CN1694712A - 吸入组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70－约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本发明还公开了使用所述组合物的方法。

Description

吸入组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2002年8月21日提交的英国专利申请GB0219513.7和2002年8月21日提交的英国专利申请GB0219513.9的优先权。

本发明的技术领域

本发明涉及干粉吸入组合物、其制备方法和应用。本发明特别涉及混有颗粒乳糖的药物福莫特罗及其药物上可接受的衍生物的制剂。

                       发明背景

为了使药物吸入患者肺中的关键靶部位，一般将吸入药物制成具有直径为至多10微米平均颗粒大小的微粉化形式。已经研发了大量有助于这类药物转运入患者肺部的装置。在一类装置、即干粉吸入器(DPI)装置中，待吸入的药物被分配入通过患者的吸气作用产生的气流中。已经研发出了大量这类装置。该装置可以为单剂量装置(例如，其中通过预计量的剂量装置、诸如胶囊分配药物)或多剂量装置(其中将药物储存在储器中且然后在分散入气流前计量，或其中预计量药物然后储存在诸如泡罩这类多剂量药包中)。在大量DPI装置中，将颗粒药物与较大平均颗粒大小的赋形剂粉末混合并将药物颗粒与赋形剂掺合成一般均匀的混合物。较大颗粒大小的赋形剂使得粉末混合物可流动且混合物的均匀性能够将其计量成可精确测定的剂量。这一结果在仅需要极小量的药物剂量时特别重要。例如，美国专利US3,957,965中描述了这类赋形剂粉末和使用这类赋形剂的吸入用药物粉末组合物。

高度有效的吸入剂药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物中药物的量相对于载体的量而言可能特别小(对50份载体而言药物小于1份)。这种情况以通常对患者给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为典型(剂量可以小至6微克)。

Trofast的美国专利US6,199,607中描述了制备福莫特罗干粉组合物的多步骤法。所述的方法包括混合成分、随后使掺合物微粉化。随后处理微粉化颗粒以便在其晶体结构中除去非晶形区。然后使颗粒聚集、过筛并球形化，随后进行第二次过筛、球形化并过筛。

需要的是生产干粉药剂、同时维持分散后所需的流动性和沉积特性的简单方法。

                       发明概述

本发明提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本发明还公开了本发明组合物的使用方法。

因此，描述了颗粒药物(例如福莫特罗)和确定颗粒大小和比例的乳糖的干粉吸入组合物，它们易于控制且易于将它们填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器(例如，参见WO 92/10229)中。另外，可以更精确地计量这些组合物且在用MDPI装置分配时，这些组合物提供了更均匀和连续性的分散。某些组合物还可能更为稳定。

本发明在一个方面中提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。

本发明在另一个方面中提供了包括本发明组合物的多剂量干粉吸入器。

本发明在一个方面中提供了颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干粉吸入器中吸入本发明组合物的步骤。

本发明在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本发明方法制备的组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。

                       附图简述

附图1：乳糖颗粒的颗粒大小分布的图解表示。

附图2：每次启动有代表性的带有标示要求的6μg福莫特罗市售产品(OXIS TURBUHALER^TM，Batch ZE226)产生药物的图解表示。

附图3：每次启动带有标示要求的6μg IVAX^TM MDPI产生的药物转运的图解表示。

                       发明详述

本发明提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本发明还公开了本发明组合物的使用方法。

本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。

除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明涉及的本领域技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》( The Pharmacological Basis of Therapeutics)，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，NewYork(2001)。

可以将本领域技术人员公知的任何合适的物质和/或方法用于实施本发明。不过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和实施例中涉及的物质、试剂等获自商品来源。

将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术语″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解释为开放式含义。即将这些术语解释为与术语″至少含有″或″至少包括″同义。当用于方法的上下文中时，术语″包括″指的是该方法至少包括所述的步骤，而还可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语″包括″指的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特征或成分。

除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″还特别包括该术语涉及的复数形式。

本文所用的术语″约″指的是近似、在…附近、大约或大约在。当术语″约″与数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的范围。一般来说，本文所用的术语″约″改变所述数值上限和下限的变化在5％。

除非另有特别的说明，本文所用的措词″或″以″和/或″中的″包括″含义使用，而不以″两者之一/或″中的″排他″含义使用。

下文详细涉及本发明的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案描述了本发明，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本发明。相反，可以包括另外的选择、改变和等同技术方案，它们均包括在如待批权利要求中所定义的本发明实质和范围内。在下文的描述中，列举了大量详细内容以便对本发明提供充分的理解。可以不使用这些具体描述中的某些或全部来实施本发明。在其它情况中，为了不干扰对本发明的理解，没有详细描述众所周知的方法操作。

本发明的一个方面提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米体积平均直径(VMD)和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。

在一种实施方案中，多达85％重量的乳糖颗粒的直径小于约90微米，而在另一种实施方案中，多达37％重量的乳糖颗粒的直径小于约60微米。

在另一种实施方案中，多达35％重量的乳糖颗粒的直径小于约30微米，而在另一种实施方案中，多达31.5％重量的乳糖颗粒的直径小于约15微米。

在该方面的其它实施方案中，多达30％重量的乳糖颗粒的直径小于约10微米，且在某些实施方案中，多达6.5-24.5％重量的乳糖颗粒的直径小于约5微米。

在该方面的某些实施方案中，组合物包括至多10％重量的药物。在其它实施方案中，所述的药物为福莫特罗或其药物上可接受的衍生物或盐。在某些情况中，所述的药物为福莫特罗富马酸盐二水合物

本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以使用适用于该范围内的任意数值的变量实施本发明。因此，就本身不连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意整数值，包括范围的端点。类似地，就本身连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意实际值，包括范围的端点。作为实例，就属于本身不连续的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0、1或2，而就属于本身连续的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实际值。

本文所用的″多达″在与指定大小的乳糖颗粒百分比联用时指的是需要存在非零的指定大小的颗粒用量且指定数值的百分比为存在的指定大小颗粒的上限。

本发明的另一个方面提供了包括本发明组合物的多剂量干粉吸入器。

本发明的另一个方面提供了颗粒药物的给药方法，包括从MDI中吸入本发明干粉吸入组合物的步骤。

任选用药物上可接受的赋形剂与任意众所周知的药物上可接受的医学惰性部分，诸如载体配制本发明的组合物，所述载体包括稀释剂、赋形剂、表面活性剂和调味剂(参见《Remington氏药物科学》( Remington′s Pharmaceutical Sciences)，18th Ed.，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990和Remington：《制药科学与实践》( The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott，Williams & Wilkins，1995)。尽管用于生产本发明组合物的药物上可接受载体/赋形剂的类型随组合物对哺乳动物的给药方式的不同而改变，但是一般药物上可接受的载体为生理上惰性和无毒性的。另外参见Zeng等《干粉吸入制剂中的颗粒相互作用》( Particulate Interactions in Dry Powder Formulations of Inhalation)，Taylor& Francis，London，2001。

本文所用的″药物″或″活性组分″用以包括适合于吸入疗法的干粉剂型中的活性药物。有代表性的非限制性实例包括支气管扩张药(例如肾上腺素、奥西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、黄嘌呤(例如二羟丙茶碱、氨茶碱)、吸入用皮质类固醇(例如氟尼缩松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗和福莫特罗)。

所述药物可以为任意异构形式或异构形式的混合物，例如其纯对映体，特别是R，R-对映体，对映体混合物，其外消旋物或混合物(例如福莫特罗)。福莫特罗的药物上可接受的衍生物包括药物上可接受的盐，特别是与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸这类无机酸形成的酸加成的盐。还可以与有机酸成盐，诸如乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸。活性组分及其药物上可接受的衍生物可以以溶剂合物、特别是水合物形式存在。

用于本发明的活性组分形式为福莫特罗富马酸盐，尤其是福莫特罗富马酸盐二水合物，通常是其外消旋形式。可以通过公知方法、例如如美国专利US3,994,974或US5,684,199中所述制备如上所述的福莫特罗、其盐及其水合物及其盐的水合物。

一般来说，药物在干粉组合物中的含量低于10％、优选低于2％且最优选低于1％重量的组合物。药物在组合物中的实际用量在很大程度上取决于干粉吸入器的性质和对各单个剂量计量的组合物用量。如果计量大剂量的组合物，那么药物在剂量中的比例会减少。WO01/39745中公开了特定稀释的组合物，例如0.02％重量。

在某些实施方案中，药物的平均颗粒直径至多为10微米直径，而在其它实施方案中，平均颗粒大小至多为5微米直径。在其它实施方案中，平均颗粒大小在约1-约5微米直径范围。可通过常规方式将药物的颗粒大小减小至所需水平，例如：通过在研磨机中研磨，所述的研磨机例如有空气喷射机、球磨机或振动研磨机；通过过筛；通过结晶；通过喷雾干燥；或通过冻干。可以使用激光散射测定颗粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。

可以按照类似方式制备所需颗粒大小分布的乳糖。然而，优选通过掺合两份或多份上述制备和分级的乳糖、例如乳糖的细掺合物制备乳糖，其中平均颗粒直径小于10微米直径且其中部分平均颗粒直径为相对近似值(coarse)。在通过90微米筛目大小后，将特征近似的乳糖提供为在63微米筛目大小上收集的分级乳糖。

可以便利地将本发明的组合物制剂制成单位剂型且可以通过常规制药技术制备它们。这类技术包括使本发明的化合物与药物上可接受的载体或赋形剂接触的步骤。一般来说，通过将活性组分与固体载体细粉均匀和紧密混合且然后如果必要制备分散的产品剂量单位来制备所述制剂。

可以计量干粉组合物并将其填充入胶囊，例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊，使得该胶囊含有单位剂量的药物。

本发明所用的药物剂量一般可以在1-60微克。例如，当药物为福莫特罗富马酸盐二水合物时，剂量可以在6-54微克的范围。优选的剂量为6-24微克，尤其是6微克、12微克和24微克的单位剂量。可以将这些剂量每天给药一次或两次。

当干粉在含有单位剂量药物的胶囊中时，组合物的总量取决于胶囊的大小和使用该胶囊的吸入装置的特性。不过，每粒胶囊中干粉的有代表性特征总填充重量为1-25mg，例如5、10、15或20mg。

另一方面，可以将本发明的干粉组合物填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器，例如WO 92/10229中解释的类型(下文称作IVAX^TMMDPI)。

易于通过将所需量的活性组分与所需量的所需颗粒大小分布的颗粒乳糖掺合来制备本发明的组合物。优选乳糖为α乳糖一水合物。

本发明在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本文所述方法制备的组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。疾病的非限制性实例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、晚期过敏反应或肺炎。

术语″治疗有效量″用于表示获得所需的治疗效果的有效治疗剂量。此外，本领域技术人员可以理解可以通过精细调整和/或通过给予一种以上本发明的组合物或通过给予本发明的组合物与另一种化合物或组合物来降低或增加本发明组合物的治疗有效量。本发明由此提供了适合于特别对指定哺乳动物而言特定的紧急情况给药/治疗的方法。

下列实施例用于进一步解释本发明的某些优选实施方案，但实际上不起限定作用。本领域技术人员认为或能够不再使用常规实验确定与本文所述的具体物质和步骤等同的技术方案。

                    具体实施方案

                      实施例1

福莫特罗乳糖掺合物的颗粒大小分布、剂量转运和细颗粒部分

将0.265克福莫特罗(作为富马酸二水合物盐)与99.735克具有表1中所示范围内的颗粒大小分布的乳糖掺合。使用鼓转混合法(TURBULA^TM，Glen Creston，New Jersey，USA)进行掺合。将福莫特罗乳糖掺合物填充入IVATM^TM MDPI装置的储器。

                   表1：

          载体乳糖的颗粒大小分布

颗粒大小分布的中位值必须在70-120μm范围。

大小/μm	累积的筛底料％
			目标	范围
	＜10	11.0			8-13.5
＜30			17.5	10-25
	＜60	31.0			20-42
＜90			45.0	30-60
	＜174	＞90			-
＜250			100	-

然后在欧洲药典(2001)中指定的条件下测试含有制剂的吸入器的药物性能，包括转运剂量和细颗粒剂量的均匀性。使用剂量单位取样装置与TPK型临界流量控制器、高容量泵和流量计(CopleyScientific，Nottingham，U.K.)测定每次启动时产生的药物(DPA)，同时使用也来自Copley Scientific的5-步液体碰撞取样器MSL测定细颗粒剂量(FPD)和细颗粒部分(FPF)。

当将良好比例的药物细颗粒(表3)与IVAX^TM MDPI装置结合使用时，组合物产生了具有范围在4-13％(表2)转运剂量的相对标准偏差(RSD)的剂量均匀性。在未保护地接触提高的储存条件后，吸入器的药物性能保持稳定。

                         表2.

在25℃/60％RH下未保护储存1个月之前和之后来自含有使用所述乳糖作为赋形剂的制剂的各吸入器装置的10个剂量(开始时为3、中间为4且装置使用结束时为3)的相对标准偏差(RSD)

储存前			储存后
						装置1	装置2	装置3	装置1	装置2	装置3
8.1％	7.9％	11.4％	12.8％	10.5％	4.7％

                        表3.

在25℃/60％RH下打开储存1个月之前和之后来自含有使用所述乳糖作为赋形剂的制剂的各吸入器装置的福莫特罗细颗粒部分(FPF，回收剂量％)

参数	储存前			储存后
								装置1	装置2	装置3	装置1	装置2	装置3
装置使用开始	38	40	40	41	39	39
							装置使用结束	38	38	42	40	35	43

                      实施例2

             福莫特罗乳糖掺合物的颗粒大小分布

按照实施例1的方法将0.265克福莫特罗(作为富马酸二水合物盐)与99.735克具有如表4中所述范围内颗粒大小的乳糖掺合。通过掺合90-150微米乳糖(95％)与具有7.5微米VMD的微细乳糖(5％)的混合物制备所述乳糖。将福莫特罗乳糖掺合物填充入IVAX^TM MDPI干粉吸入器的储器。由此制备的乳糖掺合物的典型颗粒大小分布如附图1中所示。

                       表4：

       福莫特罗乳糖掺合物的颗粒大小分布

参数	平均值	范围
			VMD	97μm	89-110μm
GSD	4.4	2.2-4.9
＜5μm	13.1％	8.0％-24.0％
			＜10μm	21.6％	14.2％-28.5％
＜15μm	24.5％	15.0％-31.0％
			＜30μm	26.5％	16.0％-34.0％
＜60μm	29.6％	18.9％-36.1％
			＜90μm	44.5％	34.8％-50.8％
＜150μm	87.7％	83.9％-93.5％
			＜174μm	96.0％	93.8％-98.9％
＜250μm	100％	100％

                      实施例3

                 福莫特罗沉积分布测定

为了测定由此研发的产品性能，进行比较例如来自IVAX^TM MDPI装置的本发明组合物与有代表性的商品OXISTURBUHALER^TM(AstraZeneca Pharmaceutical U.K.，标示要求6mcg，福莫特罗/剂量)的药物转运和沉积特性的研究。在欧洲药典(2001)指定的相同条件下测试IVAX^TM MDPIs与OXIS TURBUHALERS^TM。使用剂量单位取样设备测定每次启动产生的药物(DPA)，同时使用如实施例1所述的5-步液体碰撞取样器测定细颗粒剂量(FPD)和细颗粒部分(FPF)。

商品(附图2)在DPA上显示出大于与IVAX^TM MDPI结合使用的组合物(附图3)的变异。来自三种商品(具有的标示要求为6μg)的平均DPA为3.9μg，提示大部分(超过30％)的药物没有从装置中释放。来自三个IVAX^TM MDPIs的平均DPA为5.3μg(80-120％的标示要求为6g)。三个商品装置对DPA值显示出的RSD为27.8％，该值高于IVAX^TM MDPI值(11.9％)2倍以上，证实了更一致的药物转运。

在来自IVAX^TM MDPI(2.37±0.19μg)和有代表性的商品(2.27±0.39μg)的福莫特罗细颗粒剂量(FPD)中没有发现显著性差异(参见表5)

                        表5

来自有代表性的商品(OXIS TURBUHALER^TM)和IVAX^TM MDPI的福莫特罗的沉积分布(两种装置的标示要求均为6μg)

	IVAXTM MDPI			OXIS TURBUHALERTM(批号ZE226)
							启动7-26	装置1	装置2	装置3	装置1	装置2	装置3
IND.PORT(μg)	1.07	1.12	0.98	1.00	1.00	1.10
							1级(μg)	1.95	1.94	1.94	0.20	0.10	0.20
2级(μg)	0.39	0.24	0.29	0.10	0.10	0.20
							3级(μg)	0.82	0.77	0.83	0.60	0.70	0.90
4级(μg)	0.83	0.90	0.82	0.90	0.90	1.10
							5级(μg)	0.73	0.78	0.65	0.70	0.70	0.90
RD(μg)	5.79	5.75	5.51	3.50	3.50	4.20
							PFD(μg)	2.60	2.50	2.40	2.30	2.30	2.80
FPF(％RD)	45	43	44	66	66	67
							FPF(％LC)	43	42	40	38	38	47
启动37-56
							IND.PORT(μg)	0.93	0.83	0.85	1.10	0.90	0.70
1级(μg)	2.16	2.08	2.15	0.30	0.20	0.20
							2级(μg)	0.25	0.27	0.26	0.10	0.10	0.20
3级(μg)	0.64	0.72	0.67	0.70	0.60	0.50
							4级(μg)	0.71	0.84	0.76	0.90	0.80	0.60
5级(μg)	0.60	0.76	0.71	0.70	0.70	0.50
							RD(μg)	5.29	5.50	5.40	3.90	3.40	2.60
PFD(μg)	2.10	2.40	2.20	2.40	2.20	1.60
							FPF(％RD)	40	44	41	62	65	62
FPF(％LC)	35	40	37	40	37	27

注意：RD为从碰撞取样器中的总回收剂量；LC为标示要求且IND.Port表示导入口。

                      实施例4

                 福莫特罗转运的一致性

如上所述制备由在乳糖中的0.26％w/w微粉化福莫特罗组成的掺合物。发现终产物在每次启动时产生了在80-120％标示要求内平均值药物，将平均细颗粒剂量表示为标示要求百分比＞37％。所有参数均满足上述为干粉吸入器设定的药典说明。当与直接涉及这些吸入器治疗等效的IVAX^TM MDPI联用时组合物的细颗粒剂量与有代表性的商品相差无几。经证实使用IVAX^TM MDPI转运本发明组合物在转运福莫特罗方面比商品更具有一致性。(数据未显示出)

                      实施例5

                   药物掺合物的制备

按照实施例1中所述的方法将微粉化药物与乳糖掺合成掺合物，所述的药物选自支气管扩张药(例如肾上腺素、奥西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、黄嘌呤(例如氨茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱)、吸入用皮质类固醇(例如氟尼缩松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗)组成的组，但不限于它们。将所得掺合物导入IVAX^TM MDPI且然后在欧洲药典中指定的条件下测试药物性能。使用剂量单位取样装置测定每次启动产生的药物(DPA)，使用如上所述的5-步液体碰撞取样器测定细颗粒剂量(FPD)和细颗粒部分(FPF)。

                     等同技术方案

尽管详细并参照具体实施方案描述了所要求保护的技术方案，但是本领域技术人员显然可以对所要求保护的本发明进行各种改变和修改而不会脱离其实质和范围。因此，例如，本领域技术人员认为或能够不再使用常规实验确定大量与本文所述具体物质和步骤等同的技术方案。认为这类等同技术方案属于本发明的范围且包括在如下权利要求中。

Claims (12)

1.干粉吸入组合物，包括：

(a)药物颗粒；和

(b)具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，所述的混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。

2.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达85％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约90微米。

3.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达37％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约60微米。

4.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达35％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约30微米。

5.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达31.5％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约15微米。

6.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达30％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约10微米。

7.权利要求1的干粉吸入组合物，其中多达6.5-24.5％％重量的乳糖颗粒混合物的直径小于约5微米。

8.权利要求1或7的干粉吸入组合物，包括多达10％重量的药物颗粒。

9.上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物，其中所述的药物颗粒为福莫特罗或其药物上可接受的衍生物。

10.上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物，其中所述的药物颗粒为福莫特罗富马酸盐二水合物。

11.多剂量干粉吸入器，包括上述权利要求中任意一项的干粉吸入组合物。

12.颗粒药物的给药方法，包括从MDPI中吸入权利要求1、7、9或10的干粉吸入组合物。

Images