CN107496388B - 一种含有福莫特罗和噻托铵盐组合物的粉状制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有福莫特罗和噻托铵盐组合物的粉状制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于经口吸入给药含有福莫特罗或其药学上可接受的盐和噻托铵盐药物干粉组合物及其制备方法，以及该干粉组合物在治疗哮喘、慢性梗阻性肺病等呼吸道疾病中的用途。具体的说，本发明药物组合物中福莫特或其药学上可接受的盐和噻托铵盐的空气动力学粒径小于5μm粒子的重量百分比均不低于30％，二者空气动力学粒径小于5μm粒子的比例在1:0.8～1.2范围内，协同发挥舒张支气管平滑肌的作用。

Description

一种含有福莫特罗和噻托铵盐组合物的粉状制剂及其制备 方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有福莫特罗和噻托铵盐组合物的粉状制剂及其制备方法。
背景技术
福莫特罗，化学名称为N-[2-羟基-5-(1-羟基-2((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，是一种用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的支气管扩张药。
噻托溴铵，化学名称为(1α，2α，5α，7α)-7-((羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环(3.3.1.02,4)-壬烷溴化物，是一种新型长效的抗胆碱类药物(LAMA)，可竞争性选择性阻断M1和M3受体，进而改变迷走神经张力起到扩张支气管、缓解气流阻塞的作用，可以长时间阻断M受体介导的支气管平滑肌的收缩，减少小气道的闭合，进而使气道扩张。
CN105125542A已公开的药效学实验证明噻托溴铵和福莫特罗具有协同相加作用，能更快更强的产生支气管扩张作用。现已发现，通过用福莫特罗或其盐或溶剂化物和噻托铵盐进行联合治疗可以在治疗炎性或阻塞性气道疾病时获得出乎意料的治疗益处、特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用福莫特罗或噻托铵盐进行治疗相比，使用该联合疗法可以明显降低达到给定的治疗效果所需的剂量，从而大大减少了可能的不利副作用。另一方面，联合吸入不同作用机制的支气管扩张剂可增强药物的支气管舒张作用，有效改善COPD患者的过度充气和呼吸困难，并显著改善各项肺功能指标。有研究显示，噻托溴铵与福莫特罗联合应用比单独应用噻托溴铵可明显提高FEV1，更好的改善呼吸困难症状，减少COPD急性加重(AECOPD)的次数。该联合疗法不仅起效迅速，而且作用持续时间长，从而患者可以感觉到病症迅速改善，并且由于作用的持续时间长，从而对短效急效药物如沙丁胺醇或特布他林的需求减小了。
WO00/69468公开了涉及福莫特罗的β-模拟物和噻托溴铵的抗胆碱能有效的化合物的药物组合物，优选定量气溶胶(Respimat)形式给药，可将药液在高压下喷出以产生吸入性颗粒。
CN105106200A公布了通过定量吸入器经肺或经鼻递送噻托铵盐和福莫特罗盐在悬浮介质中形成的共悬浮液。通过吸入所述组合物，可使罹患肺部疾病或病症的患者吸气容量(IC)增加至少350ml。
由于本领域中对涉及上述两种或多种活性剂的联合治疗中使用吸入组合物的需求日益增长，提供定制管理的将精确且均一量不同的可吸入药物同时给药于病人的新制剂的研发是高度需要的。
目前本领域专利对上述两类药物的组合及其疗效提及的比较多，但缺乏对如何保证设定剂量的各活性成分递送至有效部位的关键技术的研究，特别是适合工业化生产的关键技术的研究。本领域技术人员公知，在用于吸入的含有两种或多种活性物质的药物组合物中，由于赋形剂与活性成分以及活性成分彼此间的相互作用，保证不同活性成分均得到有效递送十分困难。
如何合理设计吸入粉雾剂的处方工艺，使得多种活性成分、载体、制备工艺控制在一定范围内，从而能够保证设定剂量的各活性成分达到有效部位，发挥协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，满足本领域的需求，本发明的目的是提供一种用于经口吸入给药含有福莫特罗或其药学上可接受的盐和噻托铵盐药物的干粉组合物，该组合物能够精确且均一地将设定剂量的各活性成分递送至有效部位，使这两种有效成分能够协同发挥舒张支气管平滑肌的作用。
本发明的另一个目的是提供该干粉药物组合物的制备方法。
本发明的进一步的目的是提供该干粉药物组合物的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供一种可吸入的药物干粉组合物，由福莫特罗或其药学上可接受的盐、噻托铵盐及可药用载体组成，其特征在于，所述福莫特罗或其药学上可接受的盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部福莫特罗或其药学上可接受的盐的质量百分比至少为30％，所述噻托铵盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部噻托铵盐的质量百分比至少为30％，福莫特罗或其药学上可接受的盐与噻托铵盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子比例为1:0.8～1.2。
福莫特罗的适合的药学上可接受的盐包括本领域已知的那些，且它们通常衍生自加成到药物上的无机酸或有机酸。非穷尽性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲酸盐、卤代和烷基苯甲酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐或水杨酸盐，特别优选富马酸福莫特罗。
噻托铵盐包括含有阳离子噻托铵和下述阴离子之一的盐：溴离子、氟离子、氯离子、碘离子、C1-C4-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、三氟乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯甲酸根，可视需要地经氟在烷基上单、二、或三取代的C1-C4-烷基磺酸根，或可视需要地经C1-C4-烷基在苯环上单或多取代的苯基磺酸根。在这些阴离子中，优选溴化物。
由于肺部特殊的生理结构，众所周知的是，吸入制剂中的活性成分药物粒子需小于5μm方可进入作用部位，吸入制剂有效活性成分的空气动力学直径通常介于1～5μm之间。减小粒径的常用方法包括气流粉碎、高速研磨、球磨、喷雾干燥，以及超临界流体重结晶等。WO2012/106575、WO2014/167023、CN106551909公开了涉及福莫特罗和噻托溴铵的喷雾干燥工艺，可提高药物颗粒的分散性，进而促进递送性能、可呼吸性和稳定性。然而，药物粒子并不是简单的越小越好，即使由100％小于5μm的活性成分组成，若粉末的流动性差，大部分药物会沉积在口咽部、上呼吸道等非靶向部位，能够到达肺部的量也可能仅有5～30％，有效沉积量不足。
WO2011/120779公开了一种制备可吸入粉末的方法，加入硬脂酸镁后，通过高剪切混合可使得活性成分具有超过60％的包衣率，使微粉化粉末具有更佳的流动性。但相对于本领域周知的常用辅料，目前硬脂酸镁用于吸入途径的安全性尚未得到全面评估。
特别是当组合物中含有两种活性成分时，保证设定剂量的各活性成分达到有效部位，发挥协同作用，是更加困难的。
本发明人通过反复实验研究发现，当干粉组合物的D10直径为1～10μm，D50直径为30～70μm时，干粉粒子具有合适的流动性，两种活性成分以合适的比例沉积在有效部位。所述D10直径、D50直径即累计粒度分布百分数分别达到10％、50％时所对应的粒径。其中D10直径优选1～5μm，D50直径优选45～55μm。
判断吸入制剂的有效部位沉积量(即空气动力学粒径小于5μm的有效剂量)，一般通过级联撞击器来测定微细粒子剂量，从而计算出微细粒子分数(FPF)，即有效剂量。
在本发明干粉组合物中，所述可药用载体可选自阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露醇糖中的一种或几种，优选乳糖。
可选择的乳糖的非限制性实例包括，SV010，ML001，SV003，Inhalac 120，Inhalac400，LH200，LH100，优选使用不同型号的乳糖的组合。
可药用载体在与活性成分混合之前，可视需要进行微粉化处理，微粉化至D50直径为30～70μm。
本发明干粉组合物的单位剂量的可吸入粉末混合物质量为5～30mg。
在本发明干粉组合物中，福莫特罗或其药学上可接受的盐：噻托铵盐:可药用载体的重量比例为1：0.5～12.5：300～70000，优选为1：2.5～7.5：500～50000，更优选为1：2.5～4.5：1100～2800。
本发明干粉组合物优选经口吸入给药，递送至肺部。
本发明干粉组合物，其特征在于所述干粉组合物可以用明胶胶囊、羟丙甲基纤维素胶囊、聚氯乙烯，压层铝箔包装，通过胶囊型药粉吸入器和泡罩型药粉吸入器给药；优选以1μg至100μg活性成分的单位剂量存在，或者，干粉可以以贮库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。
本发明干粉组合物的制备方法，包括如下步骤，
步骤a)：福莫特罗或其药学上可接受的盐、噻托铵盐与可药用载体以小于100转/分钟的低速混合，获得混合均匀度良好的混合物；
步骤b)：所述混合物以100转/分钟～4000转/分钟的高速混合，优选500转/分钟～3000转/分钟的高速混合，更优选以600转/分钟～1500转/分钟的高速混合。
所述混合方法选自过筛混合、V形混合、三维混合、剪切混合、机械融合等方法中的一种或几种。
其中低速混合的时间不受限制，高速混合的时间不宜过长是本领域常识，建议控制在10分钟左右。
在上述步骤a)、b)之前，可对活性成分进行预处理，所述预处理为将福莫特罗和噻托铵盐通过气流粉碎、高速研磨、球磨、喷雾干燥，以及超临界流体重结晶中的一种或几种方法降低粒径，制备的福莫特罗和噻托铵的D50直径为1～10μm，优选1.5～5.5μm。
任选地，可视需要对可药用辅料进行预粉碎，使其D50直径为30～70μm。
任选地，可在混合前对活性成分和可药用辅料进行过筛处理。
本发明还提供所述的干粉组合物在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明制备获得的可吸入干粉混合物，其中两种活性成分的空气动力学粒径小于5μm粒子的重量百分比至少分别为30％，二者空气动力学粒径小于5μm粒子的比例为1:0.8～1.2，能够保证设定剂量的各活性成分达到有效部位，可最大程度的发挥药物组合的协同疗效，治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病的效果良好。
本发明处方工艺简单，操作方便，特别适合工业化生产。
目前市场上最经典的吸入粉雾剂的FPF在15～20％之间(舒利迭、思力华、信必可都宝等)，有效沉积量较低。本发明使用简单的工艺达到了更好的FPF大于30％的效果。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：噻托溴铵-微粉化前粒径分布
图2：噻托溴铵-微粉化后粒径分布
图3：富马酸福莫特罗-微粉化前粒径分布
图4：富马酸福莫特罗-微粉化后粒径分布
图5:处方1的粒径分布
图6：处方2的粒径分布
图7：处方3的粒径分布
图8：处方4的粒径分布
图9：处方9的粒径分布
图10：处方10的粒径分布
图11：处方11的粒径分布
图12：处方12的粒径分布
图13：处方13的粒径分布
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中的SV010，ML001，SV003，Inhalac 120，Inhalac 400，LH200，LH100，均为吸入乳糖型号。
下述实施例中的载体视需要可使用常规方法进行预粉碎处理。
实施例1：噻托溴铵微粉化
采用TECNOLOGIA MECCANICA J-20气流粉碎机，设置粉碎压力和进料压力分别为1.2Mpa和1.0Mpa，投料进行气流粉碎。
实施例2：富马酸福莫特罗微粉化
采用Retsch MM 200球磨机，设置频率25Hz，投料进行干法球磨。
实施例3：噻托溴铵、富马酸福莫特罗微粉化前后粒径测定
测定实施例1和2中噻托溴铵、富马酸福莫特罗微粉化前后的粒径。
采用SYMPATEC测定粒径。操作如下：
1、操作安装仪器HELOS(H2969)与RODOS
2、调节流速至4.0bar
3、打开软件，测量环境值，装样品，开始测量；重复2次。
其中，噻托溴铵微粉化前后粒径分布结果见表1、图1～2；富马酸福莫特罗微粉化前后粒径分布结果见表2、图3～4。
表1.噻托溴铵微粉化前后粒径分布
Figure BDA0001411391940000091
表2.富马酸福莫特罗微粉化前后粒径分布
Figure BDA0001411391940000092
实施例4：处方1
Figure BDA0001411391940000093
Figure BDA0001411391940000101
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速72rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速600rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸25mg。
实施例5：处方2
Figure BDA0001411391940000102
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物V型混合(KCH-10)30min，转速50rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速300rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于羟丙甲纤维素胶囊，每吸20mg。
实施例6：处方3
Figure BDA0001411391940000103
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体三维混合(T2F)10min，转速10rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速1000rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸30mg。
实施例7：处方4
Figure BDA0001411391940000104
Figure BDA0001411391940000111
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体等量递增过30目筛。将所得预混物V型混合(KCH-10)20min，转速30rpm；再经机械融合(Picomix，HOSOKAWA)混合8min，转速1500rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于聚氯乙烯泡罩中，每吸5mg。
实施例8：处方5
噻托溴铵 22.5mg
富马酸福莫特罗 9mg
甘露醇 25.0g
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗、载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速72rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速4000rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸25mg。
实施例9：处方6
噻托溴铵 22.5mg
富马酸福莫特罗 9mg
葡萄糖 25.0g
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速100rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速500rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸25mg。
实施例10：处方7
噻托溴铵 40.5mg
富马酸福莫特罗 9mg
亮氨酸 25.0g
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速72rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速3000rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸25mg。
实施例11：处方8
噻托溴铵 22.5mg
富马酸福莫特罗 9mg
淀粉 25.0g
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速72rpm；再经高速搅拌(G6)混合10min，转速600rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于明胶胶囊，每吸25mg。
对比实施例1：处方9
Figure BDA0001411391940000121
将按照实施例1、2微粉后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体机械融合(Picomix，HOSOKAWA)混合8min，转速2500rpm，即得干粉。
将中间体定量灌装于明胶胶囊中，每吸20mg。
对比实施例2：处方10
Figure BDA0001411391940000122
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体三维混合(T2F)8min，转速56rpm，即得干粉。将中间体定量灌装于明胶胶囊中，每吸20mg。
对比实施例3：处方11
噻托溴铵 22.5mg
富马酸福莫特罗 9mg
LH100 24.0g
其中载体在混合前未粉碎至D50 30～70μm。
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体等量递增过30目筛。将所得预混物V型混合(KCH-10)20min，转速50rpm；再经机械融合(Picomix，HOSOKAWA)混合8min，转速1200rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于聚氯乙烯泡罩中，每吸5mg。
对比实施例4：处方12
Figure BDA0001411391940000131
其中载体在混合前未粉碎至D50 30～70μm。
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体等量递增过30目筛。将所得预混物V型混合(KCH-10)20min，转速50rpm；再经机械融合(Picomix，HOSOKAWA)混合8min，转速1200rpm，即得干粉。
中间体定量灌装于聚氯乙烯泡罩中，每吸5mg。
实施例12：处方13，工业化生产(10万粒/批)
Figure BDA0001411391940000132
Figure BDA0001411391940000141
将按照实施例1、2微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛。将所得预混物三维混合(T2F)5min，转速72rpm；再经高速搅拌(G10)混合10min，转速600rpm，即得干粉。
用ModuC-LS胶囊充填机将待灌装粉末装入3#羟丙甲纤维素空心胶囊中，每吸25mg。
充填好的胶囊进行铝-铝包装，待压缩空气压力≥0.6MPa后，按照相应操作规程操作，启动铝铝机，设定热封温度为180±10℃，调节冲裁速度20～40次/分钟。双铝板用干净的容器盛装好。
实施例13：干粉组合物的粒径
采用新帕泰克激光粒度仪(RODOS)测定处方1～4、处方9～13的粒径。操作如下。
1、操作安装仪器HELOS(H2969)与RODOS
2、调节流速至4.0bar
3、打开软件,测量环境值，装样品，开始测量；重复2次。
结果如表3及图5～13。
表3.处方1～4、9～13的粒径分布(n＝2)
Figure BDA0001411391940000142
Figure BDA0001411391940000151
测定结果显示处方11的D10大于10μm，D50大于70μm；处方12的D50直径小于30μm。
实施例14：处方1～13体外性能测定
按照中国药典2010版附录X H雾滴(粒)测定法(二级撞击器测定法)分别对处方1～13进行微细粒子剂量测定，从而算出微细粒子剂量(FPF)，操作如下：
1.安装仪器TI，加入接收液(Ⅰ级加入7ml溶剂,Ⅱ级加入30ml溶剂)；
2.调节流速至60±2L/min；
3.装药,垂直刺破胶囊，插入喉部；
4.打开三相阀，抽气10s；
5.关闭三相阀；
6.重复上述过程完成10粒胶囊测定
测定结果见表4。.
表4.处方1～13的FPF结果汇总
Figure BDA0001411391940000152
Figure BDA0001411391940000161
对比例处方9～10结果说明：仅采用高速搅拌或低速搅拌工艺，两种活性成分的有效部位沉积率差异明显增大；因此需要选择合适的混合工艺，才能使复方产品达到理想递送性能。
本发明处方1～4和对比例处方11～12对比结果说明，处方组成(即乳糖载体的种类和配比)会显著影响活性成分的有效部位沉积量。D50和D10过大或过小均使得有效部位沉积量降低。因此合理的处方配比，决定了处方粉末的流动性和递送性能。
处方13结果表明，本发明处方工艺放大至10万粒规模，处方性能稳定，适用于工业化生产。

Claims (13)

1.一种可吸入的药物干粉组合物，由福莫特罗或其药学上可接受的盐、噻托铵盐及可药用载体组成，其特征在于，所述福莫特罗或其药学上可接受的盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部福莫特罗或其药学上可接受的盐的质量百分比至少为30％，所述噻托铵盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部噻托铵盐的质量百分比至少为30％，所述福莫特罗或其药学上可接受的盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部福莫特罗或其药学上可接受的盐的质量百分比和所述噻托铵盐的空气动力学粒径小于5μm的粒子占全部噻托铵盐的质量百分比的比例为1:0.8～1.2；其中，所述干粉组合物的D10直径为1～5μm，D50直径为45～55μm；
其中，所述可药用载体为乳糖；
其中，所述干粉组合物的制备方法包括如下步骤：
步骤a)：福莫特罗或其药学上可接受的盐、噻托铵盐与可药用载体以小于100转/分钟的低速混合，获得混合均匀度良好的混合物；
步骤b)：所述混合物以100转/分钟～4000转/分钟的高速混合。
2.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述可药用载体为不同型号的乳糖的组合。
3.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中单位剂量的可吸入粉末混合物质量为5～30mg，其中福莫特罗或其药学上可接受的盐：噻托铵盐：可药用载体的重量比例为1：0.5～12.5：300～70000。
4.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中单位剂量的可吸入粉末混合物质量为5～30mg，其中福莫特罗或其药学上可接受的盐：噻托铵盐:可药用载体的重量比例为1：2.5～7.5：500～50000。
5.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述其药学上可接受的盐选自富马酸福莫特罗，所述噻托铵盐选自噻托溴铵。
6.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中所述干粉组合物用明胶胶囊、羟丙甲基纤维素胶囊、聚氯乙烯、压层铝箔包装，通过胶囊型药粉吸入器和泡罩型药粉吸入器给药；以1μg至100μg活性成分的单位剂量存在，或者，干粉以贮库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中；经口吸入给药，递送至肺部。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的干粉组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a)：福莫特罗或其药学上可接受的盐、噻托铵盐与可药用载体以小于100转/分钟的低速混合，获得混合均匀度良好的混合物；
步骤b)：所述混合物以100转/分钟～4000转/分钟的高速混合。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述混合选自V形混合、三维混合、剪切混合和机械融合方法中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中在步骤a)、b)之前，对活性成分进行预处理，所述预处理为将福莫特罗和噻托铵盐通过气流粉碎、高速研磨、球磨、喷雾干燥，以及超临界流体重结晶中的一种或几种方法降低粒径，制备的福莫特罗和噻托铵盐的D50直径为1～10μm；对可药用辅料进行预粉碎，使其D50直径为30～70μm。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其中在步骤a)、b)之前，对活性成分进行预处理，所述预处理为将福莫特罗和噻托铵盐通过气流粉碎、高速研磨、球磨、喷雾干燥，以及超临界流体重结晶中的一种或几种方法降低粒径，制备的福莫特罗和噻托铵盐的D50直径为1.5～5.5μm；对可药用辅料进行预粉碎，使其D50直径为30～70μm。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤b)中，所述混合物以500转/分钟～3000转/分钟的高速混合。
12.一种权利要求1-6中任一项所述的干粉组合物在制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
13.一种可吸入的药物干粉组合物，该组合物的处方如下：
Figure FDA0002703116220000021
该组合物的制备方法为将微粉化后的噻托溴铵、富马酸福莫特罗和载体分别过40目筛，将所得预混物三维混合5min，转速72rpm；再经高速搅拌混合10min，转速600rpm，即得；
所述微粉化后的噻托溴铵的D10为0.49μm，D50为1.75μm；
所述微粉化后的富马酸福莫特罗的D10为0.58μm，D50为1.86μm；
所述药物干粉组合物的D10为2.07μm，D50为49.73μm。
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