間間隔が短すぎるならば、粒子の完全な伴出は発生しないであろう。エア−レザーを含む装置に対する効果は、支持体部材への粉末の大規模な保持であろう。従って、経時的に空気中に分散される粒子の数を評価するためのモデルが必要とされる。このようなモデルの１つは、変動乱流が粒子に作用すると仮定する。渦巻きの一部は、凝集体中で、又は表面から粒子を分離するのに十分なほど強いであろう。確率に基づいた典型的な時間間隔を用いた場合、首尾よい渦巻きが発生するであろう。各々の渦巻きは、粒子全体の一フラクションを解放するであろう。すべての粒子が同じ付着力を受けるならば、このモデルも同じであり、伴出率は一般的に指数曲線に従うであろう。しかし、付着力は、粒子毎に変わり、ほかのものよりも強力に粘着するものもあり、強力に粘着する粒子のフラクションは、経時的に増加する。このことは放出速度を減速させる。従って、修正モデルが提案された。これは、粒子放出率を１／ｔ−曲線として記載し、式中、ｔは時間を表わし、従って空気流中に分散された粒子の総数ｎは、一般的にその積分、すなわち図１３に図解されているｌｏｇ_ｅ（ｔ）−曲線に従う。この曲線は、「長時間」にわたる伴出について説明している。粉末のかなり大きいフラクションも、短時間内（一般的には１０ｍｓ以内）に放出される。このグラフは、ノズルと粉末外膜との間の中程度の速度ｖを用いる重要性を強調している。高すぎる速度は、「各スポット」に不十分な時間しか与えず、従ってかなり多量の粉末がなおも支持体部材上に分散されないままに残る。低すぎる速度は、特定の投薬時間間隔内に粉末を送達する目的を危うくするであろう。

好ましい実施形態は、支持体部材を運搬装置としての機能を果たすように利用する。この運搬装置の上に薬剤粉末が延ばされた構造として沈着させることができ、これらの構造は、占有面積、粉末外膜、粒子サイズ、質量、多孔度、付着などの点で、粉末エア−レザー器具による解凝集及び空気中への分散に適した特性を示す。粉末量は、問題の薬剤の定量投与量を構成してもよく、構成しなくてもよい。支持体部材は、粉末をエア−レザー器具に接近可能にさせるのに便利な手段であるが、ほかの手段もあり、このことは当業者には明らかであろう。粒子凝集及び粉末多孔性の程度は、放出プロセスの結果として空気中に強制的に伴出されるので、粉末の可能な限り最良の微粒子フラクション、及び空気中への分散を達成する上で重要な役割を果たす。１０μｍ未満の主要な粒子サイズを有する微小に分割された薬剤粉末は、めったに自由に流れず、逆に凝集体を形成する傾向が相当ある。従って、凝集体を形成する傾向があまりないか、及び／又は形成された凝集体を壊すのにあまりエネルギーを必要としない微小に分割された粉末が、エア−レザー用途には好ましい。例えば、活性物質の解凝集及び空気中への分散を促進するために、オーダードミクスチャが用いられてもよい。これは任意に、例えば活性物質を希釈するために、又は実際に、活性物質の１つ又はそれ以上の品質、例えばバイオアベイラビリティー又は静電特性を改良するために用いられる、薬理的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。

エア−レザー用途に適した粉末の一例は、電気粉末である。電気粉末は、最適な静電投与量形成特性についての一組の電気規格に合致する１つ又はそれ以上の賦形剤を用いて、或いは用いずに調製された乾燥粉末薬剤物質として規定される。これ以上の詳細については、当社のスエーデン特許第ＳＥ０００２８２２−５号を参照されたい。この特許は参照して本明細書に組み込まれる。

エア−レザー用途に用いられることになる、支持体部材上に形成される薬剤粉末の適切な投与量の例は、電気投与量である。参照して本明細書に組み込まれる当社のスエーデン特許第ＳＥ０００３０８２−５号に提示されている電気投与量という用語は、乾燥粉末吸入器に用いられる、予め計量された薬剤粉末の投与量のことを言う。この電気投与量は、活性粉末物質又は乾燥粉末薬剤配合物を、１つ又はそれ以上の賦形剤を伴って、或いはこれを伴わずに含む電気粉末から形成される。この電気投与量は、投薬部材の一部である支持体部材上に形成される。

定量投与量の好ましい形成方法の一例は、薬剤粉末の荷電粒子を支持体部材、例えば静電チャック又は投薬部材上に沈着させるために、静電場若しくは電気力学場沈着プロセス又はこれらの組合せを利用する。このように形成された電気投与量は、占有面積、粉末輪郭、粒子サイズ、質量、多孔度、付着などの点で、粉末エア−レザー器具による容易な解凝集及び空気中への分散に適した特性を示す。しかし、先行技術において、ほかの粉末形成方法が存在する。これらは、エア−レザー用途、例えば機械的、空気的、又は化学的方法に適している。例えば投与量は、従来の容積測定又は重量測定計量方法によって、任意にはついでこれらの投与量をエネルギー供給に暴露して、生成することができる。例えばこの投与量を振動させるか、又はこれにエネルギーインパルスを付与することによるエネルギー供給の目的は、この投与量に、粉末エア−レザー用途に適すように最適な空間的及び多孔性品質を与えることであろう。

図１ａ及び１ｂに例示されている好ましい実施形態において、粉末エア−レザー器具は、支持体部材１４１上に沈着された粉末１８０と、適切に配置されたノズル１との間の制御された相対運動の導入を含む。このノズルは、局部的な高速度空気流２０を収集し、方向付ける。ノズル入口を、支持体要素上の粉末の輪郭の方に向けることによって、吸引力から生じる空気流の力は、粉末に対して粉末エア−レザーとして作用し、支持体部材上の接近された粉末の粒子１０１を解凝集し、空気中に分散する。ノズルが、沈着粉末の延ばされた輪郭の方向に移動するにつれて、一次粒子及び粒子凝集体は、徐々に接近され、ノズル入口開口部に入って行く空気流の剪断応力及び慣性力を受ける。このようにして、粉末エア−レザーは順次、ノズルに流れ込む空気中に個々の粒子を解凝集し、放出し、分散し、伴出する。

粉末エア−レザー器具のほかの実施形態において、支持体部材は、ノズルに対する薬剤粉末の必要な相対運動を実施するために、ほかの器具又は配置と替えられてもよい。例えば、振動要素若しくは重力供給器、又はスクリュー供給器若しくはコンベヤ供給器若しくは空気管供給器、及び粉末貯蔵部から、ノズルに入って行く空気流がこの粉末に接近することができる位置まで、徐々に粉末を動かすための同様な器具を配置し、このようにして粉末エア−レザー効果を得ることも可能である。ノズルは、静止したままであってもよく、又は粉末の解凝集及び空気中への分散プロセスに関与するほかの要素に対して動いているものでもよいが、依然としてこのプロセスの結果は、粉末とノズルとの間の相対運動による。粉末エア−レザーの高い効率の結果は、如何にして粉末が提示されるかに関わらず、すなわち支持体部材が粉末用の運搬装置としての機能を果たすか、又は粉末がほかの手段によって利用可能にされるかどうかに関わらず、吸入に先立って提示される高い割合の利用可能な粉末が、解凝集され、空気中に分散されるということである。エア−レザーによって吸入空気中に分散される粉末中の活性薬剤粒子の累積質量は、粉末中の利用可能な活性薬剤粒子を基準にして、少なくとも４０質量％の微粒子フラクション（ＦＰＦ）までエア−レザーによって解凝集されうる。好ましくは、エア−レザーは、前記粉末質量を少なくとも５０％ＦＰＦ、より好ましくは少なくとも６０％ＦＰＦまで解凝集することができる。この文脈におけるＦＰＦの定義は、最大空気力学的粒子サイズ５μｍを有する、送達される活性薬剤粒子の質量フラクションである。

エア−レザーの第一の目的は、個々の微粒子を空気中に放出することである。すなわち、粉末の凝集体中のほかの粒子及び／又は支持体表面に粒子を結合する付着力、例えばファン・デル・ワールス、静電、重力、摩擦などを克服することである。エア−レザーの第二の目的は、できるだけ損失粒子を少なくして、すべての浮遊粒子をノズル中に向けることである。ついで、ノズルに入る粒子は、エア−レザーの一部でなくてもよい適切に配置された流体路によって、空気中に伴出されて使用者の気道へと輸送されるべきである。これらの目的を達成するために、エア−レザーはエネルギー源を必要とする。驚くべきことに、使用者の吸入による吸引力からの利用可能な駆動力は、粉末エア−レザー器具の操作のために十分なエネルギーを与えることが見出されている。成人使用者による正常な吸気力は、約１〜８ｋＰａの範囲の低圧を生じることを示すことができる。この範囲内の低圧が使用可能であるが、好ましい実施形態は、大部分の人々による使用の簡便性のために、１〜４ｋＰａの範囲を用いる。実験により、このようにして生じる限定された低圧又は駆動圧は、非常に効率的に用いることができ、吸入プロセスにおいて外力源を不要にすることが示されている。粉末エア−レザーは、部分的に又は完全に吸引力を供給する外力源を用いても等しく良好に作動するが、外力源は、なんの利点も提供せず、従ってこのエア−レザーが適切に設計されるならば余分である。しかし、エア−レザーの操作に必要な、粉末とノズルとの間の相対運動は、好ましくは吸入力によって動力供給されない。ただし、このことは完全に可能であろう。その代わり、この相対運動は、多くの異なる方法で配置されてもよい。これには例えば、この器具を取り扱う際に使用者によって与えられる潜在的エネルギーを貯蔵する能力を有するスプリング要素を含むメカニズムが含まれる。

エア−レザー器具についての結論は次のとおりである。

１．利用可能な吸入圧力低下のエネルギーができるだけ少量しか失われないように、ノズル入口開口部を効率的に流れるようにする。その代わり、ノズル中にできるだけ高速度の空気流を生じ、これによって、粒子に作用する剪断応力及び乱流を最適化するために、圧力低下が用いられるべきである。

２．粉末とノズルとの間に相対運動を導入する。相対速度は、用途に応じて、例えば薬剤標的区域、投与量サイズ、患者の型などに応じて、かつ利用可能な粉末のすべての粒子が高い空気速度に付され、従って保持が低く保たれることを確認するほどには急速でないように選ばれるべきである。

第一の結論の線に沿って、本発明は、先行技術の一般的な解決法とは逆に、乱流、衝突、及びこれによって必要以上の解凝集を作り出すために、下流流路においてバッフル又はほかの制限物の使用を行なう。解凝集及び分散に利用可能なエネルギーは、ノズル入口開口部の周りの区域に集中し、マウスピースを含めマウスピースまでの相互連結流路に、最小限の粒子保持しか伴わずに、使用者への浮遊粒子の輸送という負担のみを残す。エア−レザー器具を用いることによって、従って下流流路における保持は、実質的に減少され、このようにして、優れたＦＰＦ値を伴って、使用者へ非常に高い割合の利用可能な粉末を送達する機会を与える。

本明細書の文脈において、「隣接する」という用語は、ノズル入口開口部の平面と、支持体部材の表面の平面若しくは支持体部材の表面上の粉末の輪郭の上部平面との間の距離を記載するために用いられることが多い。通常、これらの平面は平行である。最大限のエア−レザー効果を得るために、ノズル入口平面から、空気流によってノズル中に吸い上げられようとしているノズル粉末までの距離が、１ミリメートル未満であれば、このことは有利である。エア−レザー器具及び／又は配置が実施される吸入器の設計に応じて、製造公差及びほかの要因は、ノズルが支持体部材又は粉末に対してどの位置に配置されるべきかについての決定に影響を与えるであろう。

本発明の教示は、関与する部材間の相対運動をもたらすために、どのメカニズムを採用するかによって影響されない。従って、ノズルが移動部分であり、支持体部材が静止しているか、若しくはその逆であるか、又はさらに別の固定若しくは移動要素に対するノズル／支持体運動の組合せが用いられるかどうかは、本発明にとって重要でない。好ましい実施形態において（図６参照）、ノズル１の入口開口部３は、楕円形又はスリット様形状であり、従ってこの開口部は、支持体１４０上の粉末１８０によって占められている区域の幅をカバーするのに十分なほど幅広い。相対的に言えば、好ましい実施形態において、ノズルは、開始位置から終了位置までの運動を行ない、１ストロークで、粉末の占有区域の全体を横断する。有利なことに、ノズルの開始位置は、吸引開始された空気流が、相対運動によってノズルが粉末に隣接する前に、ノズルを通ってある点まで徐々に増大するように、距離「ｓ」（ｓ≧０＋開口部のサイズ）だけ占有区域の外側にある。このような好ましい実施形態において、粉末エア−レザーの力及び剪断応力は、粉末輪郭に近づき、粉末の粒子凝集体に当たり始める前に確立される。粉末エア−レザー器具のもう１つの改良は、ノズル中へのフローの吸引に関連する誘発の導入であり、従ってその結果として生じる空気速度は、必要な粉末エア−レザー効果を発生させるのに十分なほど高い。好ましい実施形態において、ノズルの開口部は、支持体部材の直近にまで移動し、これと接触することさえある。ただし一般的には、支持体部材上の粉末と接触しない。投与量輪郭に応じて、例えば投与量が吸入サイクルの前に乱される場合、ノズルは、例えば解凝集及び分散の効率に関するエア−レザー性能の有意な低下を伴わずに、送達の間、投与量中の一部の粉末と接触しうる。ほかの実施形態において、支持体部材とノズルとの間の相対運動は、１つを超える工程を含んでもよい。これは、不連続パターンとして配置されてもよい。例えば、粉末区域の様々な部分を２回以上横断し、その都度粉末の凝集区域全体の小さい区域をカバーすることによって、比較的小さい開口部を有するノズルに、粉末の占有区域をカバーさせるようにパターンが考案されてもよい。このようにして、粉末エア−レザーによって順次切り離され、粒子凝集体から解凝集された粒子１０１は、ノズルに入って行く空気流中に迅速に伴出される。

これに対して、多くの先行技術の吸入器具は、空気の入口と最終マウスピース空気出口とを連結するチャネルに粉末を導入することによって、粉末放出サイクルを開始する。このようにして、粉末は、ある容積の静止空気によって取り囲まれる。ついで、この相当量の容積の空気は、通常は使用者によって供給され、時には追加の外部エネルギーによって、例えば薬剤粉末を振動させるか、又はこれに加圧空気の特別な一吹きを付与することによって増大する吸引力によって加速される。粉末のすべては、同時にこの処理に付され、その結果として空気中に伴出される粉末全質量の不十分な解凝集が生じる。要するに、このことは、粉末のすべてが、解凝集が実際に起こるのに必要な剪断応力に付されるわけではないので、低い有効性を意味する。さらに、粉末を取り囲んでいる空気の速度は、放出プロセスが開始される時にゼロなので、粉末中の粒子凝集体の一部は、空気流の剪断応力がこれらの凝集体を解凝集させるのに十分なほど強くなく、従ってこれらがそのままの凝集体として送達される時、加速段階の間にばらばらに引き裂かれる。公開された明細書の範囲内で、粉末エア−レザーの本発明は、移動ノズルが接近する粉末のすべてが実際に、解凝集されるのに必要な剪断応力に付されることを開示している。

興味深いことに、実験では、エア−レザー用途に用いられる時、穿孔支持体部材１４０と非穿孔支持体部材１４１との間に明確な性能の差はないことが示されている。非穿孔支持体部材の場合、ノズルは、粉末に隣接して支持体部材の粉末と同じ側に配置されなければならない。これは、図１ｂに図解されている。空気流２０は、これらの側からノズルに入り、これによってこのプロセスにおける粉末１８０から粒子１０１をばらばらに切断する。他方、穿孔支持体部材１４０が用いられるならば、解凝集及び分散は、空気流２０がノズル１に入る前に、穿孔を通り、さらに粉末１８０を通る空気によって促進することができる。図２ｂ参照。解凝集及び分散のさらなる改良は、ノズルが支持体部材の粉末の反対側に配置されうるならば、穿孔支持体部材から得ることができ、従って空気流は、まず粉末に衝突し、その後続いて穿孔を通り、ついでノズル入口開口部に入る。図３ｂ参照。理論的には、穿孔支持体部材は、ほかのすべてのパラメーターが等しいならば、非穿孔支持体部材比し、ＦＰＦ結果がよい。その理由は、穿孔支持体部材上の粉末が受ける剪断力は、任意の所定の吸引時に空気流が当たる粉末の部分において、よりよく分散されうるからである。優勢な空気流は、穿孔を介して真っ直ぐに粉末を通過するか又はその逆であり、非穿孔支持体部材の場合のようにノズル入口周辺部の周りで９０〜１８０°回転するのではなく、ノズルの中に入って行く。平均して、支持体部材が穿孔されているならば、このようにしてより高い割合の粉末が強い剪断力に付される。しかし、実際には、どの型の支持体部材を用いるべきかは、用途による。その理由は、非穿孔又は穿孔支持体部材に適用されるエア−レザーについての性能の差は、非常に少ないことがわかっているからである。

穿孔支持体部材のさらにほかの実施形態では、支持体部材の薬剤粉末と同じ側にノズルを配置することがある。粉末の近くに移動しうるが、好ましくはこれと接触しないようにノズルを配置することは、図４ａ及び４ｂに図解されているように、例えば支持体部材の両側に部分投与量を形成する可能性を提供する。このような場合、２つの部分投与量１８０Ａ及び１８０Ｂは、好ましくは、上記と同じ方法で送達されるが、ただ、１８０Ｂと名付けられた、ノズルと反対側の支持体部材の部分投与量が穿孔を通して吸引され、１８０Ａと名付けられた他方の投与量と混合される。支持体部材の両側に部分投与量を形成することについて可能な用途は、２種類の薬剤が混合には不適合であるが、使用者に同時に投与される必要がある場合であろう。

試験例
投与量の放出の間、静止ノズルとエア−レザーとの間で、使用者に送達される投与量における微粒子フラクションの差を考察するために、一次粒子サイズ３μｍ未満の粒子８５質量％を含む、微小に分割されたラクトース粉末を用いて次の試験管内実験が実施された。

Ａ．静止ノズル
各々直径約３ｍｍ、質量約７０μｇのラクトースのいくつかの３０スポット様投与量が、支持体部材としての機能を果たす１５０メッシュ（１インチあたり１５０網目）金属ワイヤーネット上に形成された。ついで、支持体部材は、支持体部材の投与量の側と反対側に入口を有するノズルに隣接して配置された。このノズル開口部の面積は、投与量よりも幾分大きかった。ノズル出口は、アンダーソンインパクタに連結された。ついで、吸引はできるだけ迅速に２ｋＰａの圧力低下に至るようにされ、その結果、空気速度が１分あたり３３．４リットルになった。投与量は、ノズルに入る空気流中に分散され、インパクタに送達された。この放出処置が３０投与量すべてに対して反復され、総質量は約２ｍｇであった。インパクタの様々な段階に送達された質量（２０００μｇ）の粒子及び分布の結果が、表１に示されている。インパクタに連結されているがインパクタの一部ではないノズル中の保持は、５４μｇであると定量された。全質量は、ＨＰＬＣ方法によって定量された。

５μｍ未満の微粒子フラクション全体は、ついで段階２と３との間の線形補間法を用いて、送達質量の１７％を僅かに上回り、総測定質量のほぼ１７％であると定量された（２０５４μｇ）。

Ｂ．穿孔支持体部材に適用されたエア−レザー
この装置は、Ａと同じラクトースバッチからの１０投与量が、支持体部材としての機能を果たす、Ａと同じ型の１５０メッシュ（１インチあたり１５０網目）金属ワイヤーネット上に、長さ１５ｍｍ、幅３ｍｍのストリップとして形成されるように準備された。ついで、ネットは、ネットの投与量の側と反対側に入口を有する前記と同じノズルに隣接して配置されたが、横の距離の一部が、投与量によって占められた区域から除去された。ノズル開口部の直径は、投与量の幅よりも幾分大きかった。

ノズルは、前記と同じ測定装置の一部であった。前記と同じアンダーソンインパクタが用いられた。ここでの違いは、まず２ｋＰａの吸引力が加えられ、ネット（この場合）を投与量ストリップに平行にノズルを通過して移動させる前に空気流は安定化させられ、従って、投与量は、ノズル中に入って行く流入空気によって徐々に吸い上げられ、インパクタに送達されることであった。放出処置が１０投与量すべてに対して反復され、総質量は約２．６ｍｇであった。インパクタのすべての部分から回収された総送達質量は、２６０２μｇに達した。送達質量の粒子は、インパクタの様々な段階に沈降し、結果として表２に示されている分布を生じた。インパクタに連結されているがインパクタの一部ではないノズル中の保持は、２５６μｇであると定量された。従って、定量された総質量は、２８５８μｇであった。全質量は、ＨＰＬＣ方法によって定量された。

５μｍ未満の微粒子フラクション全体は、ついで段階２と３との間の線形補間法を用いて、送達質量の７０％を僅かに上回り、総測定質量のほぼ６４％であると定量された（２８５８μｇ）。

Ｃ．非穿孔支持体部材に適用されたエア−レザー
前記の実験Ａ及びＢと同じラクトースバッチのサンプルを、一連のラクトース投与量から採取した。各投与量が非穿孔支持体部材上に形成され、投与量は、長さ１５ｍｍ、幅３ｍｍの粉末ストリップであった。ついで、選択されたサンプル投与量が、支持体部材の投与量と同じ側に入口を有する同じノズルに隣接して配置されたが、横の距離の一部が、投与量によって占められた区域から除去された。ノズル開口部の直径は、投与量の幅よりも幾分大きかった。

ノズルは、前記と同じ測定装置の一部であった。前記と同じアンダーソンインパクタが用いられた。この場合、まず４ｋＰａの吸引力が加えられ、支持体部材（この場合）を投与量ストリップに平行にノズルを通過して移動させる前に空気流は安定化させられ、従って、投与量は、ノズルに入って行く流入空気によって徐々に吸い上げられ、インパクタに送達された。インパクタのすべての部分から回収された総送達質量は、４５９μｇであった。この送達質量の粒子は、インパクタの様々な段階に沈降し、結果として表３に示されている分布を生じた。インパクタに連結されているがインパクタの一部ではないノズル中の保持は、７４．３μｇであると定量された。従って、定量された総質量は、５３３．３μｇであった。全質量は、前記のようにＨＰＬＣ方法によって定量された。

５μｍ又はそれ以下の微粒子フラクションは、段階１と２との間の線形補間法によって、送達質量のほぼ８４％及び総測定質量の７２％であると定量された（５３３．３μｇ）。この場合の圧力は、前記の２実験の２ｋＰａと比較して４ｋＰａであったことに注目すべきである。従って、本結果は、直接比較可能ではないが、試験圧力は、１〜４ｋＰａの好ましい範囲内にある。

本実験の証拠は、ノズルと薬剤粉末との間に相対運動を導入することによる、漸進的解凝集及び空気中への分散の本発明の工程について特許請求されている利点を裏付ける。ノズル入口周辺部の近くでの剪断応力、及び薬剤粉末輪郭の境界部への最大限の空気流の衝撃使用によって、非常に高度の解凝集、及び空気中に分散された粒子中の微細粒子フラクションが得られる。ノズルと粉末との間の相対運動は、相当量の粉末の放出を可能にする剪断力による、粉末への漸進的接近を意味する。本実験は、非穿孔支持体部材上の粉末に適用されるエア−レザーが、穿孔支持体部材上の粉末に適用されるエア−レザーのように、非常に良好な性能を与えうることを示している。粒子間、及び粒子と沈着粒子における支持体との間の付着力を最適化することによって、粉末面積を最適化することによって、ノズル形状を最適化することによって、並びにノズルと粉末との間の相対運動の速度を最適化することによって、５μｍ又はそれ以下の微粒子フラクションの解凝集が、利用可能な薬剤粉末の質量の１００％に非常に近く近づけられる。

好ましい実施形態において、図１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、及び５における相対転位粉末−ノズルの速度「ｖ」は、適切な手段によって制御される。この手段の１つの要素は、空気取入れバルブであってもよく、これは、吸引からの圧力差が適度に強い時に開く。ついで、その結果として生じる空気流は、粉末エア−レザーが粉末の粒子を効率的に解凝集し、空気中に分散するのに必要な速度に達する。流量損失をできるだけ最小限にするために、ノズル及び下流の連結チャネルは、出口区域が入口区域よりも大きくなるように円錐形状が与えられてもよい。「ｖ」の制御とは、最も適切な投薬時間間隔が粉末の送達が発生する期間と規定されうることを意味する。投薬時間間隔は、いくつかの要因、例えば気道の標的区域、公称粉末質量、及びこの薬剤療法の使用者のタイプによる。開始点から終了点まで、ノズルに対する粉末の相対運動は、この規定された時間間隔を受け入れなければならない。これは通常、０．０１〜５秒の範囲内にある。タイミング、すなわち発生しつつある空気の吸引の時間枠内でこの運動が開始され、終了する時点は、用途に対して適切に選択されるべきであるである。

従って、粉末エア−レザー器具を十分に活用する新しいタイプの吸入器具によって、投与量の送達を最適化することが重要である。このような新しい吸入器具の実施形態は、図９に開示されている。

開始位置にある粉末エア−レザー器具の１つの実施形態を図解している。 粉末放出段階にある粉末エア−レザー器具の１つの実施形態を図解している。 開始位置にある粉末エア−レザー器具のもう１つの実施形態を図解している。 粉末放出段階にある粉末エア−レザー器具のもう１つの実施形態を図解している。 開始位置にある粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態を図解している。 粉末放出段階にある粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態を図解している。 開始位置にある粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態を図解している。 粉末放出段階にある粉末エア−レザー器具のさらにもう１つの実施形態を図解している。 粉末エア−レザー器具によって放出され、解凝集され、分散され、空気中に伴出される薬剤粉末を図解している。 上に粉末を有する支持体部材、及び楕円形入口開口部を有するノズルを図解している。 放出前の装着状態にある粉末エア−レザー器具及び投薬部材の１つの実施形態を図解している。 粉末投与量の放出の開始直後の粉末エア−レザー器具及び投薬部材の１つの実施形態を図解している。 粉末エア−レザー器具及び投薬部材を含む吸入器の１つの実施形態を図解している。 ノズル入口開口部の１つの実施形態、及び加えられた吸引力の間に生じる空気速度パターンを図解している。 空気流中に位置する静止粒子に対して作用する異なる力を図解している。 層流及び乱流についての物体までの距離の関数としての流体速度を図解している。 時間の関数としての空気中に放出される粒子数を図解している。

Claims (32)

1. 支持体部材上に装着された、微小に分割された乾燥薬剤粉末の粒子の解凝集及び空気中への分散のための器具であって、該粉末は乾燥粉末吸入器によって吸入のために利用可能にされる器具において、
   粉末エア−レザーと呼ばれる該器具が、ノズル出口及びノズル入口、及び利用可能な粉末に隣接して配置されたノズル入口開口部を備えたノズルを有し、
   空気の吸引がノズル出口に付与された時、ノズル入口開口部に流入し、かつノズル出口から流出する局部的高速度空気流を生じ、
   相対運動がノズルと支持体部材上の粉末との間に導入された時、ノズル入口、及びノズル入口開口部中に流入する局部的高速度空気流が、利用可能な薬剤粉末を横断し、これによって結果的に、粉末の放出及び分散における粉末エア−レザーになるように配置され、
   微小に分割された薬剤粉末内の粒子凝集体は、ノズル入口開口部中に流入する局部的高速度空気流における空気の剪断応力、慣性、及び乱流を受けることによって解凝集され、これによって微小に分割された薬剤粉末の粒子は、ノズルと粉末とが互いに対して移動する時、利用可能な粉末に、粉末エア−レザーの局部的高速度空気流が徐々に接近するにつれて、徐々に空気中に分散されること
   を特徴とする器具。
2. 支持体部材上に装着された薬剤粉末質量の少なくとも４０％が、ノズルを離れる吸入空気流中に微粒子として分散され、前記微粒子は、５μｍ又はそれ以下の空気力学的直径を有することを特徴とする、請求項１に記載の器具。
3. ノズル入口の面積は、支持体部材上の微小に分割された乾燥薬剤粉末によって占められる凝集体面積と同程度であるか、又はこれよりも小さく、
   ノズルの相対運動は、ノズル入口が、１つ又はそれ以上の横断工程において、微小に分割された乾燥薬剤粉末によって占められる凝集体区域をカバーするように配置されること
   を特徴とする、請求項１に記載の器具。
4. ノズル入口の開口部湾曲は、所定の一組の用途依存性パラメーターにおいて、ノズル入口中に流入する空気流中において最大の剪断応力を得るという目的と、ノズル中の保持による粒子損失を最小限にするという目的との間で、可能な限りの妥協点（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）を実現する適切な形状が付与されることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
5. 放出されるために支持体部材上に装着された、微小に分割された乾燥薬剤粉末は、定量投与量を構成することを特徴とする、請求項１に記載の器具。
6. ノズルの相対運動のタイミングは、空気の吸引が生じる時間枠内で調節可能であることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
7. ノズルの相対運動に対する０．０１〜５秒の範囲内の時間間隔は、空気の吸引が生じる時間枠内での開始位置から終了位置までと予め規定されることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
8. 空気の吸引による使用可能な圧力低下は、１〜８ｋＰａの範囲内、より好ましくは１〜４ｋＰａの範囲内であることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
9. 少なくとも１つの微小に分割された薬剤粉末は、支持体部材の第一側若しくは第二側又は両側に装着されることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
10. 支持体部材の第一側及び第二側に装着された、微小に分割された薬剤粉末は、任意に異なる薬剤粉末、すなわち支持体部材の第一側に第一薬剤粉末、及び支持体部材の第二側に第二薬剤粉末を含むことを特徴とする、請求項９に記載の器具。
11. ノズルが、第一側に配置されているならば、粉末（存在するとすれば）を第一側から、及び第二側にある粉末（存在するとすれば）を第二側から、支持体部材の細孔又は穿孔を通って吸引することができるように、かつ第一側及び第二側からの粉末は、片側又は両側で利用可能であれば、空気の吸引によってノズル中に吸引されるように、支持体部材は、多孔質であるか又は穿孔されていることを特徴とする、請求項９に記載の器具。
12. 吸引からの低圧の規定されたレベルは、ノズル中への空気流を誘発するのに必要とされ、これによって確実に、結果として生じる空気速度が、必要な粉末エア−レザー効果を生じるのに十分なほど高くなるようにすることを特徴とする、請求項１に記載の器具。
13. 支持体部材上への、静電場又は電気力学場沈着プロセス又はこれらの組合せにおいて沈着された、微小に分割された乾燥薬剤粉末の粒子の解凝集及び空気中への分散のための器具であって、粉末の個々の量は、乾燥粉末吸入器による吸入のために意図されている器具において、
    粉末エア−レザーと呼ばれる該器具が、ノズル出口及びノズル入口、及び個々の量の粉末に隣接して配置されたノズル入口開口部を備えたノズルを有し、
    空気の吸引力がノズル出口に付与された時、ノズル入口開口部に流入し、かつノズル出口から流出する局部的高速度空気流を生じ、
    ノズルと支持体部材上の粉末との間に導入された相対運動は、ノズル入口、及びノズル入口開口部中に流入する局部的高速度空気流が、薬剤粉末の個々の量を横断し、これによって結果的に、粉末の放出及び分散における粉末エア−レザーになるように配置され、
    微小に分割された薬剤粉末内の粒子凝集体は、ノズル入口開口部中に流入する局部的高速度空気流における空気の剪断応力、慣性、及び乱流を受けることによって解凝集され、これによって微小に分割された薬剤粉末の粒子は、ノズルと粉末とが互いに対して移動する時、個々の量の粉末に、粉末エア−レザーの局部的高速度空気流が徐々に接近するにつれて、徐々に空気中に分散されること
    を特徴とする器具。
14. 支持体部材上に装着された薬剤粉末質量の少なくとも４０％が、ノズルを離れる吸入空気流中に微粒子として分散され、前記微粒子は、５μｍ又はそれ以下の空気力学的直径を有することを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
15. ノズル入口の面積は、支持体部材上の薬剤粉末によって占められた凝集体面積と同程度であるか、又はこれよりも小さく、
    ノズルの相対運動は、ノズル入口が、１つ又はそれ以上の横断工程において、微小に分割された乾燥薬剤粉末によって占められる凝集体区域をカバーするように配置されること
    を特徴とする、請求項１３に記載の解凝集及び分散器具。
16. 放出されるために支持体部材上に装着された、微小に分割された乾燥薬剤粉末は、定量投与量を構成することを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
17. ノズルの相対運動のタイミングは、空気の吸引が生じる時間枠内で調節可能であることを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
18. ノズルの相対運動に対する０．０１〜５秒の範囲の時間間隔は、空気の吸引が生じる時間枠内での開始位置から終了位置までと予め規定されることを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
19. 空気の吸引による使用可能な圧力低下は、１〜８ｋＰａの範囲内、より好ましくは１〜４ｋＰａの範囲内であることを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
20. 少なくとも１つの微小に分割された薬剤粉末は、支持体部材の第一側若しくは第二側又は両側に装着されることを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
21. 支持体部材の第一側及び第二側に装着された、微小に分割された薬剤粉末は、任意に異なる薬剤粉末、すなわち支持体部材の第一側に第一薬剤粉末、及び支持体部材の第二側に第二薬剤粉末を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の器具。
22. ノズルが、第一側に配置されているならば、粉末（存在するとすれば）を第一側から、及び第二側にある粉末（存在するとすれば）を第二側から、支持体部材の細孔又は穿孔を通って吸引することができるように、かつ第一側及び第二側からの粉末は、片側又は両側で利用可能であれば、空気の吸引によってノズル中に吸引されるように、支持体部材は、多孔質であるか又は穿孔されていることを特徴とする、請求項２０に記載の器具。
23. 吸引からの低圧の規定された量は、ノズル中への空気流を誘発するのに必要とされ、これによって確実に、結果として生じる空気速度が、必要な粉末エア−レザー効果を生じるのに十分なほど高くなるようにすることを特徴とする、請求項１３に記載の器具。
24. ノズル入口とノズル出口とを有するノズル、及び放出のために利用可能にされた、微小に分割された乾燥薬剤粉末を含む、微小に分割された乾燥薬剤粉末の粒子の解凝集及び空気中への分散のための配置であって、該粉末は、乾燥粉末吸入器による吸入のために意図されている配置において、
    空気の吸引力がノズル出口に付与され、このようにしてノズル入口開口部中へ流入し、かつノズル出口から流出する局部的高速度空気流を生じ、
    相対運動が、ノズルと粉末との間に導入された時、粉末が、徐々にノズル入口に隣接して利用可能にされ、一方で、吸引力が依然として付与され、このようにして局部的高速度空気流が粉末を徐々に放出及び分散するように配置され、
    微小に分割された薬剤粉末内の粒子凝集体は、ノズル入口開口部中に流入する局部的高速度空気流における空気の剪断応力、慣性、及び乱流に付されることによって解凝集され、これによって微小に分割された薬剤粉末の粒子は、ノズルとある量の粉末とが互いに対して移動する時、利用可能な粉末に、局部的高速度空気流が徐々に接近するにつれて、徐々に空気中に分散されること
    を特徴とする配置。
25. 該配置がエア−レザー器具を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
26. 利用可能な粉末質量の少なくとも４０％が、ノズルを離れる吸入空気流中に微粒子として分散され、前記微粒子は、５μｍ又はそれ以下の空気力学的直径を有することを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
27. 放出のために利用可能にされる微小に分割された乾燥薬剤粉末は、定量投与量を構成することを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
28. 微小に分割された乾燥薬剤粉末は、移動支持体部材若しくは振動要素若しくは重力供給器、又はスクリュー供給器若しくはコンベア供給器若しくは空気管供給器によって、放出のために利用可能にされることを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
29. ノズルの相対運動のタイミングは、空気の吸引が生じる時間枠内で調節可能であることを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
30. ノズルの相対運動に対する０．０１〜５秒の範囲内の時間間隔は、空気の吸引が生じる時間枠内での開始位置から終了位置までと予め規定されることを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
31. 空気の吸引力による使用可能な圧力低下は、１〜８ｋＰａの範囲内、より好ましくは１〜４ｋＰａの範囲内であることを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
32. 吸引からの低圧の規定された量は、ノズル中への空気流を誘発するのに必要とされ、これによって確実に、結果として生じる局部的高速度空気速度が、必要な粉末エア−レザー効果を生じるのに十分なほど高くなるようにすることを特徴とする、請求項２４に記載の配置。
    

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