CN106102724A - 用于吸入活性药物成分的经喷雾干燥的水包油包固体分散系 - Google Patents

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Abstract

本发明实施方式涉及用于吸入的颗粒剂和含颗粒剂的组合物，制备这类用于吸入的颗粒剂和组合物的方法，以及治疗方法。所述方法的实施方式包括通过组合疏水粒种的油相分散液与含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液来制备乳状液，通过匀化乳状液制备含包封颗粒的物料，以及通过喷雾干燥物料来形成多个包被颗粒，其中所得颗粒包括位于核心上或覆于核心上的多孔外壳，且所述核心包括至少一个疏水粒种。

Description

用于吸入活性药物成分的经喷雾干燥的水包油包固体分散系
技术领域
本发明实施方式涉及用于吸入的颗粒剂和含颗粒剂的组合物，制备这类用于吸入的颗粒剂和组合物的方法，以及治疗方法。
背景技术
在特定作用部位有效提供药物化合物的药物递送方法和组合物可用于尽量减少毒性副作用、降低剂量需求和减少治疗成本。开发这类系统用于肺部药物递送一直是制药工业的目标。
目前用于局部递送药物到肺部气道的三种常见的吸入系统是干粉吸入器(DPI)、定量雾化吸入器(MDI)和喷雾器。MDI可用于递送可溶性形式或作为分散液的药物。DPI一般完全依赖患者吸气努力以向肺中引入干粉形式的药物。最后，喷雾器通过将能量传递给液体溶液而形成待吸入的药物气溶胶。尽管这些方法和相关系统各自在选定情况下可被证明有效，但包括制剂限制在内的固有缺点可能会限制用途。
呼吸药物递送对吸入器内所含药物颗粒构成约束。药物颗粒一般必须在可吸入尺寸范围内。通常使用微粉化工艺以达到此尺寸范围。然而，现有技术中在DPI中使用的粉末制剂无法在长时间内提供准确的可重复给药，这在某种程度上是因为微粒往往随着时间聚集，破坏粉末的空气动力特性，从而阻止大量雾化药物到达肺的靶区域。
一种克服此聚集倾向的方法是使用大载体粒子(如乳糖)来防止细小药物颗粒聚集。然而，大量药物无法脱离这些大乳糖粒子并因此沉积在喉咙中。由此，就每次DPI动作提供的微粒部分而言，这些载体系统相对低效。
另一解决颗粒聚集的方法包括制造几何粒径相对大(如大于10μm)的颗粒。这种大直径减少颗粒相互作用的数目和/或程度，从而保护粉末流动性。当用于标准DPI时，使用相对大的颗粒可导致剂量限制并由于潜在的溶解时间延长而提供不太理想的给药。因此，仍需要抗聚集且能保持所得粉末流动性和分散性的微小尺寸颗粒。
喷雾干燥是制备吸入用粉末的替代制造工艺。喷雾干燥是一种在液体中通过用热气干燥而从液体溶液或颗粒分散液制备干粉的方法。所得干粉可用DPI施用或在悬液中用pMDI以合适推进剂施用。喷雾干燥能控制表面组成和颗粒形态，这些是实现良好粉末流化和可分散性的关键因素。相对于基于微粉化API和粗乳糖一水合物混合物的制剂，这能进而引起肺靶向和剂量一致性显著改善。
在水相中形成疏水API(活性药物成分)的稳定悬液可能具有挑战性。从热力学角度看，疏水API不倾向与水接触。这通过形成药物微粒的大絮体来做到。根据文献，颗粒聚集指在胶态悬剂中形成簇，且这代表了导致胶体系统失稳的最常见机制。在通常于短时间段(数秒到数小时)内发生的这一过程中，分散于液相的颗粒粘在一起，且自发形成不规则颗粒簇、絮体或聚集物。这一现象也称为凝聚或絮凝，这类悬液也称为不稳定型。根据颗粒密度和液体介质密度，粒絮体会在容器内沉积或成乳。含疏水药物的水基物料的弱稳定性会导致喷雾干燥期间的问题，因为物料罐内的弱稳定性可在批次间药物含量的变化中得到反映。
因此，需要抗聚集且能保持所得粉末流动性和分散性的微小尺寸颗粒剂(如小于10μm)。还需要制备这些颗粒剂的方法。另外，需要能通过喷雾干燥油包固体乳液来制备颗粒的工艺，所述颗粒具有在水中的低或可忽略溶解度和/或有亲脂性核心。
发明内容
发现许多疏水药物在全氟化碳液体中能有效分散并形成稳定悬液。考虑到全氟化碳液体通常会显示“类”的性质，其与亲水性和亲脂性材料均不混溶，这点令人惊讶。
还发现全氟化碳液体中的疏水药物悬液能在水中乳化以形成“稳定的”水包油包固体(S-O-W)分散系，其中含悬浮药物颗粒的分散油滴通过长链磷脂来稳定。例如当通过喷雾干燥移除液相时，这些分散系形成的干粉颗粒类似于API颗粒分散于水相时所见，即包被有赋形剂多孔层的API颗粒。由于药物悬液稳定性提高，在喷雾干燥批次之间能观察到出色的含量均匀度。
因此，本发明的实施方式包括多个颗粒的组合物，其中基本上每个颗粒包括在氟碳化合物层内含有API的至少一个疏水粒种核心上的多孔外壳，所述多孔外壳包括乳化剂和乳液稳定剂。应注意术语外壳仅指组分或层的相对位置，而不意味或暗指结构完整性的量度。
本发明的实施方式还包括多个颗粒的组合物，其中所述组合物适用于多种干粉吸入器，如被动型或主动型、基于泡罩或基于胶囊的吸入器。在一些实施方式中，本发明包括含多个微粒的组合物以及被动吸入装置。
本发明的实施方式包括如下工艺：在油介质内分散API的疏水粒“种”，制备乳化剂和乳液稳定剂的水分散液；组合油相分散液与水分散液，且匀化该组合以生成物料。通过干燥物料来产生粒子，其中各颗粒包括在核心上的多孔外壳，且所述核心包括至少一个疏水粒种。
在一些实施方式中，在维持喷雾干燥粉末的良好气溶胶性能的同时，本发明的工艺、制剂和组合物能提供高药物有效负荷的益处。本发明的S-O-W分散液使各药物粒子能被包封在氟碳化合物(如全氟化碳)的薄层内，其通过水介质中的磷脂/乳液稳定剂层来稳定。在这一配置中，各药物粒子表面在干燥工艺后基本被多孔磷脂包被。由于氟碳化合物优越的润湿特性，仅需极少量氟碳化合物和磷脂就能产生本发明的S-O-W分散液。
在一些实施方式中，所需粒种具有窄尺寸分布的特性，其基本仅由API组成，且基本保留了API的生化完整性和活性。所述颗粒提供合适固体以使能通过包被或微囊化而获得颗粒可能的额外稳定。
本发明的实施方式包括形成颗粒的方法，所述方法包括：在油介质内分散疏水粒种(例如API)以形成分散液；制备含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液；通过在高剪切混合下组合油相分散液与水分散液制备第一乳状液或粗乳状液，随后匀化以产生第二乳状液或细乳状液从而产生含被包封疏水粒种的物料，其中几乎所有包封颗粒都包括至少一个疏水粒种、油介质、乳化剂和乳液稳定剂。然后，所述物料通过溶剂移除工艺(如喷雾干燥)以形成多个包被颗粒，其中各包被颗粒包括在核心上的多孔外壳，且其中所述核心包括至少一个疏水粒种。
在本发明的其它实施方式中，提供形成颗粒的方法，其中含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液与油相组合并通过高剪切混合以产生第一乳状液或粗乳状液。随后，该粗乳状液被匀化(如通过高压匀质化)以产生细乳状液或第二乳状液，其具有被乳化剂和乳液稳定剂包封的离散的油介质分散系。组合第二乳状液与疏水粒种以形成物料，经过溶剂移除工艺，形成多个包被颗粒。各包被颗粒包括在核心上的多孔外壳，且所述核心包括至少一个疏水粒种。
本发明的实施方式包括物料，其含有：水溶液，包括在连续相水溶液内的多个悬浮疏水粒种；水溶液内离散相中的分散系，其中各分散系包括由乳化剂和乳液稳定剂包封的油介质。
在一些实施方式中，基于悬液的工艺涉及喷雾干燥物料，所述物料包括分散于水包油乳液连续相的API颗粒悬液。乳状液滴可通过单层长链磷脂(如DSPC)和氯化钙来稳定。干燥时，液相蒸发且所得干粉颗粒由包被有赋形剂多孔层的API颗粒构成。
在一些实施方式中，本发明包括含亲脂活性药物成分(本文有时称为活性剂)的颗粒，其由磷脂外壳包围。优选API的log P>0，通常大于1，或大于3。
在一些实施方式中，所述物料的喷雾干燥工艺包括雾化物料以产生在连续水相内含离散相包封颗粒的液滴，并通过干燥液滴来形成多个包被颗粒。
本发明的实施方式涉及疏水API，其可包括疏水小分子和/或疏水肽和/或蛋白。下表列出示例性蛋白和肽。
抗菌肽-表1
其它示例性疏水API包括淀粉样蛋白含淀粉样β蛋白、Aβ-40、Aβ-42；免疫抑制肽；小分子，包括霉酚酸酯、环孢素、他克莫司，其衍生物、其盐、其异构体、其混合物或其组合；疏水表面活性蛋白(如SP-B、SP-C)和其生物模仿物(如KL4)或肽类似物；疏水肽、激素，以及上述的衍生物和混合物。
在一些实施方式中，疏水粒种包括：一种或多种β-激动剂特别是长效β-激动剂如茚达特罗，一种或多种抗毒蕈碱剂如莫米松，一种或多种粘液纤毛清除剂，一种或多种钠通道阻断剂(如那些非手性二聚吡嗪衍生物类)；其组合或其混合物。
在一些实施方式中，包封颗粒包括在由外壳包围的分散系内的两个或更多个疏水粒种。在一些实施方式中，包封颗粒的中值粒径一般小于约5μm，如约0.1μm-约7μm，或约0.5μm-约3.0μm，或约1.0μm-约2.0μm。如果有多个疏水粒种包含在核心内，这些疏水粒种可具有相同的尺寸和/或组成，或者这些疏水粒种可具有不同的尺寸和/或组成。包被颗粒的中值粒径一般小于约5μm。
在一些实施方式中，比起通过先前技术制备的颗粒，在维持喷雾干燥粉末的良好气溶胶性能的同时，含包被颗粒的可吸入性气溶胶制剂具有例如以下一或多种的改善特性：高有效负荷、良好喷出量、降低的内聚力和良好分散性。
在一些实施方式中，微粒组合物包括多个含API的包被颗粒，其中各包被颗粒包括在核心上或覆于其上的多孔外壳，且所述核心包括至少一个含药剂/化合物的疏水粒种且通常包括多个疏水粒种。多孔外壳包括至少一种乳化剂和乳液稳定剂。
附图说明
因此本发明实施方式的上述特征可被详细理解的方式、上文简要概述的本发明的更特定描述可参考各种实施方式，其中一些如附图所说明。然而，应注意附图仅阐明本发明典型实施方式，且因此不视作限制其范围，因为本发明可允许其它同样有效的实施方式。
图1的流程图阐明一种如本文实施方式所述的形成包被颗粒的方法。
图2的流程图阐明另一种如本文其它实施方式所述的形成包被颗粒的方法。
图3描述通过实施例3和本文所公开实施方式所述的喷雾干燥工艺制备的包被颗粒的SEM图像。
图4阐明含有实施例3中形成的包被颗粒的组合物的单次动作喷出剂量值。也绘出单次动作的胶囊中所保留的剂量。
图5阐明从组合物中回收的气溶胶部分的累积粒径分布，所述组合物含有实施例3中形成的包被颗粒。
图6描述通过实施例4和本文所公开实施方式所述的喷雾干燥工艺制备的包被颗粒的SEM图像。
图7阐明含有实施例4中形成的包被颗粒的组合物的单次动作喷出剂量值。也绘出单次动作的胶囊中所保留的剂量。
图8阐明从组合物中回收的气溶胶部分的累积粒径分布，所述组合物含有实施例4中形成的包被颗粒。
图9的SEM图像描述水包油包固体制剂生成具有皱褶表面形态的脂质包被颗粒，其能带来良好的粉末流化。
图10阐明单次驱动的喷出剂量值，以％胶囊填充质量(N＝10)表示。
图11描述在撞击器各级回收的气溶胶部分的累积尺寸分布。
具体实施方式
本发明实施方式涉及活性药物成分或化合物的颗粒剂，如含活性药物成分的包被颗粒，以及用于制备这类颗粒剂的方法、含所述颗粒剂的制剂和组合物、含这些颗粒剂和制剂的吸入装置。
图1的流程图阐明如本文实施方式所述的形成包被颗粒和其他颗粒剂的方法，如工艺100。工艺100包括制备分散于油介质内的疏水粒种的油相分散液(步骤110)，制备含水、乳化剂和乳液稳定剂的水分散液(步骤120)，通过组合油相分散液与水分散液来制备乳液(步骤130)。工艺100也包括通过使用高压匀化工艺(步骤140)来匀化乳液制备物料。
含包封颗粒的最终物料是水包油包固体(S-O-W)分散液，其中疏水粒种包封于油介质的液滴中，且液滴外表面-油相-通过乳化剂和乳液稳定剂来稳定。工艺100还包括喷雾干燥物料以生成多个包被颗粒(步骤150)。各包被颗粒包括在核心上或覆于其上的多孔外壳，且所述核心包括一个或多个疏水粒种。
步骤110和120可以任何顺序实施，只要步骤110的疏水粒种的油相分散液以及步骤120的含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液在130期间的制备乳液之前制得。因此，在多个实施方式中，步骤110可在步骤120之前、之中或之后开始或完成。
工艺100的步骤110-140用于制备颗粒物料，在一些实施方式中其包括含多个包封颗粒的水分散液。包封颗粒在水溶液的连续相内形成离散相，且几乎所有包封颗粒都包括位于由外壳包围的分散液。所述分散液可包括至少一个疏水粒种和油介质。外壳一般包括乳化剂和乳液稳定剂。在许多实施方式中，几乎所有包封颗粒都包括位于由外壳包围的分散液内的两个或多更多个疏水粒种。
工艺100的步骤110-150用于制备颗粒组合物，在一些实施方式中其包括多个包封颗粒。各包被颗粒包括位于核心上和核心周围的多孔外壳。多孔外壳包括乳化剂和乳液稳定剂。所述核心包括至少一个疏水粒种且通常包括多个疏水粒种。在一些实施方式中，所述疏水粒种包括免疫抑制剂/化合物，或长效β激动剂或上皮钠通道阻断剂，或其组合。
工艺100的步骤110包括制备分散于油介质(如碳氟化合物或全氟化碳(如PFOB))内的疏水粒种的油相分散液。在一些实施方式中，所述油相分散液的疏水粒种浓度范围为约0.05g/mL-约0.5g/mL，例如约0.1-0.3g/mL。通过组合疏水粒种与油介质来制备油相分散液。在一些实施方式中，所述油相分散液如下制备：组合质量范围为约5g-约15g(例如约10g)的疏水粒种与体积范围为约30mL-约100mL(例如约50mL)的油介质。
剪切混合器(如高剪切机械混合器)可用于混合、搅拌或另行合并疏水粒种与油介质同时形成油相分散液。示例性高剪切机械混合器可以ULTRA-T-25型混合机市售可得，其能被用于任何需要高剪切或可受益于高剪切的应用步骤(如步骤110、220和230的任意或全部步骤)中的混合。在形成油相分散液时，混合物内的油介质和疏水粒种一般通过高剪切混合器进行搅拌、混合或另行组合，速度范围为约6,000rpm-约10,000rpm(如约8,000rpm)，时长为约5分钟-约10分钟。油相分散液包括基本分散于油介质的疏水粒种。
疏水粒种包括至少一种化合物/药剂，但可包括两种或更多种化合物/药剂。替代或补充地，多个疏水粒种可包括不同颗粒的混合物，这些颗粒的API和/或非活性剂的浓度组成不同。疏水粒种可包括活性和非活性化合物、药物成分和/或药剂。在本文所述的一些实施方式中，所述疏水粒种包括至少一种活性药物成分(API)。
在一些实施方式中，所述疏水粒种包括至少一种或多种长效β激动剂。在一些实施方式中，所述疏水粒种包括至少一种或多种上皮钠通道阻断剂。在本文所述温度和压力条件下，疏水粒种通常不溶或基本不溶于油介质和/或水。在一些实施方式中，所述疏水粒种包括至少一种或多种免疫抑制剂/化合物。
疏水粒种一般通过包括以下的工艺或技术制备：喷雾干燥、超临界喷雾干燥、增强溶液分散、干磨(如喷射研磨)、湿磨(如球磨研磨)、低温研磨、结晶技术、沉淀技术，或其组合。疏水粒种一般具有小于20μm的中值粒径，如小于约10μm。在许多实施方式中，所述疏水粒种一般具有约0.1μm-约8.0μm范围的中值粒径，如约0.2μm-约6.0μm，如约0.5μm-约5.0μm，如约0.5μm-约3.0μm，如约1.0μm-约2.0μm。
如果已微粉化，药物颗粒可通过自上而下或由下而上的制造工艺制备。自上而下的制造工艺包括喷射研磨、球磨研磨、介质研磨和高压匀质。由下而上的制造工艺包括：喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体技术(快速膨胀和抗溶剂)、制模和精密加工、光刻和其它粒子沉降技术(如旋节线分解)，例如在超声能量存在下确保药物结晶。应注意术语“微粉化”意在涵盖用于提供充分限定大小和/或形状的药物颗粒的任何和所有工艺，无论物理、化学、机械或其它。
油介质一般是碳基的油或溶剂，包括全氟化碳(PFC)、氢氟烃(HFC)、烃类(HC)和其它油或溶剂。在许多实施方式中，所述油介质包括含全氟化碳化合物的全氟化碳介质。示例性全氟化碳化合物包括全氟溴辛烷、全氟丁烷、全氟辛烷、全氟庚烷、全氟己基溴、全氟己烷、全氟戊烷、全氟丁基溴、全氟萘烷、全氟辛基乙烷(PFOE)、全氟己基丁烷，其衍生物、其混合物、或其组合。在一些实施方式中，全氟化碳是FluorinertTM，这是氟化液体的专有家族，获自美国明尼苏达州圣保罗的3M公司。在许多实施方式中，所述油介质是全氟化碳介质，如全氟溴辛烷(PFOB或全氟溴烷)。在许多实施方式中，所述油介质可以是油类介质，即混合物或组合。本文所用的术语“介质”指单个油或其组合。
工艺100的步骤120包括制备含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液。至少一种乳化剂、至少一种乳液稳定剂和水进行组合并混合以构成水分散液。其他化合物如赋形剂也可纳入该水分散液。在一个实施方式中，所述水分散液包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)作为乳化剂以及氯化钙(CaCl2)作为乳液稳定剂。水可以是去离子水或蒸馏水。或者，水可用水性液体取代，所述水性液体在水中包括其它化合物/试剂，如有机溶剂(如乙醇、四氢呋喃)、表面活性剂、盐和/或其它化合物。
在一些实施方式中，所述水分散液的乳化剂浓度范围为约3mg/mL-约30mg/mL，例如约12mg/mL，且乳液稳定剂浓度范围为约3mg/mL-约12mg/mL，例如约9mg/mL。水分散液可如下制备：组合乳化剂、乳液稳定剂和水，乳化剂的质量范围是约2g-约8g(例如约5g)，乳液稳定剂的质量范围是约200mg-约800mg(例如约450mg)，水的体积范围是约300mL-约600mL(例如约450mL)。在一些实施方式中，乳化剂百分比是约0.002-0.02，乳液稳定剂百分比是约0.0002-0.002，其余是水。
在一些实施方式中，向水中加入乳化剂和/或乳液稳定剂。当在步骤120中形成水分散液时，水一般被加热并维持在高于乳化剂的凝胶-液晶相变温度，通常在约40℃-约100℃范围内，如约60℃-约90℃，如约70℃-约80℃，例如约75℃。
所述乳化剂一般包括来自天然和/或合成来源的脂质。采用不同浓度的乳化剂以形成结构矩阵。通常相容脂质的凝胶-液晶相变温度高于约40℃。许多有用的脂质具有相对长的碳链(如C16-C22)且是饱和脂质。在许多实施方式中，所述乳化脂质包括磷脂化合物。数种用作乳化剂的示例性磷脂化合物包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二油酸磷脂酰胆碱(DOPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)，其衍生物、其混合物、或其组合。在许多实施方式中，乳化剂包括DSPC。磷脂的酰基链优选应饱和，从而磷脂的凝胶-液晶相变高于0℃，如高于40℃或50℃。
乳液稳定剂一般包括至少一种乳液稳定化合物或赋形剂。示例性乳液稳定剂包括无机盐、有机盐、碳水化合物、氨基酸，其衍生物、其混合物、或其组合。在一些实施方式中，所述乳液稳定剂包括无机盐、有机盐或其组合。用作乳液稳定剂的示例性乳液稳定化合物或赋形剂包括氯化钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、氯化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠，其衍生物、其混合物、或其组合。在一些实施方式中，乳液稳定剂包括氯化钙。
工艺100的步骤130包括通过组合并混合步骤110中制备的油相分散液与步骤120中制备的水分散液来制备乳状液。一般地，在高剪切混合下，将含疏水粒种的油相分散液加入含乳化剂和稳定剂的水分散液以形成乳状液。所制备的乳状液一般是粗粒(相对于步骤140中制备的终物料)且是S-O-W分散系-其中至少一种固体疏水粒种包封于油介质液滴，且液滴外表面-油相-通过乳化剂和乳液稳定剂来稳定。
步骤130中的乳状液可通过组合油相分散液与水分散液来制备，油相分散液的质量范围是约20g-约120g，例如约60g，水分散液的质量范围是约300g-约600g，例如约450g。
剪切混合器如高剪切机械混合器可用于在形成此乳状液时，混合、搅拌或另行组合油相分散液与水分散液。
工艺100的步骤140包括通过在匀化过程中均质化步骤130所制备的粗乳状液以形成物料的细乳状液来制备包封颗粒的物料。含包封颗粒的最终物料也是S-O-W分散液，其中疏水粒种包封于油介质的液滴中，且液滴外表面-油相-通过乳化剂和乳液稳定剂来稳定。因此，各包封颗粒包括位于由外壳包围的分散液，所述分散液包括至少一个疏水粒种和油介质，所述外壳包括乳化剂和乳液稳定剂。在许多实施方式中，几乎所有包封颗粒都包括位于由外壳包围的分散液内的两个或更多个疏水粒种。
均质器(如高压均质器)可用于进一步混合、搅拌、组合或另行匀化粗乳状液以形成用作物料的细乳状液。用于步骤140中匀化的示例性高压均质器可作为C-50型均质器市售可得。在匀化过程中，粗乳状液在均质器匀化或另行加工，维持的压力范围是约10,000psi(磅每平方英寸)-约20,000psi，例如约15,000psi，温度范围是约5℃-约25℃，例如约15℃。粗乳状液在均质器中通过一次或多次(如约2-10次)以制备细乳状液作为物料。
在一些实施方式中，步骤140中制备的物料是细S-O-W分散液且包括API/化合物的疏水粒种，其包封于油介质液滴，且液滴外表面-油相-通过乳化剂和乳液稳定剂来稳定。在更特定的实施方式中，步骤140中制备的物料是细S-O-W分散液且包括API/化合物(如环孢霉素或茚达特罗)的疏水粒种，其包封于含氢氟碳(如PFOB)的油介质液滴，且液滴外表面通过乳化剂(如DSPC)和乳液稳定剂(如CaCl2)来稳定。
相较先前技术，本发明实施方式提供数种优势。含亲脂性药物化合物/药物成分的疏水粒种包封于油介质液滴内，这能防止颗粒在水体系中聚集。一般地，亲水/水体系中的亲脂/疏水材料倾向于形成聚集物以降低其吉布斯自由能。物料S-O-W分散液的物理稳定性也已通过测量液滴尺寸来证实，在许多实施方式中其于2周阶段内不改变或基本不改变。S-O-W分散液包封颗粒的独特构型在干燥期间充当模板。
物料内的包封颗粒一般具有小于约20μm的中值粒径或平均粒度，如约10μm或更小，例如处于约0.1μm-约10μm的范围内，如约0.5μm-约10μm，如约0.8μm-约8.0μm，如约1.0μm-约5.0μm，如约2.0μm-约3.0μm。物料内的包封颗粒外层一般具有小于约10μm的平均厚度，如小于约5μm，如小于约4μm，如小于约2μm。在一些实施方式中，外层一般具有约0.1μm-约1.5μm范围的平均厚度，如约0.2μm-约1.0μm，如约0.3μm-约0.7μm，如约0.4μm-约0.6μm，例如约0.5μm。在许多实施方式中，包封颗粒具有约2μm-约3μm的中值粒径，约0.4μm-约0.6μm的外层平均厚度，且包括直径范围约1μm-约2μm的疏水粒种。
工艺100的步骤150包括喷雾干燥物料以生成多个包被颗粒，从而各包被颗粒基本包括位于核心上或覆于其上的多孔外壳。所述核心可以是单个疏水粒种或可包括多个疏水粒种。喷雾干燥工艺产生喷雾干燥颗粒分布，各颗粒包括一个或数个粒种，且各粒种为核心/外壳构型。含一个或多个疏水粒种的各固体核心包被有多孔外壳，其包括至少一种乳化剂和至少一种乳液稳定剂的混合物(如DSPC/CaCl2的混合物)。
通过工艺100形成的包被干燥颗粒通常的中值粒径-也称为中值颗粒尺寸-小于约20μm，如约15μm或更小，如约10μm或更小。在一些实施方式中，所述包被颗粒的中值粒径一般范围是约0.1μm-约8.0μm，如约0.5μm-约8.0μm，如约1.0μm-约5.0μm，如约1.0μm-约3.0μm，如约1.5μm-约2.5μm，例如约2.0μm。在许多实施方式中，所述包被颗粒的中值粒径范围是约0.5μm-约8.0μm，如约1.0μm-约5.0μm。在一些实施方式中，所述包被颗粒的中值粒径范围是约2.0μm-约4.0μm，如约2.5μm-约3.5μm。在其它实施方式中，所述包被颗粒的中值粒径范围是约1.0μm-约3.0μm，如约1.5μm-约2.5μm，例如约2.0μm。包被颗粒核心上或覆于其上的多孔外壳的平均厚度一般小于约5μm，如范围为约0.1μm-约1.5μm的范围内，或约0.2μm-约1.0μm。
在本发明的实施方式中，相较含先前技术所制备颗粒的制剂，含包被颗粒的喷出气溶胶制剂具有改善的特性。在一些实施方式中，含包被颗粒的气溶胶制剂具有至少85％或更高的平均喷出量，如90％或更高，如95％或更高，如97％或更高，如99％或更高。在一个实施方式中，含包被颗粒的气溶胶制剂具有约87％的平均喷出量。在另一个实施方式中，含包被颗粒的气溶胶制剂具有约95％的平均喷射量。含包被颗粒的喷射气溶胶粒子一般具有通常小于约30μm的总气体动力学中位数直径(MMAD)，如约20μm或更小，如约10μm或更小。在一些实施方式中，所述气溶胶粒子的MMAD处于约0.5μm-约8.0μm的范围内，更确切地，在约1.0μm-约5.0μm范围内，例如约2.0μm或约3.5μm。
图2的流程图阐明另一种形成包被颗粒和其他颗粒剂的方法，如本文其它实施方式所述。工艺200包括制备含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液(步骤210)，通过组合该水分散液与油介质来制备第一乳状液或粗乳状液(步骤220)，和通过匀化第一乳状液(如通过高压匀化工艺)来制备第二乳状液或细乳状液(步骤230)。工艺200还包括通过组合第二乳状液与疏水粒种来制备悬浮颗粒物料(步骤240)。所述物料包括具有悬浮颗粒的连续水相和细的第二乳状液的第二离散相，所述乳状液通过至少一种乳化剂(如DSPC)和/或至少一种乳液稳定剂(如CaCl2)来稳定。工艺200还包括喷雾干燥该物料以生成多个包被颗粒(步骤250)。各包被颗粒包括位于核心上或覆于其上的多孔外壳，且所述核心包括至少一个疏水粒种。
工艺200的步骤210-240可用于制备微粒物料，其在水相内包括多个悬浮颗粒和第二乳状液的离散分散相。
工艺200的步骤210-250可用于制备含多个包被颗粒的微粒组合物。各包被颗粒包括在核心上或其周围的多孔外壳。多孔外壳包括乳化剂和乳液稳定剂。所述核心包括至少一个疏水粒种且一般包括多个疏水粒种。
工艺200的步骤210包括制备含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液。所述溶液可如本文特别是如步骤120所述制备。
工艺200的步骤220包括通过组合并混合步骤210制备的水分散液与油介质(如PFOB)来制备粗乳状液或第一乳状液。在许多实施方式中，在向水分散液加入油介质形成粗或第一乳状液时，含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液通过高剪切混合迅速搅拌。所制备的第一乳状液是粗乳状液(相对于步骤230制备的细乳状液或第二乳状液)，且具有油介质与水分散液之间的界面。所述界面通过乳化剂和乳液稳定剂(如DSPC和CaCl2)稳定。
粗乳状液或第一乳状液在步骤220中如下制备：水分散液与油介质以约5:1-1:5的比例组合，如1:1。所述乳状液可如本文特别是如步骤120所述制备。
工艺200的步骤230包括通过在匀化过程中均质化步骤220所制备的粗乳状液或第一乳状液来制备细乳状液或第二乳状液。第一乳状液总体比第二乳状液更粗。在制备细的第二乳状液时，均质器如高压均质器可用于进一步混合、搅拌、组合或另行匀化粗的第一乳状液。用于步骤230中匀化的示例性高压均质器可作为C-50型均质器市售可得。匀化如本文所述进行，特别参考工艺100和/或步骤140。
剪切混合器如高剪切机械混合器可用于混合、搅拌或另行组合疏水粒种与第二乳状液。剪切混合器可如本文特别是工艺100和/或步骤110和/或130所述。
疏水粒种包括至少一种化合物/药剂，但可包括两种或更多化合物/药剂。或者，多个疏水粒种可包括不同颗粒的混合物，其具有不同的API和/或非活性剂浓度组成。疏水粒种可包括活性和非活性化合物、物质和/或药剂。在本文所述的许多实施方式中，所述疏水粒种包括至少一种API，例如一种或多种免疫抑制剂/化合物、一种或多种β激动剂、一种或多种钠通道阻断剂，和其混合物。疏水粒种在本文所述温度和压力条件下一般不溶或基本不溶于所述油介质和/或水。
疏水粒种通过本文所述的工艺、方法或技术制备并具有所述特征且具体参考工艺100。
工艺200的步骤240包括通过组合并混合步骤230所制备的细的第二乳状液与疏水粒种来制备悬浮颗粒物料。所述终物料包括悬浮颗粒以及含乳化剂、乳液稳定剂和油介质的第二离散相。
悬浮颗粒的物料可如下在步骤240中制备：以约4:1-1:5的比例(乳状液：水悬液)组合细乳状液或第二乳状液与水悬液，如约3:1-1:1。
在制备物料时，剪切混合器(如工艺100中所述)可用于混合、搅拌或另行组合第二乳状液与疏水粒种。
在一些实施方式中，步骤240制备的物料包括活性剂/化合物的悬浮疏水粒种以及含氢氟碳(如PFOB)的油介质分散液或悬浮液滴，其被乳化剂(如DSPC)和乳液稳定剂(如CaCl2)的外表面包封并稳定。
工艺200的步骤250包括喷雾干燥物料以生成多个包被颗粒，从而各包被颗粒包括在核心上或其周围的多孔外壳。所述核心可以是单个疏水粒种或可包括多个疏水粒种。含一个或多个疏水粒种的各固体核心包被有多孔外壳，所述外壳包括至少一种乳化剂与至少一种乳液稳定剂的混合物(如DSPC/CaCl2的混合物)。
步骤240制备的物料一般包括溶液、粗悬液、浆体、胶态分散体或其组合，可使用选定的喷雾干燥设备雾化。在一些实施方式中，所述物料可包括胶体系统如乳状液、反相乳液、微乳液、复合型乳液、颗粒分散体、浆体或其组合。通常，物料被喷入一股热过滤空气或另一气体环境中，所述环境蒸发溶剂并传递干燥产物到收集器。随后废气、水汽和/或其它气体可用任何其它溶剂或副产物耗尽。在制备多种包被颗粒时，喷雾干燥设备(如喷雾干燥器)可用于喷雾干燥物料。用于在步骤260中制备包被颗粒的同时喷雾干燥物料的示例性喷雾干燥设备是微型喷雾干燥器，可购自瑞士步琦实验室仪器公司(BUCHILabortechnik AG)。其它示例性喷雾干燥设备市售可得，如来自丹麦DEA尼罗公司(DEANiro Company of Denmark)。
在一个实施方式中，包含至少一种乳化剂和至少一种乳液稳定剂/赋形剂的多空外壳位于工艺200形成的各包被颗粒的核心上或覆于核心上。所述核心可包括单个疏水粒种，但在一些实施方式中，包括多个疏水粒种，如两个或更多个疏水粒种。如果有多个疏水粒种包含于核心内，这些疏水粒种可具有相同的尺寸和/或组成，或者这些疏水粒种可具有不同的尺寸和/或组成。
工艺200形成的包被颗粒通常与工艺100所形成的那些具有相同的物理特性(如中值粒径和分布以及外壳厚度)。
在本文所述的多个实施方式中，可调整、控制和/或维持喷雾干燥参数，以协助提供所需粒径并产生具有所需药物活性和性质的产物(如包被颗粒)。进口和出口温度可根据熔解温度、分解温度或制剂组分和物料组成的其它性质来调整。
在一些实施方式中，物料的喷雾干燥工艺包括雾化物料以产生在连续相内含包封颗粒离散相的液滴，并通过干燥这些液滴形成多个包被颗粒。喷雾干燥工艺包括通过在干燥室内以初始温度或进口温度(如喷雾干燥室的进口温度)干燥液滴来形成包被颗粒和水蒸气。因此，喷雾干燥工艺一般包括使包被颗粒和水蒸气从干燥室流到具有第二温度或出口温度的收集室，并通过收集室内的离心过程分离包被颗粒与水蒸气。随后，在本文的实施方式中，物料的喷雾干燥工艺还包括将包被颗粒收集入在收集室内维持于第三温度或收集温度的收集容器中。
本文所述的“活性药物成分”可以是能在终产物中执行某些有用功能的物质，如药效团。活性药物成分可包括单一药物成分或者两种或更多种的混合物。活性药物成分可包括单体、寡聚或多聚、有机(包括有机金属)或无机、亲水或疏水、极性或非极性。在一些实施方式中，活性药物成分包括小分子或大分子，如蛋白或肽(包括酶、激素、抗体和抗原)、核苷酸、核苷或核酸。其它潜在活性药物成分包括维生素、氨基酸、脂质和碳水化合物。
在许多实施方式中，所述活性药物成分包括药物或活性成分、赋形剂或其两种或更多种的混合物。活性药物成分可包括适合吸入递送(该术语包括鼻腔和/或口腔吸入)的成分，无论是局部施用或是经肺全身递送。
在许多实施方式中，所述活性药物成分或活性药物成分颗粒可包括一种或多种疏水化合物，如疏水粒种。在一些实施方式中，所述活性药物成分或活性药物成分颗粒可包括一种或多种免疫抑制剂/化合物(如环孢素、他克莫司或霉酚酸酯)。在一些实施方式中，API能包括任何活性药物成分，用于治疗阻塞性或炎症性气道疾病，尤其是哮喘和COPD。合适的活性成分包括长效β-激动剂如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和其盐，毒蕈碱拮抗剂如噻托溴铵及格隆铵和其盐，以及皮质类固醇，包括布地奈德、环索奈德、氟替卡松及莫米松和其盐。合适的示例性组合包括(马来酸茚达特罗和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗和格隆溴铵)、(昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵)、(马来酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(富马酸福莫特罗和布地奈德)、(昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、(昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵)、(富马酸福莫特罗和噻托溴铵)、(马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(乙酸茚达特罗和糠酸莫米松)、(昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵)、(富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵)、(丙酸氟替卡松和茚达特罗)、(丙酸氟替卡松和格隆溴铵)以及上述的组合。
适用时，示例性生物API意在涵盖其类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂、异构体和药学上可接受盐形式。关于肽和蛋白，一些实施方式包括合成、重组、天然、糖基化、非糖基化以及其生物活性片段和类似物。
关于药物制剂，任何可配制于所公开的疏水粒种、不溶性粒种或包被颗粒的生物活性剂都明确地属于本发明实施方式范围内，包括在本文所述工艺100和200中采用。在许多实施方式中，所选生物活性剂可以雾化药物形式施用。因此，特别相容的生物活性剂包括配制为可流动干粉或相对不溶于选定分散介质的任何药物。另外，在许多实施方式中，所配制的药剂以生理上有效量进行肺或鼻腔摄入。相容的生物活性剂包括亲水性和亲脂性呼吸剂、肺表面活性剂、支气管扩张剂、抗生素、抗病毒剂、抗炎药、类固醇、抗组胺剂、白三烯素阻断剂或拮抗剂、抗胆碱能类、抗肿瘤药、麻醉剂、酶、心血管药剂、遗传物质(包括DNA和RNA)、病毒载体、免疫活性剂、显像剂、疫苗、免疫抑制剂、肽、蛋白，其衍生物，或其组合。在许多实施方式中，用于吸入疗法的生物活性剂包括肥大细胞抑制剂(抗变态反应药)、支气管扩张剂和抗炎类固醇例如色甘酸盐(如钠盐)和沙丁胺醇(如硫酸盐)。在许多实施方式中，雾化免疫抑制剂包括环孢素、他克莫司或霉酚酸酯。
更特定地，于本文所述工艺100和200期间在疏水粒种、不溶性粒种或包被颗粒内使用的示例性药物或生物活性剂可选自例如镇痛药，如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，如地尔硫卓；肥大细胞抑制剂，如色甘酸钠；抗感染药，如头孢菌素、大环内酯类、喹啉、青霉素、链霉素、磺胺、四环素和潘他米丁；抗组胺药，如噻吡二胺；抗炎药，如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、tripedane、可的松、强的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松或曲安奈德；止咳药，如那可丁；支气管扩张剂，如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙丁胺醇、舒喘宁、沙美特罗、特布他林；利尿剂，如阿米洛利；抗胆碱能药物，如依派托品(ipatropium)、阿托品或氧托品；肺表面活性剂(如表面活性剂或芦西纳坦、表面活性剂、表面活性剂或贝拉康坦)；黄嘌呤类，如氨茶碱、茶碱、咖啡因；治疗蛋白和肽，如DNAse、胰岛素、胰高血糖素、LHRH、那法瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、干扰素、rhu IL-1受体、巨噬细胞激活因子如淋巴因子和胞壁酰二肽、阿片肽和神经肽如脑啡肽、内啡肽、肾素抑制剂、缩胆囊素、DNAse、生长激素、白三烯抑制剂等。此外，含RNA或DNA序列的生物活性剂尤其是那些用于基因治疗、基因疫苗接种、基因耐受或反义应用的，可纳入本文所述的公开分散系。
一类含API的特定疏水粒种是钠通道阻断剂类，如上皮钠通道阻断剂。一个示例性上皮钠通道阻断剂是非手性二聚吡嗪衍生物，化学名为：[4-(4-[N’(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-哌啶-1-羰基)-苯基]-(4-[N’(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-哌啶-1-基)-甲酮。该化合物更详细描述于美国专利8318935，所述专利的公开内容通过引用纳入本文。
一类含API的特定疏水粒种是β激动剂类，如长效β激动剂。一个示例性长效β激动剂是茚达特罗(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。这是β2-肾上腺受体激动剂，其具有特别长的作用持续时间(即超过24小时)和短的起效时间(即约10分钟)。该化合物通过国际专利申请WO 2000/75114和WO 2005/123684所述工艺制备。其能形成酸加成盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。
在一些实施方式中，API可包括莫米松(即(11β,16α)-9,21-二氯-17-[(2-呋喃羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，或者称为9,21-二氯-16-甲基-1,4-孕二烯-11β,17α-二醇-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯))或其衍生物，例如糠酸莫米松和糠酸莫米松一水合物。糠酸莫米松和其制品描述于US 4472393。其在治疗哮喘中的应用描述于US 5889015。其在治疗其它呼吸道疾病中的应用描述于US 5889015、US 6057307、US6057581、US 6677322、US 6677323和US 6365581。
合适的吸入器包括干粉吸入器(DPI)。一些这类吸入器包括单位剂量吸入器，其中干粉存储在胶囊或泡罩中，患者在使用前将一个或多个胶囊或泡罩加载到装置中。其它多剂量干粉吸入器包括剂量预封装在箔-箔泡罩内(例如套筒、条或轮内)的那些。
优选的单剂量干粉吸入器包括AEROLIZERTM(诺华公司(Novartis)，描述于US3991761)和BREEZHALERTM(诺华公司，描述于美国专利8479730(Ziegler等))。其它合适的单剂量吸入器包括美国专利8069851和7559325所述的那些。
示例性单位剂量泡罩吸入器包括Axford等的美国专利申请公开8573197所述的吸入器。
实施例
实施例1：喷雾干燥设备和操作-采用喷雾干燥器以喷雾干燥本文所述且用于下列实施例的含多个包被颗粒的物料。喷雾干燥器配置包括单喷嘴二流体雾化器、干燥室、旋风器、接头、隔离阀和位于温度控制夹套中的1-L收集器。在本文所述的许多实施方式中，喷雾干燥工艺可包括雾化工艺、干燥工艺和颗粒收集工艺。
示例性雾化工艺可包括以下步骤：(A1)所配制的物料液体可经蠕动泵进入喷雾干燥器中安装的单喷嘴风助式雾化器；(A2)具有受控流速的压缩干燥空气被送入同心渐缩气体喷嘴；和(A3)喷嘴处的空气膨胀使物料流雾化成细滴喷雾。
干燥工艺可包括以下步骤：(B1)用电热器加热的干燥空气以受控流速送入干燥室；(B2)热的干燥空气与来自步骤A3的细滴喷雾相互作用，液滴中的水和油介质(如PFOB)蒸发，引起固体颗粒形成；和(B3)颗粒和湿空气于预定温度离开干燥室。
颗粒收集工艺可包括以下步骤：(C1)来自步骤B3的颗粒和湿空气以高切向速度进入旋风器；(C2)颗粒通过离心力与空气混合物分开并收集于位于温控收集容器的旋风器底部；和(C3)废气通过滤器并排入隔离器内的空气。
实施例2：采用如下详述的材料、参数、量和条件，用实施例1的设备和操作制备喷雾干燥粉末。该实施例是悬液基PulmoSphere制剂，其通过混合细乳状液与环孢素粒种制备(该粒种先行通过喷雾干燥溶于乙醇的环孢素溶液来制得)。
物料：
总固体含量:3％w/v
PFOB:9％v/v
颗粒：
环孢素:70％w/w
DSPC/CaCl2:30％w/w
图3的SEM图像描述包被有DSPC的环孢素粒种。多孔表面形态降低颗粒密度并改善粉末的空气动力性能。此外，DSPC的疏水性质也通过减少颗粒间内聚力来提高粉末分散性。该表面形态和减少的内聚力为本文所述实施方式制备的全部颗粒所共有。
喷雾干燥颗粒的中值粒径(x50)是2.1μm，这在可吸入颗粒所需尺寸范围内。喷出量测试用基于胶囊的干粉吸入器(诺华T-326)进行。约50mg喷雾干燥粉末填充入各#2HPMC胶囊并经吸入器驱动。对于20次动作而言，平均喷射量是95％±2％(1个标准偏差)。喷出量表示为胶囊填充质量的百分数；填充质量是所装填胶囊总重减去自动作后胶囊中吹去剩余粉末后空胶囊重量所得。喷出气溶胶的MMAD是3.2μm(N＝3次测定)，对应的细粒剂量(FPD<3.3μm)是12.1mg。以喷出量的百分数表示的FPD<3.3μm是36％。
初级粒子直径/尺寸分布(用激光衍射测量)
x10(μm) x16(μm) x50(μm) x84(μm) x90(μm) x99(μm) GSD
0.59 0.86 2.13 3.53 4.07 11.98 2.03
用重量法测定的喷出量(也见图4)
填充质量 平均ED SD RSD
mg ％ ％ ％
52.43 95 2 2
用重量法测定的空气动力学粒径(也见图5)
MMAD FPD<3.3μm FPD<3.3μm
μm mg ％
3.2 12.1 36
图4阐明单次动作的喷出量值，表示为a％胶囊填充质量(N＝20)。也绘出单次动作的胶囊中所保留剂量。
图5阐明在撞击器各级回收的气溶胶的累积尺寸分布。
实施例3：采用如下详述的材料、参数、量和条件，如实施例1制备喷雾干燥粉末。本实施例提供制备含环孢素的包被粉末的物料制备和喷雾干燥工艺，所述粉末可用于吸入制剂。物料是S-O-W分散系。环孢素粒种首先分散于PFOB。在药物粒种分散后，粗乳状液如下制备：用高剪切机械混合器(ULTRA-T-25型混合机)将油相(含粒种)加入含DSPC和CaCl2的水分散液。通过高压匀化生成终物料。这一终物料包括S-O-W分散系，其中固体粒种包封于油滴，且油相外表面通过DSPC/CaCl2稳定。
物料：
总固体含量:4％w/v；
PFOB:15％v/v
颗粒：
环孢素:80％w/w
DSPC/CaCl2:20％w/w
图6的SEM图像描述水包油包固体制剂生成具有皱褶表面形态的脂质包被颗粒，其能产生有益的粉末流化和/或粉体学性质。
喷雾干燥颗粒的中值粒径(x50)是2.1μm，这在可吸入颗粒所需尺寸范围内。喷出射量测试如前所述用T-326干粉吸入器进行。约50mg喷雾干燥粉末填充入各#2HPMC胶囊并经吸入器驱动。对于10次动作而言，平均喷出量是95％±1％(1个标准偏差)。喷出气溶胶的MMAD是3.1μm(N＝3次测定)，对应的细粒剂量(FPD<3.3μm)是18.8mg。以喷出量的百分数表示的FPD<3.3μm是46％。
初级粒子直径/尺寸分布(用激光衍射测量)
x10(μm) x16(μm) x50(μm) x84(μm) x90(μm) x99(μm) GSD
0.59 0.83 2.04 3.36 3.76 5.80 2.01
用重量法测定的喷出量(也见图7)
填充质量 平均ED SD RSD
mg ％ ％ ％
50.77 95 1 1
用重量法测定的空气动力学粒径(也见图8)
MMAD FPD<3.3μm FPD<3.3μm
μm mg ％
3.1 18.8 46
图7描述单次驱动的喷出量值，以％胶囊填充质量(N＝10)表示。也绘出单次驱动的胶囊所保留的剂量。
图8描述在撞击器各级回收的气溶胶的累积尺寸分布。
实施例4：实施例4提供制备含他克莫司的包被粉末的物料制备和喷雾干燥工艺，所述粉末可用于吸入制剂。使用如下详述的材料、参数、量和条件，如实施例1制备喷雾干燥粉末。实施例4提供物料的S-O-W分散系。他克莫司颗粒首先分散于PFOB。在药物颗粒分散后，粗乳状液如下制备：用高剪切机械混合器(ULTRA-T-25型混合机)将油相(含粒种)加入含DSPC和CaCl2的水溶液。通过高压匀化生成终物料。这一终物料包括S-O-W分散系，其中固体粒种包封于油滴，且油相外表面通过DSPC/CaCl2稳定。
物料：
总固体含量:1％w/v；
PFOB:2.4％v/v
颗粒：
他克莫司:50％w/w
DSPC/CaCl2:50％w/w
喷雾干燥颗粒的中值粒径(x50)是2.0μm，这在可吸入颗粒所需尺寸范围内。
初级粒子直径/尺寸分布(用激光衍射测量)
x10(μm) x16(μm) x50(μm) x84(μm) x90(μm) x99(μm) GSD
0.84 1.07 2.00 3.28 3.78 7.09 1.75
实施例5：实施例5提供制备含上皮钠通道阻断剂的包被粉末的物料制备和喷雾干燥工艺，所述粉末可用于吸入制剂。使用如下详述的材料、参数、量和条件，如实施例1制备喷雾干燥粉末。上皮钠通道阻断剂的粒种首先分散于PFOB。药物颗粒分散后，粗乳状液如下制备：用高剪切机械混合器(ULTRA-T-25型混合机)将油相(含粒种)加入含DSPC和CaCl2的水溶液。通过高压匀化生成终物料。这一终物料包括S-O-W分散系，其中固体粒种包封于油滴，且油相外表面通过DSPC/CaCl2稳定。
物料：
总固体含量:1.5％w/v；
PFOB:20％v/v
颗粒：
上皮钠通道阻断剂:74.3％w/w
DSPC/CaCl2:25.7％w/w
喷雾干燥时，喷雾干燥颗粒的中值粒径(x50)是1.79μm，这在可吸入颗粒所需尺寸范围内。喷出量测试如前所述用T-326干粉吸入器进行。约30mg喷雾干燥粉末填充入各#2HPMC胶囊并经吸入器驱动。对于10次动作而言，平均喷出量是90％±4％(1个标准偏差)。喷出气溶胶的MMAD是2.5μm(N＝3次测定)，对应的细粒部分(FPD<2.8μm)是42％且(FPD<4.5μm)是58％。图9是实施例5所得的喷雾干燥粉末的SEM显微照片，阐明颗粒的物理特性。
用重量法测定喷出量。图10也显示此实施例5喷出量值，图示为胶囊填充质量的百分数。
填充质量 平均ED SD RSD
mg ％ ％ ％
29.9 90 4 5
用重量法测定空气动力学粒径。图11也就此实施例5描述气溶胶部分的累积尺寸分布。
MMAD FPF<2.8μm FPF<4.5μm
μm ％ ％
2.5 42 58
实施例5的初级粒子直径和大小分布(用激光衍射测量)如下表所示。
x10(μm) x16(μm) x50(μm) x84(μm) x90(μm) x99(μm) GSD
0.68 0.88 1.79 2.95 3.35 4.90 1.83
实施例6：实施例6提供制备含茚达特罗的包被粉末的物料制备和喷雾干燥工艺，所述粉末可用于吸入制剂。使用如下详述的材料、参数、量和条件，如实施例1制备喷雾干燥粉末。茚达特罗颗粒首先分散于PFOB。药物颗粒分散后，粗乳状液如下制备：用高剪切机械混合器(ULTRA-T-25型混合机)将油相(含粒种)加入含DSPC和CaCl2的水溶液。通过高压匀化生成终物料。这一终物料包括S-O-W分散系，其中固体粒种包封于油滴，且油相外表面通过DSPC/CaCl2稳定。
物料：
总固体含量:3.0％w/v；
PFOB:12％v/v
颗粒：
QAB 149:23.1％w/w
DSPC/CaCl2:76.9％w/w
喷雾干燥颗粒的中值粒径(x50)是1.68μm，这在可吸入颗粒所需尺寸范围内。实施例6所得的喷雾干燥粉末的SEM显微照片显示颗粒物理特性，例如皱褶表面形态，这些由本文所述实施方式产生。
实施例6的初级粒子直径/尺寸分布(用激光衍射测量)如下表所示。
x10(μm) x16(μm) x50(μm) x84(μm) x90(μm) x99(μm) GSD
0.68 0.85 1.68 2.85 3.28 5.78 1.83
尽管上述内容针对本发明实施方式，但可设计本发明的其它和进一步的实施方式而不偏离其基本范围，且其范围由权利要求确定。

Claims (28)

1.一种形成颗粒剂的方法，所述方法包括：
在油介质内分散疏水粒种以形成油相分散液；
制备含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液；
组合油相分散液与水分散液；
匀化乳状液以产生含包封疏水粒种、油介质、乳化剂和乳液稳定剂的物料；和
干燥物料以形成多个包被颗粒，其中各包被颗粒包括位于核心上的多孔外壳，其中所述核心包括至少一个疏水粒种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥物料的步骤还包括：
雾化物料以产生液滴，所述液滴含连续水相内的包封颗粒离散相；
在干燥室内以第一温度干燥这些液滴；和
将包被颗粒与水蒸气分离。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疏水粒种包括β-肾上腺受体激动剂、钠通道阻断剂、抗毒蕈碱剂、粘液纤毛清除剂，以及其混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疏水粒种包括茚达特罗。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疏水粒种的中值粒径在约0.5μm-约3.0μm范围内。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，形成乳状液还包括在加入油相分散液的同时通过高剪切混合工艺来混合水分散液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每个所述包封颗粒包括由外壳包围的分散系，所述分散系包括至少一个疏水粒种和油介质，所述外壳包含乳化剂和乳液稳定剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，几乎所有包封颗粒都在由外壳包围的分散系内包括两个或更多个疏水粒种。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述包封颗粒的中值粒径在约1.0μm-约5.0μm范围内。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在各包被颗粒核心上的所述多孔外壳包含乳化剂和乳液稳定剂。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述核心包括两个或更多个疏水粒种。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述包被颗粒的中值粒径在约0.5μm-约8.0μm范围内。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油介质包括选自下组的全氟化碳介质：全氟溴辛烷、全氟辛烷磺酸、全氟丁烷、全氟己烷、全氟萘烷，其衍生物、其混合物，以及其组合。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳化剂包括磷脂化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述磷脂化合物选自下组：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二油酸磷脂酰胆碱(DOPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)，其衍生物、其混合物，以及其组合。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳液稳定剂包括至少一种选自下组的化合物：无机盐、有机盐、碳水化合物、氨基酸，其衍生物、其混合物，以及其组合。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述乳液稳定剂包括氯化钙。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，几乎所有包封颗粒都包括由外壳包围的分散系，所述分散系包括至少一个疏水粒种和油介质，所述外壳包含乳化剂和乳液稳定剂。
19.一种形成颗粒剂的方法，所述方法包括：
通过组合含乳化剂和乳液稳定剂的水分散液与油介质来制备第一乳状液；
通过匀化第一乳状液来制备第二乳状液，其中第二乳状液包括由乳化剂和乳液稳定剂包围的离散油介质分散液；和
组合第二乳状液与疏水粒种以形成含悬浮颗粒和离散分散液的物料；和
通过喷雾干燥物料来形成多个包被颗粒，其中各包被颗粒包括位于核心上的多孔外壳，所述核心包括至少一个疏水粒种。
20.一种微粒物料组合物，所述组合物包括：
多个包封颗粒，所述颗粒含位于油介质内的至少一个疏水粒种，所述油介质通过乳化剂和乳液稳定剂分散于水介质内。
21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述疏水粒种包括β-肾上腺受体激动剂、钠通道阻断剂、抗毒蕈碱剂、粘液纤毛清除剂，以及其混合物。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述粘液纤毛清除剂包括非手性二聚吡嗪衍生物。
23.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述疏水粒种包括选自下组的免疫抑制剂：霉酚酸酯、环孢素、他克莫司，其衍生物、其盐、其异构体、其混合物，以及其组合。
24.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述疏水粒种的中值粒径在约0.5μm-约3.0μm范围内。
25.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述油介质包括选自下组的全氟化碳介质：全氟溴辛烷、全氟辛烷磺酸、全氟丁烷、全氟己烷、全氟萘烷，其衍生物、其混合物，以及其组合。
26.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述乳化剂包括选自下组的磷脂化合物：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二油酸磷脂酰胆碱(DOPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)，其衍生物、其混合物，以及其组合。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述乳液稳定剂包括至少一种选自下组的化合物：无机盐、有机盐、碳水化合物、氨基酸，其衍生物、其混合物，以及其组合。
28.一种长效β激动剂的包被颗粒组合物，所述组合物包括：
多个包被颗粒，其中各包被颗粒包括位于核心上的多孔外壳，
所述核心包括至少一个含长效β激动剂的疏水粒种；和
所述多孔外壳包含乳化剂和乳液稳定剂。
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