EA023839B1 - Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов - Google Patents

Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA023839B1
EA023839B1 EA201290266A EA201290266A EA023839B1 EA 023839 B1 EA023839 B1 EA 023839B1 EA 201290266 A EA201290266 A EA 201290266A EA 201290266 A EA201290266 A EA 201290266A EA 023839 B1 EA023839 B1 EA 023839B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
compound
product according
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA201290266A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290266A1 (ru
Inventor
Даррелл Бейкер
Марк Брюс
Гленн Крэйтер
Брайан Нога
Мариан Томас
Патрик Уаер
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41573013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023839(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA201290266A1 publication Critical patent/EA201290266A1/ru
Publication of EA023839B1 publication Critical patent/EA023839B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes, or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/36—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В изобретении представлены фармацевтический комбинированный продукт, содержащий а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и б) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат для ингаляционного введения через нос или рот, ингалятор сухого порошка, содержащий указанный продукт, и их применение для лечения хронической обструктивной болезни легких.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям для применения в лечении хронической обструктивной болезни легких (СОРЦ), астмы и родственных заболеваний.
Более конкретно, данное изобретение относится к комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов и к применению указанной комбинации в лечении заболеваний, опосредованных мускариновым ацетилхолиновым рецептором М3 и/или бета-2-адренорецептором.
Более конкретно, данное изобретение касается новых фармацевтических комбинированных продуктов, содержащих 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенолатрифенилацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1азониабицикло[2.2.2]октанабромид, и к применению указанных комбинированных продуктов в медицине, в частности в лечении заболеваний, опосредованных мускариновым ацетилхолиновым рецептором М3 и/или бета-2-адренорецептором, например в профилактике и лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей.
Предшествующий уровень техники
Селективные агонисты в2-адренорецепторов использовали в профилактике и лечении клинических состояний, для которых был показан бронхорасширяющий агент. Такие состояния включают заболевания, ассоциированные с затрудненностью дыхания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЦ) (например, хронический и астматический бронхит, эмфизема), астма, инфекция дыхательных путей и заболевания верхних дыхательных путей (например, ринит, включая сезонный и аллергический ринит).
В частности, астму и другие родственные заболевания обычно лечат агонистами бета-2 адренергических рецепторов (бета-2-агонистами), так как они обеспечивают бронхорасширяющий эффект у пациента, вызывая облегчение симптомов одышки. В классе бета-2-агонистов в настоящее время имеются соединения с быстрым действием для неотложной помощи, такие как сальбутамол, билтолтерол, пирбутерол и тербуталин. В продаже имеются также соединения с продолжительным действием, такие как салметерол и фомотерол. Салметерол доступен по рецепту для применения два раза в сутки при лечении астмы.
В течение двух последних десятилетий ингалируемые антихолинергические агенты были признаны в качестве хорошо переносимых и эффективных бронходилататоров для лечения СОРЦ. Лечение антихолинергетиками значительно улучшает РЕУ) (объем форсированного выдоха за 1 с), гиперинфляцию легких динамическую и в покое, симптомы и способность переносить физическую нагрузку и сокращает обострения СОРЦ. В настоящее время имеются лишь несколько ингалируемых антихолинергических бронходилататоров: быстродействующий ипратропия бромид (ипратропий; дозируемый четыре раза в сутки) и окситропия бромид и длительно действующий тиотропия бромид (тиотропий; дозируемый один раз в сутки).
В 4Ό 03/024439 описаны соединения общей формулы
и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Соединение 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенол конкретно описано в 4Ό 03/024439, также как и его фармацевтически приемлемые соли, в частности ацетат, трифенилацетат, α-фенилциннамат, 1-нафтоат и соли (К)-миндальной кислоты.
В 4Ό 02005/104745 описаны соединения формулы
В 4Ό 2005/104745 конкретно описано соединение 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил }-1 -азониабицикло [2.2.2]октана бромид.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предлагается новый фармацевтический комбинированный продукт, содержащий терапевтические агенты:
а) соединение формулы
- 1 023839 где X - представляет собой фармацевтически приемлемый анион; и б) соединение формулы
Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.
Ниже в описании изобретения соединение (II) может относиться к свободному основанию, изображенному выше, и/или к одной или более его солей, как этого требует контекст.
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт содержит 4-{(1К)-2-[(6-{2[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.
В одном воплощении 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид являются единственными активными ингредиентами в указанном фармацевтическом комбинированном продукте.
В другом воплощении фармацевтический комбинированный продукт соединения (I) и соединения (II) дополнительно содержит ингалируемый кортикостероид.
В данном изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения состояний, для которых показано введение одного или более терапевтических соединений.
В одном воплощении применение предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
В другом воплощении применение предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения хронической обструктивной болезни легких (СОРИ) и/или астмы путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
В изобретении также предлагается указанный фармацевтический комбинированный продукт для применения в лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ) и/или астма.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, включающий введение либо последовательно, либо одновременно пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтического комбинированного продукта, содержащего соединение (I) и соединение (II).
В одном воплощении изобретения воспалительное заболевание или заболевание дыхательных путей выбирают из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболеваний малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.
В другом воплощении изобретения фармацевтический комбинированный продукт можно использовать для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей и, более конкретно, для лечения хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ) и/или астмы путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на фармацевтический комбинированный продукт, содержащий а) соединение формулы
где X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион; и б) соединение формулы
Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемый анион, изображенный как X-, может быть выбран из хлорида, бро- 2 023839 мида, йодида, гидроксида, сульфата, нитрата, фосфата, ацетата, трифторацетата, фумарата, цитрата, тартрата, оксалата, сукцината, манделата, метансульфоната или паратолуолсульфоната. В одном воплощении фармацевтически приемлемый анион X- представляет собой бромид.
В данном описании изобретения структурную формулу четвертичной группировки (катиона) соединения (I) также упоминают как 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1азониабицикло [2.2.2] октан.
В одном воплощении изобретения соединение (I) представляет собой 4-[гидрокси(дифенил)метил]1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид (также упоминаемый в данном описании изобретения как бромид соединения (I)).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты для соединения (II) включают соли, образованные соляной, бромисто-водородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, фенилуксусной, замещенной фенилуксусной, например метоксифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например паратолуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, миндальной, коричной, замещенной коричной (например, метил-, метокси-, галогено- или фенилзамещенной коричной, включая 4-метил- и 4-метоксикоричную кислоту и α-фенилкоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталинакриловой (например, нафталин-2-акриловой), бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4бензолдиакриловой) и изетионовой кислотами.
В одном воплощении фармацевтически приемлемую соль соединения (II) выбирают из ацетатных, 1-нафтоатных солей и солей (К)-миндальной кислоты.
В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения (II) представляет собой αфенилциннаматную соль.
В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения (II) представляет собой трифенилацетатную соль.
Структурная формула соединения (II), показанная выше, может быть названа как 4-{(1К)-2-[(6-{2[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол.
В одном воплощении изобретения соединение (II) представляет собой 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат (также упоминаемый как трифенилацетат соединения (II)).
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт по изобретению содержит 4[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат.
В другом воплощении фармацевтический комбинированный продукт соединения (I) и соединения (II) дополнительно содержит ингалируемый кортикостероид, например флутиказона пропионат, мометазона фуроат, будесонид или 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11вгидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
В одном воплощении указанный фармацевтический комбинированный продукт содержит 4[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, 4{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11вгидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт по изобретению содержит 4[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат в качестве единственных активных ингредиентов.
Соединение (I), конкретно 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1азониабицикло[2.2.2]октана бромид, являлось предметом исследования на животных моделях и на людях, и, как было обнаружено, является длительно действующим высокоаффинным системным антагонистом мускариновых рецепторов, который подходит для введения один раз в сутки.
Соединение (II), конкретно 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол и его соли, широко тестировали в исследованиях на животных и людях и, как было обнаружено, они демонстрируют продолжительную бронходилатацию в течение 24часового периода в сочетании с благоприятным профилем безопасности и таким образом подходит для введения один раз в сутки.
Считается, что соединение (I) и соединение (II) и их комбинация пригодны в лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь
- 3 023839 легких, хронический бронхит, астма, хроническая обструкция дыхательных путей, фиброз легких, эмфизема легких, аллергический ринит, заболевание малых дыхательных путей, бронхоэктаз и муковисцидоз.
СОРЭ представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся обструкцией дыхательных путей и пониженным максимальным экспираторным потоком из легких, что проявляется в виде хронических ежесуточных симптомов, таких как одышка (диспноэ) и ограничение способности выполнять повседневную деятельность или нагрузку. Кроме того, имеют место периодические обострения состояния, которые приводят к ухудшению ежесуточных симптомов и к ограничению активности и также могут вызывать госпитализацию пациента из-за серьезности ухудшения симптомов/ограничения. Кроме того, имеет место прогрессирующее снижение функции легких (развитие болезни) в течение нескольких лет.
Бронхорасширяющее лечение при СОРЭ включает, но не обязательно ограничивается им, уменьшение симптомов, конкретно диспноэ, что позволит пациенту в большей степени осуществлять повседневную деятельность и другие виды деятельности, которые требуют усилия, и предупреждение обострений.
Астма представляет собой хроническое состояние, которое отличается обширной, вариабельной и обратимой обструкцией дыхательных путей. Симптомы включают кашель, свистящее дыхание, одышку и/или чувство тяжести в груди. Приступы астмы обычно вызываются воздействием инициатора, такого как пыльца, пыль или другие аллергены, которые вызывают сужение дыхательных путей (бронхоконстрикцию). Понятно, что субъект, страдающий от состояния, такого как астма, может в разное время, время от времени демонстрировать отсутствие явных симптомов этого состояния или может страдать от периодических приступов, во время которых симптомы проявляются, или может испытывать обострения или ухудшение состояния. В этом контексте подразумевается, что термин лечение охватывает предупреждение таких периодических приступов или обострений имеющегося состояния. Такое лечение может упоминаться как поддерживающие лечение или поддерживающая терапия.
Количества соединения (I) и соединения (II) и, в одном воплощении изобретения, 4[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и 4{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата, требующиеся для достижения терапевтического эффекта, конечно, могут варьироваться в зависимости от пути введения, субъекта, подвергаемого лечению, конкретного расстройства или заболевания, подлежащих лечению, и серьезности заболевания. В одном воплощении путь введения представляет собой ингаляцию через рот или нос. В еще одном воплощении путь введения представляет собой ингаляцию через рот.
В одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции с дозой от примерно 1 мкг до примерно 1000 мкг/сутки, например 100, 250 или 500 мкг в сутки. В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции с дозой 62,5 или 125 мкг в сутки. В общем случае соединение (I) вводят в виде одной дозы в сутки.
В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 62,5 мкг в сутки.
В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 125 мкг в сутки.
Соединение (II) может быть введено, например, посредством ингаляции с дозой от примерно 1 мкг до примерно 400 мкг/сутки (рассчитанной на свободное основание). В одном воплощении соединение (II), конкретно 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, может быть введено посредством ингаляции с дозой от примерно 1 до 100 мкг/сутки, например 3, 6,25, 12,5, 25, 50 или 100 мкг/сутки (рассчитанной на свободное основание). В общем случае соединение (II) вводят в виде одной дозы в сутки. В одном воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 12,5 мкг/сутки. В другом воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 25 мкг/сутки. В другом воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 50 мкг/сутки.
В еще одном воплощении 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат может быть введен посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 25 мкг в сутки.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт для введения посредством ингаляции один раз в сутки, содержащий 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, с дозой 25 мкг в сутки и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид с дозой 125 мкг в сутки.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт для введения посредством ингаляции один раз в сутки, содержащий 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6- 4 023839 дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, с дозой 25 мкг в сутки и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид с дозой 62,5 мкг в сутки.
Когда комбинация дополнительно включает ингалируемый кортикостероид, ее можно применять в дозах, совместимых с дозами, известными для монотерапии. Когда ингалируемый кортикостероид представляет собой флутиказона фуроат, его можно вводить посредством ингаляции с дозой от примерно 25 мкг до примерно 800 мкг сутки и, если необходимо, разделенными дозами. Таким образом, суточная доза флутиказона фуроата может составлять, например, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мкг, в общем случае в виде однократной дозы в сутки. В одном воплощении суточная доза флутиказона фуроата составляет 100 мкг. В еще одном воплощении суточная доза флутиказона фуроата составляет 50 мкг.
Отдельные соединения фармацевтического комбинированного продукта, как описано в данном описании изобретения, можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах/композициях. Таким образом, соединение (I) и соединение (II) могут быть приготовлены в виде препарата, например, по отдельности и представлены в отдельных упаковках или устройствах или указанные отдельно приготовленные в виде препарата компоненты могут быть представлены в одной упаковке или устройстве. Когда это целесообразно, отдельные соединения могут быть смешаны в той же композиции и представлены в виде фиксированной фармацевтической комбинации. В общем случае, такие композиции включают фармацевтические носители или эксципиенты, как описано ниже, но комбинации соединений без каких-либо эксципиентов также входят в объем данного изобретения. В одном воплощении отдельные соединения фармацевтического комбинированного продукта можно вводить одновременно в комбинированном фармацевтическом препарате или композиции.
Когда фармацевтический комбинированный продукт дополнительно включает ингалируемый кортикостероид, например δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11вгидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат), он может также быть приготовлен в виде препарата отдельно или в присутствии или в отсутствие одного или более фармацевтических носителей или эксципиентов и представлен либо для последовательного, либо для одновременного введения или ингалируемый кортикостероид может быть смешан с любым из соединения (I) и/или соединения (II). δ-Фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты может быть приготовлен в виде препарата, например, как описано в \УО 02/12265 или как описано ниже.
Таким образом, в дополнительных аспектах изобретения предлагается:
фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), представленные отдельно для последовательного или одновременного введения;
фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), представленные отдельно, но содержащиеся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения; и фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II) в смеси друг с другом для одновременного введения.
В каждом случае каждое из соединения (I) и/или соединения (II) может быть приготовлено в виде препарата в присутствии или в отсутствие фармацевтических носителей или эксципиентов.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где по меньшей мере одно из соединения (I) и соединения (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где каждое из соединения (I) и соединения (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В одном воплощении данного изобретения композиции соединений (I) и (II) содержат соединения, подходящие для ингаляции, включая тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые можно производить и вводить посредством различных типов ингаляторов, например резервуарных ингаляторов сухого порошка, одноразовых ингаляторов сухого порошка, предварительно дозированных многодозовых ингаляторов сухого порошка, назальных ингаляторов или дозированных ингаляторов под давлением, небулайзеров или инсуффляторов.
Композиции могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в фармацевтической области. В общем случае указанные способы включают стадию объединения активного(ых) ингредиента(ов) с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае композиции готовят посредством равномерного и близкого объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями или теми и другими, и затем, если это необходимо, формирования продукта в желательную композицию.
Порошковые композиции обычно содержат порошковую смесь для ингаляции активного ингредиента и подходящую порошковую основу (вещество носитель/разбавитель/эксципиент), такую как моно-,
- 5 023839 ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Использование лактозы является предпочтительным. Лактоза может представлять собой, например, безводную лактозу или моногидрат α-лактозы. В одном воплощении носитель представляет собой моногидрат α-лактозы. Сухие порошковые композиции также могут также включать в дополнение к активному ингредиенту и носителю эксципиент (например, третий агент), такой как эфир сахара, стеарат кальция или стеарат магния.
Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен без эксципиентов. Во избежание сомнений использование термина композиция или состав в данном описании изобретения относится к активным ингредиентам либо в присутствии, либо при отсутствии эксципиентов или носителей.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где по меньшей мере одно из соединения (I) и соединения (II) приготовлено в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В другом воплощении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения (I) и соединения (II), где оба соединения готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для ингаляционного введения, содержащий 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, каждый из которых приготовлен в виде отдельного препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом, но оба они содержатся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения.
В одном воплощении указанный третий агент представляет собой стеарат магния.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для ингаляционного введения, содержащий 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, каждый из которых приготовлен в виде отдельного препарата с лактозой в качестве фармацевтически приемлемого носителя и стеаратом магния в качестве третьего агента, но оба они содержатся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения.
Композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме. Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут, например, быть представлены в капсулах и картриджах, например, из желатина, или в блистерах, например, из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или инсуффляторе.
Каждая капсула, картридж или блистер обычно может содержать от 1 до 1000 мкг, например от 100 до 500 мкг, соединения (I) и/или от 1 до 400 мкг, например от 1 до 100 мкг, соединения (II). Упаковка композиции может быть подходящей для доставки стандартной дозы или для многодозовой доставки. Как показано выше, соединение (I) и соединение (II) можно приготовить в виде препарата отдельно или в смеси. Указанные соединения могут, таким образом, быть включены в отдельные стандартные дозы или могут быть объединены в единичной стандартной дозе в присутствии или в отсутствие дополнительных эксципиентов, если это необходимо.
В еще одном воплощении каждая капсула, картридж или блистер может содержать 125 или 62,5 мкг соединения (I) и/или 25 мкг соединения (II).
В еще одном воплощении каждая капсула, картридж или блистер может содержать 125 или 62,5 мкг (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и/или 25 мкг 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата.
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во множество закупоренных контейнеров, представленных на упаковке(ах) лекарственного средства, установленной(ых) внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнеры могут быть разрываемыми, отслаивающимися или иным образом последовательно открываемыми, и дозы сухой порошковой композиции вводили посредством ингаляции на мундштуке ингаляционного устройства, как это известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать разные формы, например представлять собой дискообразный или продолговатый стрип. Типичными устройствами для ингаляции являются устройства ИШКНАЬЕК™ и ИШКИК™, продаваемые О1ахо8тйЪК1ше. Устройство для ингаляции ИШКИК™, например, описано в ОВ 2242134А.
Сухая порошковая ингалируемая композиция может быть представлена в вид насыпного резервуара в ингаляционном устройстве, где затем устройство обеспечивают дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза может быть ингалирована пациентом, вдыхающим через мундштук устройства. Типичными продаваемыми устройствами
- 6 023839 данного типа являются ТиКВиНЛЬЕК™ от А51га2епеса. ТАКТНАЬЕК™ от §сйегш§ и СЬ1СКНАЬЕК™ от ΙηηοναΙα.
Еще один способ доставки сухой порошковой ингалируемой композиции предназначен для отмеренных доз композиции, предлагаемой в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружаются в ингаляционное устройство, обычно пациентом по мере необходимости. Это устройство имеет средства для разрыва, прокалывания или открывания капсулы иным образом так, что доза может быть захвачена в легкие пациента при вдыхании через мундштук устройства. В качестве продаваемых примеров таких устройств можно указать КОТАНАЬЕК™ от О1ахо8тйЬК1ше и ΗΑΝΌΙΗΑΕΕΚ™ от ВоеЬгшдег 1пде1Неип
Сухая порошковая композиция может быть также представлена в устройстве доставки, которое допускает раздельное содержание соединения (Ι) и соединения (ΙΙ) возможно в смеси с одним или более эксципиентами. Таким образом, например, отдельные соединения комбинации можно вводить одновременно, но хранятся они по отдельности, например в отдельных фармацевтических композициях, например, как описано в АО 2003/061743 А1, АО 2007/012871 А1 и/или АО 2007/068896. В одном воплощении устройство для доставки, допускающее раздельное содержание активных веществ, представляет собой ингаляционное устройство, содержащее две упаковки лекарственного средства в форме отслаивающегося блистерного стрипа, где каждая упаковка содержит заранее отмеренные дозы в углублениях блистера, расположенных вдоль его длины. Указанное устройство имеет внутренний механизм индексации, внешняя оболочка которого открывает углубление в каждом стрипе и располагает упаковки таким образом, что каждая вновь открытая доза каждой упаковки располагается рядом с коллектором, который сообщается с мундштуком устройства. Когда пациент вдыхает через мундштук, каждая доза одновременно вытягивается из соответствующего углубления в коллектор и увлекается при помощи мундштука в дыхательные пути пациента. Таким образом, каждый раз, когда используется устройство, пациенту вводят комбинированную терапию, состоящую из дозы из каждой упаковки лекарственного средства. Еще одним устройством, которое допускает раздельное содержание разных соединений, является ЭИОНАЬЕК™ от ΙηηοναΙα.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор сухого порошка (ингалятор 1), содержащий две композиции, представленные по отдельности, где первая композиция содержит
1) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид,
2) лактозу и
3) стеарат магния в количестве примерно 0,6% мас./мас. в расчете на общую массу первой композиции;
и вторая композиция содержит
1) 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат,
2) лактозу и
3) стеарат магния в количестве примерно 1,0% мас./мас. в расчете на общую массу второй композиции.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где каждая композиция находится в стандартной лекарственной форме.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, картридж или блистер.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где 4[гидрокси(дифенил)метил] -1 -{2-[(фенилметил)окси] этил} -1 -азониабицикло [2.2.2]октана бромид присутствует в количестве примерно 125 мкг/доза.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где 4-{(1К)-2-[(6-{2[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат присутствует в количестве примерно 25 мкг/доза.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где вторая композиции также содержит δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11вгидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат)
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где 8-фторметиловый эфир 6 α, 9а-дифтор- 17α- [(2-фуранилкарбонил)окси] -11 β -гидрокси-16а-метил-3 -оксо-андроста-1,4-диен17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве примерно 100 мкг/доза.
Композиции для ингаляции в виде спрея можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой или суспензию, или раствор и обычно содержат фармацевтический продукт и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлор- 7 023839 фторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, главным образом 1,1,1,2-тетрафторэтан,
1.1.1.2.3.3.3- гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в ГСО 94/21229 и ГСО 98/34596, и/или сорастворители, например этанол. Композиции под давлением обычно хранят в контейнере (например алюминиевом контейнере), закрытом клапаном (например, дозирующим клапаном) и оборудованным активатором, снабженным мундштуком.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), приготовленные в виде фармацевтических препаратов по отдельности или в смеси со фторуглеродом или водородсодержащим хлорфторуглеродом в качестве пропеллента, возможно вместе с поверхностно-активным агентом и/или сорастворителем. Согласно еще одному аспекту изобретения пропеллент выбирают из 1,1,1,2-тетрафторэтана,
1.1.1.2.3.3.3- гептафтор-н-пропана и их смесей.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтический комбинированный продукт, состоящий из соединения (I) и соединения (II), приготовленных в виде фармацевтических препаратов по отдельности или в смеси, со фторуглеродом или водородсодержащим хлорфторуглеродом в качестве пропеллента, возможно в комбинации с поверхностно-активным агентом и/или сорастворителем. В еще одном воплощении изобретения пропеллент выбирают из 1,1,1,2-тетрафторэтана или 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропана и их смесей.
В соответствующих случаях композиции по изобретению можно забуферить путем добавления подходящих буферных агентов.
Активные ингредиенты для введения посредством ингаляции желательно имеют регулируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему обычно составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер более 20 мкм, как правило, слишком велики при вдыхании для достижения малых дыхательных путей. Для достижения таких размеров частиц у частиц активного ингредиента при производстве может быть уменьшен размер при помощи обычных способов, например посредством микронизации. Нужная фракция может быть отделена при помощи пневмосепарации или просеивания. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.
Сухие порошковые композиции согласно изобретению могут содержать носитель. Носитель, когда он представляет собой лактозу, например моногидрат α-лактозы, может составлять от примерно 91 до примерно 99%, например 97,7-99,0% или 91,0-99,2% от массы композиции. В общем, размер частиц носителя, например лактозы, гораздо больше ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда носитель представляет собой лактозу, он обычно присутствует в виде измельченной лактозы, имеющей ΜΜΌ (масс-медианный диаметр) 60-90 мкм.
Лактозный компонент может содержать мелкодисперсную фракцию лактозы. Мелкодисперсную лактозную фракцию определяют как фракцию лактозы, имеющую размер частиц менее 7 мкм, такой как менее 6 мкм, например менее 5 мкм. Размер частиц мелкодисперсной лактозной фракции может быть менее 4,5 мкм. Мелкодисперсная лактозная фракция, если она присутствует, может содержать от 2 до 10% по массе общего лактозного компонента, от 3 до 6% по массе мелкодисперсной лактозы, например 4,5% по массе мелкодисперсной лактозы.
Стеарат магния, если он присутствует в композиции, обычно используется в количестве от примерно 0,2 до 2%, например 0,6 до 2% или от 0,5 до 1,75%, например 0,6%, 0,75%, 1%, 1,25% или 1,5% мас./мас., в расчете на общую массу композиции. Стеарат магния обычно имеет размер частиц в диапазоне от 1 до 50 мкм и более конкретно 1-20 мкм, например 1-10 мкм. Коммерческие источники стеарата магния включают Ре!ег Сгеуеи, СоОШсп/МаШпскоШ и РАС!
В еще одном воплощении предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (I) представляет собой (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и присутствует в виде сухой порошковой композиции, содержащей стеарат магния в количестве 0,6% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
В еще одном воплощении предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (II) представляет собой 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и присутствует в виде сухой порошковой композиции, содержащей стеарат магния в количестве 1,0% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
Интраназальные спреи можно приготовить в виде препарата с водными или неводными носителями с добавлением агентов, таких как загустители, буферные соли или кислота или щелочь для регулирования рН, агенты, регулирующие изотоничность, или антиоксиданты.
Растворы для ингаляции распылением можно приготовить в виде препарата с водным носителем с добавлением агентов, таких как кислота или щелочь, буферные соли, агенты, регулирующие изотоничность, или противомикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрацией или нагреванием в автоклаве или представлять в виде нестерильного продукта.
- 8 023839
В изобретении также предлагается способ приготовления фармацевтического комбинированного продукта как определено в данном описании изобретения, включающий или:
(а) приготовление отдельной фармацевтической композиции для введения отдельных соединений комбинации либо последовательно, либо одновременно, или (б) приготовление комбинированной фармацевтической композиции для введения отдельных соединений вместе в комбинации для одновременного применения, где фармацевтическая композиция содержит комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
4-{(1Р)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол и его соли, включая 4-{(1Р)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, могут быть приготовлены, как описано в \УО 03/024439 (пример 78(1)), которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки.
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид описан как пример 84 в \УО 2005/104745, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки.
Клинические исследования.
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.
Было обнаружено, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид является эффективным длительно действующим, сильнодействующим, с широким спектром активности антимускариновым бронходилататором, который демонстрирует медленную обратимость на человеческом рецепторе М3 ίη νίίτο и большую продолжительность действия ίη νίνο, когда вводится непосредственно в легкие в доклинических моделях. Длительное действие данного соединения, установленное с использованием модели ίη νίίτο, при введении при помощи ингаляции животным и затем на ранней фазе исследования здоровым добровольцам и субъектам с СОРЭ подтвердило возможность применения данного соединение один раз в сутки в качестве бронходилататора при СОРЭ.
Были проведены некоторые клинические фармакологические исследования с использованием 4[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с СОРЭ, для изучения безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики этого соединения.
Бронхорасширяющие эффекты и продолжительность действия единичных ингалируемых доз данного соединения при измерении посредством плетизмографии (δθ3„, Р^) и спирометрии (ΡΕΥι) оценивали в некоторых указанных выше исследованиях. Эти исследования показали клинически значимую бронходилатацию и 24-часовую продолжительность действия соединения.
В одном таком исследовании, разработанном для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики 4-[гидрокси(дифенил)метил] -1 -{2-[(фенилметил)окси] этил} -1 -азониабицикло [2.2.2] октана бромида у субъектов с СОРЭ, пять доз с приемом один раз в сутки (62,5, 125, 250, 500 и 1000 мкг), принимаемых в течение 14-суточного периода лечения, производили статистически значимое улучшение функции легких по сравнению с плацебо. Все дозы с приемом один раз в сутки показали численно большее улучшение в самых низких уровнях ΡΕΥι, чем немаскированный активный контроль тиотропия (18 мкг один раз в сутки). Кроме того, данное исследование подтвердило, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид имеет профиль приема один раз в сутки.
В еще одном исследовании оценивали эффективность и безопасность трех доз (125, 250 и 500 мкг) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида, вводимого один раз в сутки при помощи ингалятора сухого порошка в течение 28-суточного периода субъектам с СОРЭ. Данное исследование подтвердило, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид является безопасным и эффективным, поддерживая значительную бронходилатацию в течение 24 ч.
Соединение (II) (в виде α-фенилциннаматной соли или трифенилацетатной соли).
Соединение (II) в виде α-фенилциннаматной соли и трифенилацетатной соли исследовали в ряде клинических фармакологических исследований, включая исследования однократной и повторных доз. Кроме того, в этих исследованиях оценивали соединение (II), приготовленное в виде препарата с лактозой и либо октаацетатом целлобиозы, либо стеаратом магния.
У пациентов с астмой статистически и клинически значимое улучшение самых низких уровней (24
ч) ΡΕΥ1 наблюдалось для всех доз тестируемого соединения (II) в сравнении с плацебо. Единичные дозы от 25 до 100 мкг трифенилацетата соединения (II) (содержащего лактозу и стеарат магния) демонстрировали 24-часовую продолжительность действия, оцениваемую по среднему увеличению на 200 мл, или больше значения ΡΕΥ1 через 23-24 ч после приема дозы по сравнению с плацебо.
У пациентов с СОРЭ лечение 100 и 400 мкг альфа-фенилциннамата соединения (II) (только с лактозой) достигало клинически релевантного скорректированного среднего отличия от плацебо в средневзвешенном самом низком уровне ΡΕΥι (22-24 ч) >100 мл. Единичные дозы от 25 до 100 мкг трифенил- 9 023839 ацетата соединения (II) (содержащие лактозу и стеарат магния) демонстрировали 24-часовую продолжительность действия, при оценки по увеличению в среднем на 190 мл или более среднего значения РЕУ1 через 23-24 ч после получения дозы против плацебо.
Комбинированная терапия.
Комбинацию бромида соединения (I) и трифенилацетата соединения (II) вводили 16 здоровым добровольцам-японцам в возрасте от 20 до 65, как часть клинического исследования для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики единичных ингалируемых доз бромида соединения (I) и трифенилацетата соединения (II) в виде монотерапии и в комбинации. Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, перекрестным исследованием с четырьмя периодами, где субъекты получали однократную дозу:
бромида соединения (I) (доза 500 мкг), трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг), бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг) одновременно или плацебо в каждом из четырех периодов лечения. При наборе для исследования субъектов распределяли на одну из четырех последовательностей лечения на основании дизайна Вильямса.
В данном клиническом исследовании на здоровых добровольцах-японцах оценивали эффект бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата.
Соединения (II) (доза 50 мкг), вводимые в виде единичных ингалируемых доз и одновременно (бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг)), на функциональные параметры легких. Обнаружили, что единичные ингалируемые дозы и комбинация, вводимые с использованием ингаляторов сухого порошка, хорошо переносятся. В этом исследовании регистрировали значения ЕЕУ1. Значения РЕУ1 были выше для всех групп лечения по сравнению с плацебо. Группа, которой одновременно давали дозу бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг), показала наибольшее отличие от плацебо.
Фармацевтические композиции.
Приготовление смесей.
Бромид соединения (I).
Можно использовать удовлетворяющий требованиям РкЕиг/υδΝΕ (Европейской фармакопеи/Национального формуляра США) моногидрат α-лактозы фармацевтической категории, поставляемый ОМУ РгоШегга Εχοίρίβηΐδ. Перед использованием моногидрат α-лактозы можно просеять через сито с крупными отверстиями (например, с размером отверстий 500 или 800 мкм). Уровень мелких, менее 4,5 мкм, частиц в моногидрате α-лактозы, которые могут быть измерены с помощью 8ушра1ес, может составлять 4,5% мас./мас.
Бромид соединения (I) перед использованием тонко измельчают в микронизаторе АРТМ с получением масс-медианного диаметра от 1 до 5 мкм, например от 2 до 5 мкм.
Стеарат магния фармацевтической категории, полученный от Ре1ег Стеуеп, удовлетворяющий требованиям РЕЕиг/υδΝΡ, можно использовать в состоянии поставки с масс-медианным размером частиц от 8 до 12 мкм.
Смесь А.
Моногидрат лактозы может быть пропущен через сито и затем объединен со стеаратом магния и смешан с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий ОММ. РМА или ТКУ, такой как ТКУ25 или ТКУ65), либо барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер ТигЬи1а) с получением премикса стеарат магния/лактоза, ниже называемого смесью А.
Смесь В.
Конечную смесь В можно получать следующим образом. Некоторое количество смеси А и бромида соединения (I) может быть просеяно с использованием, например, СОМШ™, и затем смешано с оставшейся смесью А с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий ОММ, РМА или ТКУ, такой как ТКУ25 или ТКУ65), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер ТитЬи1а).
Типичный состав партии порошковой смеси бромида соединения (I) (62,5 мкг на блистер)
Ингредиент Количество
Микронизированный Соединения (1) бромид 74,1 г
Стеарат магния 75 г
Моногидрат лактозы ДО 12,5 г
Примечание: 74,1 г бромида соединения (I) эквивалентны 62,5 г свободного катиона. Количество добавленного бромида соединения (I) можно регулировать с учетом установленной чистоты вводимого лекарственного вещества.
Типичный состав партии порошковой смеси бромида соединения (I) (125 мкг на блистер)
- 10 023839
Ингредиент Количество
Микронизированный Соединения (1) бромид 148,3 г
Стеарат магния 75 г
Моногидрат лактозы до 12,5 г
Примечание: 148,3 г бромида соединение (I) эквивалентны 125 г свободного катиона. Количество добавленного бромида соединения (I) можно регулировать с учетом установленной чистоты вводимого лекарственного вещества.
Параметры смешивания (используя ТКУ25, масштаб 12,5 кг)
Смесь Время (мин) Приблизительная скорость (мин)
А 6 460
В 10 590
Получение блистерного стрипа.
Затем смешанную композицию можно поместить в блистерные стрипы (типичное номинальное среднее количество смеси на блистер составляет 12,5-13,5 мг) типа, обычно используемого для подачи сухого порошка для ингаляции, и блистерные стрипы герметизировали обычным образом.
Трифенилацетат соединения (II).
Можно использовать удовлетворяющий требованиям РЬ.Еиг/υδΝΡ моногидрат α-лактозы фармацевтической категории, который может быть получен от ЭМУ Бгоп1егга Εχοίρίβπΐδ. Перед использованием α-моногидрат лактозы можно просеять через грубое сито (обычный размер отверстий 500 мкм). Уровень мелких, менее 4,5 мкм, частиц в моногидрате α-лактозы, которые можно измерять с помощью 8ушра!ее, может составлять 4,5% мас./мас.
Трифенилацетат соединения (II) измельчают перед использованием в микронизаторе АРТМ с получением ММИ (масс-медианного диаметра) от 1 до 5 мкм, такого как от 2 до 5 мкм, например 1,8 мкм.
Удовлетворяющий требованиям РЬ.Еиг/υδΝΡ стеарат магния фармацевтической категории, который можно получать от Ре1ег Огеуеп, можно использовать в состоянии поставки с масс-медианным размером частиц от 8 до 12 мкм.
Смесь А.
Моногидрат лактозы может быть пропущен через сито и затем объединен со стеаратом магния (обычно 130 г) и смешан с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий ОММ, РМА или ТКУ, таких как ТКУ25 или ТКУ65), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер ТигЬи1а) с получением премикса стеарат магния/лактоза, ниже называемого смесью А.
Смесь В.
Конечную смесь В можно получить следующим образом. Подходящее количество смеси А и трифенилацетата соединения (II) (обычно 5-165 г) может быть просеяно с использованием, например, СОМГЬ™, и затем смешано с оставшейся смесь А с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий РММ, РМА или ТКУ), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер ТигЬи1а). Конечная концентрация трифенилацетата соединения (II) в смесях находится обычно в диапазоне 0,02-0,8% мас./мас. эквивалента чистого основания.
Получение блистерного стрипа.
Смешанную композицию помещают в блистерные стрипы (типичное номинальное среднее количество смеси В на блистер составляет 12,5-13,5 мг) или в тип, обычно используемый для подачи сухого порошка для ингаляции, и затем блистерные стрипы герметизируют обычным образом.
Типичные препараты.
Используя вышеописанный способ можно приготовить типичные композиции:
Смесь № Масса стеарата магния Масса трифенилацетата соединения (II) (мелкодисперсного) Масса лактозы Количество на блистер
1 130 г 5,0 г До 13 кг 13 мг
2 130 г 10,Зг До 13 кг 13 мг
3 130 г 20,7 г До 13 кг 13 мг
4 130 г 41,Зг До 13 кг 13 мг
5 130 г 82,7 г До 13 кг 13 мг
6 130 г 165,4 г До 13 кг 13 мг
Примечание: количество используемого трифенилацетата соединения (II) основано на коэффициенте преобразования основания в соль 1,59. Например, 41 г трифенилацетата соединения (II) является эквивалентом 25 г чистого основания.
Типичные параметры смешивания (используя ТКУ25, масштаб 13 кг, порошковая смесь трифенилацетата соединения (II) (блистер 25 мкг))
Смесь Время (мин) Приблизительная скорость (мин)
А 9 550
В 8,5 550
Типичные ингаляторные устройства для сухого порошка (ОР!).
Бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции можно вводить в устройство ИРф содержащее два блистерных стрипа. Один стрип содержит смесь микронизированного бромида соединения (I) (приблизительно 500 мкг на блистер), стеарат магния и моногидрат лак- 11 023839 тозы. Второй стрип содержит смесь микронизированного трифенилацетата соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарат магния и моногидрат лактозы. Устройство ЭР1 доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно от каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 30 блистеров на стрип.
В еще одном воплощении бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции могут быть введены в ингаляторное устройство для сухого порошка, содержащее два блистерных стрипа, где один стрип содержит смесь микронизированного бромида соединения (I) (приблизительно 125 или 62,5 мкг на блистер), стеарата магния (в количестве 0,6% мас./мас. от общей массы порошка на блистер) и моногидрата лактозы. Второй стрип содержит смесь микронизированного трифенилацетата соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарата магния и моногидрата лактозы. Второй стрип возможно также содержит δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2фуранилкарбонил)окси] -11 β -гидрокси- 16а-метил-3 -оксо-андроста- 1,4-диен-17 β -карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) в количестве приблизительно 100 мкг на блистер. Устройство ЭР! доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно из каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 7, 14 или 30 заполненных блистеров на стрип.
В еще одном воплощении бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции можно вводить в ингаляторное устройство для сухого порошка, содержащее два блистерных стрипа, где один стрип содержит смесь микронизированного бромида соединения (I) (приблизительно 125 или 62,5 мкг на блистер), трифенилацетат соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарата магния и моногидрата лактозы. Второй стрип содержит смесь δ-фторметилового эфира 6α,9αдифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17вкарботионовой кислоты (флутиказона фуроат) в количестве приблизительно 100 мкг на блистер и моногидрата лактозы. Устройство ΏΜ доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно из каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 7, 14 или 30 заполненных блистеров на стрип.
Все публикации, включая, без ограничения ими, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном документе, включены в данное описание изобретения посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана как включенная в данное описание изобретения посредством ссылки в полном изложении.
Вышеприведенное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и улучшения воплощений, конкретно раскрытых в данном описании изобретения, входят в объем следующей формулы изобретения. Считается, что специалист в данной области техники может без дополнительной разработки, используя предшествующее описание, использовать настоящее изобретение в полном объеме. Таким образом, примеры в данном описании изобретения следует рассматривать лишь как иллюстративные и не ограничивающие объем настоящего изобретение каким бы то ни было образом. Воплощения изобретения, в которых заявлены исключительные права или привилегии, определены следующим образом.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический комбинированный продукт, содержащий:
    а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и
    б) 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат.
  2. 2. Продукт по п.1 для введения посредством ингаляции при помощи распределителя лекарственного средства, выбранного из резервуарного ингалятора сухого порошка, одноразового ингалятора сухого порошка, предварительно дозированного многодозового ингалятора сухого порошка, назального ингалятора или дозирующего ингалятора под давлением.
  3. 3. Продукт по п.2, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат представлены в форме отдельных сухих порошковых композиций или в форме смешанной сухой порошковой композиции.
  4. 4. Продукт по п.3, где каждая композиция дополнительно содержит носитель, представляющий собой лактозу.
  5. 5. Продукт по п.3 или 4, где каждая композиция дополнительно содержит эксципиент.
  6. 6. Продукт по п.1, где композиция 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1азониабицикло[2.2.2]октана бромида содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 0,6% мас./мас.
  7. 7. Продукт по п.1, где композиция 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]- 12 023839
    1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 1% мас./мас.
  8. 8. Продукт по любому из пп.3-7, где указанные отдельные композиции находятся в стандартной лекарственной форме, которая представляет собой капсулу.
  9. 9. Продукт по пп.3-8, где указанные отдельные композиции находятся в картридже или блистерной упаковке.
  10. 10. Продукт по любому из пп.1-9, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид присутствует в количестве 125 или 62,5 мкг/доза.
  11. 11. Продукт по любому из пп.1-10, где 4-{(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат присутствует в количестве 25 мкг/доза.
  12. 12. Продукт по любому из пп.1-11, дополнительно содержащий δ-фторметиловый эфир 6α,9αдифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17вкарботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
  13. 13. Продукт по п.12, где δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве 100 мкг/доза.
  14. 14. Ингалятор сухого порошка, содержащий продукт по любому из пп.1-13.
  15. 15. Применение продукта по любому из пп.1-13 в профилактике или лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболевания малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.
  16. 16. Применение по п.15, где заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
  17. 17. Применение по п.15 или 16, где продукт вводят один раз в сутки.
EA201290266A 2009-12-01 2010-11-29 Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов EA023839B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0921075.8A GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2009-12-01 Novel combination of the therapeutic agents
PCT/EP2010/068429 WO2011067212A1 (en) 2009-12-01 2010-11-29 Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290266A1 EA201290266A1 (ru) 2013-02-28
EA023839B1 true EA023839B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=41573013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290266A EA023839B1 (ru) 2009-12-01 2010-11-29 Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов

Country Status (40)

Country Link
US (7) US20120309725A1 (ru)
EP (2) EP3335707B1 (ru)
JP (1) JP5816631B2 (ru)
KR (2) KR101830728B1 (ru)
CN (2) CN107412229A (ru)
AU (6) AU2010326798B2 (ru)
BR (1) BR112012012925A2 (ru)
CA (1) CA2781487C (ru)
CL (1) CL2012001432A1 (ru)
CO (1) CO6541613A2 (ru)
CR (1) CR20120265A (ru)
CY (2) CY1120058T1 (ru)
DK (1) DK2506844T3 (ru)
DO (1) DOP2012000148A (ru)
EA (1) EA023839B1 (ru)
ES (1) ES2659330T3 (ru)
FR (1) FR18C1022I2 (ru)
GB (1) GB0921075D0 (ru)
HK (1) HK1249407A1 (ru)
HR (1) HRP20180312T1 (ru)
HU (2) HUE036216T2 (ru)
IL (1) IL219893A (ru)
LT (2) LT2506844T (ru)
LU (1) LUC00077I2 (ru)
MA (1) MA33853B1 (ru)
ME (1) ME02965B (ru)
MX (1) MX351290B (ru)
MY (1) MY184864A (ru)
NO (1) NO2506844T3 (ru)
NZ (1) NZ600026A (ru)
PE (2) PE20130042A1 (ru)
PL (1) PL2506844T3 (ru)
PT (1) PT2506844T (ru)
RS (1) RS56848B1 (ru)
SG (2) SG181087A1 (ru)
SI (1) SI2506844T1 (ru)
TR (1) TR201802921T4 (ru)
UA (1) UA106775C2 (ru)
WO (1) WO2011067212A1 (ru)
ZA (1) ZA201203890B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2611423B2 (en) * 2010-08-31 2022-09-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
JP2014516062A (ja) * 2011-06-08 2014-07-07 グラクソ グループ リミテッド ウメクリジニウム及びコルチコステロイドを含む組合せ
JP2014518894A (ja) * 2011-06-08 2014-08-07 グラクソ グループ リミテッド ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物
JP6267685B2 (ja) * 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
GB201222679D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
ES2959699T3 (es) 2014-05-28 2024-02-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
EP3157567A1 (en) 2014-06-18 2017-04-26 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
WO2020100040A1 (en) * 2018-11-12 2020-05-22 3M Innovative Properties Company Umeclidinium and vilanterol formulation and inhaler
CN111840256A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法
WO2020237151A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Huang Cai Gu Inhalable formulation of a solution containing vilanterol trifenatate and umeclidinium bromide
CN115768404A (zh) * 2020-06-09 2023-03-07 广州谷森制药有限公司 含乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗的药物制剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024439A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2005037280A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2005104745A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005115463A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
WO2010097115A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1r)-2- [(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy] ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2- (hydroxymethyl)phenol
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB124009A (en) 1918-01-12 1919-03-12 Walter Edward Kimber Improvements in and connected with the Manufacture of Tools for Turning, Planing, Boring and similar purposes.
GB124010A (en) 1919-01-10 1919-03-20 Rene Emile Dior Improved Process for the Manufacture of Synthetic Resins.
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1424432A (en) 1972-03-25 1976-02-11 Degussa Pharmaceutical compositions
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
CA1224992A (en) 1982-10-08 1987-08-04 Robert E. Newell Device for administering medicament to patients
IL79550A (en) 1985-07-30 1991-06-10 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
CA1329526C (en) 1987-08-20 1994-05-17 Hiroshi Ikura Powdery medicine applicator device
US4994276A (en) 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8820353D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5135757A (en) 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
UA26230A (uk) 1990-03-02 1999-07-19 Глексо Груп Лімітед Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок
FR2660634B1 (fr) 1990-04-06 1992-10-16 Airsec Ind Sa Conditionnement pour produits necessitant l'usage d'un agent deshydratant.
JPH0471560A (ja) 1990-07-10 1992-03-06 Mect Corp 包装体
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100208979B1 (ko) 1992-06-12 1999-07-15 야스이 쇼사꾸 기도내 투여용 제제
AU659328B2 (en) 1992-06-12 1995-05-11 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
EP0659150B1 (en) 1992-09-09 1997-05-21 FISONS plc Pharmaceutical packaging
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
UA27961C2 (ru) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Ингалятор для порошковых лекарств
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
WO1994021229A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
US5730785A (en) 1993-04-01 1998-03-24 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant canister for desiccants and other particulate material
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5503662A (en) 1994-03-29 1996-04-02 Multiform Desiccants, Inc. Canister with porous plastic ends
FI95441C (fi) 1994-05-31 1996-02-12 Leiras Oy Inhalointilaitteen lääkeainekammio
US5641425A (en) 1994-09-08 1997-06-24 Multiform Desiccants, Inc. Oxygen absorbing composition
US6156231A (en) 1994-09-08 2000-12-05 Multisorb Technologies, Inc. Oxygen absorbing composition with cover layer
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
ES2154815T3 (es) 1995-04-19 2001-04-16 Capitol Vial Inc Material secante comprendido en un recipiente cerrado.
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6103141A (en) 1997-01-23 2000-08-15 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant deposit
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
WO1998040169A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 The University Of Houston Methods for making fluorinated surface modifying agents, methods of using same and products made using same
US5985415A (en) 1997-11-17 1999-11-16 Reconnx, Inc. Finger joint architecture for wood products, and method and apparatus for formation thereof
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
ES2248487T3 (es) 1998-02-05 2006-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Proceso para la germinacion de semillas y para el cultivo de una planta de semillero.
ES2189410T3 (es) 1998-04-18 2003-07-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol.
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
AU756852B2 (en) 1998-11-13 2003-01-23 Jagotec Ag Dry powder for inhalation
US20070212422A1 (en) 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
WO2001097888A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
BR9917246A (pt) 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
USD440874S1 (en) 1999-07-29 2001-04-24 The Gillette Company Container
PL354443A1 (en) 1999-10-11 2004-01-12 Ml Laboratories Plc Medicament delivery device with moisture resistant coating
DE19957802A1 (de) 1999-12-01 2001-06-07 Trw Repa Gmbh Gurtaufrollersystem
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PL358375A1 (en) 2000-04-13 2004-08-09 Innovata Biomed Limited Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
WO2001087731A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Glaxo Group Limited Aerosol mdi overcap containing desiccant
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CO5310534A1 (es) 2000-08-05 2003-08-29 Glaxo Group Ltd Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
DE10056855A1 (de) 2000-11-16 2002-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat mit Sauerstoff und Feuchtigkeit absorbierender Schicht und Verfahren zu seiner Herstellung
US8580306B2 (en) 2000-11-30 2013-11-12 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
EP2283818B1 (en) 2000-11-30 2017-08-02 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
AU2002351271A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Nektar Therapeutics Capsule package with moisture barrier
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
US20030203141A1 (en) 2002-04-25 2003-10-30 Blum John B. Blister package
US20030235664A1 (en) 2002-06-20 2003-12-25 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20040131805A1 (en) 2002-06-20 2004-07-08 Merical Rick L. Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20060269708A1 (en) 2002-06-20 2006-11-30 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20060236868A1 (en) 2003-05-19 2006-10-26 Bester Pansegrouw Dessicant container
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
SE527191C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
CN1819817A (zh) 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
GB0316341D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
EP1643973A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
US20050072958A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Thomas Powers Oxygen scavenger for low moisture environment and methods of using the same
WO2005044186A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
CA2547782A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303270L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303569L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
BRPI0417097A (pt) 2003-12-03 2007-03-13 Microdrug Ag inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB2410192B (en) 2004-01-23 2005-12-07 Eg Technology Ltd An inhaler
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
SE530006C2 (sv) 2004-06-18 2008-02-05 Mederio Ag Inhalator som använder balja
SE0401654D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab A support structure for a medicament
GB0416397D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
JP5566576B2 (ja) 2004-10-21 2014-08-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器用ブリスタ
US7501011B2 (en) 2004-11-09 2009-03-10 Multisorb Technologies, Inc. Humidity control device
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
EP1827283B1 (en) 2004-12-08 2009-02-18 Perfecseal, Inc. A sterilizable package with a high barrier to oxygen
BRPI0519561A2 (pt) 2004-12-27 2009-01-27 King Pharmaceuticals Res & Dev composiÇço farmacÊutica de hormânio da tireàide, embalagem farmacÊutica, e, mÉtodo de acondicionamento de uma composiÇço farmacÊutica de hormânio da tireàide
US20060144733A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Container assembly and method for humidity control
ES2613391T3 (es) 2005-02-10 2017-05-24 Glaxo Group Limited Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma
JP2008529773A (ja) 2005-02-10 2008-08-07 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤に使用するためのラクトース粒子の結晶化方法
DE202005002409U1 (de) 2005-02-15 2005-07-07 Microdrug Ag Inhalierbares Tiotropium und Behälter dafür
DE202005004659U1 (de) 2005-03-22 2005-07-07 Microdrug Ag Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente
GB0507165D0 (en) 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
JP4659523B2 (ja) 2005-04-26 2011-03-30 共同印刷株式会社 ブリスター用フィルム及びブリスター用包装容器
WO2006124556A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same
DE102005022862A1 (de) 2005-05-18 2006-12-14 Airsec S.A.S Kapseln für Inhalatoren
GB0523653D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
US20060278965A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Foust Donald F Hermetically sealed package and methods of making the same
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1937341A1 (en) 2005-09-28 2008-07-02 Mederio AG Inhaler device for moisture sensitive drugs and method of operating an inhaler device.
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
DE502005006831D1 (de) 2005-10-18 2009-04-23 Alcan Tech & Man Ltd Kaltverformbares Laminat für Blisterbodenteile
EP1787800A1 (de) 2005-11-17 2007-05-23 Alcan Technology & Management Ltd. Kaltverformbares Laminat für Blisterbodenteile
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
WO2007097451A1 (ja) 2006-02-27 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬パッケージ
KR100764640B1 (ko) 2006-03-08 2007-10-10 세원셀론텍(주) 지방조직 수복용 키트
WO2007109606A2 (en) 2006-03-17 2007-09-27 Csp Technologies, Inc. Moisture-tight primary packaging for a dry powder inhaler
EP1996158A2 (en) 2006-03-22 2008-12-03 3M Innovative Properties Company Novel formulations
JP2009530419A (ja) 2006-03-22 2009-08-27 グラクソ グループ リミテッド 新規製剤
AU2006341188A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Ian Simon Tracton Stable packaged dosage form and process therefor
CA2650813A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
GB0615108D0 (en) 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
KR20090036606A (ko) 2006-08-03 2009-04-14 메르크 파텐트 게엠베하 약제학적 형태를 포함하는 패키징
US20090291146A1 (en) 2006-08-09 2009-11-26 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
US20090298742A1 (en) 2006-08-09 2009-12-03 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
FI20065636A0 (fi) 2006-10-04 2006-10-04 Lab Pharma Ltd Dessikanttijärjestelmä irtohaloitavien jauheiden kosteuden säätämiseksi
WO2008049842A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Egfr kinase inhibitor combinations for the treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080178559A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent Packaging
CA2682403A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Multisorb Technologies, Inc. Method for selecting adsorptive composite barriers for packaging applications
US7549272B2 (en) 2007-04-16 2009-06-23 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent canister with beveled edges
EP2155582B2 (en) 2007-05-07 2018-10-03 Clariant Production (France) S.A.S. Container with moisture control capacity
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
UY31233A1 (es) 2007-07-21 2009-03-02 Unidades de envasado con un agente desecante
WO2009029029A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab Inhaler for powdered substances with desiccant compartment
JP2010539182A (ja) 2007-09-12 2010-12-16 グラクソ グループ リミテッド 治療剤の新規組み合わせ
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
CA2716124A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder inhalers
JP4983657B2 (ja) 2008-03-11 2012-07-25 富士通株式会社 電子メール管理プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、通信端末、および電子メール管理方法
EP2127628A1 (en) 2008-05-27 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dose pack
US9095324B2 (en) 2008-06-20 2015-08-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Package assembly
AU2009299555B2 (en) 2008-10-02 2014-01-16 Respivert Limited p38 map kinase inhibitors
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2432535B1 (en) 2009-05-18 2017-09-20 Adamis Pharmaceuticals Corporation Dry powder inhalers
EP2277799B8 (en) 2009-07-23 2012-04-11 Airsec S.A.S. Hydrated humidity control substance and process for its preparation
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2611423B2 (en) 2010-08-31 2022-09-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
JP2014516062A (ja) 2011-06-08 2014-07-07 グラクソ グループ リミテッド ウメクリジニウム及びコルチコステロイドを含む組合せ
JP2014518894A (ja) 2011-06-08 2014-08-07 グラクソ グループ リミテッド ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024439A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2005037280A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2005104745A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2005115463A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
WO2010097115A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1r)-2- [(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy] ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2- (hydroxymethyl)phenol
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAINE, DRAMANE I. ET AL.: "Discovery of Novel 1-Azoniabicyclo[2.2.2]octane Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 52(8), 2493-2505 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2009, XP002621866, pages 2496-8; table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3335707A1 (en) 2018-06-20
AU2014204459B2 (en) 2016-08-25
ES2659330T3 (es) 2018-03-14
CY2018017I1 (el) 2018-09-05
PE20170915A1 (es) 2017-07-12
PE20130042A1 (es) 2013-02-09
NO2506844T3 (ru) 2018-05-19
WO2011067212A1 (en) 2011-06-09
KR20170061719A (ko) 2017-06-05
ME02965B (me) 2018-07-20
AU2021204302A1 (en) 2021-07-22
EA201290266A1 (ru) 2013-02-28
PT2506844T (pt) 2018-02-28
LTPA2018011I1 (lt) 2018-06-25
CN102724974A (zh) 2012-10-10
DK2506844T3 (en) 2018-02-05
SG181087A1 (en) 2012-07-30
HK1249407A1 (zh) 2018-11-02
IL219893A (en) 2017-01-31
US20220047565A1 (en) 2022-02-17
LUC00077I2 (en) 2018-08-14
SI2506844T1 (en) 2018-04-30
AU2023219901A1 (en) 2023-09-14
CY1120058T1 (el) 2018-09-05
AU2016262698A1 (en) 2016-12-15
AU2010326798A1 (en) 2012-06-21
CR20120265A (es) 2012-08-14
EP2506844B1 (en) 2017-12-20
LT2506844T (lt) 2018-03-12
EP3335707B1 (en) 2024-04-17
JP5816631B2 (ja) 2015-11-18
US20180008582A1 (en) 2018-01-11
HRP20180312T1 (hr) 2018-03-23
AU2010326798B2 (en) 2014-08-07
NZ600026A (en) 2014-06-27
US20120309725A1 (en) 2012-12-06
SG10201407864UA (en) 2014-12-30
CA2781487C (en) 2018-10-16
TR201802921T4 (tr) 2018-03-21
HUE036216T2 (hu) 2018-06-28
MX2012006310A (es) 2012-06-19
IL219893A0 (en) 2012-07-31
EP2506844A1 (en) 2012-10-10
AU2018282427A1 (en) 2019-01-17
AU2018282427C1 (en) 2022-06-30
AU2018282427B2 (en) 2021-04-01
RS56848B1 (sr) 2018-04-30
AU2016262698B2 (en) 2018-10-25
JP2013512270A (ja) 2013-04-11
US11090294B2 (en) 2021-08-17
BR112012012925A2 (pt) 2016-08-16
CL2012001432A1 (es) 2012-10-05
CN107412229A (zh) 2017-12-01
LTC2506844I2 (lt) 2022-10-10
US9750726B2 (en) 2017-09-05
KR101830728B1 (ko) 2018-04-04
MY184864A (en) 2021-04-28
GB0921075D0 (en) 2010-01-13
US20200171009A1 (en) 2020-06-04
KR101742140B1 (ko) 2017-05-31
FR18C1022I2 (fr) 2020-03-20
UA106775C2 (ru) 2014-10-10
DOP2012000148A (es) 2012-07-31
FR18C1022I1 (ru) 2018-07-13
AU2014204459A1 (en) 2014-07-31
US20220235087A1 (en) 2022-07-28
CA2781487A1 (en) 2011-06-09
ZA201203890B (en) 2013-11-27
US20240041846A1 (en) 2024-02-08
KR20120092163A (ko) 2012-08-20
PL2506844T3 (pl) 2018-06-29
HUS1800027I1 (hu) 2018-08-28
US20160095840A1 (en) 2016-04-07
CY2018017I2 (el) 2018-09-05
MX351290B (es) 2017-10-09
CO6541613A2 (es) 2012-10-16
MA33853B1 (fr) 2012-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11090294B2 (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
JP2012518663A (ja) ４−｛（１ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを含む医薬製剤
KR20140041699A (ko) 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
JP2014518894A (ja) ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物
US9795561B2 (en) Combination of umeclidinium, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate for use in the treatment of inflammatory or respiratory tract diseases

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): MD

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM