CN116421585A - 一种混悬型布地奈德吸入气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种混悬型布地奈德吸入气雾剂及其制备方法。布地奈德吸入气雾剂包括布地奈德、磷脂和氯化钙；采用高压均质结合喷雾干燥技术制备布地奈德微粉颗粒，不使用全氟溴辛烷。布地奈德吸入气雾剂的微细粒子百分比(Fine partical fraction，FPF)高，递送剂量均一性RSD小于等于15％。本发明方法制备的混悬型布地奈德吸入气雾剂，微细粒子剂量高、递送剂量均一性好。

Description

一种混悬型布地奈德吸入气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种混悬型布地奈德吸入气雾剂及其制备方法。
背景技术
活性成分布地奈德是高度选择性的吸入型糖皮质激素，具抗炎，解痉，平喘的作用，以其高效性和安全性成为临床上用于治疗支气管哮喘的首选药物。
吸入制剂是目前治疗哮喘的最佳途径，吸入肺内的药物避免了胃肠道的首过效应和降解作用，以较高的浓度快速的达到靶向部位，起效迅速，药用剂量远远低于全身给药，避免了全身给药可能带来的副作用。目前吸入制剂主要包括吸入气雾剂(溶液型和混悬型)、粉雾剂、雾化吸入剂等，吸入气雾剂是最方便携带、使用和相对造价低的一类吸入制剂。
对于气雾剂，粒径大小是决定药物能否到达肺部的关键因素，粒径在0.5μm和5μm之间的药物主要沉降在肺部支气管和细支气管，大于10μm的颗粒主要沉积在口咽部，0.5μm的颗粒易随气流被呼出体外，因此粒径在0.5μm和5μm之间的药物最适于肺部给药。可通过气流粉碎法直接将药物的粒径减小至理想粒径。降低药物粒径可提高肺部沉积，但只有原料药和抛射剂的混悬型气雾剂存在诸多共性问题，如沉降速度快、粒度分布宽、递送均匀性差等，添加一定量的助悬剂可提高其递送剂量均一性，但同时又增大了粒径，导致肺部沉积降低。
有人采用共悬浮给药技术，将表面多孔的低密度磷脂微球载体吸附不同密度的药物晶体，与抛射剂一起加入到瓶中制备成气雾剂，提高药物递送剂量均一性和微细粒子剂量。该气雾剂使用二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、全氟溴辛烷、氯化钙等作为辅料，但全氟溴辛烷等辅料成本相对较高，制备工艺复杂，且需要回收溶剂装置。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中的问题的至少之一或者至少提供一种商业选择。
本发明提供一种混悬型布地奈德吸入气雾剂及其制备方法，至少能够解决吸入气雾剂递送剂量不均一的问题，又能获得微细粒子剂量高的吸入气雾剂，造价成本相对较低。
一种布地奈德吸入气雾剂，包括：布地奈德、磷脂和抛射剂；所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径(MMAD)为1-8μm，微细粒子百分比(FPF)为20％-70％，递送剂量均一性(RSD)小于等于15％。
进一步地，所述布地奈德吸入气雾剂的递送剂量均一性小于等于5％，例如2-5％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂的递送剂量均一性为1％、2％、3％、3.4％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径为2.8-3.2μm，微细粒子百分比为45％-50％，递送剂量均一性小于等于5％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径为3μm，微细粒子百分比为48％，递送剂量均一性为3-3.4％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂的几何标准偏差(GSD)为1-2，例如1.50-1.67。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德的质量百分比为0.05％-2％，例如0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.328％、0.33％、0.35％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂中，氯化钙的质量百分比为0.001％-0.1％或0.01％-0.05％；具体例如0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂中，磷脂的质量百分比为0.02％-0.15％，或0.03％-0.1％；例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂中，磷脂和氯化钙的摩尔比为(1-6):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1。
进一步地，所述布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德与磷脂(例如氢化磷脂(HSPC)的质量比为10:(0.5-3.5)，或10:(1-3)；具体例如10:0.5、10:1、10:2、10:3、10:3.5。
在一些实施例中，所述抛射剂具体例如HFA134a(四氟乙烷)。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂的整个制备过程不使用全氟溴辛烷等任何有机溶剂。
在一些实施例中，所述布地奈德吸入气雾剂不包括全氟溴辛烷。
本发明还提供上述布地奈德吸入气雾剂的制备方法，包括：
1)提供含有氯化钙的磷脂乳液；
2)将布地奈德药粉加入到所述磷脂乳液中，制成布地奈德混悬液；
3)将所述布地奈德混悬液进行高压均质；
4)将经高压均质后的布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉；
5)将所述布地奈德微粉制成布地奈德吸入气雾剂。
根据本发明实施例，所述含有氯化钙的磷脂乳液以纯化水作为介质。
根据本发明实施例，所述含有氯化钙的磷脂乳液中，磷脂和氯化钙的摩尔比为(1-6):1。本发明人研究发现，添加氯化钙可以显著降低喷干后的布地奈德微粉颗粒的粒径，氯化钙可以提高磷脂的相变温度，从而提高气雾剂稳定性。
根据本发明实施例，所述含有氯化钙的磷脂乳液中，所述磷脂的质量百分比为0.05％-5％，可选0.05％-1％；根据本发明实施例，所述磷脂可选自HSPC、大豆卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂分子(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)中的一种或几种。
氢化磷脂是对磷脂加以氢化，将磷脂中的不饱和键转化为饱和键。氢化磷脂的熔点升高，保持固体的形状，可塑性增强，也避免了磷脂中不饱和团的易氧化的问题，稳定性、乳化性、渗透性、分散性比未氢化的磷脂更有优势。磷脂中的阴离子磷酸基与钙离子结合，可显著提高磷脂的相变温度，使制剂更稳定。
根据本发明实施例，所述含有氯化钙的磷脂乳液具体制备方法包括：以纯化水作为介质，加入磷脂和氯化钙，进行乳化。所述乳化的温度可选为40℃-95℃，优选50-80℃。乳化过程还包括高速分散的步骤，通常高速分散10-30min，使其充分乳化。所述高速分散的速度一般为1000-15000rpm，例如9000rpm。
根据本发明实施例，所述布地奈德混悬液中，布地奈德的质量百分比为0.1％-10％，可选为0.5％-3％。
根据本发明实施例，所述布地奈德混悬液的具体制备方法包括：将布地奈德药粉加入到乳液中，进行预分散(10-30min)，分散的温度为40℃-95℃，可选为50℃-90℃，例如80℃。
根据本发明实施例，所述高压均质的压力为10000psi-30000psi，可选为15000psi-30000psi；循环次数为5-80次，例如20-70次；具体例如5次、6次、10次、20次、30次、40次、50次、60次、70次、80次。
根据本发明实施例，所述高压均质的压力为15000psi-30000psi，循环次数为60-80次。
根据本发明实施例，所述高压均质时，在压力10000psi-30000psi条件下循环次数至少为60次。
本发明研究发现，高压均质是一种有效的减少颗粒和液滴大小的方法，将颗粒或液滴处理成微米或纳米尺寸，以稳定的分散体或乳液用于进一步处理，可通过喷雾干燥获得高质量的颗粒。
通常情况下，可采用本领域常规喷雾干燥方式，本发明不做特别限定。
根据本发明一些具体实施例，所述喷雾干燥的入口温度80-170℃，可选为90-150℃；具体例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃。
在一些具体实施例中，使用B290喷雾干燥仪(瑞士BUCHI)进行干燥。具体地，抽气速率20-40m3·h-1；可选为25-38m3·h-1；雾化流量335-2293L·h-1；雾化流量计高度25-65mm；进料速率1-30ml·min-1，可选为2-10ml·min-1。
本发明中采用高压均质工艺结合喷雾干燥技术可制备出磷脂(例如氢化磷脂)包覆的布地奈德微粉颗粒，并且布地奈德的结构和晶型未发生明显改变。
根据本发明实施例，所述布地奈德微粉的X10为0.45-0.62μm，X50为1.70-2.16μm，X90为3.19-4.40μm，平均体积粒径(VMD)为1.83-2.45μm，粒径分布宽度(SPAN)为1.60-1.75。
根据本发明具体实施例，所述布地奈德微粉的X10为0.45μm，X50为1.70μm，X90为3.19μm，平均体积粒径(VMD)为1.83μm，粒径分布宽度(SPAN)为1.61。
根据本发明实施例，可将所述布地奈德微粉按本领域常规方法制成布地奈德吸入气雾剂，本发明不做特别限定。根据本发明实施例，具体包括将所述布地奈德微粉加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂(HFA134a)，制备成布地奈德吸入气雾剂。
根据本发明实施例，所述布地奈德吸入气雾剂的制备过程中不添加全氟溴辛烷。
本发明还提供上述布地奈德微粉，其由氯化钙、磷脂和布地奈德药粉制成。具体地，其制备方法包括：提供含有氯化钙的磷脂乳液；将布地奈德药粉加入到所述磷脂乳液中，制成布地奈德混悬液；将所述布地奈德混悬液进行高压均质；将经高压均质后的布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉。详细制备方法参见上文。
具体地，所述布地奈德微粉中，磷脂和氯化钙的摩尔比为(1-6):1；和/或，所述布地奈德微粉中，布地奈德与磷脂的质量比为10:(0.5-3.5)。
本发明上述布地奈德微粉可用于制备布地奈德吸入气雾剂。
本发明还提供上述方法制备的布地奈德吸入气雾剂，其由上述布地奈德微粉制成。
只含微粉化原料药的气雾剂沉降速度快、粒度分布宽、递送均匀性差。本发明加入一定量的磷脂，通过高压均质工艺和喷雾干燥工艺包覆布地奈德，改变其表面性质。先高温乳化磷脂，将微粉化后的布地奈德微粉投入到高温下的乳液中，使其充分润湿，经过高速分散预处理，然后进行高压均质，再经过喷雾干燥得到混合微粉，最后制备成微细粒子剂高、递送剂量均一良好的吸入气雾剂。
与未加氯化钙的样品相比，加氯化钙的HSPC乳液更稳定，喷干后的布地奈德微粉颗粒粒径更小，制备的气雾剂混悬状态也更好。相对于共悬浮技术制备的气雾剂，本发明制备的气雾剂肺部沉积量更高，辅料比例更少，制备过程不使用全氟溴辛烷等任何有机溶剂。
本发明方法制备的混悬型布地奈德吸入气雾剂，微细粒子剂量高、递送剂量均一性好。
附图说明
图1为实验1中不同样品的粒度分布(n＝3)。
图2为实验1中不同样品的电镜扫描图(×40 000)。
图3为实验1中不同样品的红外光谱图。
图4为实验1中不同样品的X射线衍射图。
图5为实验1中不同样品的DSC曲线。
图6为实验1中(a)-气雾剂和(h)-气雾剂静置不同时间后的混悬状态；其中，A.静置3s后的对比；B.静置10s后的对比；C.静置30s后的对比；D.静置60s后的对比；图6的A、B、C、D中左侧的样品为(a)-气雾剂，右侧的样品为(h)-气雾剂。
图7表示实验1中(a)-气雾剂静置3s、10s、60s后的递送剂量均一性。
图8表示实验1中(h)-气雾剂静置3s、10s、60s后的递送剂量均一性。
图9为实验1不同布地奈德气雾剂在新一代药用撞击器(NGI)中的沉积数据(n＝3)。
图10为实验2中不同乳液对比结果；其中，图左侧为氢化磷脂乳液I；图右侧为氢化磷脂乳液II。
图11为实验2中不同布地奈德气雾剂混悬状态对比结果，图11中左侧的样品为气雾剂I，右侧的样品为气雾剂II。
图12为实验4中不同布地奈德微粉颗粒的粒径分布。
图13为实验4中不同布地奈德气雾剂的递送剂量均一性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下除特殊说明外，布地奈德药粉(即原料药)的粒径：X10＝0.51μm，X50＝1.53μm，X90＝3.15μm。
实施例1
称取氢化磷脂0.3g和氯化钙(氢化磷脂与氯化钙的摩尔比为2:1)，用100g 80℃纯化水作为介质制备氢化磷脂乳液，保持80℃恒温，伴随磁力搅拌模式，持续搅拌10min，氢化磷脂被完全乳化；称取布地奈德药粉1g于氢化磷脂乳液中，高速分散10min，转速为9000rpm，分散时保持80℃恒温；预处理后，对布地奈德混悬液进行高压均质，压力为30000psi，循环次数为60次；对布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉。将布地奈德微粉加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂HFA134a，制备成布地奈德吸入气雾剂。其中，气雾剂中，布地奈德质量占比为0.3％，每揿含布地奈德200μg。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于：对布地奈德混悬液进行高压均质的循环次数为20次。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于：对布地奈德混悬液进行高压均质的循环次数为40次。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于：未对布地奈德混悬液进行高压均质；喷雾干燥得到布地奈德微粉。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于：制备氢化磷脂乳液时使用100g纯化水和0.1g氢化磷脂；且未对布地奈德混悬液进行高压均质；喷雾干燥得到布地奈德微粉。布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德质量占比为0.1％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于：制备氢化磷脂乳液时使用100g纯化水和0.2g氢化磷脂；且未对布地奈德混悬液进行高压均质；喷雾干燥得到布地奈德微粉。布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德质量占比为0.16％。
实验1
本实验所用样品见下表1。
表1样品
编号 样品
(a) 布地奈德原料药
(b) 氢化磷脂(HSPC)
(c) 无水氯化钙
(d) 氢化磷脂-无水氯化钙微粉
(e) 实施例4中制备的布地奈德微粉
(f) 实施例2中制备的布地奈德微粉
(g) 实施例3中制备的布地奈德微粉
(h) 实施例1中制备的布地奈德微粉
样品(a)及样品(e)至样品(h)采用相同的布地奈德原料药。
样品(d)的制备：按与实施例1相同的方法制备氢化磷脂乳液，喷雾干燥，得到样品(d)。
粒度分布
采用激光衍射法检测布地奈德原料药和各样品微粉颗粒的粒度分布，采用R1镜头，检测压力为2.0bar，进样速度为40mm·min-1。检测结果如图1和下表2所示(实施例5和6制备的布地奈德微粉检测结果也列于表2)。结果发现，未经均质对布地奈德混悬液直接喷雾干燥得到的样品(e)布地奈德微粉颗粒相对于原料药的粒径有明显的增长，X50从1.53μm增长到2.21μm，X90从3.15μm增长到4.68μm。这主要是由于氢化磷脂的包覆使得颗粒整体粒径增大。随着高压均质次数的增多，得到的布地奈德微粉颗粒粒径在逐渐降低，高压均质60次样品(h)布地奈德微粉颗粒的X10、X50及X90已接近原料药的粒径。
表2
Figure BDA0004221873320000101
形貌
颗粒的形貌可能直接影响最终气雾剂的质量特性，因此采用扫描电镜(SEM)观察微粉颗粒形貌，在1kV波束加速电压下，对各样品在不同时间点的形态进行成像。如图2所示，样品(a)布地奈德原料药呈不规则状，未经均质对布地奈德混悬液直接喷雾干燥得到的样品(e)布地奈德微粉颗粒出现了明显的颗粒聚集现象，经高压均质结合喷雾干燥得到的布地奈德微粉颗粒，如样品(f)、样品(g)、样品(h)表现为多颗粒聚集成的球状团块，均质60次微粉颗粒中球状团块更小，形成球状团块的单个颗粒也更小。
结构表征
为了研究喷雾干燥后各微粉颗粒中几种物质是简单的物理混合还是相互之间发生了其他相互作用，采用红外光谱(FT-IR)检测各样品的结构，测试方法为：采用KBr压片，在400～4000cm-1进行扫描。如图3所示，样品(e)、样品(f)、样品(g)、样品(h)在波长3492cm-1、2956cm-1、2933cm-1、1723cm-1、1667cm-1、1098cm-1存在明显的特征峰，与原料药峰型、峰位一致，表明高压均质结合喷雾干燥以及磷脂包覆作用未改变布地奈德颗粒的结构。在样品(d)及样品(e)、样品(f)、样品(g)、样品(h)中无水氯化钙1614cm-1的特征峰消失，原因是磷脂中的磷酸基与钙离子相互作用，形成了复合物。
晶型
通过粉末X射线衍射技术(PXRD)检测样品的晶体性质，探究原料药在高压均质和喷雾干燥过程中晶型是否发生变化。用Cu K靶射线扫射，在3°～50°范围内，扫描速度10min-1，扫描步长0.02°，管压为40kV，管电流为100mA进行扫描，分析其晶体变化。结果见图4。
喷雾干燥后的4份布地奈德微粉颗粒即样品(e)、样品(f)、样品(g)、样品(h)在2θ为6.1°、10.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.5°、15.4°、16.0°、16.9°、18.5°、21.1°、21.4°、22.8°、23.2°时出现明显的衍射峰，与布地奈德原料药的峰位一致，表现出较高结晶性，说明了高压均质结合喷雾干燥以及磷脂包覆作用未改变布地奈德的晶型。样品(d)在5.4°、21.5°出现衍射峰，对布地奈德的衍射峰影响较小。
相变温度
品中存在磷脂，提高磷脂相变温度可提高气雾剂稳定性，通过差示扫描量热法(DSC)检测相变温度。参数：温度下限为35℃，温度上限为270℃，以20℃·min-1的速率从30℃升温至270℃，在氮气保护下，将10mg左右样品分别置于铝制盘中。图5为不同微粉颗粒的DSC曲线，喷干后的4份布地奈德微粉颗粒即样品(e)、样品(f)、样品(g)、样品(h)DSC曲线与布地奈德原料药即样品(a)DSC曲线都只有一个吸热峰。4个喷雾干燥后的布地奈德微粉颗粒的吸热峰温度较低，约为249℃，原料药(a)约260℃，这可能与粒径减小及高温下HSPC对布地奈德的助熔作用有关。样品(b)中125℃有明显的磷脂吸热相变峰，而加入无水氯化钙后喷雾干燥所得的样品(d)及样品(e)-样品(h)中磷脂相变峰消失，与FT-IR表现出的特性一致。磷脂中的阴离子磷酸基与钙离子结合，可显著提高磷脂在微粉中的相变温度。
气雾剂体外评价
混悬状态
混悬型气雾剂要求具有良好的混悬状态，才能保证良好的递送剂量均一性等质量特性，用透明的PET瓶做为罐体制备(a)-气雾剂和(h)-气雾剂。
(a)-气雾剂的制备方法：将布地奈德原料药加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂HFA134a，制备成布地奈德吸入气雾剂。其中，布地奈德原料药与抛射剂HFA134a的质量比例为1:304。
(h)-气雾剂：即实施例1中制备的布地奈德吸入气雾剂。
将气雾剂振摇5s后静置，观察3s、10s、30s、60s的混悬状态并拍照。如图6所示，(a)-气雾剂在3s时已发生了絮凝现象，10s絮凝更为明显，并出现明显的沉降现象，60s时大部分已沉降；而(h)-气雾剂在开始静置至60s，都能保持很好的混悬状态，无絮凝和沉降现象。
递送剂量均一性
检测方法
采用DUSA管法评价递送剂量均一性，即检测多次测定的递送剂量与平均值的差异程度。取气雾剂1罐，振摇5s，弃去前5揿，组装适配器、DUSA管，设置气体流速为28.3L·min-1(±2％)，将吸入装置插入适配器内，静置3s后喷射(静置10s及60s后喷射同)1次，抽气5s，取下吸入装置。用甲醇清洗滤纸、适配器及DUSA管内部，合并清洗液并稀释至50mL量瓶中，摇匀，经0.45μm PTFE膜过滤，取续滤液作为递送剂量均一性的供试品溶液。用HPLC依次测定第1、2、3、50、51、52、53、98、99、100揿的递送剂量，共10揿。
如图7所示，静置3s后喷射的(a)-气雾剂前、中、后10揿药物相对平均值百分比都在中国药典规定值75％～125％之内，但静置10s、60s后气雾剂前、中、后多揿药物的相对平均值百分比明显超出了规定值，静置3s、10s、60s后气雾剂的递送剂量均一性RSD值(相对标准偏差)分别为14.4％、35.1％、46.4％，表明递送剂量均一性差。
如图8所示，静置3s、10s、60s后的(h)-气雾剂前、中、后10揿药物相对平均值百分比都在规定值范围内，静置3s后的相对平均值百分比更是在94％～106％的范围之内，且RSD值为3.4％，体现出良好的递送剂量均一性。
空气动力学粒径分布
颗粒的粒径对FPF有影响，粒径相对越小，FPF值越高。
检测方法：吸入气雾剂的APSD决定了药物颗粒在呼吸道的沉降部位，是吸入气雾剂最为重要的质量特性。根据《中华人民共和国药典》2020年版四部通则<0951>检测，将新一代撞击器(Next Generation Impactor，NGI)的出口与真空泵相连，调节气体流量使L型连接管进口处的气体流速为30L·min-1(±2％)。开启真空泵，振摇吸入装置5s后立即揿射1次；取下吸入装置振摇5s，重新插入吸嘴适配器内，喷射第2次，直到完成10揿。在最后一次揿射后，取下吸入装置，关闭真空泵。用甲醇清洗回收喉管至100mL量瓶中，分别用甲醇清洗驱动器、适配器、第4收集层、第5收集层至相应的50mL量瓶中，清洗回收第1、2、3、6及moc收集层至25mL量瓶中，清洗回收第7收集层至10mL量瓶中，继续用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。moc收集层经0.45μm PTFE膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。用HPLC进行含量检测，按外标法以峰面积计算各分布层的药物沉积量，将各级的药物沉积量输入专用软件，可得到相关评价参数，如FPF、MMAD及GSD。
本实验采用NGI(新一代药用撞击器)以(a)-气雾剂和(h)-气雾剂进行APSD(空气动力学粒径分布)实验数据的对比。如表3、图9所示，(a)-气雾剂和(h)-气雾剂都获得接近一致的高FPF值，分别为51.91％、48.39％；(h)-气雾剂的MMAD值(质量中位空气动力学直径)比(a)-气雾剂稍大，GSD接近一致。
表3不同气雾剂的FPF、MMAD、GSD结果(x±s，n＝3)
样品名称 FPF(％) MMAD(μm) GSD
(a)-气雾剂 51.91±0.02 2.66±0.1 1.68±0.03
(h)-气雾剂 48.39±0.01 3.09±0.02 1.67±0.01
用相同的方法检测，实施例2-3布地奈德吸入气雾剂均具有良好的混悬状态。
结果说明
由图6至图9可以说明，本发明布地奈德吸入气雾剂的优势在于FPF高，摇晃后静置60秒喷射，混悬状态好，递送剂量均一性数据也好。
通过以上实施例的描述和具体的实验数据，可以获得递送剂量均一性好、微细例子剂量高的布地奈德吸入气雾剂。目测气雾剂混悬状态，可以发现其呈现牛奶乳状，分布均匀，长时间内不沉降，具有良好的分散功能。
实验2
本实验所用布地奈德原料药(批号：BD190301)：X10＝0.49μm，X50＝1.66μm，X90＝4.75μm。
样品制备
(1)称取氢化磷脂0.3g和氯化钙(氢化磷脂与氯化钙的摩尔比为2:1)，用100g 80℃纯化水作为介质制备氢化磷脂乳液，保持80℃恒温，伴随磁力搅拌模式，持续搅拌10min，氢化磷脂被完全乳化，得到氢化磷脂乳液I；称取布地奈德原料药1g于氢化磷脂乳液I中，高速分散10min；对布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉I。将布地奈德微粉I加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂HFA134a，制备成布地奈德吸入气雾剂I。其中，气雾剂中，布地奈德质量占比为0.3％。
(2)称取氢化磷脂0.3g，用100g 80℃纯化水作为介质制备氢化磷脂乳液，保持80℃恒温，伴随磁力搅拌模式，持续搅拌10min，氢化磷脂被完全乳化，得到氢化磷脂乳液II；称取布地奈德原料药1g于氢化磷脂乳液II中，高速分散10min；对布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉II。将布地奈德微粉II加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂HFA134a，制备成布地奈德吸入气雾剂。其中，气雾剂中，布地奈德质量占比为0.3％。
粒度分布
采用与实验1相同的方法检测布地奈德原料药和各样品微粉颗粒的粒度分布。检测结果如下表4所示。
表4
X10(μm) X50(μm) X90(μm) VMD(μm) SPAN
原料药 0.49 1.66 4.75 2.23 2.56
布地奈德微粉I 0.72 3.11 6.87 3.54 1.98
布地奈德微粉II 1.12 3.57 7.42 4.03 1.76
结果发现，与加了氯化钙的布地奈德微粉I相比，没有加氯化钙的布地奈德微粉II粒径更大。
氢化磷脂乳液稳定性
氢化磷脂乳液对比结果见图10。与加了氯化钙的氢化磷脂乳液I相比，没有加氯化钙的氢化磷脂乳液II在几小时内就会出现明显的沉降现象；加了氯化钙的氢化磷脂乳液I在在数小时内，甚至数天能保持稳定的乳状。
气雾剂混悬状态
气雾剂混悬状态对比结果见图11。将气雾剂II摇晃后静置，静置3s时，已经发生了明显的絮凝，10s时更明显，1min时已经上浮，发生明显的悬浮现象。将气雾剂I气雾剂摇晃后静置，从开始到1min都能保持很好的混悬状态。
实验3
采用如下方法制备含有50％(w/w)布地奈德的悬浮颗粒：在200mL热水(75℃)中使用高剪切搅拌器高剪切均质化处理含有1.785g HSPC以及氯化钙(HSPC与氯化钙的摩尔比为2:1)的分散体，9000rpm，同时缓慢地加入28.3g全氟溴辛烷。将1.785g微粒化BUD(与HSPC的质量比为1:1)加入到所得粗乳液中，进一步使用高压均化器在高达1000bar的压力下均质化处理10次。使用下列喷雾干燥条件对乳液进行喷雾干燥：入口温度95℃；出口温度64℃；乳液进料速率2.4ml/min；总干燥氮流速667L/min；抽气速率为35m2/h。通过激光衍射测定所得粉末(布地奈德多孔颗粒)的粒径分布，50％体积的微粉颗粒小于2.44μm。结果见下表5。
表5
X10(μm) X50(μm) X90(μm) VMD(μm) SPAN
0.71 2.44 8.10 3.59 3.02
按如下方法制成布地奈德吸入气雾剂：将制得的布地奈德多孔颗粒加入到罐体中，盖上阀门、抓封、灌入抛射剂HFA134a，制备成布地奈德吸入气雾剂。其中，布地奈德与抛射剂HFA134a的质量比例为1:304。
空气动力学粒径分布结果见下表6：
表6气雾剂的FPF、MMAD、GSD结果(x±s，n＝3)
FPF(％) MMAD(μm) GSD
31.95 3.85 1.99
该结果表明FPF为31.95％，本发明实施例1获得的FPF值为48.39％，FPF值明显提高，说明本发明省略“全氟溴辛烷”并改变工艺后，肺部沉积量更高。
实验4不同布地奈德/氢化磷脂(BUD/HSPC)质量比气雾剂的递送剂量均一性。
实验样品：布地奈德药粉(即原料药，BUD)及按实验1方法制备的(a)-气雾剂；实施例4、5、6制备的布地奈德微粉及布地奈德吸入气雾剂。
布地奈德药粉及不同布地奈德微粉颗粒的粒径分布见图12。其中，BUD为布地奈德药粉，(BUD:HSPC＝10:3)为实施例4布地奈德气雾剂，(BUD:HSPC＝10:1)为实施例5布地奈德气雾剂，(BUD:HSPC＝10:2)为实施例6布地奈德气雾剂。
将吸入装置插入适配器内，静置3s后喷射，按递送剂量均一性分析测定条件检测。结果如图13所示，其中，BUD为(a)-气雾剂，(BUD:HSPC＝10:3)为实施例4布地奈德气雾剂、(BUD:HSPC＝10:1)为实施例5布地奈德气雾剂、(BUD:HSPC＝10:2)为实施例6布地奈德气雾剂。
不同BUD/HSPC质量比的气雾剂静置3s后喷射，前、中、后10揿药物相对平均值百分比都在中国药典规定值75％～125％之内，体现出合规的递送剂量均一性。(a)-气雾剂以及实施例4、5、6布地奈德吸入气雾剂的RSD值分别为35.3％、5.6％、12.7％、8.9％，当布地奈德(BUD)与HSPC的质量比为10:3时(实施例4)，RSD值最小，说明该质量比下的气雾剂递送剂量均一性最好。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，包括：布地奈德、磷脂、氯化钙和抛射剂；所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径为1-8μm，微细粒子百分比为20％-70％，递送剂量均一性小于等于15％。
2.根据权利要求1所述的布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径为2.8-3.2μm，微细粒子百分比为45％-50％，递送剂量均一性小于等于5％。
3.根据权利要求1所述的布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述布地奈德吸入气雾剂的质量中位空气动力学直径为3μm，微细粒子百分比为48％，递送剂量均一性为3-3.4％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的布地奈德吸入气雾剂，其特征在于，所述布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德的质量百分比为0.05％-2％；和/或，
所述布地奈德吸入气雾剂中，氯化钙的质量百分比为0.001％-0.1％；和/或，
所述布地奈德吸入气雾剂中，磷脂和氯化钙的摩尔比为(1-6):1；和/或，
所述布地奈德吸入气雾剂中，布地奈德与磷脂的质量比为10:(0.5-3.5)。
5.权利要求1-4任一项所述布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，包括：
1)提供含有氯化钙的磷脂乳液；
2)将布地奈德药粉加入到所述磷脂乳液中，制成布地奈德混悬液；
3)将所述布地奈德混悬液进行高压均质；
4)将经高压均质后的布地奈德混悬液进行喷雾干燥，得到布地奈德微粉；
5)将所述布地奈德微粉制成布地奈德吸入气雾剂。
6.根据权利要求5所述布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，所述高压均质的压力为10000psi-30000psi，循环次数为5-80次。
7.根据权利要求5所述布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，所述高压均质的压力为15000psi-30000psi，循环次数为60-80次。
8.根据权利要求5-7任一项所述布地奈德吸入气雾剂的制备方法，其特征在于，所述布地奈德微粉的X10为0.45-0.62μm，X50为1.70-2.16μm，X90为3.19-4.40μm，平均体积粒径为1.83-2.45μm，粒径分布宽度为1.60-1.75。
9.一种布地奈德微粉，其特征在于，由氯化钙、磷脂和布地奈德药粉制成；所述布地奈德微粉的X10为0.45-0.62μm，X50为1.70-2.16μm，X90为3.19-4.40μm，平均体积粒径为1.83-2.45μm，粒径分布宽度为1.60-1.75。
10.根据权利要求9所述的布地奈德微粉，其特征在于，所述布地奈德微粉中，磷脂和氯化钙的摩尔比为(1-6):1；和/或，
所述布地奈德微粉中，布地奈德与磷脂的质量比为10:(0.5-3.5)。
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