CN117064869A - 一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及药物制剂，具体涉及一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。胶囊型吸入粉雾剂的活性成分为格隆溴铵，格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg，空气动力学特征中的FPF为50.0～75.0％。本发明提供的胶囊型吸入粉雾剂能够在保证药效的前提下，显著提升用药安全性。

Description

一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及药物制剂，具体涉及一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
格隆溴铵是季铵类长效抗胆碱药物，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体，起到扩张支气管的药理作用。当前市售含格隆溴铵的吸入粉雾剂产品主要有瑞士诺华公司生产的单方格隆溴铵吸入粉雾剂复方茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂/>和三方茚达格莫吸入粉雾剂/>三款产品中，格隆溴铵在每粒胶囊中的含量为63μg(以格隆铵计为50μg)，用法用量为每次1吸，每日1次。
吸入粉雾剂用于治疗COPD具有起效快、局部药物浓度高、全身副作用相对较小等优点。然而，吸入较高剂量的格隆溴铵也会增加临床不良反应发生的概率和风险，如口干、尿潴留以及与局部耐受性相关的不良反应包括咽部刺激、鼻咽炎等。根据产品说明书中的报导，即使在推荐剂量下使用本品，也会带来十分常见的(≥1/10)上呼吸道感染症状以及常见的(≥1/100至＜1/10)鼻咽炎、鼻窦炎、泌尿道感染等不良反应。另外，一些神经系统疾病如头晕、头疼，眼部疾病如青光眼，胃肠道疾病如消化不良、口干，肾和泌尿系统疾病如膀胱梗阻和尿潴留等均为产品说明书中列明的常见或偶见的(≥1/1000至＜1/100)不良反应。
吸入粉雾剂由于其高效的雾化表现，药物粉末非常容易扩散至肺部周边区，导致药物粉末迅速溶解并吸收入血，特别是微粉化药物中的极细粉，其非常容易沉积在细末支气管和肺泡等处，此时药物在体内的药代动力学参数上往往表现出非常高的Cmax和全身暴露量。此药代动力学表现往往会带来全身不良反应发生概率的增加。另外，吸入粉雾剂还可能因为解离不充分而导致活性成分被大量截留在咽喉等部位，引发咽部刺激发炎等症状，这是导致局部耐受性相关的不良反应的主要原因。
发明内容
吸入粉雾剂系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。吸入粉雾剂药物疗效和药物不良反应发生率与药物剂量以及药物在呼吸道内的沉积部位息息相关。一般而言，空气动力学粒径大于5μm的药物颗粒通过惯性撞击主要沉积在咽喉部位，并可随吞咽到达胃肠道，进而被吸收进入体循环；粒径在0.5μm～5μm的颗粒随重力沉降进入肺部，其中3～5μm的颗粒主要分布在肺部中央区(如气管及支气管等部位)，小于3μm的颗粒则能被更深入地递送到肺部周边区(如呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊等部位)。粒径小于5μm的药物被视为可吸入剂量，能在肺部与受体结合产生疗效。吸入粉雾剂体外研究过程中，通常将空气动力学粒径小于5μm的药物颗粒定义为微细粒子剂量(FPD)，以表征药物在肺部的沉积质量，将微细粒子剂量占递送剂量的比例定义为微细粒子分数(FPF)，用以表征药物的有效沉积效率。
据文献记载，具有支气管扩张作用的M3受体主要位于气道平滑肌上，且在肺部中央区分布最多。本发明涉及的产品为支气管扩张药物，按照上述药物递送理论，将药物递送至气管、支气管和二级支气管等部位对药效是有益的，而若过多递送至咽喉等处，则容易产生与局部耐受性相关的不良反应，如咽部刺激、鼻咽炎等，若过多递送至终末支气管、肺泡管和肺泡等处，则药物容易快速入血从而增加Cmax和全身暴露量，增加全身不良反应的发生率。本发明的目的是提供一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，通过本发明的技术手段，将药物递送至气管、支气管和二级支气管等有效部位，在保证药物疗效的同时，降低药物不良反应。为实现上述目的，本发明中单粒胶囊格隆铵的含量显著低于市售产品中单粒胶囊格隆铵的含量，同时通过本发明的制备方法，产品的FPF控制在一定范围内，使产品能够保证药效的前提下，降低药物不良反应，提升用药安全性。
具体的，为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种胶囊型吸入粉雾剂，活性成分为格隆溴铵，格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg，空气动力学特征中的微细粒子分数(FPF)为50.0～75.0％。
本发明研究表明，FPF是影响低剂量格隆溴铵粉雾剂药效和用药安全性的关键，当格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg、FPF为50.0～75.0％时，能够保证格隆溴铵粉雾剂的药效和用药安全性。
另一方面，一种上述胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下过程：
按照处方提供活性成分、分散助剂和载体，所述载体分为大粒径载体和小粒径载体；
将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
将载体复合物与活性成分、剩余处方成分混合均匀。
如前所述，FPF是影响低剂量格隆溴铵粉雾剂药效和用药安全性的关键，本发明药物剂量显著低于上市产品，FPF过低，则药效难以保证；FPF过高，则存在全身不良反应增加的风险。如何保证低剂量格隆溴铵粉雾剂的FPF是本领域的一个难点，因而需要通过制备方法或制备工艺的调整，以保证低剂量格隆溴铵粉雾剂FPF的合理范围。
经过进一步研究表明，混合方式是影响低剂量格隆溴铵粉雾剂的FPF的重要因素，当将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物时，以该载体复合物与剩余处方成分进行混合，能够显著提高FPF，从而保证了粉雾剂中格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg时的FPF不低于50.0％。
本发明的有益效果为：
1.本发明通过同时调整格隆溴铵的含量和FPF，在保证药效的前提下，降低了不良反应发生率，显著提升用药安全性。
2.本发明通过混合方式的调整，克服了极低药物含量的混合均匀度问题，保证了低剂量格隆溴铵粉雾剂的FPF，从而保证了其药效以及安全可靠性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于目前格隆溴铵粉雾剂存在不良反应发生率较高的问题，本发明提出了一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种胶囊型吸入粉雾剂，活性成分为格隆溴铵，格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg，空气动力学特征中的FPF为50.0～75.0％。
本发明的所述胶囊型吸入粉雾剂的施用量为一次一粒。
格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量可以为5.0～20.0μg、5.0～10.0μg、10.0～20.0μg、5.0～15.0μg、15.0～20.0μg、6.0～19.0μg、6.0～9.0μg、9.0～19.0μg、6.0～11.0μg、11.0～19.0μg、7.0～18.0μg、7.0～13.0μg、13.0～18.0μg、7.0～17.0μg、7.0～14.0μg、14.0～17.0μg、5.0～6.0μg、6.0～7.0μg、7.0～8.0μg、9.0～10.0μg、10.0～11.0μg、11.0～12.0μg、13.0～14.0μg、15.0～16.0μg、16.0～17.0μg、17.0～18.0μg、19.0～20.0μg等。优选为5.0～20.0μg，进一步优选为6.0～19.0μg，更进一步优选为13.0～18.0μg。
FPF可以为50.0～55.0％、55.0～75.0％、50.0～60.0％、60.0～75.0％、50.0～65.0％、65.0～75.0％、55.0～70.0％、70.0～75.0％、55.0～72.0％、50.0～59.0％、59.0～69.0％、69.0～75.0％等。优选为55.0～70.0％，进一步优选为55.0～72.0％，更进一步优选为59.0～69.0％。
本发明研究表明，在使用新一代级联撞击器(NGI)对产品进行体外空气动力学特性研究时，产品FPF越高，特别是5～MoC层级沉积量越高时，动物体内药代学参数Cmax值越高，Cmax过高往往会带来全身不良反应发生概率增加的风险；产品FPF越低，虽然体内Cmax值越低，产品安全性良好，但过低的FPF使药物在有效部位的沉积量减少，使产品带来有效性降低的风险在一些实施例中，当产品空气动力学粒径分布(APSD)中的FPF为77％5～MOC层级沉积量为4.4μg时，自研制剂在动物体内的药代学参数Cmax显著高于上市制剂，提示自研制剂具有更高的全身暴露量，更高的全身暴露量加大了吸入药物临床副作用的风险，因此自研制剂的FPF不应高于77％，相应的，5～MoC沉积量应低于4.4μg；在一些实施例中，当产品空气动力学粒径分布(APSD)中的FPF为40％，5～MOC层级沉积量为1.1μg时，因自研制剂在有效部位(主气管及支气管处)的浓度已低于上市制剂，提示自研制剂疗效可能差于上市制剂，因此自研制剂的FPF不应低于40％，相应的，5～MoC沉积量应高于1.1μg。
研究表明，当5～MOC层级沉积量为1.3μg～4.1μg时，能够保证Cmax的有效降低和良好的药物疗效。5～MOC层级沉积量为可以为1.3μg～2.0μg、2.0μg～3.0μg、3.0μg～4.1μg等。优选为2.0μg～3.5μg，进一步优选为2.0μg～3.0μg。
在一些实施例中，含量均匀度为RSD≤5％，优选RSD≤3％，进一步优选RSD≤2％。
在一些实施例中，格隆溴铵的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.05～0.20％。
在一些实施例中，采用的药用辅料包括载体，所述载体为乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、磷脂酰胆碱和胆固醇中的一种或多种。
在一种或多种实施例中，载体按粒径分为大粒径载体和小粒径载体。
具体地，大粒径载体的粒径分布范围为：D10为4～10μm，D50为30～60μm，D90为80～150μm。
具体地，小粒径载体的粒径分布范围为：D10为0.4～1.2μm，D50为1.5～4.7μm，D90为5.0～20.0μm。
具体地，小粒径载体的含量为粉雾剂处方组成总重量的2.0～6.0％。
在一些实施例中，采用的药用辅料包括分散助剂，所述分散助剂为硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙和胶体二氧化硅中的一种或多种。
在一些实施例中，分散助剂的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.1～0.5％。
具体地，分散助剂的粒径分布范围为：D10为2.2～4.2μm，D50为7.2～11.5μm，D90为16～30μm。
在一些实施例中，药物辅料包括脂肪族聚酯。在一种或多种实施例中，脂肪族聚酯的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.15％。所述脂肪族聚酯可以为聚乙醇酸和/或聚已内酯。当脂肪族聚酯为聚乙醇酸时，脂肪族聚酯的含量优选为粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.12％。当脂肪族聚酯为聚已内酯时，脂肪族聚酯的含量优选为粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.15％。
当脂肪族聚酯为聚乙醇酸时粒径分布范围为：D10为0.5～0.7μm，D50为1.2～2.0μm，D90为3.0～5.0μm；当脂肪族聚酯为聚已内酯时粒径分布范围为：D10为1.0～1.5μm，D50为2.5～3.5μm，D90为5.0～7.0μm。
在一些实施例中，所述活性成分还包括福莫特罗、茚达特罗、沙美特罗、维兰特罗中的一种或多种。这些活性成分在所述胶囊型吸入粉雾剂的浓度为0.06％～0.15％(质量百分数)。
在一些实施例中，所述活性成分还包括布地奈德、环索奈德、曲安奈德中的至少一种或多种。这些活性成分在所述胶囊型吸入粉雾剂的浓度为1.0～5.0％(质量百分数)。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下过程：
按照处方提供活性成分、分散助剂和载体，所述载体分为大粒径载体和小粒径载体；
将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
将载体复合物与活性成分、剩余处方成分混合均匀。
具体地，所述载体为乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、磷脂酰胆碱和胆固醇中的一种或多种。
具体地，大粒径载体的粒径分布范围为：D10为4～10μm，D50为30～60μm，D90为80～150μm。
具体地，小粒径载体的粒径分布范围为：D10为0.4～1.2μm，D50为1.5～4.7μm，D90为5.0～20.0μm。
具体地，小粒径载体的含量为粉雾剂处方组成总重量的2.0～6.0％。
具体地，所述分散助剂为硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙和胶体二氧化硅中的一种或多种。
具体地，分散助剂的粒径分布范围为：D10为2.2～4.2μm，D50为7.2～11.5μm，D90为16～30μm。
在一些实施例中，全部分散助剂与部分小粒径载体按照重量比为1:5～20进行混合，重量比优选为1:5～10，进一步优选为1:10～20，更进一步优选为1:15～20。该添加制备的粉雾剂的含量均匀度和递送稳定性具有明显提升。
在一些实施例中，部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物的过程中，所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/8～3/5。研究表明，部分分散助剂的添加量影响5～MOC的层级沉积量，当所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/8～1/4时，能够保证5～MOC的层级沉积量为3.0μg～4.1μg；当所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/4～1/2时，能够保证5～MOC的层级沉积量为2.1μg～3.0μg；当所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/2～3/5时，能够保证5～MOC的层级沉积量为1.3μg～2.1μg。
本发明中所述的将载体复合物与活性成分、剩余处方成分混合均匀，可以通过常规混合方式进行，也能够保证药效。
在一些实施例中，将载体复合物与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I，然后将活性成分中间体I与剩余处方成分混合均匀。该方法有利于提升胶囊型吸入粉雾剂的FPF。
具体地，进行微粉化处理时，采用气流粉碎处理的方式，一般采用气流粉碎机进行。气流粉碎的参数为：进料压为3～10bar，粉碎压为2～9bar，进料速度为5～30转/分钟。
其中，将活性成分中间体I与剩余处方成分混合均匀，可以通过常规混合方式进行。
在一种或多种实施例中，将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II，将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀。研究表明，该方法能够进一步提升胶囊型吸入粉雾剂的含量均匀度和递送稳定性。
具体地，活性成分中间体I与部分大粒径载体的重量比为1:1～5。研究表明，当大粒径载体的量增加时，有利于产品含量均匀度和递送稳定性的提升，因而优选为1:2～5，进一步优选为1:3～5，更进一步优选为1:4～5。
具体地，采用三维运动混合机对活性成分中间体I与部分大粒径载体混合以获得活性成分中间体II。更为具体地，混合转速30～90Hz，时间10～60min。
具体地，采用三维运动混合机将剩余处方的分散助剂和剩余处方量的大粒径载体进行混合，获得分散助剂混合物。
在一种或多种实施例中，使用高速剪切混合设备将活性成分中间体II与剩余所有处方成分混合均匀，混合线速度3～12m/s，混合时间优选为3～9min。高速剪切混合采用的是如GEA等高剪切混合设备。
更为具体地，其制备过程为：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与活性成分、剩余处方成分采用常规混合方式进行混合均匀。
该制备过程中，各物料的选择与上述一致。
更为具体地，其制备过程为：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I；
(3)将活性成分中间体I与剩余处方成分采用常规混合方式混合均匀。
该制备过程中，各物料的选择与上述一致。
更为具体地，其制备过程为：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I；
(3)将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II；
(4)将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀。
该制备过程中，各物料的选择与上述一致。
更为具体地，其制备过程为：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I；
(3)将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II；
(4)将剩余处方量的分散助剂和剩余处方量的大粒径载体进行混合获得分散助剂混合物；
(5)将活性成分中间体II与剩余处方量的小粒径载体和分散助剂混合物混合均匀。
所述常规混合方法可以采用高剪切混合设备和/或三维运动混合机进行混合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的试验例详细说明本发明的技术方案。
试验例1～5：粗乳糖粒径分布筛选试验
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖1(D90：83μm)
粗乳糖2(D90：126μm)
粗乳糖3(D90：148μm)
粗乳糖4(D90：175μm)
粗乳糖5(D90：225μm)
将这些试验物料信息列于表1。
表1试验物料信息
试验物料 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
微粉化格隆溴铵 0.72 2.10 4.25
粗乳糖1 7 35 83
粗乳糖2 9 55 126
粗乳糖3 14 63 148
粗乳糖4 50 110 175
粗乳糖5 55 135 225
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：1/3粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；1/2微粉化格隆溴铵；1/3粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
2、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
3、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
4、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表2所列。
表2试验例1～5的产品性能评价指标结果
由试验例1～5数据可知：各制剂在含量均匀度、递送稳定性上的表现欠优秀，但综合来看，试验例2的制剂性能表现略优。因此，选择粗乳糖2作为优选粗乳糖开展下步试验。
试验例6～8：粗乳糖粒度跨度(Span)筛选试验
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖2(Span：2.1)
粗乳糖6(Span：2.9)
粗乳糖7(Span：3.7)
将这些试验物料信息列于表3。
表3试验例6～8的试验物料信息
试验物料 D10(μm) D50(μm) D90(μm) Span
微粉化格隆溴铵 0.72 2.10 4.25 1.7
粗乳糖2 9 55 126 2.1
粗乳糖6 5 42 126 2.9
粗乳糖7 3 34 128 3.7
采用试验例1～5中的吸入粉雾剂制备方法，将获得的产品进行含量均匀度、递送稳定性、FPF的检测。具体检测结果如表4所列。
表4试验例6～8的产品性能评价指标结果
由试验例6～8数据可知：试验6与试验2为完全重复试验，结果重复性良好；试验7获得的制剂在含量均匀度和递送稳定性的表现优于其他试验获得的制剂，虽然试验8获得的制剂具有最高的FPF，但其递送稳定性较差，因此，选择试验7中的乳糖，即粗乳糖6作为优选粗乳糖开展下步试验。
试验例9～11：单独使用细乳糖和微粉化格隆溴铵的试验考察
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
细乳糖1(D90：7.39μm)
细乳糖2(D90：20μm)
细乳糖3(D90：32μm)
将这些试验物料信息列于表5。
表5试验例9～11的试验物料信息
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
微粉化格隆溴铵 0.72 2.10 4.25
细乳糖1 0.63 2.86 7.39
细乳糖2 1.5 8 20
细乳糖3 2.7 13 32
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、将细乳糖和微粉化格隆溴铵交替平铺至少5层置Turbula三维运动混合机中。
2、设置混合转速30rpm，混合时间30分钟。
3、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
4、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表6所列。
表6试验例9～11的产品性能评价指标结果
由试验例9～11数据可知，对于仅含有0.17％w/w的格隆溴铵制剂处方，使用三维运动混合机这类低剪切混合方式，总混物混合均匀程度非常差，因此不再检测制剂的含量均匀度和递送稳定性情况。
结论：单独使用细乳糖和微粉化格隆溴铵原料混合，较难实现总混物的混合均匀。
试验例12～14：
制备方法如下：
1、按照试验例9～11的方法和物料制备格隆溴铵和细乳糖的预混物。
2、使用气流粉碎机，设定粉碎压力3.0bar，进料速度80rpm，将上述预混物进行微粉化处理。
3、检测上述所得微粉化总混物的混合均匀度。
4、将上述微粉化总混物制备成球形化中间产品。
5、将上述球形化中间产品填充于贮库型吸入装置中。
对上述产品性能进行评价，评价指标包括总混物混合均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表7所列。
表7试验例12～14的产品性能评价指标结果
由试验例12～14数据可知，通过细乳糖和原料共微粉的方式获得的总混物混合均匀度较试验例9～11好，但产品的递送稳定性结果较差。
结论：单独使用细乳糖和格隆溴铵进行混合，并将总混物制备成球形化中间产品填充于贮库型吸入装置中，其产品递送稳定性较差。
试验例15～17：粗细乳糖配合微粉化格隆溴铵的混合试验考察
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖6(D90：126μm)
细乳糖1(D90：7.39μm)
细乳糖2(D90：20μm)
细乳糖3(D90：32μm)
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2细乳糖；约1/2微粉化格隆溴铵原料；约1/3粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵原料；剩余细乳糖；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
2、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
3、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
4、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表8所列。
表8试验例15～17的产品性能评价指标结果
由试验例15～17数据可知：粗细乳糖配合微粉化格隆溴铵原料混合后，所得总混物混合均匀度显著优于试验例9～11中单独使用细乳糖和格隆溴铵混合所得总混物含量均匀度，略优于试验例6～8中单独使用粗乳糖和格隆溴铵混合所得总混物含量均匀度。除此之外，试验例15～17中制剂的FPF显著高于试验例6～8中制剂的FPF。综上说明，粗细乳糖配合微粉化格隆溴铵原料混合的方式优于单纯使用粗乳糖或单纯使用细乳糖与格隆溴铵混合的方式。由于试验15所得制剂表现出最优的含量均匀度和最高的FPF，因此，选择试验15中的细乳糖，即细乳糖1作为优选细乳糖开展下步试验。
产品的含量均匀度和递送稳定性具有较为明显的提高。因此，选择试验15中的细乳糖，即细乳糖1作为优选细乳糖开展下步试验。
试验例18～21：细乳糖比例考察试验
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖6(D90：126μm)
细乳糖1(D90：7.39μm)
通过试验例15～17的方法制备吸入粉雾剂。配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表9所列。
表9试验例18～21的产品性能评价指标结果
由试验例18～21数据可知：试验例15和试验例18结果重复性良好；细乳糖比例在2％～6％(w/w)范围时，调整细乳糖比例对产品含量均匀度、递送稳定性影响不大，但是可显著影响FPF，当细乳糖比例为8％时，产品含量均匀度、递送稳定性和FPF变差。处方工艺考察初期，暂选4.0％(w/w)的细乳糖比例开展下步试验。
试验例22～25：加入硬脂酸镁对混合物影响的考察试验
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖6(D90：126μm)
细乳糖1(D90：7.39μm)
硬脂酸镁(D90：23μm)
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2硬脂酸镁；约1/2细乳糖；约1/2微粉化格隆溴铵原料；约1/3粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵原料；剩余细乳糖；剩余硬脂酸镁；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
2、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
3、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
4、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表10所列。
表10试验例22～25的产品性能评价指标结果
由试验例22～25数据可知：随着硬脂酸镁质量比例的增加，产品FPF逐渐升高。但出乎意料的是，硬脂酸镁加入后，产品的含量均匀度和递送稳定性变差。鉴于硬脂酸镁的加入对产品FPF提升显著，后续试验中考虑加入0.5％w/w的硬脂酸镁。
混合工艺对产品性能影响的考察
试验物料和方法
使用以下试验物料：
微粉化格隆溴铵(D90＜5μm)
粗乳糖6(D90：126μm)
细乳糖1(D90：7.39μm)
硬脂酸镁(D90：23μm)
试验例26～29：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、将未微粉的格隆溴铵和部分硬脂酸镁在Turbula三维运动混合机上进行预混。
2、将上述预混物在气流粉碎机上进行微粉，得到格隆溴铵硬脂酸镁中间体。
3、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；除共微粉外，约1/2剩余处方量的硬脂酸镁；约1/2细乳糖；约1/2微粉化格隆溴铵硬脂酸镁中间体；约1/3粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵硬脂酸镁中间体；剩余细乳糖；剩余硬脂酸镁；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
4、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
5、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
6、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表11所列。
表11试验例26～29的产品性能评价指标结果
由试验例26～29结果可知：随着格隆溴铵和硬脂酸镁预混比例的接近，产品的含量均匀度和递送稳定性出人意料的表现越来越差。说明格隆溴铵和硬脂酸镁预混比例越小，越不利于活性成分的混合均匀。即便格隆溴铵硬脂酸镁的预混比例为95:5时，产品的含量均匀度和递送稳定性依然不理想，接下来通过继续优化工艺以期达到提升产品性能的目的。
试验例30～33：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的粗乳糖与全部处方量的硬脂酸镁预混，得到粗乳糖复合物。
2、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：除预混外，约1/3剩余处方量的粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2粗乳糖复合物；约1/2细乳糖；约1/2微粉化格隆溴铵；约1/3剩余处方量的粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵；剩余细乳糖；剩余粗乳糖复合物；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
3、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
4、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
5、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表12所列。
表12试验例30～33的产品性能评价指标结果
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由试验例30～33结果可知：当硬脂酸镁和粗乳糖预混比例为1:5～1:20时，制剂含量均匀度和递送稳定性较试验例26～29略有提升，但制剂的FPF有所降低。
试验例34～37：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与全部处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2细乳糖复合物；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/2微粉化格隆溴铵；约1/3处方量的粗乳糖；剩余微粉化格隆溴铵；剩余细乳糖；剩余细乳糖复合物；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
3、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
4、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
5、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表13所列。
表13试验例34～37的产品性能评价指标结果
由试验例34～37结果可知：采用细乳糖和硬脂酸镁预混工艺制备的产品，其含量均匀度和递送稳定性结果较之前试验进一步提升，且随着细乳糖和硬脂酸镁比例的增大，产品含量均匀度和递送稳定性的提升效果越来越明显，因此，细乳糖和硬脂酸镁的预混比例优选为20:1。但遗憾的是，产品FPF未见有显著提升。
试验例38～41：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与全部处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵中间体。
4、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的粗乳糖；剩余细乳糖；剩余微粉化格隆溴铵中间体；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
5、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
6、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
7、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表14所列。
表14试验例38～41的产品性能评价指标结果
由试验例38～41结果可知：采用格隆溴铵、硬脂酸镁和细乳糖三者共同微粉制备中间体的工艺获得的产品在保证含量均匀度、递送稳定性与上述试验例34～37基本一致的前提下，该组试验例获得的产品的FPF略有提升，制备三者共微粉中间体有利于提升产品FPF。
试验例42～45：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与全部处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵中间体I与一定质量的粗乳糖混合，获得格隆溴铵中间体II。
5、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的粗乳糖(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的粗乳糖；剩余细乳糖；剩余微粉化格隆溴铵中间体II；剩余粗乳糖。加料完成后，关闭密封盖。
6、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
7、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
8、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表15所列。
表15试验例42～45的产品性能评价指标结果
由试验例42～45结果可知：采用制备格隆溴铵中间体II的工艺获得的产品，其含量均匀度和递送稳定性进一步得到提升，且随着格隆溴铵中间体I与粗乳糖比例的增大，产品递送稳定性提升效果越明显，因此，格隆溴铵中间体I与粗乳糖的比例优选1：5。该试验例中，产品FPF与试验例38～41制备的产品FPF相当。
试验例46～51：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与一定量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵中间体I与一定质量的粗乳糖混合，获得格隆溴铵中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的粗乳糖混合，得到硬脂酸镁粗乳糖混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物；剩余细乳糖；剩余微粉化格隆溴铵中间体II；剩余硬脂酸镁粗乳糖混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表16所列。
表16试验例46～51的产品性能评价指标结果
由试验例46～49结果可知：步骤1中采用部分细乳糖和部分处方量的硬脂酸镁预混的工艺，其产品在保证较高的含量均匀度和递送稳定性的前提下，FPF出人意料的得以显著提升。且步骤1中硬脂酸镁用量越低，产品FPF越高。
具体的APSD检测结果(以格隆铵计，下同)如表17。
表17试验例46～51的APSD检测结果
表17 试验例46 试验例47 试验例48 试验例49 试验例50 试验例51
装置残留 1.14 1.05 1.18 1.13 1.19 1.17
胶囊残留 3.12 2.96 3.11 3.16 3.31 3.37
适配器 0.23 0.25 0.27 0.26 0.35 0.44
弯管入口 0.33 0.37 0.41 0.64 1.27 1.63
预分离器 1.11 1.39 1.45 1.87 2.53 3.02
1层级 0.20 0.23 0.23 0.27 0.42 0.55
2层级 1.16 1.24 1.32 1.45 1.83 1.97
3层级 2.86 3.21 3.38 3.77 2.73 2.15
4层级 2.00 2.09 2.17 2.31 1.85 1.34
5层级 1.89 1.73 1.32 0.93 0.65 0.58
6层级 1.45 1.33 1.09 0.85 0.56 0.43
7层级 0.72 0.65 0.38 0.19 0.08 0.05
MOC 0.38 0.34 0.23 0.13 0.05 0.03
5～MOC 4.4 4.1 3.0 2.1 1.3 1.1
SUM(ug) 16.6 16.8 16.5 17.0 16.8 16.7
FPF 77％ 75％ 72％ 65％ 50％ 40％
由试验例46～51产品APSD结果可知，随着步骤1中硬脂酸镁用量的增加，产品的FPF逐渐降低，5～MOC层级的沉积量逐渐降低，且产品FPF降低的主要原因是其在5～MOC层级沉积量的降低所致。
试验例52：动物药代试验
制剂选择：采用试验例46、47、48、50和51的自研制剂与上市制剂SeebriBreezhaler(规格：每粒胶囊中含有50μg格隆铵)。
给药频率：单次给药。
给药途径：经口鼻吸入
试验动物：SD大鼠
分组：共48只雄性大鼠，分为6组，每组8只。
给药参数如表18所示。
表18动物药代试验的给药参数
试验项 给药剂量(μg/kg) Cmax(pg/mL) Tmax(h) AUC0～∞(pg·hr/mL)
上市制剂(n＝8) 250 1702.3±287.9 0.12±0.04 8854±772
自研制剂(试验例46，n＝8) 85 2285.6±329.2 0.10±0.01 12093±951
自研制剂(试验例47，n＝8) 85 1667.3±235.4 0.11±0.02 8312±707
自研制剂(试验例48，n＝8) 85 953±123.8 0.11±0.02 5143±463
自研制剂(试验例50，n＝8) 85 728.6±103.2 0.13±0.03 4013±331
自研制剂(试验例51，n＝8) 85 544.6±86.7 0.13±0.03 3167±268
试验例46的自研制剂具有最高的FPF(77％)，然而使用该制剂开展的动物药代试验结果显示，其Cmax和AUC0～∞显著高于上市制剂，提示自研制剂具有更高的全身暴露量，更高的全身暴露量加大了吸入药物临床副作用的风险。试验例47的自研制剂Cmax和AUC0～∞与上市制剂Cmax和AUC0～∞相当；试验例48、50和51生产的自研制剂Cmax显著低于上市制剂。结合试验例46～试验例51的体外APSD检测数据，推测产品FPF，特别是APSD中5～MOC层级的沉积影响产品的Cmax。通过调整步骤1中的硬脂酸镁用量，可有效调节产品FPF和5～MOC层级沉积量，继而可有效调节产品在动物体内的药代动力学表现。
通过试验例46～52可知，当产品空气动力学粒径分布(APSD)中的FPF为77％，5～MOC层级沉积量为4.4μg时，自研制剂在动物体内的药代学参数Cmax显著高于上市制剂，提示自。研制剂具有更高的全身暴露量，更高的全身暴露量加大了吸入药物临床副作用的风险，因此自研制剂的FPF不应高于77％，相应的，5～MoC沉积量应低于4.4μg。但是过低的FPF和5～MoC沉积量同样可能带来药效的不足，因此，为保证产品药效，需要增加动物组织分布试验，以指导产品FPF和5～MoC沉积量范围的制定
试验例53：动物组织分布试验
制剂选择：采用试验例47、49、50和51的自研制剂与上市制剂Seebri Breezhaler(规格：每粒胶囊中含有50μg格隆铵)。
给药频率：单次给药。
给药途径：经口鼻吸入
试验动物：SD大鼠
分组：共72只SD大鼠，分为上市制剂组250μg/kg剂量组和自研制剂85μg/kg剂量组，每组36只。分别于给药后采集3个时间点的血浆、肺泡灌洗液、肺组织、鼻咽(含鼻甲)、喉部(含会厌)、主气管及支气管和心脏、肝脏、肾脏的药物浓度。结果如表19～21所示。
表19大鼠吸入上市制剂和自研制剂后不同时间点的格隆溴铵在体内重要组织的分布(t＝0.5h)
表20大鼠吸入上市制剂和自研制剂后不同时间点的格隆溴铵在体内重要组织的分布(t＝2h)
表21大鼠吸入上市制剂和自研制剂后不同时间点的格隆溴铵在体内重要组织的分布(t＝4h)
从组织分布试验数据可知：
大鼠吸入上市制剂0.5h后，药物主要在喉部(含会厌)、鼻咽(含鼻甲)、肺组织、肺泡灌洗液、主气管及支气管和血浆等处被检测到，且药物浓度从高到低的排列为喉部(含会厌)＞鼻咽(含鼻甲)＞肺组织＞肺泡灌洗液＞主气管及支气管＞血浆＞其它脏器；大鼠吸入上市制剂2h后，药物主要在鼻咽、喉部、肺组织和肺泡灌洗液等处被检测到，此时心脏、肝脏和肾脏处药物浓度升高明显；大鼠吸入上市制剂4h后，药物除在鼻咽、喉部、肺组织和肺泡灌洗液等处有较高浓度外，药物在心脏、肝脏、肾脏处较吸入2h仍然有相当浓度的表现。
大鼠吸入自研制剂0.5h后与吸入上市制剂0.5h相比，主要差异在于自研制剂药物在鼻咽、喉部的浓度显著小于上市制剂，而在主气管及支气管处的药物浓度明显高于上市制剂(试验例51的自研制剂除外)；大鼠吸入自研制剂2h后，药物主要在主气管及支气管、肺泡灌洗液、肺组织、鼻咽、喉部被检测到，除试验例51的自研制剂外，自研制剂药物在主气管及支气管的浓度仍然显著高于上市制剂吸入2h的情况。此时心脏、肝脏和肾脏处药物浓度升高明显，但药物浓度明显低于上市制剂；大鼠吸入自研制剂4h后，与吸入上市制剂最明显的差异在于自研制剂药物在心肝肾部位的浓度较上市制剂明显要低，且自研制剂表现出比其在吸入2h时更低的浓度。
值得注意的是，当大鼠吸入具有不同FPF(或5～MoC沉积)的自研制剂时，药物在各组织的分布情况会有不同，以吸入自研制剂0.5h后的表现为例：当自研制剂FPF从75％(试验例47自研制剂)降至40％(试验例51自研制剂)时，药物在血浆、肺组织、肺泡灌洗液的浓度逐渐降低，而在鼻咽、喉部的浓度逐渐升高，在主气管及支气管处的浓度表现出先升高后降低的趋势，在试验例49的自研制剂(FPF为65％)中表现出最高的主气管及支气管药物浓度，而在试验例51的自研制剂(FPF为40％)中，药物在主气管及支气管处的浓度已低于上市制剂，提示产品药效可能低于上市制剂，即，当产品空气动力学粒径分布(APSD)中的FPF为40％，5～MOC层级沉积量为1.1μg时，因自研制剂在有效部位(主气管及支气管处)的浓度已低于上市制剂，提示自研制剂疗效可能差于上市制剂，因此自研制剂的FPF不应低于40％，相应的，5～MoC沉积量应高于1.1μg。
结论：
格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体，扩张气道。对于格隆溴铵而言，药物受体的主要分布部位是主气管及支气管平滑肌，因此药物在该处的沉积被认为是有益的，而药物在血浆、肺组织、肺泡灌洗液处的高浓度则带来全身暴露量高的结果，在喉部、鼻咽处的高浓度可提示对呼吸道刺激程度的加重。综上，通过组织分布数据可知：
1、自研制剂比上市制剂产生更高的有效部位(主气管及支气管)药物浓度，表现在给药后0.5h至4h内，自研制剂药物(试验例51的自研制剂除外)在主气管及支气管的药物浓度显著高于上市制剂，提示自研制剂较上市制剂具有更优效表现；2、给药后0.5h至4h内，自研制剂在喉部、鼻咽、心脏、肝脏和肾脏等部位的药物浓度明显小于上市制剂，提示自研制剂较上市制剂具有更低的毒副作用(如呼吸道刺激作用)和更高的安全性表现；3、为保证自研制剂在主气管及支气管的药物浓度高于上市制剂，自研制剂的FPF进一步优选为50％～75％，5～MOC层级沉积量进一步优选为1.3μg～4.1μg。
结合自研制剂制备工艺，步骤1中硬脂酸镁用量优选为1/8处方量至3/5处方量。此时产品FPF范围为50％～75％，5～MOC层级沉积量为1.3μg～4.1μg，产品在保证药效的前提下，用药安全性显著提高。
试验例54～58：药物剂量选择
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分细乳糖与3/5处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵中间体I与一定质量的粗乳糖混合，获得格隆溴铵中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的粗乳糖混合，得到硬脂酸镁粗乳糖混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物；剩余细乳糖；剩余微粉化格隆溴铵中间体II；剩余硬脂酸镁粗乳糖混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表22所列。
表22试验例54～58的产品性能评价指标结果
当格隆铵在处方中的浓度为0.05％w/w～0.34％w/w时，使用上述工艺制备的产品，其含量均匀度、空气动力学特性均较好。
试验例59：动物药代试验
制剂选择：采用试验例54～58生产的自研制剂与上市制剂Seebri Breezhaler(规格：每粒胶囊中含有50μg格隆铵)。
给药频率：单次给药。
给药途径：经口鼻吸入
试验动物：SD大鼠
分组：共108只SD大鼠，分为6组，每组18只。分为上市制剂组250μg/kg剂量组和试验例54～试验例58的自研制剂25μg/kg剂量组、65μg/kg剂量组、85μg/kg剂量组、100μg/kg剂量组和170μg/kg剂量组。采集给药后0.5h和4h的鼻咽(含鼻甲)、喉部(含会厌)、主气管及支气管和心肝肾部位的药物浓度。结果如表23所示。
表23大鼠吸入上市制剂和自研制剂后不同时间点的格隆溴铵在体内重要组织的分布
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试验例54(每粒5.0μg格隆铵)、试验例55(每粒13.0μg格隆铵)、试验例56(每粒17.0μg格隆铵)、试验例57(每粒20.0μg格隆铵)和试验例58(每粒34.0μg格隆铵)与上市制剂比较可知，当每粒胶囊含5.0μg、13.0μg、17.0μg和20μg格隆铵时，自研制剂药物在有效部位(主气管及支气管)的浓度均高于上市制剂，而在可能产生副作用的鼻咽、喉部、心肝肾部位均显著低于上市制剂。当每粒胶囊含34.0μg格隆铵时，虽然自研制剂药物在有效部位(主气管及支气管)的浓度显著高于上市制剂，但其在鼻咽、喉部部位的浓度也同时显著高于上市制剂，提示存在高于上市制剂呼吸道刺激等副作用的风险。
结论：格隆铵在不高于每粒20μg的含量时仍能达到或优于上市制剂的功效而且显著降低副作用的产生。
试验例60～61：制剂稳定性考察
对试验例54和57进行稳定性考察，稳定性试验条件见表24，结果如表25所示。
表24试验例54和57稳定性试验条件
考察条件 具体条件
加速 温度：40℃±2℃相对湿度75％±5％
表25试验例54和57稳定性试验结果
试验结论，当格隆铵在处方中的低浓度为0.05％w/w，高浓度为0.20％w/w时(折合每粒胶囊中含有5.0μg和20.0μg格隆铵)，通过本发明工艺制备的产品，稳定性良好。
试验例62～66：载体的筛选
考察不同载体制备的自研制剂的特点，制备工艺如下：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分载体(细)与1/2处方量的硬脂酸镁预混，得到载体复合物。
2、将步骤1获得的载体复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵中间体I与一定质量的载体(粗)混合，获得格隆溴铵中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的载体(粗)混合，得到硬脂酸镁-载体混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁-载体混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的载体(细)；约1/3处方量的硬脂酸镁-载体混合物；剩余载体(细)；剩余微粉化格隆溴铵中间体II；剩余硬脂酸镁-载体混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表26所示。
表26试验例62～66的产品性能评价指标结果
试验结论：采用葡聚糖、甘露醇、木糖醇、磷脂酰胆碱、胆固醇作为载体时，制剂含量符合要求，FPF以及5～MOC与乳糖作为载体时相当。
试验例67～71：载体粒径的筛选
考察载体粒径对制剂关键质量属性的影响。工艺采用同试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表27所示(本试验例选择乳糖作为载体)。
表27试验例67～71的产品性能评价指标结果
结论：当粗乳糖(大粒径载体)粒径范围在D10为4～10μm，D50为30～60μm，D90为80～150μm；细乳糖(小粒径载体)粒径范围在D10为0.4～1.2μm，D50为1.5～4.7μm，D90为5.0～20.0μm时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49等制剂关键质量属性相当。
试验例72～75：小粒径载体含量的筛选
在本申请专利确定的工艺条件下，考察小粒径载体含量对制剂关键质量属性的影响。工艺采用与试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表28所示(本试验例选择乳糖作为载体)。
表28试验例72～75的产品性能评价指标结果
结论：当细乳糖(小粒径载体)含量在2.0％w/w～6.0％w/w范围时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49的制剂关键质量属性相当。当细乳糖(小粒径载体)含量为8％w/w时，产品含量均匀度和空气动力学特性出现变差趋势。
试验例76～79：分散助剂种类的筛选
考察分散助剂种类对制剂关键属性的影响。工艺采用同试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表29所示。
表29试验例76～79的产品性能评价指标结果
试验结论：采用硬脂酸镁、硬质酸钠、硬脂酸钙和胶体二氧化硅作为分散助剂时，制剂各指标与硬脂酸镁为分散助剂时相当。
试验例80～84：分散助剂粒径的筛选
考察分散助剂粒径对制剂关键属性的影响。工艺采用同试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表30所列(本试验例选择硬脂酸镁作为分散助剂)。
表30试验例80～84的产品性能评价指标结果
结论：当硬脂酸镁(分散助剂)粒径范围在D10为2.2～4.2μm，D50为7.2～11.5μm，D90为16～30μm时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49等制剂关键质量属性相当。
试验例85～88：分散助剂含量的筛选
在本申请专利确定的工艺条件下，考察分散助剂含量对制剂关键质量属性的影响。工艺采用与试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表31所示(本试验例选择硬脂酸镁作为分散助剂)。
表31试验例85～88的产品性能评价指标结果
结论：当硬脂酸镁(分散助剂)含量在0.1％w/w～0.5％w/w范围时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49的制剂关键质量属性相当。当硬脂酸镁(分散助剂)含量为0.7％w/w时，产品含量均匀度和空气动力学特性出现变差趋势。
试验例89～96：脂肪族聚酯的筛选
考察处方中加入脂肪族聚酯对制剂关键属性的影响。工艺采用同试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表32所示。
表32试验例89～96的产品性能评价指标结果
结论：当聚乙醇酸含量在0.08％w/w～0.12％w/w范围时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49的制剂关键质量属性相当，用量超过0.12％时，FPF降低。当聚已内酯含量在0.08％w/w～0.15％w/w范围时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49的制剂关键质量属性相当。
试验例97～102：脂肪族聚酯粒径的筛选
考察脂肪族聚酯对制剂粒径关键属性的影响。工艺采用同试验例62～66相同的工艺。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表33所示。
表33试验例97～102的产品性能评价指标结果
试验结论：
当聚乙醇酸粒径分布范围为：D10为0.5～0.7μm，D50为1.2～2.0μm，D90为3.0～5.0μm，聚已内酯粒径分布范围为：D10为1.0～1.5μm，D50为2.5～3.5μm，D90为5.0～7.0μm时，制剂产品的关键质量属性与前述试验例49的制剂关键质量属性相当。
试验例103～109：工艺参数考察
考察工艺参数对制剂各指标的影响，制备工艺如下：
通过以下方法制备吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分载体(细)与1/2处方量的硬脂酸镁预混，得到载体-复合物。
2、将步骤1获得的载体复合物与格隆溴铵混合，获得格隆溴铵中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵中间体预混物微粉处理(具体参数见下表)，获得微粉化的格隆溴铵中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵中间体I与一定质量的载体(粗)混合(混合参数见下表)，获得格隆溴铵中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的载体(粗)混合，得到硬脂酸镁-载体混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁-载体混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的载体(细)；约1/3处方量的硬脂酸镁-载体混合物；剩余载体(细)；剩余微粉化格隆溴铵中间体II；剩余硬脂酸镁-载体混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度，混合时间，具体见下表。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如表34所示。
表34试验例103～109的产品性能评价指标结果
试验结论，工艺步骤3中进料压3～9bar，粉碎压2～8bar，进料速度5～30转/分钟时，对制剂各指标基本没有影响。工艺步骤(4)混合速度30～90Hz，混合时间10～60min时，对制剂各指标基本没有影响。工艺步骤(5)混合线速度3～12m/s，混合时间3～9min时，对制剂各指标基本没有影响。
试验例110～113：复方吸入制剂的制备
通过以下方法制备含富马酸福莫特罗和格隆溴铵的吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与1/2处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵和富马酸福莫特罗混合，获得格隆溴铵福莫特罗中间体预混物。
3、将步骤2格隆溴铵福莫特罗中间体预混物微粉处理，获得微粉化的格隆溴铵福莫特罗中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3格隆溴铵福莫特罗中间体I与一定质量的粗乳糖混合，获得格隆溴铵福莫特罗中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的粗乳糖混合，得到硬脂酸镁粗乳糖混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化格隆溴铵福莫特罗中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物；剩余细乳糖；剩余微粉化格隆溴铵福莫特罗中间体II；剩余硬脂酸镁粗乳糖混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如下表35所示。
表35试验例110～113的产品性能评价指标结果
结论：格隆溴铵福莫特罗复方制剂中，福莫特罗质量占比为0.06％w/w～0.15％时，制剂中两活性成分含量均匀度均小于2％，FPF均在50％～75％范围内。
试验例114～117：三方吸入制剂的制备
通过以下方法制备含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和布地奈德的吸入粉雾剂：
1、使用Turbula三维运动混合机，将部分处方量的细乳糖与1/2处方量的硬脂酸镁预混，得到细乳糖复合物。
2、将步骤1获得的细乳糖复合物与格隆溴铵、富马酸福莫特罗和布地奈德混合，获得布地格福中间体预混物。
3、将步骤2布地格福中间体预混物微粉处理，获得微粉化的布地格福中间体I。
4、使用Turbula三维运动混合机，将步骤3布地格福中间体I与一定质量的粗乳糖混合，获得布地格福中间体II。
5、使用Turbula三维运动混合机，将剩余处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的粗乳糖混合，得到硬脂酸镁粗乳糖混合物。
6、使用GEA高速搅拌混合机组进行混合，按照下列顺序将物料依次交叉平铺于混合器中：约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物(覆盖全部搅拌桨叶)；约1/2微粉化布地格福中间体II；除预混外，约1/2剩余处方量的细乳糖；约1/3处方量的硬脂酸镁粗乳糖混合物；剩余细乳糖；剩余微粉化布地格福中间体II；剩余硬脂酸镁粗乳糖混合物。加料完成后，关闭密封盖。
7、设置混合线速度9.0m/s，混合6分钟。
8、检测上述所得的总混物混合均匀度并进行胶囊填充，填充量12.5mg。
9、将填充胶囊进行双铝包装。
配合使用干粉吸入器对上述产品性能进行评价。评价指标包括产品含量均匀度、递送稳定性、FPF。具体检测结果如下表36所示。
表36试验例114～117的产品性能评价指标结果
结论：布地奈德格隆溴铵福莫特罗复方制剂中，布地奈德质量占比为1.0％w/w～5.0％w/w时，制剂中三种活性成分含量均匀度均小于2％，FPF均在50％～75％范围内。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (37)

1.一种胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，活性成分为格隆溴铵，格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量不高于20.0μg，空气动力学特征中的FPF为50.0～75.0％。
2.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，格隆溴铵以格隆铵计在每粒胶囊中的含量为5.0～20.0μg，优选为6.0～19.0μg，进一步优选为13.0～18.0μg。
3.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，空气动力学特征中的FPF为50.0～75.0％，优选为55.0～72.0％时，进一步优选为59.0～69.0％。
4.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，APSD中，5～MOC的层级沉积量为1.3μg～4.1μg；优选为2.0μg～3.5μg，进一步优选为2.0μg～3.0μg。
5.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，含量均匀度为RSD≤5％，优选RSD≤3％，进一步优选RSD≤2％。
6.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，格隆溴铵的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.05～0.20％。
7.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，采用的药用辅料包括载体，所述载体为乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、磷脂酰胆碱和胆固醇中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，载体按粒径分为大粒径载体和小粒径载体。
9.如权利要求8所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，大粒径载体的粒径分布范围为：D10为4～10μm，D50为30～60μm，D90为80～150μm。
10.如权利要求8所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，小粒径载体的粒径分布范围为：D10为0.4～1.2μm，D50为1.5～4.7μm，D90为5.0～20.0μm。
11.如权利要求8所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，小粒径载体的含量为粉雾剂处方组成总重量的2.0～6.0％。
12.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，采用的药用辅料包括分散助剂，所述分散助剂为硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙和胶体二氧化硅中的一种或多种。
13.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，分散助剂的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.1～0.5％。
14.如权利要求13所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，分散助剂的粒径分布范围为：D10为2.2～4.2μm，D50为7.2～11.5μm，D90为16～30μm。
15.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，药物辅料包括脂肪族聚酯。
16.如权利要求15所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，脂肪族聚酯的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.15％。
17.如权利要求15所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，当脂肪族聚酯为聚乙醇酸时，脂肪族聚酯的含量为粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.12％；当脂肪族聚酯为聚已内酯时，脂肪族聚酯的含量粉雾剂处方组成总重量的0.08～0.15％。
18.如权利要求15所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，当脂肪族聚酯为聚乙醇酸时粒径分布范围为：D10为0.5～0.7μm，D50为1.2～2.0μm，D90为3.0～5.0μm；当脂肪族聚酯为聚已内酯时粒径分布范围为：D10为1.0～1.5μm，D50为2.5～3.5μm，D90为5.0～7.0μm。
19.如权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，所述活性成分还包括福莫特罗、茚达特罗、沙美特罗、维兰特罗中的一种或多种，其在处方中的质量占比为0.06％～0.15％。
20.如权利要求19所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征是，所述活性成分还包括布地奈德、环索奈德、曲安奈德中的至少一种或多种，其在处方中的质量占比为1.0％～5.0％。
21.一种权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，包括如下过程：
按照处方提供活性成分、分散助剂和载体，所述载体分为大粒径载体和小粒径载体；
将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
将载体复合物与活性成分、剩余处方成分混合均匀。
22.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，所述载体为乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、磷脂酰胆碱和胆固醇中的一种或多种。
23.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，大粒径载体的粒径分布范围为：D10为4～10μm，D50为30～60μm，D90为80～150μm。
24.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，小粒径载体的粒径分布范围为：D10为0.4～1.2μm，D50为1.5～4.7μm，D90为5.0～20.0μm。
25.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，小粒径载体的含量为粉雾剂处方组成总重量的2.0～6.0％。
26.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，所述分散助剂为硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙和胶体二氧化硅中的一种或多种。
27.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，分散助剂的粒径分布范围为：D10为2.2～4.2μm，D50为7.2～11.5μm，D90为16～30μm。
28.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，部分分散助剂与部分小粒径载体的按照重量比为1:5～20进行混合，重量比优选为1:5～10，进一步优选为1:10～15，更进一步优选为1:15～20。
29.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物的过程中，所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/8～3/5；优选地，所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/4～3/5；进一步优选地，所述部分分散助剂的添加量为总分散助剂重量的1/2～3/5。
30.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，将载体复合物与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I，然后将活性成分中间体I与剩余处方成分混合均匀。
31.如权利要求30所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，进行微粉化处理时，采用气流粉碎处理的方式；优选地，气流粉碎的参数为：进料压为3～9bar，粉碎压为2～8bar，进料速度为5～30转/分钟。
32.如权利要求30所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II，将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀。
33.如权利要求32所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，活性成分中间体I与部分大粒径载体的重量比为1:1～5；优选为1:2～5，进一步优选为1:3～5，更进一步优选为1:4～5。
34.如权利要求32所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，采用三维运动混合机对活性成分中间体I与部分大粒径载体混合；优选地，混合转速30～90Hz，时间10～60min。
35.如权利要求32所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀时，先将剩余处方量的分散助剂和剩余处方量的大粒径载体进行低剪切混合获得分散助剂混合物，然后连同剩余处方进行高剪切混合；优选地，高剪切混合的混合线速度3～12m/s，混合时间优选为3～9min。
36.如权利要求21所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，其制备过程为：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I；
(3)将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II；
(4)将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀。
37.如权利要求36所述的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征是，其制备过程中执行步骤(1)、(2)、(3)步骤后，增加分散助剂混合物制备步骤，即：
(1)将部分分散助剂与部分小粒径载体进行混合获得载体复合物；
(2)将载体复合物与与活性成分混合，再进行微粉化处理获得活性成分中间体I；
(3)将活性成分中间体I与部分大粒径载体混合均匀获得活性成分中间体II；
(4)将剩余处方量的分散助剂和剩余处方量的大粒径载体进行混合获得分散助剂混合物；
(5)将活性成分中间体II再与剩余处方成分混合均匀。
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