KR102462058B1

KR102462058B1 - 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR102462058B1
Application number: KR1020177012212A
Authority: KR
Inventors: 로레타 마지; 지오반니 카포네티; 헤이케 부띠; 크리스티나 베네치아; 로라 자넬로티
Original assignee: 잠본쏘시에떼퍼아찌오니
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2015-10-07
Publication date: 2022-11-01
Also published as: ZA201703125B; JP6919093B2; KR20170093114A; CN107205936B; JP2017530993A; AU2021200503B2; US10517828B2; MY191712A; EA035740B1; IL251472A0; AU2021200503A1; CN107205936A; CO2017004504A2; BR112017007182A2; EA201700182A1; CA2962531A1; AU2015330010A1; IL251472B; US20170333349A1; MX2017004476A

Abstract

본 발명은 흡입기 그 자체로 전달가능하고, 높은 전달가능성, 호흡가능성 및 안정성으로 제공되는 흡입 투여를 위한 건조 분말 형태의 약물의 흡입 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 분말(a1)을 포함하는 제1 분말로서, 상기 분말(a1)이 활성제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기 분말의 1 중량% 초과의 양으로, 류신을 상기 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로, 당을 상기 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로 포함하는 것인 제1 분말; 및 35 내지 75 ㎛의 X50을 갖는 제1 락토스와, 1.5 내지 10 ㎛의 X50을 갖는 제2 락토스의 혼합물을 포함하는 제2 분말로서, 혼합물 중 제1 락토스 및 제2 락토스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제2 분말을 포함하는, 분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 제1 분말과 제2 분말 사이의 중량비는 1/5 내지 1/100이고, 조성물은 60% 초과의 미세 입자 분율(FPF) 및 80% 초과의 전달 분율(DF)을 갖는다.

Description

제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE DRY POWDER OBTAINED BY SPRAY DRYING TO INCREASE THE STABILITY OF THE FORMULATION}

본 발명은 흡입기 그 자체로 전달가능하고, 높은 전달가능성, 호흡가능성 및 안정성으로 제공되는 흡입 투여를 위한 건조 분말 형태의 약물의 흡입 제제에 관한 것이다.

에어로졸 제제를 이용하는 흡입 요법은 활성제를 기도, 점막, 기관 및 기관지 부위에 투여하는 데 사용된다. 에어로졸이라는 용어는 가스(보통 공기)에 의해 치료 작용 부위로 운반되는 입자 또는 미세 소적으로 이루어진 제제를 기술한다. 치료 작용 부위가 폐포 및 소기관지를 포함할 때, 약물은 공기역학적 직경이 5.0 ㎛ 미만인 소적 또는 입자 형태로 분산되어야 한다.

표적이 인두 부위일 때, 더 큰 입자가 더욱 적절하다.

상기 치료에 적합한 병태는 기관지 경련, 염증, 점막 부종, 폐 감염 등에 의해 대표된다.

현재, 폐 심층부에 약물을 투여하는 것은 흡입 장치, 예컨대

- 약물이 현탁액 형태로 용해 또는 분산되고, 그 분무된 소적으로서 폐로 운반되는 네블라이저;

- 건조 미분화 입자로서 흡입기 내에 존재하는 약물을 전달할 수 있는 분말 흡입기; 또는

- 약물이 - 다시 용액 또는 현탁액의 소적 형태로 - 가압식 캐니스터에 의해 공기 중에서 빠르게 팽창된 불활성 가스에 의해 깊은 폐 부위로 운반되는 가압식 흡입기를 통해 이루어진다.

상기의 모든 경우에는, 효과적인 제품 개발에서 흡입에 의한 약물의 투여를 여전히 제한하는 기술 문제들이 직면해오고 있다.

임상적 관점에서 볼 때, 기술된 흡입기가 일반적으로 상이한 유형의 환자 및 투여 조건에 적합하기 때문에, 이상적인 흡입 제품은 상이한 투여 방법이 환자에 의해 사용될 수 있도록 허용하여야 한다. 일반적으로, 네블라이저 요법은 일반적으로 노인 또는 소아 환자에 의해 사용되는 반면, 건조 분말 또는 가압식 흡입기를 이용하는 요법은 성인에 더욱 적합하다. 그러나, 환자가 휴지 조건 하에 그리고 강제 흡입을 이용하는 일 없이 (대신에 이는 흡입 분말에 요구된다) 약물을 흡입하기 때문에, 현재 네블라이저 사용은 여전히 효과적인 것으로 간주되고 있다. 대신, 가압식 흡입기의 경우, 전달되는 입자가 인후 저부에 충돌하는 것을 방지하고, 깊은 폐 부위에 도달하지 못하도록 하기 위해서, 제품은 상기 장치의 활성화와 흡입을 조화시키면서 복용되어야 한다.

이러한 이유에서, 상기 3가지 유형의 흡입 장치에서 사용되는 흡입 제제는 일반적으로 본질상 서로 매우 다르다.

네블라이저용 제품의 경우, 제제는 실질적으로, 제제의 등장성, 현탁액의 경우 입자 크기 분포의 균일성, 및 미생물 오염에 대한 보호를 보장하기 위하여, 부형제로서 염, 계면활성제 및 보존제를 함유하는 용액 또는 현탁액에 의해 구성된다.

가압식 제제인 경우, 조성물은 보통 계면활성제, 추진제 및 공용매를 함유한다. 분말 형태의 흡입 제제에서, 부형제는 실질적으로, 희석제로서 사용되는, 상이한 입자 크기를 지닌 상이한 락토스로 이루어진다.

일부 경우에서 일부 제제화 또는 안정성 제약이 흡입용 제품의 산업상 개발을 제한하고 있으며, 실질적으로 모든 흡입 형태 내에, 기관지 확장제 및 항콜린성 활성제 내에 존재하는 코르티코스테로이드를 제외하고는, 일부 투여 형태가 시중에서는 이용불가능하다. 이러한 제한은 현행 호흡 요법이 가장 효과적인 기법으로서 상이한 종류의 약물의 조합을 이용하기 때문에 매우 중요하고, 이와 관련하여, 일반적으로는 흡입 분말 형태의, 소수의 코르티코스테로이드-기관지 확장제 조합만을 개발하는 것이 가능하고 있다.

분무된 형태와 관련하여, 심지어는 서로 비상용성일 수도 있는 상이한 제제화 제품들을 즉석에서 조합하도록 환자에게 맡겨진다.

그러므로, 치료학적 관점에서 볼 때, 그것은 환자가 다른 조건, 예컨대, 집에서, 사무실에서, 여행 중에 및 응급 상황에서 동일 약물을 복용할 수 없다는 점에서 제한적이다. 지시된 다른 상황하에서, 환자는 다른 활성제를 함유하는 다른 제제를 사용할 수 있어야 한다.

흡입용 제품의 개발에서 직면하게 되는 제제화 문제 중 가장 중요한 문제는, 흡입 제제의 빠른 분해를 유발하고, 결과적으로는 상기 제제를 함유하는 제품의 저장 수명을 감소시키는 대기 인자(atmospheric agent)와 관련된 화학적 안정성에 관한 것이다.

흡입용 제품의 안정성은 특히 중요한데, 왜냐하면 흡입용 제품은, 입자 또는 소적을 폐의 가장 깊은 부위까지 정량적으로 침투시키기 위한 그의 물리적 특성은 유지하면서, 깊은 폐 부위로 투여되어야 하기 때문이다. 여기에 더해서, 현재 흡입 투여용으로 승인되어 있고, 이에 따라 폐 조직에 대한 독성 면에서 허용 가능한 부형제의 수가 매우 제한된다는 사실이 추가된다.

문헌에는 저밀도에 기인하여 공기 중에서의 고 분산성을 지닌 건조 흡입 분말의 예가 보고되어 있다. 이러한 분말은 보통 고함량의 인지질, 특히, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)과 함께 제제화된다.

이러한 유형의 분말은 특허 출원 US2005/0074498 A1에 기술되어 있는데, 상기 특허 출원은 발포제와 조합하여 인지질에 의해 구성된 계면활성제를 사용하여 분무 건조하여 수득된, 내부에 중공 형태를 가지는 저밀도 입자에 관한 것이다. 상기 중공 구조는 발포제와 계면활성제 인지질의 정밀한 조합으로부터 결과로 얻어지는 것으로 기술되어 있다. 상기 문헌에는 인지질 없이 수득된 유사한 형태를 가지는 것의 예가 기술되어 있지 않다. 계면활성제로서 인지질을 사용하는 것은 수득되는 제품의 주요 특성, 무엇보다도 특히, 대기 요인와 관련된 그의 감수성 및 안정성을 결정하며, 그것은 본 경우에서는 수분에 의해서 특히 영향을 받는다. 또한, 특허 문헌 (US 2001/0036481 A1)에는, 폐 투여와 가장 큰 상용성을 띠는 3가지 인지질, DPPC의 경우 41℃, 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)의 경우 55℃, 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE)의 경우 63℃인, 습도하의 인지질 전이 온도(Tg) 값이 제시되어 있다.

전이 온도란, 탄화수소 쇄가 평평하게 놓이고 조밀하게 패킹되어 있는 규칙적인 겔 상으로부터 탄화수소 쇄가 무질서하게 배향되어 있고 유체인 불규칙적인 액체 결정질 상으로의, 지질의 물리적 상태 변화를 일으키는 데 요구되는 온도로서 정의된다.

이들 Tg 값은 모두 비정질 락토스의 특징적인 Tg 값보다 훨씬 더 낮다.

Tg가 제제를 보관하는 환경의 온도에 가까울수록, 전이가 더 쉽게 이루어지게 된다는 것으로 공지되어 있다. 또한, 주요 부형제가 유체이고 느슨하게 패킹되어 있는 계에서, 성분들의 분자 이동도가 매우 높고 결과적으로 활성제의 상이한 화학 반응 및 분해를 일으키는 성향을 갖는다는 것도 또한 공지되어 있다.

그러므로, 인지질을 사용하여 흡입 투여용의 다공성 입자를 제조하는 해결 방안은 제품의 장기간의 안정성에 관한 합리적인 과학적 평가에 의해 지지되는 것으로 보이지 않는다.

상기 특허 출원에는, 흡입 분말로서의 적용 이외에도, 또한 추진제 가스를 사용하는 흡입기 장치에서의 입자의 적용이 기술되어 있다. 이러한 투여는 용액 또는 수성 용액 중에 입자를 분산시키는 종래 네블라이저를 사용해서는 불가능한데, 왜냐하면 상기 네블라이저에는 입자와 물의 비상용성, 무엇보다도 특히, 액체 표면 상에 부유되거나 그 액체 내에서 천천히 용해되는 그 입자의 성향에 기인한 그러한 비상용성이 고려되기 때문이다.

"고다공성" 또는 저밀도"라는 개념은 인용된 특허 출원에서 실질적으로 등가인 방식으로 사용되고 있다.

특히, "밀도"라는 용어는 입자의 절대 밀도를 지칭하는 것이 아니라 오히려, 입자의 전체 부피를 고려하여, 입자의 겉보기 밀도(일부 문헌에서는 다른 저자들에 의해 "봉입 밀도(envelope density)"로 기술됨)를 지칭하는 것으로 사용되어 오고 있는데, 왜냐하면, 이는, 헬륨 피크노미터(helium pycnometer)를 사용하여 측정될 때, 하기 방정식에 따라 분말 및 입자를 형성하는 고체 물질의 밀도를 확인하는 것이기 때문이다:

ρ = P/V (g/cc).

각 단일 입자에 대한 그러한 전체 부피를 측정하는 것이 기술상 어렵다는 점을 고려하여, 상기 인용된 특허 출원에는 벌크 부피 및 탭 부피(tapped volume)로서 분말의 부피(및 결과적으로 밀도) 파라미터가 언급되어 있다.

특허 출원 WO 03/0350030 A1에는 용액을 냉동 건조시킴으로써 제조된 약물을 함유하는 고체 건조 형태의 제조를 고려한, 흡입 투여용 키트 제조가 기술되어 있다. 또한 실시예를 통해 기술되어 있는 프로세스는 산업적 생산과 관련하여 큰 어려움을 제시하고, 무엇보다도 특히, 시간 경과에 따른 활성제의 안정성 면에서의 실질적인 개선을 보장하지 못한다. 사실, 냉동 건조 후, 제제에 첨가된 약물은, 상기 프로세스를 통해 조정 또는 변형될 수 없는 고다공성을 특징으로 하는 부형제 네트워크 중에 분산된다. 그것이 고체 형태의 신속한 용해 관점에서 보면 유용하지만, 그러한 다공성은 대기 요인에 대한 약물의 노출을 증가시키고, 그의 안정성을 손상시킨다. 특정한 경우에는, 실시예에서 수득되는 냉동 건조된 생성물의 다공성에 관한 데이터가 제공되어 있지 않지만, 간접 측정을 통해 수득되는 문헌상의 데이터로는 당 및 계면활성제를 함유하는, 제제화되어 있는 냉동 건조된 정제의 겉보기 밀도(분말의 벌크 밀도에 상응함) 0.05 내지 0.2 g/cc가 제시되어 있다.

특허 출원 CA2536319에는 수분 함량이 1% 미만인, 분무 건조에 의해 수득된 약학 조성물이 기술되어 있다. 지시된 바에 따르면, 그렇게 매우 낮은 수분 함량은, 제제 내 1% 초과의 수분 함량이 약리학적으로 활성인 물질의 분해를 야기하여 결과적으로 조성물의 효능 손실을 초래하기 때문에, 조성물의 안정성을 보장하는 데 필요하다. 수분 수준을 감소시키기 위해서, 조성물은 다량의 만닛톨에 의해 구성되지만, 이는 분말의 물리적인 특성을 상당히 손상시키는데, 이는 입자 크기를 증가시키고, 사용되는 흡입 장치의 마우스피스로부터 전달되는 분말의 용량을 감소시킨다.

고 분산성을 지닌 흡입 분말을 제조하는 것에 관한 문제는 가능한 최대로 분산된 약물을 함유하는 입자의 조작을 통해 해결되고 있다.

요약하건대, 이용된 기술은, 분무 건조 제조 기술을 통해 저밀도 조립 입자 형성을 보장할 수 있는 적절한 부형제 매트릭스 내부에 분자 수준으로 분산된 소량의 활성제로 이루어지는 미세 입자(기하 평균 직경이 4.0 ㎛ 초과)를 기본적으로 제조하는 것이다.

이러한 제제화 접근법은 제제 내에 부형제를 고비율로 사용하는 것을 필요로 하지만, 소량의 활성제가 조성물 내에 함유되는 것을 가능하게 한다.

이러한 이유에서, 그러한 조성물이 공기역학적 성능에 관한 문제를 해결하기는 하지만, 상기 조성물은 화학적 안정성 면에서의 상당한 의구심을 해소하지 못하고 있다.

대신, 분무 건조 기술을 이용하여 활성제 함량(%)이 높은 흡입 분말을 제조하는 것은 화학적 안정성 면에서는 이로운 것으로 간주되어야 한다. 호흡 요법의 일반 활성제를 고려해 볼 때, 대다수의 경우, 그러한 활성제의 함량(%)은, 제품의 개별 용량을 구성하는 분말의 제한된 양을 고려하면, 너무 높아 흡입 분말 형태의 제조를 허용할 수 없다.

실제로, 이러한 분말의 양은 너무 적어 개별 용량의 흡입 분말을 생성하기 위한 어떠한 산업 장치에 의해서도 재현가능하게 투약될 수 없다.

그러므로, 화학적 및 물리적 관점 둘 다에서 안정적인 흡입 분말을 제조하는 것은 반드시, 사용되는 활성제의 안정성에 대한 필요성과, 깊은 폐 부위로의 침착 면에 있어서 적절한 에어로졸 성능을 보장해야 하는 필요성을 조화시켜야 한다.

화학적 안정성 관점에서 볼 때, 이상적인 접근법은 분말 입자에서 분자적 이동성을 감소시킬 수 있는 당, 및 외부 환경과의 상호작용 및 분말에 의한 물 흡수를 제한할 수 있는 소수성 부형제와 함께 조합하여 다량의 활성제를 함유하는 건조 분말을 제조하는 것으로 제시된다.

에어로졸 성능 관점에서 볼 때, 동일 분말은 흡입 투여에 적절한 입자 직경, 및 흡입 시점에 입자 붕해를 용이하게 할 수 있는 조성을 특징으로 하여야 한다.

동시에, 분말의 물리적 조성 특성들의 집중은 개별 용량의 흡입 분말 형태로, 또는 내포된 저장 챔버로부터 비교적 큰 용량을 인출할 수 있는 다회용량 흡입기 형태로 제품을 산업적 제조하기 위한 장치를 사용하여 분말을 균등하게 나눌 수 있는 능력과 일치하여야 한다.

보통, 개별 용량의 흡입 분말을 재현가능하게 전달하기 위해서, 담체 및 불활성 충전제는 활성제가 흡입기 내로 용이하게 계량될 수 있도록 활성제의 신속하고 효율적인 희석을 가능하게 하는 사용된다.

락토스는, 1948년 애보트(Abbott)에 의해 에어로할러(Aerohaler) 흡입기에 도입된 이래로, 분말 흡입 제제(건조 분말 흡입기 - DPI: dry powder inhaler)에서 담체로서 사용되어 왔다.

실제로, 락토스는 분말 흡입 제제용으로 단지 승인받은 담체만을 나타내며, 심지어는 극도로 작은 용량인 경우에도 분할 정확성을 용이하게 하는 미분화된 활성제와 함께 조합하여 균질 제제를 제조하는 데 사용된다.

일반적으로 분말 형태의 흡입 제제는, 일반적으로 공기역학적 직경이 1-5 um인 활성제의 미분화된 입자와 조합된 조립 담체 입자의 혼합물로서 제조된다.

담체 입자는 약물 입자의 유동을 증가시킴으로써 분할 정확성을 개선시키고, 오직 활성제만을 함유하는 제제에서 관찰되는 용량 변동을 감소시키는데 사용된다. 이러한 제제화 접근법을 이용하면, 달리 활성제의 총 1 mg을 초과하지 않은, 취급하고자 하는 분말의 용량 크기를 증가시키는 것이 가능한데, 이는 제조 작업 동안 벌크 분말의 취급 및 분할을 용이하게 한다.

담체 입자를 사용하면, 약물 입자가 흡입기로부터 (1회 또는 다회 용량으로) 보다 용이하게 방출되므로, 분말의 전달률이 또한 증가된다. 락토스와 같은 조립 담체의 존재는, 약물 용량이 올바르게 복용되었는지를 확인시켜 주면서, 그 담체가 미뢰 상에 침착되어 담백하고 달콤한 맛을 내기 때문에, 또한 흡입 단계 동안 피드백을 환자에게 제공하기도 한다. 결과적으로, 락토스 담체는 제제의 중요한 성분임을 나타내고, 화학적 및 물리적인 면에서의 그 담체에 대한 임의의 변화는 약물의 폐 침착 프로파일을 변경시키는 잠재성을 가진다. 그러므로, 흡입 분말 제제 개발에서는 담체 입자 디자인이 중요하다.

흡입 동안, 담체 입자 표면에 부착된 약물 입자는 약물과 담체 사이의 부착력을 극복하는 흡입된 기류 에너지의 결과로서 탈착된다. 그 담체의 조립 입자는 상기도에서 영향을 주는 반면, 약물의 보다 작은 입자는 하기도를 통해 이동하여 깊은 폐 부위로 침착된다. 입자간의 강한 에너지에 기인하여 약물 입자를 담체 입자로부터 불충분하게 탈착시키는 것은 많은 분말 흡입용 제품의 비효율적인 폐 침착의 주된 원인인 것으로 간주되어야 한다. 그러므로, 효과적인 흡입 제제는, (균질한 혼합물이 포함되고, 분말의 분리가 없으며, 함량의 균일성이 적합한) 안정적인 제제를 제공하기 위하여 미분된 약물과 조립 락토스 담체 사이의 충분한 부착을 보장하도록 입자간의 부착력과 응집력 사이의 올바른 균형을 확인하면서, 뿐만 아니라, 흡입 동안 담체로부터의 약물의 효과적인 탈착을 보장하면서, 제조되어야 한다.

결과적으로, 분말 제제의 효율은 담체 특성에 크게 의존하며, 그의 선택은 흡입용 제품의 일반적인 성능에 있어 중요한 요소가 된다. 흡입용 약학 제품에서 담체 용도로 제안될 수 있는 물질의 범위는 독물학적인 이유로 극히 제한되어 있다. 락토스 및 다른 당이 연구 및 사용되어 오고 있으며, 결과적으로, 상기 물질의 특정 개질이 추가적인 제제화의 최적화를 보장할 수 있다.

흡입용 담체에 가장 적합한 크기에 관하여 다양하고 논란의 여지가 있는 보고서가 공개되어 오고 있다. 일부 연구에서는 담체 입자의 크기를 축소시키는 것을 통해 수득되는, 분말 흡입기에 의해 전달된 호흡가능한 약물의 양에서의 개선이 보고되어 있다. 특정의 작은 응집체가 흡입된 기류에서의 난류 운동에 더욱 민감한데, 이것이 보다 효과적인 탈응집을 일으키는 것으로 제안되어 있다. 그러나, 너무 작은 담체를 사용하는 것은 분말의 유동 특성의 악화을 야기할 수 있으며, 이는 또한 제제 중에 조립 담체를 혼입하기 위한 주요 원인들 중 하나의 원인이기도 하다. 다른 한편으로는, 너무 큰 담체 입자는 보통 미세 결정보다 더 큰 표면 불연속성을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 이는 혼합 단계 동안 탈착을 방지하면서, 활성제 입자의 보호를 부여하는 이점을 가질 수 있다. 그러므로, 큰 입자 크기의 담체는, 흡입 후의 약물 침착 관점에서 볼 때, 반드시 부정적인 요소가 되는 것만은 아니다. 따라서, 조립 담체를 포함하는 제제는 일반적으로 크기가 작은 담체 입자를 사용하여 수득되는 유사한 제제보다 더욱 우수한 약물 분산을 나타낸다. 이는 보다 큰 크기의 입자의 경우에서 보다 약한 입자간의 힘에 기인하는 것이다.

비록 담체 입자의 형상이 분말 흡입 제제의 약물의 분산성에 미치는 영향에 대해서 잘 정의되어 있지는 않지만, 약물과 담체 입자 사이의 인력은 형태에 따라 좌우될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 실제로, 분말 흡입 제제용으로 가장 알반적으로 사용되는 입자는 불규칙한 형태를 가진다.

상기 언급한 고려사항들 모두에 비추어 볼 때, 제조의 용이성을 그대로 유지하면서, 안정적이고, 흡입 분말용 일반 디스펜서를 사용하여 투여하기 용이한, 건조 분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물을 제조할 수 있는 것이 유리하다. 소량으로도 상이한 활성제를 함유하는 분말의 정확한 혼합을 가능하도록 하기 위해서 흡입 분말의 희석제로서 사용될 수 있고, 동시에 제제의 높은 안정성을 유지하여 활성제 분해를 방지하는, 건조 분말 형태의 고체 조성물을 수득하는 것이 또한 유리하다.

그러나, 안정적이고 일반 흡입 분말 디스펜서를 사용하여 투여될 수 있으며, 상업적으로 실현가능한 프로세스로 제조될 수 있는, 고 전달가능성 및 호흡가능성의 특성을 지닌 약물의 흡입 제제를 제공하는 것에 관한 문제는 현재 여전히 미해결 상태로, 또는 불만족스러운 해결 상태로 유지되고 있다.

그러므로, 본 발명의 제1 측면은 분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물로서,

a) 적어도 분말(a₁)을 포함하는 제1 분말로서, 상기 분말(a₁)이 활성제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기 분말의 1 중량% 초과의 양으로, 류신을 상기 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로, 당을 상기 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로 포함하는 것인 제1 분말;

b) 35 내지 75 ㎛의 X50을 갖는 제1 락토스와, 1.5 내지 10 ㎛의 X50을 갖는 제2 락토스의 혼합물을 포함하는 제2 분말로서, 상기 혼합물 중의 상기 제1 락토스 및 제2 락토스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제2 분말

을 포함하고, 여기서, 약학 조성물에 포함된 제1 분말과 제2 분말 사이의 중량비가 1/5 내지 1/100인 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 조성물은 또한 60% 초과의 미세 입자 분율(FPF: fine particle fraction) 및 80% 초과의 전달 분율(DF: delivered fraction)을 갖는다.

본 발명의 추가 측면은 본 발명에 따른 조성물의 계량된 양 및 흡입용 장치를 포함하는, 흡입 분말로서 약물을 투여하기 위한 키트에 의해 제시된다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 추가 실시양태에서, 제3 분말(a₂)은 류신을 상기 제2 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로, 당을 상기 제2 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로 포함하는 분말(이후에는 벌크화제로서 정의되기도 함)을 포함한다.

상기 제2 실시양태에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 이용하면, 조성물의 제1 분말과 제2 분말 사이의 비를 변화 없는 상태로 그대로 유지하는 것과 높은 호흡가능성을 보장하는 것 둘 모두를 수행하면서, 매우 적은 양으로 투약되어야 하는 활성제를 포함할 수 있는, 약리학적 활성 조성물을 수득하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 추가 실시양태에서, 제1 분말은 제4 분말(a₃)을 포함하고, 제4 분말(a₃)은 활성제를 상기 제3 분말의 1 중량% 초과의 양으로, 류신을 상기 제3 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로, 당을 상기 제3 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로 포함한다.

상기 제3 실시양태에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 이용하면, 투여 수를 감소시키기 위해서, 단순히 적용 부위에서 동시에 작용할 수 있거나, 또는 시너지적으로 작용할 수 있는 2종 이상의 상이한 활성제들의 조합을 포함할 수 있는, 약리학적 활성 조성물을 수득하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라, "활성제"라는 용어는 원하는 생물학적 치료 효능을 가지는 임의의 물질로서 의도된다.

흡입에 의해 투여될 수 있는 활성제의 예로는 β2 작동제; 스테로이드, 예컨대, 글루코코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드(바람직하게, 항염증제); 항콜린제; 류코트리엔 길항제; 류코트리엔 합성 억제제; 점액 용해제; 항생제, 통증 완화제, 일반적으로, 예컨대, 진통제 및 항염증제(스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제); 심혈관제, 예컨대, 글루코시드; 호흡기 작용제; 항천식제; 단기 및 장기 작용 기관지 확장 흡입제; 항암제; 알칼로이드(즉, 호밀 맥각(rye ergot) 알칼로이드) 또는 트립탄, 예컨대, 편두통 치료에 사용될 수 있는 수마트립탄 또는 리자트립탄; 당뇨병 및 관련된 기능 장애를 치료하는 데 사용되는 작용제(즉, 술포닐우레아); 수면 유도제, 예컨대, 진정제 및 수면제; 정신활력제; 식욕 억제제; 항관절염제; 항말라리아제; 항간질제; 항혈전제; 항고혈압제; 항부정맥제; 항산화제; 항정신병제; 불안 완화제; 항경련제; 항구토제; 항감염제; 항히스타민제; 항진균제 및 항바이러스제; 신경학적 기능 장애, 예컨대, 파킨슨병을 치료하기 위한 약물(도파민 길항제); 알콜 중독 및 디른 형태의 중독증을 치료하기 위한 약물; 발기 부전을 치료하기 위한 약물, 예컨대, 혈관확장제; 근육 이완제; 근육 수축제; 오피오이드; 자극제; 신경안정제; 항생제, 예컨대, 마크로라이드; 아미노글리코시드; 플루오로퀴놀론 및 β-락탐; 백신; 사이토카인; 성장 인자; 산아 제한용 약물을 비롯한, 호르몬; 교감 신경 흥분제; 이뇨제; 지질 조절제; 항안드로겐제; 항기생충제; 신생물성 작용제; 항신생물성 작용제; 혈당강하제; 영양제 및 보충제; 성장 보충제; 항장성 작용제(anti-enteric agent); 백신; 항체; 진단제 및 조영제; 또는 상기 물질의 혼합물(예컨대, 스테로이드 및 β 작동제를 함유하는, 천식 치료를 위한 조합); 헤파린 및 그의 유도체, 예컨대, 분자량이 15 내지 30 Kda인 헤파린 및 반합성 헤파린 유도체; 항산화 작용을 가진 물질, 예컨대, N-아세틸시스테인, 카르노신, 멜라토닌, 레스베라트롤, 아스코르브산, 알파-토코페롤, 폴산, 트랜스카페산, 헤스페리딘, 에피갈로카테킨-갈레이트, 델피니딘, 로즈마린산, 미리세틴, 5-메틸테트라하이드로폴산, 5-포르밀테트라하이드로폴레이트 산, 5-포르밀 테트라하이드로폴산, 아스타크산틴, 리코펜, 커큐민, 피노스틸벤, 프테로스틸벤 및 이소라폰티게닌을 포함한다.

상기 언급된 활성제는 소분자(바람직하게, 불용성 소분자), 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 다당류, 스테로이드, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 지방, 전해질 등(이들에 국한되는 것은 아님)을 포함하는 하나 이상의 구조 부류에 속한다.

구체적인 예로는 β2 작동제인 살부타몰, 살메테롤(즉, 살메테롤 크시나포에이트), 포르모테롤 및 포르모테롤 푸마레이트, 페노테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 레발부테롤 및 카모테롤, 스테로이드, 예컨대, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드 및 플루티카손(예컨대, 플루티카손 프로프리오네이트 또는 플루티카손 푸로에이트), 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 항콜린제 예컨대, 글리코피로니움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 우메클리디늄, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움, 티오트로피움 브로마이드를 포함한다.

펩티드 및 단백질과 관련하여, 본 발명은 또한 합성, 재조합, 천연, 글리코실화된 및 비글리코실화된 펩티드 및 단백질 및 생물학적으로 활성인 단편 및 유사체도 포함한다.

혈류 내로의 즉시 방출이 신속한 약리학적 효과를 얻는데 매우 이로운 활성제로는 편두통을 치료하는 데 사용되는 활성제, 구역을 치료하는 데 사용되는 활성제, 불면증을 치료하는 데 사용되는 활성제, 알레르기 반응(아나필락시스 반응 포함)을 치료하는 데 사용되는 활성제, 신경학적 장애 및 정신 질환(특히, 공황 발작 및 다른 정신병 또는 신경증 뿐만 아니라, 파킨슨병)을 치료하는 데 사용되는 활성제, 이들 활성제 중, 레보도파 및 모노아민 옥시다제 억제제(사피나미드 포함), 발기 부전을 치료하는 데 사용되는 활성제, 당뇨병 및 관련된 질환을 치료하는 데 사용되는 활성제, 심장 질환을 치료하는 데 사용되는 활성제, 항경련제, 기관지 확장제 및 통증 및 염증을 치료하는 데 사용되는 활성제를 포함한다. 본 발명에 따라, 항체에 의해 구성된 백신, 세포, 혈구 및 세포 일부분 또한 투여될 수 있다.

활성 물질의 다른 예로는 스테로이드 및 그의 염, 예컨대, 부데소니드, 테스토스테론, 프로게스테론, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손 등; 펩티드, 예컨대, 사이클로스포린 및 다른 수불용성 펩티드; 레티노이드, 예컨대, 시스-레티노산, 13-트랜스-레티노산 및 비타민 A의, 및 베타-카로틴의 다른 유도체; 비타민 D, E 및 K, 및 그의 전궤 및 수불용성 유도체; 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 그의 활성제 및 억제제(프로스타사이클린, 프로스타글란딘 E1 및 E2, 테트라하이드로칸나비놀, 폐 계면활성제 지질 포함); 지용성 항산화제; 소수성 항생제 및 화학요법제, 예컨대, 암포테리신 B, 아드리아마이신 등이 있다.

활성 물질의 추가 예로는 특발성 폐 섬유증 치료에서 사용되는 피르페니돈이 있다.

특히, 본 발명에 따라, 활성제는 가수분해성 활성제, 즉, 제제 중에 존재하는 물 양의 함수로서 분해가 진행될 수 있는 물질이다.

본 발명에 따라, "당"이라는 용어는 탄소수가 5 이상인 단당류, 이당류, 올리고당, 또는 다당류, 및 탄소수가 5 이상인 폴리올(이는 종종 당-알콜로서도 정의됨)로서 의도된다.

흡입에 의해 투여될 수 있는 당의 예로는 락토스, 트레할로스, 수크로스, 말토스, 멜리비오스, 셀로비오스, 만닛톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 소르비톨, 갈락티톨, 이디톨, 볼레미톨, 푸시톨, 이노시톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 말토트리오스, 말토테트라오스, 폴리글리시톨을 포함한다.

본 기술내용의 약학 조성물의 제1 분말 중에 함유되어 있는 분말(a₁, a₂, a₃) 중에 존재하는 당의 양은 각 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로, 바람직하게는, 각 분말의 20 내지 80 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는, 각 분말의 40 내지 80 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따라, 본 기술내용의 약학 조성물의 제1 분말 중에 함유되어 있는 분말(a₁, a₂, a₃)은 수분 감도를 감소시키기 위해서 소수성 물질을 포함한다. 상기 소수성 물질은 류신이며, 이는 또한 입자 분해를 용이하게 한다. 류신은 각 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로, 바람직하게는, 각 분말의 15 내지 70 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는, 각 분말의 18 내지 55 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따라, 본 기술내용의 약학 조성물의 제1 분말 중에 함유되어 있는 분말(a₁, a₂, a₃)은 계면활성제를 각 분말의 0.2 내지 2.0 중량%의 양으로, 바람직하게는, 각 분말의 0.4 내지 0.8 중량%의 양으로 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 계면활성제는 약학 용도의 각종 부류의 계면활성제로부터 선택될 수 있다.

본 발명에서 사용하는데 적합한 계면활성제는, 일반적으로 유기 용매 중에서는 쉽게 용해되지만, 물 중에서는 약하게 용해되거나, 또는 전체적으로 불용성인 소수성 모이어티, 및 유기 용매 중에서는 약하게 용해되거나, 또는 완전하게 불용성이지만, 물 중에서는 쉽게 용해되는 친수성(또는 극성) 모이어티를 함유하는, 중간 분자량 또는 저분자량을 특징으로 하는 모든 물질이다. 계면활성제는 그의 극성 모이어티에 따라 분류된다. 그러므로, 음으로 하전된 극성 모이어티가 있는 계면활성제는 음이온성 계면활성제로 불리는 반면, 양이온성 계면활성제는 양으로 하전된 극성 모이어티를 함유한다. 비하전된 계면활성제는 일반적으로 비이온성으로 불리는 반면, 양전하 및 음전하, 둘 모두를 포함하는 계면활성제는 양쪽성 이온으로 불린다. 음이온성 계면활성제의 예는 지방산 염(이는 비누로도 더 잘 알려져 있음), 술페이트, 술페이트 에테르 및 포스페이트 에스테르에 의해 제시된다. 양이온성 계면활성제는 빈번하게는 아미노 기를 함유하는 극성 기를 기초로 한다. 가장 일반적인 비이온성 계면활성제는 올리고-(에틸렌-옥시드) 기를 함유하는 극성 기를 기초로 한다. 양쪽성 이온 계면활성제는 일반적으로 4급 아민 및 술푸릴 기 또는 카르복실 기에 의해 구성된 극성 기를 특징으로 한다.

이러한 적용의 구체적인 예는 하기 계면활성제: 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 도큐세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레이트, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트, 인지질, 담즙산염에 의해 제시된다.

비이온성 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 및 "폴록사머(Poloxamer)"로도 공지된, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 바람직하다. 폴리소르베이트는 CTFA 국제 화장품 원료집(CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary)에 소르비톨, 및 에틸렌 옥시드와 축합된 소르비톨 무수물 지방산 에스테르의 혼합물로서 기술되어 있다. "트윈(Tween)"으로 공지된 시리즈의 비이온성 계면활성제, 특히, 시중에서 이용가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트인, "트윈 80"로서 공지된 계면활성제가 특히 바람직하다.

계면활성제, 바람직하게는, 트윈 80의 존재는 그를 포함하지 않는 제제에서 발견되는 정전하를 감소시키는데 필요하고, 분말의 유동을 위해 필요하며, 초기 결정화 없이 균질한 고체 상태의 유지를 위해 필요하다.

본 발명에 따라, "흡입가능한"이라는 용어는 폐 투여에 적합한 분말로서 의도된다. 흡입가능한 분말은 분산되고, 적절한 흡입기에 의해 흡입될 수 있으며, 이로써 입자는 폐 및 폐포 내로 진입하여 형성되는 활성제의 약리학적 특성을 제공하게 된다. 공기역학적 직경이 5.0 ㎛ 미만인 입자가 보통 흡입가능한 것으로 간주된다.

본 발명에 따라 "비정질"이라는 용어는 결정질 분획을 70% 미만으로, 더욱 바람직하게는, 55% 미만으로 함유하는 분말로서 의도된다. 본 명세서에 기술된 약학 조성물의, 중량으로 표시되는, 본 조성물을 구성하는 비정질 형태의 분말의 양과 중량으로 표시되는, 본 조성물에 존재하는 당의 양 사이의 비는 0.8 내지 2.0 범위이다. 이 비는 분말 중에 존재하는 당이 실질적으로 비정질 당이므로, 50% 미만의 결정질 분획을 가진다는 것을 나타낸다. 이를 통해 당은 본 조성물 중에 존재하는 물을 조정할 수 있으며, 활성화제를 가수분해시키는 데 이용되지 못하게 막음으로써 이를 무력화시킨다.

"미세 입자 분율(FPF)"이라는 용어는 흡입기에 의해 전달되는 전체에 대해 상대적인 분말의 분율로서 의도되고, 5.0 ㎛ 미만의 공기역학적 직경(dae: aerodynamic diameter)을 가진다. "전달 분율(DF)"이라는 용어는 로딩된 전체에 대해 상대적인 전달되는 활성제의 분율로서 의도된다. 분말의 상기와 같은 특성을 평가하는 데 수행되는 특징 규명 시험은 유럽 약전 현행판(European Pharmacopoeia current ed.)에 기술된 바와 같이, 멀티 스테이지 리퀴드 임핀저(MSLI: Multi Stage Liquid Impinger) 시험이다. 상기 시험을 수행하기 위한 조건은 분말을 예컨대, 60 ± 2 ℓ/min으로 유동시키기 위해 흡입기를 통해 흡입시키는 것으로 이루어진다. 모델 RS01 인할러(Model RS01 Inhaler)(플라스티아프(Plastiape: 이탈리아 오스나고))의 경우, 상기 유동은 본 시스템에서 2 KPa의 압력 강하를 발생시킴으로써 얻게 된다.

본 발명에 따른 제1 분말을 구성하는 분말 또는 분말들을 제조하는 바람직한 제조 프로세스는 류신의 용액, 당 및 계면활성제의 용액(존재할 경우, 약물은 여기에 현탁액 또는 에멀젼으로서 용해 또는 분산되어 있음)으로부터 출발하는 분무 건조이다.

상기 제1 분말에 대해 바람직한 입자 크기는, 이 또한 깊은 폐 부위 침착을 최적화하면서 표면적을 증가시키기 위해서 크기 분포의 50%(X50) 이상이 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 3 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는, 2.0 mm 미만인 것을 제공한다.

본 발명에 따라, 본 기술내용에 따른 약학 조성물의 제1 분말을 구성하는 분말 또는 분말들은 실질적으로 건조 분말이며, 즉, 수분 함량이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는, 3% 미만인 분말이다. 상기 건조 분말은 바람직하게는 활성제를 가수분해하여 불활성 상태로 만들 수 있는 물은 함유하지 않는다. 본 조성물에 존재하는 수분의 양은, 분말을 제조하는 단계 및 후속되는 처리 단계 둘 모두에서, 친수성 특성에 기인하여 함량을 제한하는 류신의 존재에 의해 그리고 시간이 경과함에 따라 점차로 강성을 띠게 되는 구조물 내에 물을 포획하여 물이 활성제를 가수분해하는 것을 방지하도록 하는 당의 존재에 의해 제어된다.

본 발명에 따라, 흡입 사용하기 위한 약학 조성물에 포함된 제2 분말은 입자 크기가 다른 2가지 유형의 락토스의 혼합물을 포함한다. 이러한 분말을 사용하면, 흡입 시스템에서 사용되는 캡슐과 같이, 투여에 사용되는 수단 내로 쉽게 분할될 수 있는 조성물을 수득하는 것이 가능하고, 동시에, 사용된 활성제 또는 활성제들이 깊은 폐 부위에 침착되어 그의 약리학적 작용을 수행할 수 있도록 호흡가능성이 높은 조성물을 수득하는 것이 가능하다,

상기 기술된 내용에 따르면, 너무 미세하거나, 또는 너무 조립질인 제2 락토스 분말을 포함하는 조성물은 소정의 호흡가능성 결과를 얻는데 이상적인 해결안은 아니다. 그러므로, 흡입률을 개선시키기 위해서, 이미 조립 락토스 분말을 함유하고 있는 흡입 분말의 제제에 일정량의 미세 락토스 입자를 첨가할 수 있는 가능성에 대하여 평가되었다.

연구 수행 결과, 더욱 조립질인 락토스와 잘 결합된 미세한 락토스의 존재는 약물 분산 프로세스에서 중요한 역할을 수행할 수 있는 것으로 확인되었다. 바람직한 실시양태에서, 조립 락토스와 혼합되는 약 10%의 미세 락토스를 첨가한 결과, 그 미세 성분은 활성제를 포함하는 입자가 조립 입자로부터 탈착되는 것에 도움을 주가는 것으로 밝혀졌다. 실질적으로 약물의 유동 특성에는 영향을 미치지 않으면서 약물의 원하는 분산성에 도달할 수 있기 때문에, 첨가되는 미세 락토스의 농도는 주의 깊게 제어되어야 한다는 것도 또한 보고되었다. 그에 반해, 과량의 미세 락토스의 존재는 분말의 유동을 억제하는 경향이 있는데, 이는 상기 미세 락토스가 더욱 큰 입자 사이의 보이드에 들어갈 수 있고, 분말의 조밀화, 및 이어서 농후화를 촉진할 수 있기 때문이다. 과량의 미세 락토스의 존재가 흡입 분말의 호흡가능한 분율을 감소시킨다는 것이 또한 보고되었다.

본 발명에 따라, 혼합물은 입자 크기가 더 작은, 즉, X50이 1.5 내지 10 ㎛인 제2 락토스보다 더 많은 양으로 존재하는, 입자 크기가 더 큰, 즉, X50(입자의 50% 이상)이 35 내지 75 ㎛인 락토스를 포함한다. 특히, 입자 크기가 더 큰 락토스는 혼합물에 대한 상대적인 중량%로 85 내지 96 중량%로 혼합물에 존재하는 반면, 입자 크기가 더 작은 락토스는 혼합물에 대한 상대적인 중량%로 4 내지 15 중량%로 혼합물에 존재한다. 바람직하게는, 입자 크기가 더 큰 락토스는 혼합물에 대한 상대적인 중량%로 91 내지 95 중량%로 혼합물에 존재하는 반면, 입자 크기가 더 작은 락토스는 혼합물에 대한 상대적인 중량%로 5 내지 9 중량%로 혼합물에 존재한다.

호흡가능성이 높은 특성을 가진 조성물을 수득하기 위해서, 약학 조성물을 구성하는 제1 분말의 입자는 그가 확실하게 제2 분말을 형성하는 락토스 입자로부터 쉽게 탈착될 수 있도록 하는 양으로 존재하여야 한다. 그러므로, 제1 분말과, 락토스의 혼합물을 포함하는 제2 분말 사이의 비는 1/100 내지 1/5여야 한다. 상기 비를 통해 호흡가능성이 높은 조성물을 제공할 수 있으며, 이로써, 활성제의 우수한 약리학적 반응을 보장할 수 있다.

투여되는 약학 조성물 중의 그의 용량이 매우 낮고, 그 결과, 제1 분말과 제2 분말 사이의 비가 확실히 적절하도록 하는 데에는 불충분한 것인 일부 활성제의 경우, 제1 분말은 또한 활성제가 작용 부위에 도달할 수 있게 허용하는 공기역학적 성능을 보장하기 위하여 약리학적 관점에서 제2 분말 대비 제1 분말의 양을 증가시킬 수 있는 불활성 분말을 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하는 프로세스는 실질적으로

a) 분무 건조에 의해 수득된 분말을 적어도 포함하는 제1 분말로서, 상기 분말이 활성제를 상기 분말의 1 중량% 초과 범위의 양으로, 류신을 상기 분말의 5 내지 70 중량% 범위의 양으로, 분무 건조에 의해 분말을 수득한 이후에는 실질적으로 비정질인 당을 상기 분말의 20 내지 90 중량% 범위의 양으로 포함하는 것인 제1 분말을 제공하는 조작 단계,

b) 35 내지 75 ㎛의 X50을 갖는 제1 락토스와, 1.5 내지 10 ㎛의 X50을 갖는 제2 락토스를 혼합하여 수득된 제2 분말로서, 혼합물 중의 상기 제1 락토스 및 제2 락토스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제2 분말을 제공하는 조작 단계,

c) 분말들을 혼합하는 조작 단계

를 포함한다.

특히, 본 조성물의 제조 프로세스는 분무 건조에 의해 분말 또는 분말들을 수득하는 단계 a)에서 하기 예시되는 일련의 조작:

단계 a)에 있어서:

· 활성제가 적절한 액체 매질 중에 존재하는 제1 상(A)을 제조하는 조작;

· 류신, 당 및 계면활성제가 수성 매질 중에 용해 또는 분산되어 있는 제2 상(B)을 제조하는 조작;

· 상기 상(A) 및 상(B)를 혼합하여 액체 매질이 균질한 제3 상(C)를 수득하는 조작;

· 상기 상(C)을 제어된 조건하에서 건조시켜 중앙 직경이 10.0 ㎛ 미만인 크기 분포를 갖는 입자를 포함하는 건조 분말을 수득하는 조작;

· 상기 건조 분말을 수집하는 조작

으로 이루어진다.

상(A)는 수성 또는 비수성 매질 중의 활성제의 현탁제, 또는 적절한 용매 중의 활성제의 용액일 수 있다.

용액 제제가 바람직하며, 유기 용매는 물 중에서 가용성인 것으로부터 선택된다. 이러한 경우, 상(C) 또한 원하는 조성의 성분 모두로 이루어진 용액이다.

대신, 상(A)가 수성 매질 중의 소수성 활성제의 현탁액인 경우, 상(C) 또한 수성 매질 중의 현탁액이며, 이는 용해된 가용성 성분, 예컨대, 부형제 및 계면활성제를 함유할 것이다.

건조 조작은 상(C)로부터 액체 매질, 용매 또는 분산제를 제거하여 원하는 치수 특징을 가지는 건조 분말을 수득하는 것으로 이루어진다. 상기 건조는 바람직하게는, 분무 건조에 의해 이루어진다. 노즐 및 프로세스 파라미터의 특징은 액체 매질이 용액 또는 현탁액(C)로부터 증발되도록 그리고 소정의 입자 크기를 가지는 분말이 형성되도록 선택된다.

본 조성물의 제조 방법은 락토스의 혼합물을 수득하는 단계 b)에서, 수득된, 입자 크기가 다른 락토스들을 일반 혼합 기술에 따라 물리적으로 혼합하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 락토스는 레스피토스(Respitose)^® SV003(DFE 파마(DFE Pharma: 독일 고크)) 및 락토-스피어(Lacto-Sphere)^® MM3(마이크로스피어 SA(Microsphere SA: 스위스 루가노 폰테 크레메나가))이다.

약학 조성물을 제조하는 방법 중 단계 c)는 대신 가장 일반적인 혼합 기술, 즉, 회전식 믹서, 예컨대, 투르불라(Turbula), V-믹서, 실린더, 더블 콘, 큐브 믹서 또는 오직 혼합용으로만 사용되는 고정형 믹서, 예컨대, 행성형, 나우타믹스(nautamix), 시그마, 리본 믹서 또는 믹서-과립기, 예컨대, 디오스나(Diosna)를 사용하여 분무 건조에 의해 수득된 분말 및 락토스 혼합물의 물리적 혼합으로 이루어진다. 상기 믹서들 이외에도, 분말은 또한 보통 액체를 혼합하는 데 사용되는 장치, 예컨대, 울트라 투르락스(Ultra Turrax) 또는 실버손(Silverson)으로, 궁극적으로, 유동상 과립 장치 내부에서 혼합될 수 있다.

이미 상기에서 명시한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물을 구성하는 제1 분말은 벌크화제(BA: bulking agent)로 불리우는 분말로서, 류신을 상기 분말의 5 내지 70 중량%의 양으로; 당을 상기 분말의 20 내지 90 중량%의 양으로 포함하는 분말을 포함할 수 있고, 여기서 조성물은 60% 초과의 미세 입자 분율(FPF) 및 80% 초과의, 마우스피스로부터 전달되는 용량의 비율(DF)을 가진다.

본 조성물은, 본 발명에 따른 본 조성물의 높은 호흡가능성 특성을 유지하면서, 두 분말 사이의 정확한 비를 보장하는, 락토스의 혼합물을 포함하는 제2 분말 대비 상대적인 제1 분말의 양을 증가시키는 데 사용될 수 있다.

벌크화제의 제조 프로세스는 활성를 함유하는 분말을 제조하는 프로세스(단계 a)과 실질적으로 유사하고, 특히, 이 프로세스는 하기 조작:

· 류신, 당 및 계면활성제가 수성 매질 중에 용해 또는 분산되어 있는 제1 상(A)을 제조하는 조작;

· 상기 상(A)를 제어된 조건하에 건조시켜 중앙 직경이 10.0 ㎛ 미만인 크기 분포를 갖는 입자를 포함하는 건조 분말을 수득하는 조작;

· 상기 건조 분말들을 수집하는 조작

으로 이루어진다.

실시예

이제, 약학 조성물을 구성하는 분말을 제조하는 방법 및 본 발명의 희석제(이하, 벌크화제)로서 사용하기 위한 고체 조성물을 제조하는 방법을 기술할 것이다.

개별 분말 제조

적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 활성제 및 부형제의 용액으로부터 균일하고, 비정질인 입자를 포함하는 분말을 수득하는 데 사용되는 건조 기술인 분무 건조에 의해 활성제를 함유하는 분말 및 벌크화제를 수득하였다.

기술되는 제제의 경우, 사용된 용매는 70/30 고정비의 물 및 에틸 알콜이다. 용해된 고체의 농도는 활성제를 함유하는 제제의 경우, 1% w/v 및 벌크화제의 경우, 2% w/v이다.

활성제인 포르모테롤 푸마레이트(Formoterol Fumarate), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)를 함유하는 분말 및 벌크화제의 경우, 분말의 모든 성분을 물 중에 용해시키고, 그렇게 수득된 용액을, 성분 중 일부가 침전되지 않게 주의를 기울이면서, 25℃에서 천천히 에틸 알콜의 일부에 첨가하였다.

활성제로서 부데소니드를 함유하는 제제의 경우, 활성제를 알콜 일부에 따로 용해시키고, 상기 알콜 일부에 부형제의 수용액을 첨가하여 단일의 수-알콜 용액을 수득하였다.

그렇게 수득된 수-알콜 용액을 하기 파라미터로 오픈 사이클을 사용하여 부치 모드.(Buchi Mod.) B290 분무 건조기에 의해 프로세싱하였다:

- 노즐 직경 0.7 mm

- 분무화 가스 질소

- 분무화 압력 4 bar

- 건조 가스 공기

- 흡인 100%(35 ㎥/h)

- 유입구 온도 170℃

- 공급 속도 8%(2.4 ml/min)

분말 수집 시스템: 유리 수집 베쓸이 장착된 사이클론 분리기

유출구 필터: 폴리에스테르 슬리브.

건조 프로세스 종료시, 제어된 온도 및 습도 조건: 온도 <25℃, 상대 습도 <35%에서 분말 수집 단계를 수행하였다.

분말을 제조 즉시 부분 진공(30%)하에 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백에 삽입된 보로실리케이트 유리 바이알 중에 패키징하였다.

가속화된 안정성 연구를 위한 보관 조건

분무 건조에 의해 제조되고, 분할되고, 부분 진공(30%)하에 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백 안쪽에 밀봉된 보로실리케이트 유리 바이알 중에 패키징된 분말을 가속화된 안정성 연구를 위해 온도 40℃ 및 상대 습도 13%에서 오븐에서 보관하였다.

본 연구에 의해 확립된 간격의 각 시점에 안정 지점에 상응하는 샘플을 취하여 실온에 도달할 때까지 방치하여 냉각시키고, 글로브 박스에서 제어된 조건(온도 <20℃, RH <35%)하에서 개방된 상태로 놓고, 프로토콜에서 확립된 바와 같이 분석하였다.

분말의 특징 규명: 입자 크기 분석

RODOS 분산기가 장착된, 입자 크기를 분석하는 심파테크 헬로스(Sympatec Helos) 광 산란 장치를 프라운호퍼(Fraunhofer) 이론에 따라 사용하여 분무 건조 후에 수득된 분말의 건조 입자 크기 면에서의 특징을 규명하였다.

참조 물질을 사용하여 장치를 적합하게 보정하고, 장치 사용자 매뉴얼에 제공된 설명서에 따라 준비하였다.

분석 전에 적절히 세정한 후, 제조된 각 배치에 대한 일정량의 분말을 샘플에 대한 어떤 예비 준비도 없이 분석하였다.

사용된 분산 가스는 적합하게 입자가 세정된 압축 공기였다.

그러므로, 명시된 시험 방법은 샘플, 분말 분산기 및 광 산란 분석기와 관련하여 하기 조치를 준수한다.

샘플

- 크기: 약 100 mg

- 공급 방법: 스페튤러 사용

- 샘플 전처리: 없음

RODOS 분산기

- 모델 M ID-NR 230 V/Hz 24Va

- 분산 압력: 3 bar

광 산란 분석기

- 모델: 헬로스

- 시험 방법: 프라운호퍼

- 소프트웨어 버전: Windox 4.0

- 시험 렌즈: R1(0.1-35 ㎛)

- 최소 광학 농도: 1%

- 활성화 역치: 최대 30초의 시간 동안 및 최소 100 ms의 샘플 노출을 이용하여 검출가능한 최소 광학 농도 1%.

모든 시험은 제어된 온도 및 습도 환경, 온도 <25℃ 및 상대 습도 <50% RH에서 수행하였다.

크기 분석은 분말 샘플 중 입자 집단의 부피 중앙 직경(VMD: volume median diameter) 값을 제공한다.

분말의 특징 규명: 잔류 수분 함량

분무 건조에 의해 수득된 분말 중의 잔류 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 전기량 분석 시스템 방법을 사용하여 측정하였다.

상기 목적을 위해, 시약 하이드라날®-쿨로메트 아게(HYDRANAL®-Coulomat AG)를 사용하는 C20 컴팩트 칼 피셔 쿨로미터 메틀러 톨레도(C20 Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo) 적정 장치를 사용하였다.

샘플 분말을 약 15-20 mg인 양으로 정확하게 측량하고, 상기 중량을 샘플 파라미터에 기록하였다. 샘플을 시약 배쓰에 첨가한 후 즉시 적정을 시작하였다.

시험 종료시, 장치는 샘플 중에 함유되어 있는 수분(%)을 바로 나타낸다.

분말의 특징 규명: 역가 및 관련 사항 측정

3가지 상이한 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피: High Performance Liquid Chromatography) 방법을 사용하여 하기 기술되는 바와 같이 MSLI 시험으로부터의 샘플 중, 및 제제 중의 활성제의 함량 뿐만 아니라, 그와 관련된 물질의 함량을 측정하였다:

방법 1: MSLI 샘플 중의 포르모테롤 및 부데소니드 측정

포르모테롤 및 부데소니드의 역가 측정

포르모테롤 및 부데소니드의 분해 생성물 측정

방법 2: (이 또한 포르모테롤 및/또는 부데소니드(budesonide) 존재하의) MSLI 샘플 중 티오트로피움 측정

방법 3: (이 또한 포르모테롤 및/또는 부데소니드 존재하의) 티오트로피움 역가 측정

(이 또한 포르모테롤 및/또는 부데소니드 존재하의) 분해 생성물 측정.

방법 1

포르모테롤/부데소니드를 함유하는 제제에 대한 MSLI 샘플 중의 함량, 역가 및 분해 생성물을 측정하는 데 사용된 시험 방법은 하기 파라미터를 특징으로 한다:

용매: 50/50 메탄올/포스페이트 완충제(pH 2.7) 25 mM

이동상: 아세토니트릴/포스페이트 완충제(pH 2.9) 2.82 mM

주입 부피: 20 ㎕

분석 칼럼: 애질런트 포로셸(Agilent Poroshell) 120 EC-C18, 100 mm x 3.0 mm, 2.7 ㎛

칼럼 온도: 30℃

파장: 220 nm(포르모테롤 푸마레이트) 및 240 nm(부데소니드)

체류 시간: 2.4 min(포르모테롤 푸마레이트) 및 8.0 min(부데소니드).

본 시험을 위해, 다이오드 어레이 유형 검출기, 모델 G1315C가 장착된 HPLC 애질런트 모델 1200을 사용하였다.

참조 용액의 경우, 일정량의 분말을 용매 중에 용해시켜, 예컨대, 부데소니드에 대해서는 160 ㎍/ml 농도 및 포르모테롤 푸마레이트에 대해서는 4.5 ㎍/ml 농도를 수득하여 분석을 위한 샘플을 얻었다.

2% 미만이어야 하는, 상대 표준 편차 비율(RSD%: relative standard deviation percentage)로 표시되는 시스템의 정밀도를 측정하기 위해 참조 용액을 샘플 전에 3회 연속 주입하였다.

공지된 농도의 참조 용액에 대해 상대적인 면적비를 계산하여 활성제 함량을 구한다. 생성물의 분해는 분해 생성물에 상응하는 모든 분석 피크의 면적의 총합과 참조로서 취한 활성제 사이의 비로서 계산된다. 크로마토그램 면적이 활성제 면적 0.1%보다 더 큰 분석 피크 모두 분해 생성물의 총합으로 계수한다.

방법 2

단독의, 또는 포르모테롤 및/또는 부데소니드와 조합된 MSLI 샘플 중 티오트로피움의 함량을 측정하는 데 사용된 시험 방법은 하기 파라미터를 특징으로 한다:

용매: 40/60 메탄올/포스페이트 완충제(pH 2.7) 25 mM

이동상: 아세토니트릴/포스페이트 완충제(pH 2.9) 2.82 mM

주입 부피: 20 ㎕

분석 칼럼: 애질런트 포로셸 120 EC-C18, 100 mm x 3.0 mm, 2.7 ㎛

칼럼 온도: 30℃

파장: 220 nm(포르모테롤 푸마레이트) 및 240 nm(티오트로피움-부데소니드)

체류 시간: 2.3 min 포르모테롤 푸마레이트; 3.5 min 티오트로피움; 9.0 min 부데소니드.

2% 미만이어야 하는, 상대 표준 편차 비율(RSD%)로 표시되는 시스템의 정밀도를 측정하기 위해 참조 용액을 샘플 전에 3회 연속 주입하였다.

공지된 농도의 참조 용액에 대해 상대적인 면적비를 계산하여 활성제 함량을 구한다.

방법 3

티오트로피움을 함유하는 제제에 대한 역가 및 분해 생성물을 측정하는 데 사용된 시험 방법은 하기 파라미터를 특징으로 한다:

용매: 40/60 메탄올/포스페이트 완충제(pH 2.7) 25 mM

이동상: 아세토니트릴/포스페이트 완충제(pH 2.9) 2.82 mM

주입 부피: 20 ㎕

분석 칼럼: 애질런트 포로셸 120 EC-C18, 150 mm x 4.6 mm, 2.7 ㎛

칼럼 온도: 30℃

파장: 240 nm -티오트로피움; 315 imp.F 티오트로피움.

체류 시간: 9 min 티오트로피움;

참조 용액의 경우, 일정량의 분말을 용매 중에 용해시켜, 예컨대, 티오트로피움 브로마이드에 대해서는 6 ㎍/ml 농도를 수득하여 분석을 위한 샘플을 얻었다.

분말의 특징 규명: 시차 주사 열량 측정법

시차 주사 열량 측정법 또는 DSC(differential scanning calorimetry)는 샘플 중의 흡열성 또는 발열성 효과가 있는 화학적 및 물리적 현상, 예컨대, 상 변이, 수분 손실, 화학 반응을 측정하는 데 사용되는 열 분석 기술이다.

DSC에서, 샘플을 일정한 가열 속도로 가열시키고, 그의 온도를 승온시키는 데 필요한 열량은 그의 열용량의 함수이다. 각각의 흡열성 또는 발열성 현상은 물질의 열용량을 가역적으로 또는 비가역적으로 변화시키며, 써모그램의 기준선의 변동으로서 검출될 수 있다.

비정질 락토스를 함유하는 제제는 가열 동안, 비정질 고체 상태로부터, 발열성 피크를 특징으로 하는, 그의 결정화로 빠르게 이어지는 준안정 상태로의 락토스의 유리 전이에 상응하는 전형적인 열용량 감소를 나타낸다.

상기 현상에 상응하는 온도는 샘플의 조성 및 샘플이 보관 및 제조되는 환경 조건의 함수로서 달라진다.

샘플을 제어된 환경(온도 <20℃, 상대 습도 35-30%)에서 제조하였다. DSC를 위해 40 uL 알루미늄 표준 도가니를 1 mg 내지 3 mg으로 측량된 분말로 충전시키고, 특수 뚜껑으로 밀봉하였다.

온도를 10℃/min씩 증가시키면서, 샘플에 20 내지 200℃의 가열 램프(heating ramp)를 적용시킴으로써 해당 샘플의 열량 측정법 검사를 수행하였다.

시험을 통해 샘플의 점진적 가열을 동반하는 열적 이벤트가 시각화되는 써모그램을 얻는다.

유리 전이(Tg)는 감소 단계로 확인가능하며, 이 시점 다음으로는 완화 엔탈피에 의해 유발된 기준선 증가가 이어진다. 써모그램을 평가하는 동안, 샘플 크기와 상관없이, 상기 현상의 개시 온도(Tg 개시)가 계산된다. 유리 전이 온도는, 100℃ 초과의 온도에서 발생하는 결정화에 대한 전조가 되기 때문에, 이에 분말의 안정성 지수가 된다. 발열성 결정화 피크를 통합하여 곡선에 대한 면적은 샘플의 비정질 분획의 지수이다.

혼합물 제조

활성제를 함유하는 분말 및 벌크화제를 락토스의 혼합물과 함께 혼합하여, MSLI을 이용하는 에어로졸 특징 규명 시험에 사용되는 제제를 제조하였다. 제조되는 배치의 3.5 g의 분말에 충분한 것으로 간주된 혼합 시간 5분 동안 울트라 투르락스 T10 믹서를 사용하여 분말을 혼합하였다. 상이한 시점의 벌크로부터 채취된 10개의 샘플에 대한 역가 분석으로 내용물의 균일성을 제어하였다.

분말을 밀봉된 바이알로 분할하고, 부분 진공(30%)하에 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백 안에서 보관하였다.

글로브 박스 안에서 제어된 습도 및 온도 조건; 최대 온도 20℃ 및 환경 상대 습도 <35%에서 혼합하고, 바이알로 분할하는 작업을 수행하였다.

분말의 특징 규명: MSLI를 이용한 호흡가능성 시험

멀티 스테이지 리퀴드 임핀저(MSLI)는 흡입 제제의 시험관내 폐 침착을 모의하는 장치이다. 적절한 흡입기에 의해 전달되고, 흡인에 의해 장치내로 운반되는 흡입 제제는 그의 공기역학적 특성, 예컨대, 입자 크기, 밀도, 형상의 함수로서 연속하여 임팩터에 연결된 다양한 단계에서 침착된다. MSLI의 각 단계는 그 안에 침착된 분말의 공기역학적 입자 크기의 간격에 상응하고, 분말의 공기역학적 크기 분포는 각 단계에서 활성제의 양을 측정하는 HPLC 검사를 사용하여 수득되며, 이를 통해 중앙 공기역학적 직경 및 호흡가능한 분율을 계산할 수 있다(유럽 약전에 따라 공기역학적 직경은 <5.0 ㎛인 것으로 간주).

호흡가능성 시험을 위해, 본 실시예의 제제의 분말을 사이즈 3 HPMC 캡슐로 분할하고, RS01 분말 흡입기 - 모델 7 단일 용량, 코드 239700001AB(플라스티아프 S.p.A.)로부터 로딩하였다.

사용 설명서 및 유럽 약전의 지시에 따라 상기 장치를 조립하였다.

시험 목적으로 각 호흡가능성 시험을 위해서는 10개의 분말 캡슐을 전달할 필요가 있다. 본 시험은 상이한 압력 강하에서 수행될 수 있다. 흡입기 RS01의 경우, 2 KPa의 압력 강하는 4초 동안의 60 ± 2 ℓ/min의 유동에 상응하고, 4 KPa의 압력 강하는 본 시스템에서의 2 Kpa의 압력 강하로부터 도출된, 2.4 s 동안의 96 ± 2 ℓ/min의 유동인 것으로 기록된다.

하기의 공기역학적 직경 컷 오프는 각 단계 동안의 상기 유동 값에 상응한다.

호흡가능한 분율(미세 입자 분율)은 중앙 공기역학적 직경이 5 ㎛ 미만인 입자를 포함하고, 전문 소프트웨어(CITDAS 코플레이(CITDAS Copley))를 사용하여 계산된다.

MSLI 분석이 수행되는 흡입 제제의 공기역학적 파라미터는 하기 사항으로 표시된다:

- 전달 분율(DF): 즉, 흡입기의 마우스피스로부터 전달되는 활성제 용량의 비율

- 미세 입자 분율(FPF): 전달된 양의 비율로서 표시되는, 활성제의 호흡가능한 분율(공기역학적 직경 < 5.0 ㎛).

각 단계에서의 활성제의 정량적 측정은 역가 및 관련 사항에 대한 시험 방법을 사용하여 HPLC에 의해 수행되었다.

실시예 1

제제 중 자유수의 존재에 감수성인 두 활성제, 포르모테롤 푸마레이트 또는 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 제제를 제조하는 실시예 1을 수행하였다.

포르모테롤의 경우, 상이한 양의 류신 및 락토스 또는 만닛톨을 함유하는 제제를 제조하였다.

본 실시예는 포르모테롤에 대한 락토스의 보호 효과를 강조하는데, 이 보호 효과는 락토스가 제제 중에 존재하는 자유수에 대해 스캐빈저 효과를 일으킬 수 있다는 점을 고려하여 설명된다.

이를 입증하기 위해, 3가지 유형의 제제를 제조하였다:

· 포르모테롤 및 류신만을 전적으로 함유하는 분말

· 포르모테롤 및 류신과 함께 상이한 락토스 함량을 가지는 2가지 분말

· 락토스가 다른 당: 만닛톨에 의해 치환된 것인, 포르모테롤 및 류신을 함유하는 2가지 분말.

락토스를 포함하는 제제는 시간이 경과함에 따라 수분을 획득하는 경향이 있으며, 그 결과로, Tg는 감소하게 되지만, 시간이 경과함에 따른 분해는 제한된다. 이러한 제한된 분해는 가정컨대, 물에 대해 락토스가 발휘하는 스캐빈저 효과에 기인하는 것이며, 따라서, 물은 강성 구조물에 포획되고, 다른 성분과 반응하지 못하게 된다. 다르게는, 이미 결정질인, 락토스를 포함하지 않는 제제는 화학적으로 분해된다.

락토스를 함유하는 두 제제 중 50%를 포함하는 제제가 시간 경과에 따라 더욱 안정적인 바, 더욱 우수하다.

안정적인 분말을 수득하기 위해 제제 중의 활성제의 최소 농도를 사정하기 위하여 티오트로피움, 류신 및 락토스와 다양한 농도의 티오트로피움을 함유하는 제제 또한 제조하였다.

[표 1A 및 표 1B]

실시예 2

락토스 및 류신과 함께 제제화된, HLSA 부드(HLSA Bud)로 정의된, 활성제인 부데소니드를 함유하는 제제(표 3), 락토스 및 류신과 함께 제제화된, HLSA FF로 정의된 활성제인 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 제제(표 2)를 제조하는 본 실시예를 수행하였다.

사용된 락토스 분말은 레스피토스^® SV003(DFE 파마: 독일 고크) e 락토-스피어^® MM3(마이크로스피어 SA: 스위스 루가노 폰테 크레메나가)이었다.

최적의 조립/미세 락토스 비 확인은 각 단일 제제의 공기역학적 특징 규명에 기인하여 HLSA FF, HLSA 부드 및 레스피토스 SV003을 함유하는 제제 중 락토스피어 MM3의 양을 증가시켜 가면서 제제를 제조하는 것에 기초하여 이루어졌다. MSLI 시험을 통해 평가된 파라미터는 흡입기 RS01(플라스티아프: 이탈리아 레코 오스나고)을 사용하는, 4 KPa의 압력 강하 조건하의 미세 입자 분율(FPF%) 및 전달 분율(DF%)이었다.

수득된 결과는 91:9 비의 레스피토스 SV003(조립 락토스) 및 MM3(미세 락토스)이, 동시에 시간이 경과함에 따라 혼합물이 확실하게 균질 상태 그대로 유지되도록 하면서, 높은 전달 용량(%) 값 및 높은 미세 입자 분율(%)의 호흡가능성을 보장한다는 것을 보여준다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

실시예 3

락토스 및 류신과 함께 제제화된, 활성제로서 부데소니드(표에서 HLSA 부드로 정의)를 함유하는 제제, 락토스 및 류신과 함께 제제화된, 활성제로서 포르모테롤 푸마레이트(표에서 HLSA FF로 정의)를 함유하는 제제, 및 락토스 및 류신과 함께 제제화된, 활성제로서 티오트로피움(표에서 HLSA 티오(HLSA Tio)로 정의)를 함유하는 제제를 제조하는 실시예 3을 수행하였다. 상기 제제를 레스피토스 SV003 및 락토스피어 MM3의 혼합물을 함유하는 락토스 분말과 혼합하였다.

포르모테롤 및 티오트로피움을 저비율로 함유하는 일부 제제 또한 락토스 및 류신을 함유하는 분말과 혼합하였고, 여기서, 락토스는 벌크화제(표에서 BA로 정의), 또는 류신 및 락토스는 함유하지만, 활성제는 함유하지 않는 분말을 형성하기 위한 충전제이다.

본 발명에 따른 조성물에 함유된 분말은 하기와 같다:

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

15 mg의 분말 용량으로, 부데소니드 및 포르모테롤, 티오트로피움 및 그의 혼합물을 함유하는 제제를 수득하기 위하여 상기 기술된 방법에 따라 분말을 혼합하였다.

MSLI 시험을 통해 평가된 파라미터는 흡입기 RS01(플라스티아프: 이탈리아 레코 오스나고)을 사용하는, 2 KPa의 압력 강하 조건하의 미세 입자 분율(FPF%) 및 전달 분율(DF%)이었다.

[표 15]

실시예 4

포르모테롤, 부데소니드, 티오트로피움 또는 그의 조합을 함유하는, 현재 시판되는 일부 제품(표 16)을 분석하는 실시예를 수행하였다. 본 발명에 따른, 상이한 입자 크기를 가진 락토스 혼합물과 함께 부데소니드 및 포르모테롤로 이루어진 결정질 혼합물(즉, 분무 건조에 의해 본 발명에 따라서 제제화되지 않은 것) 또한 분석하였다.

비교를 위해 사용된, 시중에서 이용가능한 제품은 하기와 같았다:

- 심비코트(Symbicort)^®- 160/4.5(㎍)로 표시되는 부데소니드/포르모테롤 푸마레이트 비를 가지며, 아스트라제네카(Astrazeneca)에 의해 생산

- 미플로니드(Miflonide)^®- 부데소니드 400 mcg, 노파르티스 파마 S.p.A.(Novartis Farma S.p.A.) - 이탈리아 (바레세) 오리지오 21040

- 포라딜(Foradil)^®- 포르모테롤 푸마레이트 12 mcg, 노파르티스 파마 S.p.A.- 이탈리아 (바레세) 오리지오 21040

- 스피리바(Spiriva)^® - 티오트로피움 브로마이드, 18 mcg, 베링거 인겔하임 이탈리아 S.p.A.(Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.: 이탈리아 (밀란)).

4 KPa의 압력 강하로 수행된 MSLI 시험을 사용하여 상업적 제품의 공기역학적 성능을 사정하였다.

본 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 에어로졸 성능을 평가하기 위해 수행하였으며, 이는 본 조성물(실시예 3 참조)이 마우스피스를 통해 전달되는 고용량의 약물, 및 작용 부위에 침착된 일정량의 약물이 확실하게 올바른 약리학적 작용을 수행할 수 있도록 할 수 있는 미세 입자의 비율을 유지시키면서 투여될 수 있다는 것을 강조한다.

결정질 활성제를 함유하는 15 mg 용량의 각 제제의 공기역학적 성능은 2 KPa의 압력 강하 및 60 ℓ/min으로 수행된 MSLI 시험을 사용하여 사정하였다.

[표 16]

[표 17A 및 17B]

Claims

분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물로서,
a) 제1 분무 건조 분말(a₁)로서, 활성제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기 분말의 1 중량% 초과인 양으로, 류신을 상기 분말의 18 내지 55 중량%의 양으로, 당을 상기 분말의 40 내지 80 중량%의 양으로 포함하는 것인 제1 분무 건조 분말;
b) 35 내지 75 ㎛의 X50을 갖는 제1 락토스와, 1.5 내지 10 ㎛의 X50을 갖는 제2 락토스의 혼합물을 포함하는 제2 분말로서, 상기 혼합물 중의 상기 제1 락토스 및 제2 락토스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제2 분말
을 포함하고, 여기서 상기 제1 분말 및 상기 제2 분말의 중량비가 1/5 내지 1/100이고, 상기 조성물이 60% 초과의 미세 입자 분율(FPF) 및 80% 초과의 전달 분율(DF)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 제3 분무 건조 분말(a₂)을 포함하고, 상기 제3 분말이 류신을 상기 제3 분말의 18 내지 55 중량%의 양으로, 락토스를 상기 제3 분말의 40 내지 80 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제4 분무 건조 분말(a₃)을 포함하고, 상기 제4 분말이 활성제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기 제4 분말의 1 중량% 초과의 양으로, 류신을 상기 제4 분말의 18 내지 55 중량%의 양으로, 당을 상기 제4 분말의 40 내지 80 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제가 가수분해성 활성제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제가 단기 및 장기 작용 기관지 확장 흡입제, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 항생제, 점액 용해제, 헤파린 및 그의 유도체, 및 항산화 작용을 가진 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 당이 락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 류신을 포함하는 분말이 계면활성제를 상기 분말의 0.2 내지 2 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 도큐세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레이트, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트, 인지질, 담즙산염, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 0.4 내지 0.8 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 분말이 5 ㎛ 미만의 X50을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 분말이 3 ㎛ 미만의 X50을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2 분말 중에 포함된 상기 혼합물 중의 상기 제1 락토스 및 제2 락토스의 함량이 각각 91 내지 95% 및 5 내지 9%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 따른 조성물의 계량된 양 및 흡입용 장치를 포함하는, 흡입 분말로서 약물을 투여하기 위한 키트.
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