CN116650449A - 一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法 - Google Patents

一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法；所述制备方法包括：(1)将布地奈德溶液A分散滴入至‑100～‑200℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；(2)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到‑5℃～15℃的含乳化剂的水溶液中，得到布地奈德超细晶体。布地奈德超细晶体的粒径可通过改变溶液A的浓度有效调节，所得超细晶体产品为粒度均一的椭球体，圆度值在0.6～1.0之间，CV值在20％～30％，平均粒径范围在1～10μm，晶型唯一，适合将其开发为吸入给药剂型，尤其适合开发为干粉吸入剂，工艺稳健，无须气流粉碎等后造粒过程，节能环保，可实现规模化制备生产。

Description

一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法
技术领域
本发明涉及药物微粒化领域，具体涉及一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法。
技术背景
根据我国疾病预防控制中心发布的《中国慢性病报告2021》数据，我国慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患病率为13.9％，呼吸系统疾病是导致死亡和残疾的主要原因，其中慢性阻塞性肺是导致死亡和残疾的第三大原因。哮喘是由多种炎性细胞参与的气道慢性炎症疾病，抗炎是哮喘维持治疗的关键，糖皮质激素是哮喘长期维持治疗的首选药物之一。
布地奈德，分子式为C25H34O6，分子量为430.534，CAS.NO：51333-22-3，是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，与其它糖皮质激素相比，其全身副作用如体重下降、淋巴组织与肾上腺皮质萎缩等相对较弱，在哮喘和COPD治疗中得到非常广泛的应用，目前是治疗哮喘和COPD治疗的首选药物。另外，布地奈德也是治疗中、重度节段性肠炎、溃疡性结肠炎等局部炎症性大肠疾病的首选药物。CN 115721734 A提出了一种负载布地奈德的固体脂质纳米颗粒复合物的制备方法，能够减少布地奈德在上消化道的释放，并在结肠环境中快速释放，提高布地奈德在结肠炎症部位中的药量，进而提升布地奈德的口服生物利用率。
对治疗肺部疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺疾病而言，吸入给药较其口服给药途径可将药物活性组分直接递送到支气管和肺部，避免胃肠道环境对活性药物的降解和肝首过效应，可大幅降口服给药剂量，降低药物的全身副作用，同时由于肺部吸收膜表面积大(～100m2)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)，因而用于肺部吸入给药还具有起效迅速的特点。目前市面上有关布地奈德吸入给药递送制剂有雾化吸入混悬液、吸入粉雾剂和吸入混悬剂，但是已开发的剂型或是因为效率低、不环保，或是难以长期维持其悬浮制剂的稳定性，从而一定程度上限制了布地奈德在肺部给药的应用。干粉吸入剂被认为是吸入治疗中最有前途的制剂。干粉吸入剂具有携带方便，易于操作，产品发展迅速，设备成本低和改善药物稳定性(药物以固体形式存在，处于干燥状态)等优点。
吸入给药的沉积(作用)部位很大程度上取决于药物颗粒尺寸，当颗粒粒径>10μm，粒子几乎全部沉降在口咽部；当颗粒粒径为5～10μm，粒子主要沉降在上呼吸道；当颗粒粒径为0.5～5um，粒子主要沉降在下呼吸道和肺内；而直径<0.5um的粒子吸入肺内后会悬浮于空气中，大部分粒子又随气流呼出体外。其中，干粉吸入剂对活性药物的粒径要求为1～5μm。颗粒的形态同样会影响吸入剂在肺部的沉积效率，有文献指出，球形颗粒沉积效果要优于细长颗粒的沉积效果。此外，由于药物活性组分的粒径小，具有较高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物质的表面，其分散性能与流动性能往往较差，同时，当颗粒尺寸缩小至微米级时，产品的结晶度往往会降低，甚至转变为无定形态，使得药物稳定性降低。因此，获得目标粒径范围、颗粒球形度好以及稳定晶型的超细晶体是将布地奈德制备成为干粉吸入剂的关键难题。
目前，常采用高压均质、喷雾干燥或者气流粉碎等方式以获得小粒径的布地奈德粉体。CN105534925A提出了一种基于喷雾干燥的方式将干粉吸入剂载体颗粒表面修饰为表面纳米级粗糙结构以提高干粉吸入剂的分散性和沉积效率，但是尚未确认药物是否为稳定晶型。CN101961320A采用高压均质技术制备了奈德纳米结晶，再将纳米混悬液冷制成气雾剂、口服或注射制剂，低于干粉吸入剂所需的粒度要求。溶析结晶是制备超细晶体常用的方式，但因为容易产生局部高过饱和度，导致产品粒度分布过宽。CN200610165255.9采用溶析结晶制备得到可用于吸入制剂的布地奈德超细粉体，产品形貌为细长梭状，粒度均一性较差。
因此，寻找一种粒度可调、流动性好、球形度高且粒度满足吸入给药的布地奈德超细晶体的制备方法及可实现工业化生产且经济投入低仍然是现有技术未解决的难题。
发明内容
为了克服现有吸入型布地奈德产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用冷冻溶解规律实现粒度可调的布地奈德超细晶体制备方法，所得超细晶体产品为粒度均一的椭球体，圆度在0.6～1.0之间，CV值在20％～30％，平均粒径范围在1～10μm，晶型唯一，适合将其开发为吸入给药剂型，尤其适合开发为干粉吸入剂，工艺稳健，无须气流粉碎等后造粒过程，节能环保，适合于工业化大生产。
本发明的技术方案如下：
(1)常温下配制布地奈德溶液A，然后将溶液A分散滴入至-100～-200℃的深冷环境，例如可以是-100℃、-120℃、-140℃、-160℃、-180℃或-200℃，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(2)将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到-5℃～15℃的含乳化剂的的水溶液中，例如可以是-5℃、-1℃、3℃、4℃、8℃、12℃或15℃，搅拌0.5～5h，例如可以是0.5、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h,得到布地奈德超细晶体。
所述步骤(1)中溶剂A选自溶剂选自低碳连醇类溶剂如(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇等)、乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、丙酮、甲酸、醋酸或二乙二醇乙醚中的一种或者两种的组合，布地奈德的浓度为10～130mg/mL，例如可以是10mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、70mg/mL、90mg/mL、110mg/mL或130mg/mL。当布地奈德的浓度不在本发明限定的范围之内时，后续搅拌过程会出现大量细小颗粒以及团聚体，最终产品粒径分布过宽，平均粒径过大，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
所述步骤(1)中溶液A分散滴入到深冷环境，液滴的平均体积控制在10～60μL之间时，例如可以是10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL或60μL。当溶液A液滴体积不在本发明限定范围之内时，微晶粒度分布较宽，平均粒度偏大，晶体团聚行为加剧，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
所述步骤(2)中水与所述步骤(1)溶液A的体积比为(1～25):1，例如可以是1:1、3:1、5:1、7:1、9:1、11:1、13:1、15:1、17:1、19:1、21:1、23:1或25:1。当反溶剂与所述步骤(1)溶剂A的体积比不在本发明限定范围之内时，后续搅拌过程中布地奈德晶核由于奥斯瓦尔德熟化团聚为粒度大、粒度分布宽的团聚体，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
所述步骤(2)中乳化剂选自十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十二烷基纤维素硫酸钠、磷脂、二软脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、泰洛沙伯、吐温80、司班20、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127中的一种或多种按任意配比混合组成。当乳化剂的种类不在本发明限定的范围之内时，所得产品为球形度差、粒度分布不均的团聚体，无法满足吸入给药的粒度要求。
所述步骤(2)中乳化剂水溶液中乳化剂与水的质量比为0.05％～0.5％，例如可以是0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％或0.5％。当乳化剂的加入量不在本发明限定的范围之内时，会导致分散在混合溶液中的布地奈德微晶团聚，产品为不规则纳米级或者微米级团聚物，产品粒径分布过宽，平均粒径过大。无法满足吸入给药的粒度要求。
所述步骤(2)中单位体积的搅拌功率维持在0.157～1.325kW/m3之间，例如可以是0.157kW/m3、0.314kW/m3、0.471kW/m3、0.628kW/m3、0.785kW/m3、0.942kW/m3、
1.099kW/m3、1.256kW/m3或1.325kW/m3，当单位体积的搅拌功率不在本发明限定的范围之内时，会导致分散在混合溶液中的布地奈德微晶平均粒径过大且粒度分布不均。
所述步骤(2)中布地奈德超细晶体粒径可以通过改变所述步骤(1)中溶液A的浓度有效调节，为了实现液滴在数秒内骤冷固化，所述步骤(1)中分散的液滴的体积相对较小，并且深冷温度足够低，液滴骤冷固化获得的类球形颗粒是溶剂固体与分散且粒度均匀的纳米级布地奈德粒子的复合物。所得类球形复合颗粒在含乳化剂的水溶液悬浮过程中，乳化剂通过电荷相互作用将分散在悬浮液中的纳米级布地奈德粒子群相结合，同时乳化剂加速了纳米粒子群奥斯瓦尔德熟化过程，最终在相对短暂的时间内形成微米级布地奈德颗粒。
在一定范围内，随着溶液A浓度增加，液滴骤冷固化形成的复合颗粒中，布地奈德微粒仍维持在纳米级尺寸且粒度无明显改变，单位体积的混悬液中纳米布地奈德粒子数增加，粒子群的电荷量增加，为了达到电荷平衡，分散在悬浮液中的纳米级布地奈德粒子结合为更大的粒子群，后续熟化形成更大的超细晶体。与此同时，浓度增加，混悬液奥斯瓦尔德熟化过程需要的时间也相应增加。当溶液A浓度继续增加时，骤冷固化形成的类球形复合颗粒中的的布地奈德微粒径有所增大，单位体积的混悬液中纳米布地奈德粒子数反而下降，粒子群的电荷量相应减小，悬浮液中的布地奈德微粒群结合量减少，后续熟化过程形成的微晶粒径减少。
所述制备方法还包括所述步骤(2)中搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。
所述固液分离的方式为离心过滤。
所述清洗是用水清洗3-5次。
所述干燥条件为冷冻干燥，冷冻温度为-85～-105℃，例如可以是-85℃、-90℃、-95℃、-100℃或-105℃，干燥时间12～48h，例如可以是12h、20h、24h、36h、40h或48h。所述布地奈德超细晶体产品为粒度均一的椭球体，圆度值在0.6～1之间，例如可得到0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1.0的产品，CV值在20％～30％之间，例如可得到
20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的产品，粒径范围在1～10μm，例如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm，产品晶型唯一，适合将其开发为吸入给药剂型，尤其适合开发为干粉吸入剂，工艺稳健，无须气流粉碎等后造粒过程，节能环保，适合于工业化大生产。
上述方法中具有以下有益效果：
a)本方法得到布地奈德超细晶体形貌为球形度高的椭球体，圆度值在0.6～1.0之间，相较其它形貌(例如：纤维状、薄片状、粉末状)大大改善了形貌和流动性等产品粉体性能，有利于将其开发为吸入制剂。
b)本方法所得晶体产品是热力学稳定晶型，确保了产品的热力学稳定性，产品粒径范围在1～10μm，CV值在20％～30％之间，并可实现不同粒度区间的超细晶体“定制”，生物利用度高，适合将其开发为吸入给药剂型，尤其适合开发为干粉吸入剂。
c)本方法制备工艺简洁，制备效率高，工艺稳健、易调控，可一步制得粒度、粒形、粒径满足吸入给药的布地奈德超细晶体，无须气流粉碎等后处理过程，节能环保，可实现规模化制备生产。
附图说明
图1：本发明实施例中制备出的布地奈德超细晶体的XRD粉末衍射图谱；
图2：本发明实施例1中布地奈德超细晶体的SEM照片(标尺为20μm)；
图3：本发明实施例2中布地奈德超细晶体的SEM照片(标尺为20μm)；
图4：本发明实施例3中布地奈德超细晶体的SEM照片(标尺为20μm)；
图5：本发明实施例4中布地奈德超细晶体的SEM照片(标尺为20μm)；
图6：对本发明实施例1、2、3、4布地奈德超细晶体圆度分布图；
图7：对本发明实施例1、2、3、4布地奈德超细晶体粒度分布图。
具体实施方式
实施例1：
(1)分别配制浓度为10mg/mL的布地奈德-二乙二醇乙醚溶液与浓度为0.05％(w/v)的吐温80水溶液，其中水的用量是二乙二醇乙醚用量的1倍(v/v)；布地奈德-二乙二醇乙醚溶液常温保存，吐温80水溶液维持在-5℃；
(2)将布地奈德-二乙二醇乙醚溶液分散滴入至-100℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(3)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到-5℃的吐温80 水溶液中，维持单位体积的搅拌功率1.325kW/m3，搅拌时长为0.5h,得到布地奈德超细晶体。
产品的XRD图谱(XRD型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图1，在5～40°的2θ区间，布地奈德超细晶体与原料的峰谱图一致，表明产品与原料均为FormI晶型(稳定晶型)，确保了产品的稳定性；产品的扫描电镜图见图2，所述布地奈德超细晶体为均一的椭球体；基于image J对颗粒群的尺寸分析表明，产品圆度均值为0.889(见图6)；粒径范围在2～4μm，平均粒径为2.662μm(见图7)，CV值为23.6％，100％的产品颗粒粒径落在1～5μm，满足吸入给药粒度要求。
实施例2：
(1)分别配制浓度为50mg/mL的布地奈德-乙二醇溶液与浓度为0.2％(w/v)的泊洛沙姆F127水溶液，其中水的用量是乙二醇用量的11倍(v/v)；布地奈德-乙二醇溶液常温保存，泊洛沙姆F127水溶液维持在0℃；
(2)将布地奈德-乙二醇溶液分散滴入至-130℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(3)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到0℃的泊洛沙姆F127水溶液中，维持单位体积的搅拌功率0.936kW/m3，搅拌时长为2h,得到布地奈德超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；产品的扫描电镜图见图3，所述布地奈德超细晶体为均一的椭球体；图6显示产品的圆度均值为0.877；图7显示产品粒径范围在3～5μm，平均粒径为3.691μm，CV值为24.2％，100％的产品颗粒粒径落在1～5μm，满足吸入给药粒度要求。
实施例3：
(1)分别配制浓度为90mg/mL的布地奈德-N-甲基吡咯烷酮溶液与浓度为0.35％
(w/v)的大豆卵磷脂水溶液，其中水的用量是N-甲基吡咯烷酮用量的18倍(v/v)；布地奈德-N-甲基吡咯烷酮溶液常温保存，大豆卵磷脂水溶液维持在8℃；
(2)将布地奈德-N-甲基吡咯烷酮溶液分散滴入至-160℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(3)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到维持在8℃的大豆卵磷脂水溶液中，维持单位体积的搅拌功率0.546kW/m3，搅拌时长为3.5h,得到布地奈德超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；产品的扫描电镜图见图4，所述布地奈德超细晶体为均一的椭球体；图6显示产品的圆度均值为0.823；图7显示产品粒径范围在4.5～11.5μm，平均粒径为7.87μm，CV值为27.8％，93％的产品颗粒粒径落在10μm以内。
实施例4：
(1)分别配制浓度为130mg/mL的布地奈德-丙酮溶液与浓度为0.5％(w/v)的十二烷基硫酸钠水溶液，其中水的用量是丙酮用量的25倍(v/v)；布地奈德-丙酮溶液常温保存，十二烷基硫酸钠水溶液维持在8℃；
(2)将布地奈德-丙酮溶液分散滴入至-200℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(3)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到维持在15℃的十二烷基硫酸钠水溶液中，维持单位体积的搅拌功率0.157kW/m3，搅拌时长为5h,得到布地奈德超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；产品的扫描电镜图见图5，所述布地奈德超细晶体为均一的椭球体；图6显示产品的圆度均值为0.822，图7显示产品粒径范围在3.5～6.25μm，平均粒径为4.801μm，CV值为24.5％，100％的产品颗粒粒径落在1～10μm，82％的产品颗粒粒径落在5μm以内，满足吸入给药粒度要求。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于，深冷环境温度为-80℃。
根据产品PXRD图谱结果，判断布地奈德产品以晶体形式存在，薄片状晶习，最终产品为团聚体，圆度为0.535，产品平均粒径范围在10～100μm，CV值40％，未获得颗粒粒径低于5μm的超细产品，无法直接用作吸入给药，测试方法同实施例1。
对比例2：
与实施例1的区别仅在于，溶液中布地奈德浓度为150mg/mL。
根据产品PXRD图谱结果，判判断布地奈德产品以晶体形式存在。产品为不规则椭球体，圆度为0.589，产品平均粒径范围在7～55μm，CV值在37％，未获得颗粒粒径低于5μm的超细产品，无法直接用作吸入给药，测试方法同实施例1。
对比例3：
与实施例1的区别仅在于，溶液中吐温80水溶液的浓度为0.65％(w/v)。
根据产品PXRD图谱结果，判判断布地奈德产品以晶体形式存在。产品为不规则椭球体，圆度为0.603，产品平均粒径范围在3～37μm，CV值在35％，粒径低于5μm的布地奈德超细晶体不足10％，无法直接用作吸入给药，测试方法同实施例1。
对比例4：
与实施例1的区别仅在于，水的用量是二乙二醇乙醚用量的30倍(v/v)。
根据产品PXRD图谱结果，判断布地奈德产品以晶体形式存在。产品为不规则椭球体的聚结体，圆度为0.488，产品平均粒径范围在1～88μm，CV值在42％，分散性差，粒径低于5μm的布地奈德超细晶体不足5％，无法直接用作吸入给药，测试方法同实施例1。
通过实施例1和对比例1的对比可知，当深冷环境温度不在本发明的限定范围之内时，产品晶体形貌由规则的椭球体变成了片状的团聚体，产品粒度分布更宽，平均粒度更大。这是因为骤冷温度过高，布地奈德二乙二醇乙醚溶液固化为类球形复合颗粒过程中，布地奈德晶核析出推动力降低，晶核析出速率降低，晶核通过快速生长形成大的片状微晶体，微晶体穿透固体溶剂层相互连接，最终形成片状微晶团聚体。
通过实施例1和对比例2的对比可知，当溶液浓度不在本发明的限定范围之内时，产品微不规则椭球体，产品粒度分布更宽，平均粒度更大。这是因为当布地奈德的浓度超过临界浓度时，随着浓度增加，液滴在深冷环境冷冻固化过程中，微晶与微晶间因接触面积增大，导致复合颗粒存在若干微晶的聚集体，另外，浓度增加，布地奈德微晶尺寸整体增加，导致后续悬浮产生的奥斯瓦尔德熟化过程，产品的粒径分布更宽，平均粒径也偏大。
通过实施例1和对比例3的对比可知，当乳化剂浓度不在本发明的限定范围之内时，产品微不规则椭球体，产品粒度分布更宽，平均粒度更大。这是因为当乳化剂浓度超过临界胶束浓度时，布地奈德微晶在悬浮过程反而容易团聚在一块，使得最终产品平均粒径增加，粒度分布变宽。
通过实施例1和对比例4的对比可知，当水的用量与溶剂A的体积比不在本发明限定范围之内时，后续搅拌过程中布地奈德晶核由于奥斯瓦尔德熟化团聚为粒度更大、粒度分布更宽的团聚体，无法满足吸入给药的粒度粒形要求。
本发明公开和提出的一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变布地奈德溶液浓度、深冷环境温度、溶剂A与水用量的比例、乳化剂种类、单位体积的搅拌功率或者溶剂A的种类来得到粒度分布更加集中、平均粒径更小、圆度更大的布地奈德超细晶体产品，并可以通过调控布地奈德溶液浓度这一关键参数来得到不同粒度的可用作吸入给药的布地奈德超细晶体。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将布地奈德溶液A分散滴入至-100～-200℃的深冷环境，液滴迅速固化为类球形复合颗粒；
(2)在搅拌的作用下，将步骤(1)中所述固化的类球形复合颗粒加入到-5～15℃的含乳化剂的水溶液中，得到布地奈德超细晶体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中溶液A，溶质为布地纳德，溶剂为低碳链醇、乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、丙酮、甲酸、醋酸或二乙二醇乙醚中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述低碳链醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇中的任意一种或至少两种的组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中溶液A中布地奈德的浓度为10mg/mL～130mg/mL。
优选地，所述步骤(1)中溶液A的液滴平均体积为10μL～60μL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中乳化剂选自十八烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、胆酸钠、柠檬酸钠、海藻酸钠、十二烷基纤维素硫酸钠、磷脂、二软脂酰卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、泰洛沙伯、吐温80、司班20、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中乳化剂水溶液中乳化剂与水的质量比为0.05％～0.5％。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中含乳化剂的水溶液与布地奈德溶液A的体积比为(1～25):1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中搅拌功率为0.157～1.325kW/m3，搅拌时长为0.5～5h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括所述步骤(2)中搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥；
优选地，所述固液分离的方式为离心过滤；
优选地，所述清洗为用水清洗3-5次；
优选地，所述干燥条件为冻干，冷冻温度为-85～-105℃，干燥时间12～48h。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体；
优选地，所述吸入型布地奈德超细晶体为粒度均一的椭球体，圆度为0.6～1.0；
优选地，所述吸入型布地奈德超细晶体的粒度的变异系数(CV值)为20％～30％；
优选地，所述吸入型布地奈德超细晶体的平均粒径为1～10μm。
10.根据权利要求9所述的粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体在制备抗哮喘药物中的应用。
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