CN115400103B - 一种多孔性呼吸颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多孔性呼吸颗粒及其制备方法，属于干粉吸入剂技术领域。该制备方法包括以下步骤：S01，将活性物质和第一辅料溶于溶剂中，再加入第二辅料，混合，得到喷雾前驱体；S02，进行喷雾干燥；所述活性物质为布地奈德。本发明在现有的呼吸颗粒制备技术中加入硬脂酸镁以及卵磷脂作为分散剂，利用喷雾干燥制备微米级的多孔药物颗粒，提升了颗粒的孔隙度，降低药物颗粒的空气动力学直径，并减少了药物微粉化后的静电吸附作用，使药物在制备过程中更加顺畅。

Description

一种多孔性呼吸颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及干粉吸入剂技术领域，尤其涉及一种微纳米尺寸的具有多孔结构的呼吸颗粒及其制备方法。
背景技术
目前，肺部给药系统是治疗肺部疾病最直接有效的给药途径，其对于肺部疾病来说是一种局部的给药方式，能够直接、快速地提高治疗部位药物浓度并降低系统浓度。相比传统的给药方式，肺部给药具有快速、高效、患者依从性好的优势。在肺部给药的各种剂型中，吸入粉雾剂(DPI)是将微粉化的药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系，与气雾剂相比，DPI无需抛射剂，具有更好的稳定性，患者的顺应性佳。
吸入粉雾剂为纯固体体系，物理性质复杂，系统中存在电荷间作用力、固体表面张力、范德华力等多种相互作用，且用药时药效受到给药装置的影响。通常，吸入颗粒的粒径小于10μm，为了提高吸入颗粒的肺部沉积率和生物有效使用率，通常采用3-5μm的颗粒作为吸入制剂，而多孔结构的超微粉体可以增加空气动力学和几何学性能，从而提升肺部沉积率和生物使用效率。
喷雾干燥技术同其他超微粉颗粒的制备方法如气流粉碎、反溶剂法等具有制备颗粒粒径稳定、成本低、时间短、回收率高、投资小等优点，是一种较新的技术，在新材料、生物制药等多个方面具有非常高的前景。
现有的药物颗粒微粉化制备技术，药物在微粉化后静电作用大，极大的影响了生产过程中的顺应性。并且颗粒中间为实心颗粒，空气动力学直径较大，影响产品的肺部沉积率。尽管进行了很多研究，尚无法在减小空气动力学直径的同时，解决颗粒静电吸附作用。
发明内容
针对上述吸入制剂现有技术的问题，本发明提供一种微纳米尺寸的具有多孔结构的呼吸颗粒的制备方法，能够制备多孔超微粉吸入颗粒，使药物产生的静电吸附作用减小，使工艺制备过程更加顺利，减小粉末与设备吸附。同时能够降低药物粉末的空气动力学直径，提高雾化和肺部沉积性能。
本发明的第一方面在于公开一种多孔性呼吸颗粒的制备方法，包括以下步骤：
S01，将活性物质和第一辅料溶于溶剂中，再加入第二辅料，混合，得到喷雾前驱体；
S02，进行喷雾干燥；
所述活性物质为布地奈德。
在本发明的一些实施方式中，所述第一辅料为卵磷脂、饱和二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述第二辅料为硬脂酸镁、亮氨酸、蔗糖硬脂酸酯中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述活性物质、第一辅料和第二辅料的重量比例为(92-98)：(1-5)：(1-3)。
在本发明的一些实施方式中，所述活性物质、第一辅料和第二辅料的重量比例为95：3：2。
在本发明的一些实施方式中，S02中，所述喷雾干燥的压力为6.7-6.9bar，所述喷雾干燥的喷嘴进口温度为110-130℃，所述喷雾干燥的喷嘴出口温度为75-85℃，所述喷雾干燥的给料速度为4-6ml/min。
在本发明的一些实施方式中，S02中，所述喷雾干燥的压力为6.8bar，所述喷雾干燥的喷嘴进口温度为120℃，所述喷雾干燥的喷嘴出口温度为50℃，所述喷雾干燥的给料速度为5ml/min。
本发明的第二方面在于公开一种第一方面所述的多孔性呼吸颗粒的制备方法得到的多孔性呼吸颗粒。
与现有技术相比，本发明具有以下有益结果：
本发明在现有的呼吸颗粒制备技术中加入硬脂酸镁以及卵磷脂作为分散剂，利用喷雾干燥制备微米级的多孔药物颗粒，提升了颗粒的孔隙度，降低药物颗粒的空气动力学直径，并减少了药物微粉化后的静电吸附作用，使药物在制备过程中更加顺畅。
本发明制备的药物颗粒具有孔隙率高、多孔总体积大等优点。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
若非特别指出，实施例和对比例为组分、组分含量、制备步骤、制备参数相同的平行试验。所述喷雾干燥的设备为常州科润药化设备有限公司的LPG5型喷雾干燥机。
实施例1
本实施例的所制备的药物为布地奈德，包括以下原辅料：乙醇、布地奈德、硬脂酸镁、卵磷脂。
上述所述的吸入颗粒的制剂中，喷雾前驱体中的布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为98：1：1。
制备过程如下：
将布地奈德、卵磷脂溶于乙醇溶液中，并将硬脂酸镁分散于布地奈德卵磷脂乙醇液中。得到喷雾前驱体，进行喷雾干燥。
所述制备过程中的压力为6.9bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为120℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为80℃。
所述制备过程中的给料速度为5ml/min。
实施例2
本实施例的所制备的药物为布地奈德，包括以下原辅料：乙醇、布地奈德、硬脂酸镁、卵磷脂。
上述所述的吸入颗粒的制剂中，喷雾前驱体中的布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为95：3：2。
制备过程如下：
将布地奈德、卵磷脂溶于乙醇溶液中，并将硬脂酸镁分散于布地奈德卵磷脂乙醇液中。得到喷雾前驱体，进行喷雾干燥。
所述制备过程中的压力为6.9bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为120℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为80℃。
所述制备过程中的给料速度为5ml/min。
实施例3
本实施例的所制备的药物为布地奈德，包括以下原辅料：乙醇、布地奈德、硬脂酸镁、卵磷脂。
上述所述的吸入颗粒的制剂中，喷雾前驱体中的布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为92：5：3。
制备过程如下：
将布地奈德、卵磷脂溶于乙醇溶液中，并将硬脂酸镁分散于布地奈德卵磷脂乙醇液中。得到喷雾前驱体，进行喷雾干燥。
所述制备过程中的压力为6.7bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为120℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为80℃。
所述制备过程中的给料速度为5ml/min。
实施例4
本实施例与同实施例1的不同之处在于：布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为97：1：2。
实施例5
本实施例与同实施例1的不同之处在于：布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为96：1：3。
实施例6
本实施例与同实施例1的不同之处在于：布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为95：2：3。
实施例7
本实施例与同实施例1的不同之处在于：用饱和二棕榈酰磷脂酰胆碱替代卵磷脂。
实施例8
本实施例与同实施例1的不同之处在于：用磷脂酰甘油替代卵磷脂。
实施例9
本实施例与同实施例1的不同之处在于：用亮氨酸替代硬脂酸镁。
实施例10
本实施例与同实施例1的不同之处在于：用蔗糖硬脂酸酯替代硬脂酸镁。
实施例11
本实施例与同实施例1的不同之处在于：用胶态二氧化硅替代硬脂酸镁。
对比例1
本实施例基本同实施例1，不同之处在于：将制备过程中的硬脂酸镁与卵磷脂除去。
本实施例的所制备的药物为布地奈德，包括以下原辅料：乙醇、布地奈德。
上述所述的吸入颗粒的制剂中，喷雾前驱体中的布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为100：0：0。
制备过程如下：
将布地奈德溶于乙醇溶液中。得到喷雾前驱体，进行喷雾干燥。
所述制备过程中的压力为6.9bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为120℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为80℃。
所述制备过程中的给料速度为20ml/min。
对比例2
本实施例基本同实施例1，不同之处在于：将制备过程中的卵磷脂除去。
本实施例的所制备的药物为布地奈德，包括以下原辅料：乙醇、布地奈德、硬脂酸镁。
上述所述的吸入颗粒的制剂中，喷雾前驱体中的布地奈德与硬脂酸镁和卵磷脂的重量比例为97：3：0。制备过程如下：
将布地奈德溶于乙醇溶液，并将硬脂酸镁分散于布地奈德乙醇溶液中。得到喷雾前驱体，进行喷雾干燥。
所述制备过程中的压力为6.9bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为120℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为80℃。
所述制备过程中的给料速度为5ml/min。
对比例3
本实施例与同实施例1的不同之处在于：不同之处在于：
所述制备过程中的压力为6.9bar。
所述制备过程中的喷嘴进口温度为100℃。
所述制备过程中的喷嘴出口温度为60℃。
所述制备过程中的给料速度为20ml/min。
实施例1-11和对比例1-3中制备的干粉吸入剂进行如下测试：
1检测吸入颗粒粒径分布。
使用激光粒度仪得到粒径分布数据如下：
表1.吸入颗粒粒径
组别 X50(μm) X90(μm)
实施例1 2.23 3.02
实施例2 2.15 2.88
实施例3 2.47 3.37
实施例4 2.39 3.77
实施例5 2.55 3.86
实施例6 2.31 3.44
实施例7 2.60 3.89
实施例8 2.23 3.20
实施例9 2.40 3.65
实施例10 2.58 3.68
实施例11 2.39 3.51
对比例1 2.57 3.62
对比例2 2.34 3.11
对比例3 5.13 8.30
2.检测吸入颗粒敲击密度。
使用敲击密度测试机，到敲击密度数据如下：
表2.吸入颗粒敲击密度表
组别 敲击密度(g/cm2)
实施例1 0.30
实施例2 0.29
实施例3 0.30
实施例4 0.32
实施例5 0.33
实施例6 0.30
实施例7 0.33
实施例8 0.30
实施例9 0.33
实施例10 0.32
实施例11 0.31
对比例1 0.43
对比例2 0.38
对比例3 0.35
3.SEM电镜扫描检测发现，吸入颗粒的多孔总孔体积数据如下：
表3.吸入颗粒总孔体积表
结合表1、2对比实施例1-3和对比例1、2，本发明引入的分散剂和生产参数，可以稳定控制吸入颗粒的粒径和敲击密度等分体学参数。同时，提高了吸入颗粒的孔隙率。敲击密度降低说明了吸入颗粒的孔隙有了较好的提高。
综上所述，本发明在现有的药物微粉化制备方法喷雾干燥法中引入分散剂，增加了吸入颗粒的比表面积和孔隙度并得到了更小的敲击密度，提升了颗粒的几何学和空气动力学性能。同时，硬脂酸镁的加入能够进一步控制药物微粉化后的静电产生，提升颗粒制备的顺畅性。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。

Claims (4)

1.一种多孔性呼吸颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01，将活性物质和第一辅料溶于溶剂中，再加入第二辅料，混合，得到喷雾前驱体；
S02，进行喷雾干燥；
所述活性物质为布地奈德；
所述第一辅料为卵磷脂；
所述第二辅料为硬脂酸镁；
所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮中的至少一种；
所述活性物质、第一辅料和第二辅料的重量比例为（92-98）：（1-5）：（1-3）；
S02中，所述喷雾干燥的压力为6.7-6.9bar，所述喷雾干燥的喷嘴进口温度为110-130℃，所述喷雾干燥的喷嘴出口温度为75-85℃，所述喷雾干燥的给料速度为4-6ml/min。
2.根据权利要求1所述的多孔性呼吸颗粒的制备方法，其特征在于，所述活性物质、第一辅料和第二辅料的重量比例为95：3：2。
3.根据权利要求1或2所述的多孔性呼吸颗粒的制备方法，其特征在于，S02中，所述喷雾干燥的压力为6.8bar，所述喷雾干燥的喷嘴进口温度为120℃，所述喷雾干燥的喷嘴出口温度为80℃，所述喷雾干燥的给料速度为5ml/min。
4.根据权利要求1或2所述的多孔性呼吸颗粒的制备方法得到的多孔性呼吸颗粒。
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