ES2739352T3 - Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo y un agente ternario, en donde el agente ternario es estearato magnésico y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 μg al día, calculada como la base libre, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Campo de la invención
Esta invención se refiere a productos y composiciones farmacéuticos para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas a través del adrenorreceptor B-2, a saber, para el uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Más particularmente, esta invención se refiere a nuevas composiciones del compuesto 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus combinaciones con otros agentes terapéuticos, en particular éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico (furoato de fluticasona), para el uso en el tratamiento del asma y trastornos relacionado, tal como el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la invención
Se han usado agonistas del adrenorreceptor B-2 en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agente broncodilatador. Estas afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción de las vías respiratorias tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (p. ej. bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (p. ej. rinitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
En particular, el asma y otros trastornos relacionados se tratan típicamente con agonistas del receptor adrenérgico B-2 (agonistas B-2) ya que proporcionan un efecto broncodilatador al paciente, dando como resultado un alivio de los síntomas de dificultad respiratoria. Dentro de la clase de agonistas B-2, actualmente están disponibles compuestos de acción corta para el alivio inmediato, tales como salbutamol, biltolterol, pirbuterol y terbutalina. También existen compuestos de acción más prolongada disponibles comercialmente, tales como salmeterol y formoterol. Aunque el salmeterol y el formoterol son broncodilatadores eficaces, en general su duración de acción en sujetos humanos es de alrededor de 12 horas, de ahí que generalmente se requiera una dosificación diaria.
Aunque los agonistas B-2 proporcionan un alivio sintomático de la broncoconstricción en pacientes, otro componente del asma, es decir la inflamación, requiere a menudo un tratamiento separado. Típicamente, este tratamiento ha sido con un esteroide. Corticosteroides disponibles actualmente para el uso incluyen dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y triamcinolona.
El documento WO 03/024439 describe compuestos de la fórmula general:
Figure imgf000002_0001
El compuesto 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol se describe específicamente en el documento WO03/024439, como también sus farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de acetato, trifenilacetato, a-fenilcinamato, 1-naftoato y (R)-mandelato.
El compuesto WO02/12265 divulga el compuesto éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico.
El documento US 2006/0239932 divulga una formulación sólida inhalable que comprende 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, lactosa y estearato magnésico para el uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol:
Figure imgf000003_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
mezclado con un vehículo tal como lactosa y un agente ternario en donde el agente ternario es estearato magnésico y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación a una dosis de 12,5, 25 o 50 ^g al día, calculada como la base libre, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Posteriormente en la presente memoria, Compuesto (I) se puede referir a la base libre representada anteriormente, y/o una o más de sus sales, según sea dictado por el contexto.
Se apreciará que el Compuesto (I) puede existir en forma enantiómeramente pura o como una mezcla de isómeros, p. ej. una mezcla racémica.
En una realización, el Compuesto (I) es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
En otra realización, el Compuesto (I) es a-fenilcinamato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
En otra realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que comprende:
a) una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol:
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
mezclado con un vehículo tal como lactosa y un agente ternario en donde el agente ternario es estearato magnésico y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 ^g al día, calculada como la base libre;
y
b) éster S-trifluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico
Figure imgf000004_0002
en donde el Compuesto (II) está presente en la forma de una composición en polvo seco.
También se divulga el uso de dicha formulación farmacéutica y/o dicho producto farmacéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades respiratorias.
En una realización, el uso es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma y/o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
También se divulga la formulación farmacéutica y/o dicho producto farmacéutico para el uso en la profilaxis de enfermedades inflamatorias o del tracto respiratorio, tales como asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
También se divulga un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades respiratorias, que comprende administrar a un paciente que lo necesite dicha formulación farmacéutica o dicho producto farmacéutico que comprende el Compuesto (I) y el Compuesto (II), en donde el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se administran bien secuencialmente o bien simultáneamente.
En una realización de la invención, la enfermedad respiratoria se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a una formulación farmacéutica que comprende una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol:
Figure imgf000004_0003
Compuesto (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo y un agente ternario, en donde el agente ternario es estearato magnésico y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 |jg al día, calculada como la base libre, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Hasta ahora, el 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (y sus sales) se ha probado ampliamente en estudios en animales y seres humanos y se ha encontrado que demuestra una broncodilatación sostenida a lo largo de un período de 24 horas junto con un perfil de seguridad favorable y así tiene potencial para la administración una vez al día.
Dicha formulación es adecuada para el aporte tópico al pulmón mediante inhalación, y se puede administrar mediante inhalación a través de la nariz o la boca.
Se ha encontrado que las formulaciones de Compuesto (I) con lactosa y estearato magnésico demuestran buenos niveles de estabilidad física y química del producto, incluyendo a concentraciones de producto inferiores.
Dicha formulación se puede preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen generalmente la etapa de asociar el ingrediente activo con dichos vehículo y agente ternario. Así, las formulaciones se pueden preparar al asociar uniformemente e íntimamente el Compuesto (I) con lactosa y estearato magnésico. Si se desea, la formulación se puede cargar en formas de dosificación unitarias adecuadas.
El Compuesto (I) está presente generalmente en una cantidad de 0,020-3,0%, p. ej. 0,024-0,8% en peso de la formulación, en donde el peso del Compuesto (I) se calcula como la base libre.
Los medicamentos para la administración mediante inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es habitualmente 1-10 jm , preferiblemente 2-5 jm . Las partículas que tienen un tamaño por encima de 20 jm generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para alcanzar estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo que se producen se pueden reducir de tamaño por medios convencionales, p. ej. mediante micronización. La fracción deseada se puede separar mediante clasificación por aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas.
El vehículo, p. ej. lactosa, forma generalmente de 94-99%, p. ej. 97,7-99,0% en peso de la formulación.
En general, el tamaño de partícula de vehículo, por ejemplo lactosa, será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el vehículo sea lactosa, típicamente estará presente como lactosa molida, en donde no más de 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD (diámetro mediano en masa, por sus siglas en inglés) de 60-90 jm y no más de 15% tendrán un MMD de menos de 15 jm .
En una realización, la lactosa es lactosa anhidra o monohidrato de lactosa.
El estearato magnésico está presente generalmente en una cantidad de 0,2 a 2%, p. ej. de 0,6 a 2%, p. ej. 0,75%, 1%, 1,25% o 1,5%.
El estearato magnésico tendrá típicamente un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 50 jm , y más particularmente de 1-20 jm , p. ej. 1-10 jm . Como se sabe bien en la técnica, el ácido esteárico puede comprender una mezcla de ácidos esteárico y palmítico; también pueden estar presentes pequeñas cantidades de otros ácidos, p. ej., ácido láurico, ácido mirístico y/o ácido araquídico. De ahí que el estearato magnésico pueda comprender de forma similar una mezcla de sales formadas con dichos ácidos. En general, la proporción de ácido esteárico presente es de 40,0 a 100%. Típicamente, la proporción de ácido esteárico está presente en una cantidad de 60 a 75% con la proporción total de ácidos esteárico y palmítico en una cantidad de 90-100% p. ej. 96-100%.
En una realización, las susodichas formulaciones comprenden Compuesto (I), lactosa y estearato magnésico.
En una realización, las susodichas formulaciones consisten en Compuesto (I), lactosa y estearato magnésico.
Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, fenilacético, fenilacético sustituido p. ej., metoxifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, mandélico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con metilo, metoxi, halo o fenilo, incluyendo ácido 4-metil-y 4-metoxicinámico y ácido a-fenilcinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico.
En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) se selecciona de las sales de acetato, 1 naftoato y (R)-mandelato.
En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) es la sal de a-fenilcinamato.
En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) es la sal de trifenilacetato.
En una realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica como la definida anteriormente en la presente memoria que comprende trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, lactosa y estearato magnésico, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En una realización adicional, la invención proporciona una formulación farmacéutica como la definida anteriormente en la presente memoria que consiste en trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, lactosa y estearato magnésico para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En dichas formulaciones, los componentes especificados están presentes generalmente en las cantidades especificadas anteriormente en la presente memoria.
En una realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica como la definida anteriormente en la presente memoria que comprende 0,03-0,04% de trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, 94-99% de lactosa y 0,75-1,25% de estearato magnésico para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En una realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica como la definida anteriormente en la presente memoria que comprende 0,03-0,04% de trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, 97,7-99,0% de lactosa y 0,75-1% de estearato magnésico para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Según se apunta anteriormente en la presente memoria, se ha encontrado que el Compuesto (I) demuestra broncodilatación sostenida a lo largo de un período de 24 horas junto con un perfil de seguridad favorable y así se considera que tiene potencial en el tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
El asma es una afección crónica, que se caracteriza por obstrucción del flujo de aire extendida, variable y reversible. Los síntomas incluyen tos, estornudos, dificultad respiratoria y/o una sensación de opresión en el pecho. Los ataques de asma están provocados generalmente por la exposición a un desencadenante, tal como polen, polvo u otros alérgenos, que provoca la constricción de las vías respiratorias (broncoconstricción). Se apreciará que un sujeto que sufra una afección tal como asma puede no exhibir variadamente de vez en cuando síntomas manifiestos de las afecciones respiratorias, o puede sufrir ataques periódicos durante los cuales se exhiben síntomas o puede experimentar exacerbaciones o empeoramientos de la afección. En este contexto, el término 'tratamiento' está destinado a abarcar la prevención de estos ataques o exacerbaciones periódicos de la afección existente. Este tratamiento se puede denominar 'tratamiento de mantenimiento' o 'terapia de mantenimiento'. La COPD es una enfermedad crónica caracterizada por obstrucción de las vías respiratorias y flujo espiratorio máximo reducido desde los pulmones que se manifiesta como síntomas diarios persistentes, tales como falta de aliento (disnea) y limitación de la capacidad para realizar actividades diarias o ejercicio. Por otra parte, existen exacerbaciones periódicas de la afección que dan como resultado un empeoramiento de los síntomas del día a día y una limitación de la actividad, y también pueden conducir a la hospitalización del paciente debido a la gravedad de los síntomas del empeoramiento/la limitación. Además, hay un deterioro progresivo en la función pulmonar (avance de la enfermedad) a lo largo de varios años.
El tratamiento broncodilatador en la COPD incluye, pero no se limita necesariamente a, reducir los síntomas, particularmente la disnea, para permitir que un paciente realice más actividades diarias y otras actividades que requieran ejercicio, y prevenir las exacerbaciones.
El Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 pg/día (calculada como la base libre). En una realización, formulaciones que comprenden Compuesto (I) y específicamente trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol con un vehículo tal como lactosa y un agente ternario que es estearato magnésico se administran mediante inhalación en una dosis de Compuesto (I) de 12,5, 25 o 50 pg (calculada como la base libre). En una realización, el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5 pg/día. En otra realización, el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 25 pg/día. En otra realización, el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 50 pg/día. En general, el Compuesto (I) se administrará como una dosis una vez al día.
En una realización de esta invención, las formulaciones del Compuesto (I) se pueden administrar por medio de diversos tipos de inhaladores de polvo seco, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, inhaladores de polvo seco de múltiples dosis premedidas, inhaladores nasales o insufladores.
Las formulaciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria. Las composiciones en polvo seco para aporte tópico al pulmón mediante inhalación se pueden presentar, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, papel de aluminio estratificado, para el uso en un inhalador o insuflador. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 1 ^g y 400 ^g, p. ej., entre 1 ^g y 100 ^g de Compuesto (I).
El envasado de la formulación puede ser adecuado para el aporte de dosis unitarias o múltiples dosis. En una realización, una composición adecuada para la administración inhalada se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosificación sellados proporcionados sobre un envase o envases para medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. Los receptáculos pueden ser rompibles, despegables o abribles de otro modo uno cada vez y las dosis de la composición en polvo seco se pueden administrar mediante inhalación en una boquilla del dispositivo de inhalación, como se conoce en la técnica. El envase para medicamentos puede tomar un número de formas diferentes, a modo de ejemplo una conformación de disco o una tira alargada. Dispositivos de inhalación representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalación DISKUS™ se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134A.
Una composición inhalable de polvo seco también se puede proporcionar como un depósito a granel en un dispositivo de inhalación, proveyéndose a continuación el dispositivo de un mecanismo de medida para medir una dosis de la composición desde el depósito hasta un canal de inhalación donde la dosis medida es capaz de ser inhalada por un paciente que inhala por una boquilla del dispositivo. Dispositivos comercializados ejemplares de este tipo son TURBUHALER™ de AstraZeneca, TWlSTHALER™ de Schering y CLICKHALER™ de Innovata.
Un método de aporte adicional para una composición inhalable de polvo seco es para dosis medidas de la composición que se van a proporcionar en cápsulas (una dosis por cápsula) que a continuación se cargan en un dispositivo de inhalación, típicamente por el paciente, a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otro modo la cápsula de modo que la dosis pueda entrar en el pulmón del paciente cuando inhale por la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de estos dispositivos se pueden mencionar ROTAHALER™ de GlaxoSmithKline y hA n DIHALER™ de Boehringer Ingelheim.
En una realización adicional, la invención proporciona una formulación como la definida anteriormente en la presente memoria para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, que comprende Compuesto (I), un vehículo, p. ej. lactosa, y estearato magnésico en forma de dosis unitaria.
También se divulga un inhalador que contiene una formulación que comprende Compuesto (I), un vehículo, p. ej. lactosa, y estearato magnésico.
El Compuesto (I) se puede usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como corticosteroides inhalados y/o agentes anticolinérgicos inhalados. El Compuesto (I) y dichos otros agente o agentes terapéuticos se pueden administrar separadamente, secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Así, el Compuesto (I) y dichos otros agente o agentes terapéuticos se pueden formular separadamente y presentar en envases o dispositivos separados, o dichos componente formulados individualmente se pueden presentar en un solo envase o dispositivo. Cuando sea apropiado, los compuestos individuales se pueden mezclar con la misma formulación y presentar como una combinación farmacéutica fija. En general, estas formulaciones individuales o mezcladas de los compuestos también incluirán vehículos o excipientes farmacéuticos.
En una realización, el Compuesto (I) se puede usar en combinación con éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico (furoato de fluticasona)
Figure imgf000007_0001
Compuesto (II)
en donde el Compuesto (II) se presenta en la forma de una composición en polvo seco.
El Compuesto (II) también ha sido objeto de estudios intensivos en modelos en animales y seres humanos y se ha encontrado que es un glucocorticosteroide inhalado de acción prolongada que tiene potencial para la administración a los pulmones una vez al día.
Se considera que el Compuesto (II) tiene potencial en el tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alérgica.
El Compuesto (II) se puede presentar como una formulación para inhalación, por ejemplo según se describe en el documento WO02/12265. Así, el Compuesto (II) se presenta como una formulación en polvo seco, opcionalmente con un vehículo o excipiente, tal como lactosa o almidón.
Para el uso según la presente invención, el Compuesto (II) se puede administrar mediante inhalación en una dosis de aproximadamente 25 |jg a aproximadamente 800 |jg al día, y si es necesario en dosis divididas. Así, la dosis diaria de compuesto (I) puede ser, por ejemplo, 25, 50, 100, 200, 30o, 400, 600 u 800 jg . En general, el Compuesto (II) se administrará como una dosis diaria.
El Compuesto (II) se puede proporcionar en forma de dosis unitaria, por ejemplo como se describe para el Compuesto (I) . Cada dosis unitaria de Compuesto (II) puede contener entre 25 y 800 jg .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación en polvo seco que comprende 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternario que es estearato magnésico, y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 jg al día, calculada como la base libre, en combinación con éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico (Compuesto II) para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En una realización, dicha combinación se puede presentar en la forma de un envase que comprende una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I) mezclada con un vehículo tal como lactosa y un agente ternario que es estearato magnésico, y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 jg al día, calculada como la base libre, y una formulación separada de éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico (Compuesto II).
Dicho envase puede comprender dos dispositivos inhaladores separados, que contienen respectivamente las formulaciones separadas de Compuesto (I) y Compuesto (II). Dispositivos inhaladores para el aporte del Compuesto (II) incluyen los descritos anteriormente en la presente memoria para el aporte del Compuesto (I).
Dicho envase también comprende un dispositivo de aporte que permite la contención separada de Compuesto (I) y Compuesto (II) opcionalmente mezclados con uno o más excipientes. Así, por ejemplo, los compuestos individuales de la combinación se pueden administrar simultáneamente pero se almacenan separadamente, p. ej., en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo según se describe en los documentos WO2003/061743 A1, WO2007/012871 A1 y/o WO2007/068896. En una realización, un dispositivo de aporte que permite la contención separada de principios activos es un dispositivo inhalador que tiene dos envases de medicamento en forma de tira de blíster separable, conteniendo cada envase dosis premedidas en cavidades de blíster dispuestas a lo largo de su longitud. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de ajuste interno que, cada vez que el dispositivo se acciona, abre por separación una cavidad de cada tira y sitúa los envases de modo que cada dosis nuevamente expuesta de cada envase sea adyacente a un conducto que comunica con una boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis se extrae simultáneamente de su cavidad asociada hacia el conducto y es arrastrada a través de la boquilla al tracto respiratorio del paciente. Así, cada vez que se usa el dispositivo, se administra al paciente una combinación que consiste en una dosis procedente de cada envase de medicamento.
Un dispositivo adicional que permite la contención separada de diferentes compuestos es DUOHALER™ de Innovata.
La presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende una combinación de Compuesto (I) y Compuesto (II) como la definida anteriormente en la presente memoria en la que al menos el Compuesto (I) se formula con estearato magnésico para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
También se divulga un producto farmacéutico que comprende (a) una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I) mezclado con un vehículo tal como lactosa y un agente ternario que es estearato magnésico, y (b) una formulación en polvo seco de éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11phidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico (Compuesto II).
En una realización, el Compuesto (I) es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
También se divulga un dispositivo de aporte que contiene como formulaciones separadas:
(a) una formulación en polvo seco que comprende 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-d¡clorobenc¡l)ox¡]etox¡}hex¡l)am¡no]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables (Compuesto I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternar¡o que es estearato magnés¡co, y
(b) una formulac¡ón en polvo seco que comprende éster S-fluorometíl¡co de ác¡do 6a,9a-d¡fluoro-17a-[(2-furan¡lcarbon¡l)ox¡]-11p-h¡drox¡-16a-met¡l-3-oxo-androsta-1,4-d¡eno-17p-carbot¡o¡co (Compuesto II).
En una real¡zac¡ón, el Compuesto (I) es tr¡fen¡lacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-d¡clorobenc¡l)ox¡]etox¡}hex¡l)am¡no]-1-h¡drox¡et¡l}-2-(h¡drox¡met¡l)fenol.
En general, cada uno de los agentes terapéut¡cos descr¡tos en la presente memor¡a se puede emplear en forma enant¡ómeramente pura, pero se aprec¡ará que la ¡nvenc¡ón se ext¡ende a una mezcla de ¡sómeros, p. ej. una mezcla racém¡ca, en relac¡ón a cualqu¡era o ambos de d¡chos agentes terapéut¡cos.
Tamb¡én se d¡vulga el uso de una formulac¡ón que comprende un compuesto (I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternar¡o que es estearato magnés¡co, en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar enfermedades med¡adas a través del adrenorreceptor 13-2, por ejemplo en el tratam¡ento y/o la prof¡lax¡s de enfermedades resp¡rator¡as.
En una real¡zac¡ón, el uso es para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento de asma y/o enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD).
Tamb¡én se d¡vulga este uso de una formulac¡ón que comprende un Compuesto (I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternar¡o tal como estearato magnés¡co, en comb¡nac¡ón con un compuesto (II) en la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para tratar enfermedades med¡adas a través del adrenorreceptor 3-2, por ejemplo en el tratam¡ento y/o la prof¡lax¡s de enfermedades resp¡rator¡as.
En un aspecto, el uso es para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento y/o la prof¡lax¡s de enfermedades resp¡rator¡as, med¡ante la adm¡n¡strac¡ón s¡multánea o secuenc¡al del Compuesto (I) y el Compuesto (II).
En otro aspecto, el uso es para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento de asma y/o enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD) med¡ante la adm¡n¡strac¡ón s¡multánea o secuenc¡al del Compuesto (I) y el Compuesto (II).
La ¡nvenc¡ón proporc¡ona una formulac¡ón en polvo seco que comprende un compuesto (I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternar¡o que es estearato magnés¡co, para el uso en el tratam¡ento de enfermedades resp¡rator¡as, tales como asma y/o enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD), en donde el Compuesto (I) se adm¡n¡stra med¡ante ¡nhalac¡ón en una dos¡s de 12,5, 25 o 50 |jg al día, calculada como la base l¡bre.
La ¡nvenc¡ón tamb¡én proporc¡ona una formulac¡ón en polvo seco que comprende un compuesto (I), un vehículo tal como lactosa y un agente ternar¡o que es estearato magnés¡co, en comb¡nac¡ón con Compuesto (II) para el uso en el tratam¡ento de enfermedades resp¡rator¡as, tales como asma y/o enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD), en donde el Compuesto (I) se adm¡n¡stra med¡ante ¡nhalac¡ón en una dos¡s de 12,5, 25 o 50 jg al día, calculada como la base l¡bre.
En una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, la enfermedad resp¡rator¡a se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca, bronqu¡t¡s crón¡ca, asma, obstrucc¡ón resp¡rator¡a crón¡ca, f¡bros¡s pulmonar, enf¡sema pulmonar y r¡n¡t¡s alérg¡ca.
El producto farmacéut¡co como el def¡n¡do anter¡ormente en la presente memor¡a se usa para el tratam¡ento de una enfermedad resp¡rator¡a, y más específicamente el tratam¡ento de asma y/o enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (COPD), med¡ante la adm¡n¡strac¡ón s¡multánea o suces¡va de Compuesto (I) y Compuesto (II).
El éster S-fluorometíl¡co de ác¡do 6a,9a-d¡fluoro-17a-[(2-furan¡lcarbon¡l)ox¡]-11p-h¡drox¡-16a-met¡l-3-oxo-androsta-1,4-d¡eno-17p-carbot¡o¡co se puede preparar como se descr¡be en el documento WO 2002/12265.
El 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-d¡clorobenc¡l)ox¡]etox¡}hex¡l)am¡no]-1-h¡drox¡et¡l}-2-(h¡drox¡met¡l)fenol, y sus sales, ¡ncluyendo tr¡acetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-d¡clorobenc¡l)ox¡]etox¡}hex¡l)am¡no]-1-h¡drox¡et¡l}-2-(h¡drox¡met¡l)fenol, se pueden preparar como se descr¡be en el documento WO 2003/024439.
Estudios clínicos del Compuesto (I) y el Compuesto (II)
El Compuesto (I) como la sal de a-fen¡lc¡namato y la sal de tr¡fen¡lacetato se ha estud¡ado en un número de estud¡os farmacológ¡cos clín¡cos, ¡ncluyendo estud¡os de dos¡s ¡nd¡v¡duales y repet¡das. Además, estos estud¡os han evaluado el Compuesto (I) con los exc¡p¡entes octaacetato de celob¡osa y estearato magnés¡co.
En pac¡entes asmát¡cos, se observó una mejora estadíst¡camente y clín¡camente s¡gn¡f¡cat¡va en el FEV1 valle (24 horas) para todas las dos¡s de Compuesto (I) en comparac¡ón con placebo. Dos¡s ¡nd¡v¡duales de 25 jg a 100 jg de tr¡fen¡lacetato de Compuesto (I) (que contenían lactosa y estearato magnés¡co) demostraban una durac¡ón de acc¡ón de 24 horas según se determ¡naba por un ¡ncremento de 200 ml o más de med¡a de FEV1 de 23 a 24 horas después de la dosis frente a placebo. En un estudio en pacientes asmáticos, 100 |jg de trifenilacetato de Compuesto (I) formulado con lactosa y estearato magnésico han mostrado un inicio de acción favorable.
En pacientes de COPD, el tratamiento con 100 jg y 400 jg de a-fenilcinamato de Compuesto (I) (con lactosa sola) alcanzaba una diferencia media ajustada clínicamente importante con respecto al placebo en el FEV1 valle medio (de 22 a 24 h) de >100 ml. Dosis individuales de 25 jg a 100 jg de trifenilacetato de Compuesto (I) (que contenían lactosa y estearato magnésico) demostraban una duración de acción de 24 horas según se determinaba por un incremento de 190 ml o más en el FEV1 de 23 a 24 horas después de la dosis frente a placebo). El Compuesto (II) se ha estudiado en un número de estudios farmacológicos clínicos, incluyendo estudios de dosis individuales y repetidas y en un intervalo de dosis. Además, estos estudios han evaluado el Compuesto (II) con los excipientes octaacetato de celobiosa y estearato magnésico.
En pacientes asmáticos, se observó una mejora estadísticamente y clínicamente significativa en el FEV1 valle (24 horas) en dosis de 100 a 400 jg de Compuesto (II) en comparación con placebo.
También se llevó a cabo un estudio para evaluar la farmacodinámica y la farmacocinética del Compuesto (I) y el Compuesto (II) cuando se administran separadamente y en combinación como una sola dosis desde un nuevo dispositivo para polvos secos en sujetos sanos.
Formulaciones farmacéuticas
Preparación de mezclas
Se usó monohidrato de lactosa de calidad farmacéutica que cumple los requisitos de Ph.Eur/USNF. Antes del uso, el monohidrato de lactosa se tamizó a través de un tamiz grueso (tamaño de malla 800 micras) para desagregar el material. El trifenilacetato del Compuesto (I) se micronizó antes del uso en un micronizador APTM para dar un MMD (diámetro mediano en masa) de 2 a 5 pm.
Se usó estearato magnésico de calidad farmacéutica, que cumple los requisitos de Ph.Eur/NF, según se suministraba con un tamaño de partícula mediano en masa < 10 pm.
El estearato magnésico (típicamente 130 g) se combinó como monohidrato de lactosa y se mezcló usando bien un mezclador de alta cizalladura (un mezclador de la serie QMM, PMA o TRV) o bien una batidora de tamboreo de baja cizalladura (un mezclador Turbula) para proporcionar una premezcla de estearato magnésico/lactosa, posteriormente denominada en la presente mezcla A.
La mezcla B final se obtuvo al premezclar en primer lugar una cantidad apropiada de la mezcla A con trifenilacetato de compuesto (I) (típicamente 5-165 g) usando bien un mezclador de alta cizalladura (un mezclador de la serie QMM, PMA o TRV) o bien una batidora de tamboreo de baja cizalladura (un mezclador Turbula) y a continuación mezclando esa premezcla de mezcla A/trifenilacetato de compuesto (I) con la mezcla A adicional en una relación en peso apropiada para proporcionar la combinación B que contiene el estearato magnésico en la cantidad requerida. El trifenilacetato de Compuesto (I) se combinó con monohidrato de lactosa y se mezcló usando un mezclador de la serie TRV de alta cizalladura. La concentración final de trifenilacetato de compuesto (I) en las mezclas estaba típicamente en el intervalo 0,02% p/p-0,8% p/p de equivalente de base libre.
La composición mezclada se transfirió a tiras de blíster (la cantidad media nominal típica de mezcla B por blíster es 12,5-13,5 mg) del tipo generalmente usado para el suministro de polvo seco para inhalación y las tiras de blíster se sellaron del modo habitual.
Usando el procedimiento descrito anteriormente, se prepararon las siguientes formulaciones ejemplares:
Figure imgf000011_0001
1. La cantidad de trifenilacetato de compuesto (I) usada se basa en un factor de conversión de base en sal de 1,59

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende una formulación en polvo seco de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol:
Figure imgf000012_0001
Compuesto (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo y un agente ternario, en donde el agente ternario es estearato magnésico y en donde el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5, 25 o 50 ^g al día, calculada como la base libre, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
2. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 1, en la que el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 12,5 ^g al día, calculada como la base libre.
3. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 1, en la que el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 25 ^g al día, calculada como la base libre.
4. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 1, en la que el Compuesto (I) se administra mediante inhalación en una dosis de 50 ^g al día, calculada como la base libre.
5. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el vehículo es lactosa.
6. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el Compuesto (I) es trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
7. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una forma adecuada para la administración mediante inhalación oral o nasal.
8. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la enfermedad respiratoria es asma.
9. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la enfermedad respiratoria es COPD.
10. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende adicionalmente éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico:
Figure imgf000012_0002
en donde el Compuesto (II) está en la forma de una composición en polvo seco.
11. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10, en la que el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para la administración separada.
12. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10, en la que el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para la administración secuencial.
13. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10, en la que el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se presentan en una forma adaptada para la administración simultánea.
14. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que el Compuesto (I) y el Compuesto (II) se presentan como composiciones separadas.
15. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 13, en la que el Compuesto (I) y el Compuesto (II) están mezclados entre sí.
16. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en la que el Compuesto (II) se formula con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en una forma adecuada para la administración mediante inhalación oral o nasal.
18. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en la que el Compuesto (II) está presente en una cantidad de 25 |jg a 800 |jg por dosis.
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