JP2008510014A - β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような組成物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのような化合物を用いる方法に関する。
喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺障害は、通常、気管支拡張薬で処置される。広範に使用されている気管支拡張薬の1つのクラスは、β2アドレナリン作用性レセプター(アドレノセプター)アゴニスト(例えば、アルブテロール,フォルモテロールおよびサルメテロール)からなる。これらの化合物は、一般的に、吸入によって投与される。別のクラスの気管支拡張薬は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(抗コリン作用性化合物)(例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム)からなる。これらの化合物もまた、代表的には、吸入によって投与される。
本発明は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが見出された新規化合物を提供する。そのような化合物は、肺障害を処置するための治療剤として有用であると予期される。
Wは、OまたはNWaであり;Waは、水素または(1〜4C)アルキルであり;
R1は、(6〜10C)アリール、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む(2〜9C)ヘテロアリール、または(3〜7C)シクロアルキルであり;該アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリール、(3〜5C)複素環式、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1e、−NR1fR1g、−C(O)R1h、−NR1iC(O)OR1j、−OC(O)NR1kR1l、−NR1mC(O)R1n、−C(O)NR1oR1pおよび−NHS(O)2R1qから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1pおよびR1qの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そして各(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜5C)複素環式基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、ハロおよび−OR1aから選択される1〜3個の置換基で置換され;そしてR1に存在する各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
各R2は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから独立して選択され;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そしてR2に存在する各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルから選択され、アルキル基は非置換であるか1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R4は、4〜28個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、R4が結合する2つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−N(R6a)C(O)R6bまたは−CR6cR6dOR6eであり、かつR7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に、−N(R7a)C(O)C(R7b)=C(R7c)−、−C(R7d)=C(R7e)C(O)N(R7f)−、−N(R7g)C(O)CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7oC(O)−N(R7p)−を形成し;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pは、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;
各R8aおよびR8bは、水素、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択されるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合する原子と一緒になり、(3〜6C)シクロアルキレン環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む(2〜5C)ヘテロシクレンを形成するか、あるいはR8aおよびWaは、それらが結合する原子と一緒になり、(2〜6C)アザシクロアルキレン基を形成し;
aは、0または1〜3の整数であり;
bは、2〜8の整数である。
(a)式1の化合物またはその塩を、式2の化合物と反応させる工程;
(b)式3の化合物またはその塩を、式4の化合物と反応させる工程;
(c)式5の化合物を、式6の化合物とカップリングする工程;
(d)R5が水素原子を表す式Iの化合物について、式3の化合物を、式7の化合物またはその水和物と、還元剤の存在下で反応させる工程;
(e)式1の化合物を、式8の化合物またはその水和物と、還元剤の存在下で反応させる工程;
(f)式9の化合物を、式10の化合物と反応させる工程;あるいは
(g)式11の化合物またはその水和物を、式10の化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程;
(h)式12の化合物を、式R1B(OH)2の化合物と、カップリング触媒の存在下で反応させる工程;
そしてその後、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を形成する工程
を包含し;ここで、式1〜12の化合物は、本明細書で定義されるとおりである。
1つのその組成物局面において、本発明は、新規な式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。これらの化合物は、1つ以上のキラル中心を含み、それゆえ本発明は、他に示されない限り、ラセミ混合物;純粋な立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体が豊富な混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されるかまたは命名される場合、他に示されない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、その組成物の有用性は全体としてそのような他の異性体の存在によって取り除かれないことが、当業者によって理解される。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、そのような局面および実施形態をさらに規定し例示することが意図されるが、他の実施形態を除外することも本発明の範囲を限定することも意図されない。この点において、特定の値または置換基が好ましい代表的ものは、他に特に示されない限り、いかなる様式でも本発明から他の値または置換基を除外しないことが意図される。
d、e、f、g、hおよびiは各々、0および1から独立して選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは各々、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから独立して選択され、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されるか;あるいはR4dは、(1〜6C)アルキレン−NHC(O)−(1〜6C)アルキレンを表し;
A1およびA2は各々、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから独立して選択され、各シクロアルケンは非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)から選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から独立して選択され、該アルキル基は非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは窒素原子およびそれらが結合するR4bまたはR4cと一緒に、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;そして
A3およびA4は各々、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから独立して選択され、各シクロアルキルは非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘクス−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シクロペント−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペント−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペント−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンズイミダゾル−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘクス−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3,5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−
から選択され得る。
以下の亜属式(subgeneric formula)および亜属グループ(grouping)は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することが意図され、そのようなものとして、これらは、他に示されない限り、他の実施形態を除外することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル;
(2−チエン−3−イルフェニル)カルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)ブチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチル−プロピルエステル;および
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]−メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
から選択されるものである。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は他に示されない限り以下の意味を有する。
(a)疾患または病状が起こるのを防ぐこと、すなわち患者の予防的処置;
(b)疾患または病状を改善すること、すなわち患者において疾患または病状を排除するかまたは疾患または病状の後退を引き起こすこと;
(c)疾患または病状を抑制すること、すなわち患者において疾患または病状の進行を遅くするか阻止すること;あるいは
(d)患者において疾患または病状の徴候を緩和すること。
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得るか、または当該分野の通常の技術において容易に入手可能な他の情報により調製され得る。本発明のある特定の実施形態は、明細書中に示されるかまたは記載され得、本発明のすべての局面は、本明細書中に記載される方法または他の方法を用いて調製され得ることは当業者において認知されており、試薬および出発物質は当業者に公知である。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、その他に記載されないかぎり、他のプロセス条件もまた用いられ得ると理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物また溶媒で変化し得るが、そのような条件は従来の最適化手順によって当業者により決定され得る。
(a)式1の化合物:
(d)R5が水素原子で表される式Iの化合物について,式3の化合物を式7の化合物:
(f)式9の化合物:
(g)式11の化合物:
任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15およびP16を除去し、式Iの化合物を得る工程;そして必要に応じてその薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
本発明の化合物は、代表的に薬学的組成物または薬学的処方物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路により患者に投与され得、投与経路としては、吸入投与、経口投与、鼻内投与、局所投与(経皮投与を含む)および非経口形態投与が挙げられるが、これに限定されない。特定の投与形態に適した本発明の化合物の任意の形態は(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)、本明細書中に記載される薬学的組成物中に用いられ得ることが理解される。
(処方実施例A)
吸入による投与のための乾燥粉末を以下のように調製する:
乾燥粉末吸入デバイスを使用するための乾燥粉末処方物を以下のように調製する:
(代表的な手順):1:200の微粉末化した本発明の化合物:乳糖のバルク処方比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、1用量あたり、約10μgと約100μgの間の本発明の化合物を送達できる乾燥粉末吸入デバイスに充填する。
定量吸入器での吸入による投与のための乾燥粉末を以下のように調製する:
(代表的な手順):5重量%の本発明の化合物および0.1重量%のレシチンを含む懸濁液を、0.2gのレシチンを溶解した200mLの脱塩処理した水に0.2gのレシチンを溶解して形成される溶液に、10μm未満の平均粒径を有する微粉末化粒子として本発明の化合物10gを分散することにより調整した。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共にカートリッジに装填する。
定量吸入器を使用するための薬学的組成物を以下のように調製する:
(代表的手順):5重量%の本発明の化合物、5重量%のレシチンおよび5重量%のトレハロースを含む懸濁液を、0.5gのトレハロースおよび0.5gのレシチンを溶解した100mLの脱塩処理した水に0.5gのレシチンを溶解して形成されるコロイド溶液に10μm未満の平均粒径を有する微粉末化粒子として本発明の化合物5gを分散することにより調整した。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共にカートリッジに装填する。
ネブライザー吸入器を使用するための薬学的組成物を以下のように調製する:
(代表的手順):ネブライザーを使用するための水溶性のエアロゾール処方物を、クエン酸で酸性化した0.9%の塩化ナトリウム溶液1mL中に0.1mgの本発明の化合物を分散するこよにより調製する。この混合物を攪拌し、そして活性成分が溶解されるまでソニケートする。この溶液のpHを、NaOHをゆっくり加えることにより、3〜8の範囲の値に調整する。
経口投与のための硬ゼラチンカプセルを以下のように調製した:
経口投与のための懸濁液を以下のように調製する:
注射可能な処方物を以下のように調製する:
本発明の化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両活性をもつため、そのような化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターにより媒介される医学的状態を処置するための治療薬剤として有用であることが期待され、すなわち医学的状態を、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストで処置することにより改善することである。例えば、Eglenら、Muscarinic Receptor Subtypes:Pharmacology and Therapuetic Potential、DN&P 10(8)、462−469(1997);Emilienら、Current Therapeutic Uses and Potential of β−Adrenoceptor Agonists and Antagonists、 European J. Clinical Pharm.、53(6)、389−404(1998);およびそれらに引用される参考文献を参照のこと。そのような医学的状態としては、例として、慢性閉塞性肺疾患(例えば,慢性かつwheezy気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症などのような肺の疾患または可逆性の気道閉塞に関連した疾患が挙げられる。他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患)、消化管の酸性低下が所望される状態(例えば、消化管潰瘍および胃潰瘍)および筋肉疲労の疾患が挙げられる。
AC アデニルシクラーゼ
Ach アセチルコリン
ATCC American Type Culture Collection
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Emax 最大効力
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
FLIPR 蛍光画像化プレート読み取り装置
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝化塩溶液
HEK ヒト胚性腎細胞
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
%Eff 効力%
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
PyBOP ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rpm 回転/分
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
。
8−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン
(a)8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン
8−ヒドロキシキノリン−N−オキシド(160.0g、1.0mol)(Aldrich(Milwaukee,WI)から市販されている)および無水酢酸(800mL、8.4mol)を、100℃で3時間加熱し、次いで氷で冷却した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、無水酢酸(2×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン(144g)を固体として得た。
1,2−ジクロロエタン(280mL)中の塩化アルミニウム(85.7g、640mmol)のスラリーを氷で冷却し、工程(a)からの生成物(56.8g、280mmol)を添加した。この混合物を室温に温め、次いで85℃に加熱した。30分後、塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を添加し、この混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、十分に攪拌しながら0℃で1N塩酸(3L)に添加した。2時間の攪拌後、固体をブフナー漏斗で回収し、水(3×250mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。数個のバッチから単離した粗生成物(135g)を合わせ、ジクロロメタン(4L)で6時間粉砕した。得られた固体をブフナー漏斗で回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(121g)を得た。
工程(b)からの生成物(37.7g、186mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)および炭酸カリウム(34.5g、250mmol)を添加し、その後、臭化ベンジル(31.8g、186mmol)を添加した。この混合物を室温で2.25時間攪拌し、次いで0℃で飽和塩化ナトリウム(3.5L)に注ぎ、1時間攪拌した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、1時間乾燥させ、得られた固体をジクロロメタン(2L)に溶解させ、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、これをジクロロメタン(5×200mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、得られた固体をエーテル(500mL)で2時間粉砕した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、エーテル(2×250mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(44g)を粉末として得た。
工程(c)からの生成物(20.0g、68.2mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(10.4mL、82.0mmol)をシリンジによって添加し、この混合物を室温に温めて濃い懸濁液を得た。この懸濁液を45℃で加熱(油浴)し、ジクロロメタン(100mL)中の臭素(11.5g、72.0mmol)の溶液を40分かけて添加した。この混合物を45℃でさらに15分間保ち、次いで、室温に冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、10%炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で1時間粉砕した。この固体をブフナー漏斗で回収し、水(4×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。2回の実施の生成物を精製のために合わせた。この粗生成物(52g)をクロロホルム中の50%メタノール(500mL)で1時間粉砕した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、クロロホルム中の50%メタノール(2×50mL)そしてメタノール(2×50mL)で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物(34.1g)を粉末として得た。
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
(a)8−ベンジルオキシ−5−((R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−1H−キノリン−2−オン
(R)−(+)−a,a−ジフェニルプロリノール(30.0g、117mmol)およびトリメチルボロキシン(11.1mL、78mmol)をトルエン(300mL)中で合わせ、室温で30分間攪拌した。この混合物を150℃の油浴中に置き、液体を蒸留して除去した。トルエンを20mLのアリコートに添加し、蒸留を4時間行った。合計300mLのトルエンを添加した。次いで、この混合物を室温に冷却した。500μLのアリコートをエバポレートして乾燥させ、秤量して(246mg)、触媒の濃度が1.8Mであったことを決定した。
工程(a)の生成物(70.2g、189mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を添加し、この混合物を窒素下で、氷浴で冷却した。2,6−ルチジン(40.3g、376mmol)を5分かけて添加し、次いで温度を20℃より下に維持しながらtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(99.8g、378mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を45分間室温に温めた。メタノール(45mL)を10分かけてこの混合物に滴下し、この混合物を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1、500mL)と水/ブライン(1:1、500mL)との間で分配した。この有機物を水/ブライン(1:1、各500mL)で2回以上洗浄した。合わせた有機物を減圧下でエバポレートして、淡黄色の油状物を得た。この油状物にシクロヘキサン(400mL)を2回に分けて添加し、濃い白色のスラリーが形成されるまで蒸留を続けた。シクロヘキサン(300mL)をこのスラリーに添加し、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン(300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(75.4g、151mmol,収率80%、98.6%ee)を得た。
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
DMSO(1.7mL)中の調製2の生成物(1.00g、2.05mmol)およびベンジルアミン(493μL、4.51mmol)の攪拌溶液を、105℃で4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)そして1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で溶媒を除去した。この粗製の残渣カラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(700mg、67%)を得た。MS m/z:[M+H+]C31H38N2O3Siに対する計算値515.27;実測値515.5。
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
500mLの三つ口丸底フラスコに、8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(43g、0.124mol、約95%キラル純度)、1−メチル−2−ピロリジノン(210mL)およびベンジルアミン(28.3g、0.37mol)を添加した。得られた混合物を窒素でフラッシングし、次いで90℃で6時間攪拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を添加した。層を分離し、有機層を水(200mL)、水と飽和塩化ナトリウム水溶液との1:1混合物(200mL),そして水(200mL)で洗浄した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。
5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン酢酸塩
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(100g、194mmol)および酢酸(17.5mL、291mmol)をメタノール(1L)に溶解させた。この透明な溶液を窒素でパージし、次いで炭素担持水酸化パラジウム(20g、20重量%Pd(乾燥ベース)、ウェット(約50%の水))を添加した。水素ガスを室温で攪拌溶液を通して6時間泡立たせた。この間に、濃いスラリーが生じた。次いで、この反応混合物を窒素でパージし、メタノール(1L)を添加した。得られた混合物を、(この生成物を溶解させるために)約30分間攪拌し、次いでこの混合物をセライトのパッドを通して濾過した。この濾液を約500mLの体積まで減圧下で濃縮し、得られたスラリーにエタノール(500mL)を添加した。得られた混合物を再度、約500mLの体積まで減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を黄白色の固体として得た(65g、収率 85%、純度>98%)。
3−(N−ベンジル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸エチル
3−ベンジルアミノプロピオン酸エチル(10g、48.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、そしてこの溶液にトリエチルアミン(6.72mL、53mmol)を加えた。この混合物を、乾燥窒素でフラッシングし、そしてジ−tert−ブチルジカルボン酸塩(11g、51mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で3時間攪拌した。次いでこの反応物を減圧下濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を塩酸水溶液(1N、×2)、水酸化ナトリウム水溶液(1N、×2)およびブライン(×1)で洗浄した。次いで有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色透明のオイルとして表題化合物を得た(15.6g)。1H NMR(CDCl3、δ)7.4−7.2(m、5H),4.45(br s、2H),4.1(q、2H)、3.5(m、2H)、2.55(m、2H)、1.5(m、9H)、1.25(t、3H)。
4−(N−ベンジル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルブタン−2−オール
窒素下、THF(30mL)およびメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M、35mL)を、カニューレを介して攪拌バーを備えた乾いた500mL丸底フラスコおよび目盛りの付いた滴下漏斗に加えた。次いでカニューレを、さらにTHFの一部(10mL)でリンスした。このフラスコを−78℃まで冷却し、そして調製5の生成物(6.16g、20mmol)のTHF(30mL)溶液を、25分間かけて滴下漏斗から一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、次いで水でクエンチした。この混合物を、室温まで温め、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×2)およびブライン(×1)で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して無色透明のオイルとして表題化合物を得た(6g)。LCMS m/z:294.3(MH+)。
4−(ベンジルメチルアミノ)−2−メチルブタン−2−オール
調製6の生成物(2.4g、8.2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を、減圧下エバポレートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、水酸化ナトリウム水溶液(1N、×3)およびブライン(×1)で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−(ベンジルメチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製7の生成物(500mg、2.4mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.3mL)に溶解し、そしてこの溶液にビフェニルイソシアネート(455μL,2.65mmol)を加えた。生じた混合物を70℃で一晩加熱し、次いで酢酸エチルを加えた。この混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1N、×2)およびブライン(×1)で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオイルとして表題化合物を得た。LCMS m/z:403.5(MH+)。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−[(9−ヒドロキシノニル)メチルアミノ]−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製8の生成物(970mg、2.4mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、そして窒素ガスを5分間この溶液に通して泡立たせた。炭素担持パラジウム(10%、degussaタイプ、1g)を加え、そして反応混合物を水素を充填したバルーン下、室温で一晩攪拌した。次いで窒素ガスを反応混合物に通して泡立たせた。次いでこの混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そしてセライトパッドをエタノールで洗浄した。この濾過物を減圧下で濃縮した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製9の生成物(284mg、0.63mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、この溶液にジイソプロピルエチルアミン(330μL、1.88mmol)およびジメチルスルホキシド(135μL、1.88mmol)を加えた。窒素雰囲気下、フラスコを密封し、−15℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体(300mg、1.88mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、−15℃で1時間冷却した。次いでこの反応物を水を添加することによりクエンチし、層を分離した。有機層を、水(×3)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×1)およびブライン(×1)で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
(2−ブロモフェニル)カルバミン酸3−(ベンジルメチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製8の手順に従って、ビフェニルイソシアネートの代わりに2−ブロモフェニルイソシアネートを用いて、表題化合物を調製する。
(2−チエン−3−イルフェニル)カルバミン酸3−(ベンジルメチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製10の生成物(0.41mmol)をエチレングリコールジメチルエーテルとN,N−ジメチルホルムアミドとの1:1混合物(合計2mL)に溶解させ、この溶液に3−チオフェンボロン酸(80mg、0.62mmol)および炭酸カリウム水溶液(4M、205mL、0.82mmol)を添加した。このバイアルを窒素でフラッシングし、次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(触媒量)を添加し、このバイアルを密閉し、シェーカーブロック(shaker block)で86℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸水素ナトリウム水溶液(1M´2)、水酸化ナトリウム水溶液(1N´2)、ブライン(´1)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
(2−チエン−3−イルフェニル)カルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製11の生成物ならびに調製9および実施例1の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)メチルアミノ]−1,1−ジメチルプロピルエステル
50℃で、アセトニトリル(67.6mL)中の調製9の脱ベンジル化した生成物(6.76mmol)およびDIPEA(3.54mL、20.3mmol)の攪拌溶液に、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド(1.82g、8.11mmol)を添加し、そして反応混合物を50℃で一晩加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−[(2−アミノエチル)メチルアミノ]−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製12の生成物をTFA/DCM(25%、52mL)に溶解し、そして室温で2時間攪拌した。次いで溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−アミノメチルベンゾイルアミノ)エチル]メチル−アミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
DMF(2mL)中の調製16の生成物(1mmol)、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(301mg、1.2mmol)およびHATU(456mg、1.2mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(226μL、1.3mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をTFA/DCM(25%、10mL)に溶解させ、この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)−エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
THF(0.55mL)中の調製14の生成物(1.1mmol)、調製2の生成物(634mg、1.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(277mg、3.3mmol)およびヨウ化ナトリウム(215mg、1.43mmol)の溶液を80℃で12時間加熱する。溶媒を、減圧下で除去し、そして粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
ジクロロメタン(3.6mL)中の調製15の生成物(0.36mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(117μL、0.72mmol)を加える。反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
エタノール(3.6mL)中の調製16の生成物(0.36mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性化炭素担持10重量%(無水ベース))(275mg)を加え、そして反応混合物を、水素雰囲気下に置き、一晩攪拌する。次いでこの反応混合物を濾過し、そして溶媒を、減圧下で除去する。粗製残渣を分取HPLCにより精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得る。
4−ヨードフェニル酢酸メチル
MeOH(200mL)中の4−ヨードフェニル酢酸(5.0g、19.1mmol)の攪拌溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N塩酸を添加した。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して表題化合物(5.17g,収率98%)を得、これをさらに精製せずに使用した。
[4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニル]酢酸メチル
ジエチルアミン(100mL)中の調製19の生成物(4.5g、16.3mmol)の攪拌溶液に、ブト−3−イン−1−オール(1.9mL、32.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、1.63mmol)およびCuI(154mg、0.815mmol)を添加し、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル(200mL)に溶解させ、この溶液を濾過して塩を除去した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題中間体を得た(3.03g、収率91%)。
[4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]酢酸メチル
メタノール(50mL)中の調製20の生成物(2.8g、12.8mmol)の攪拌溶液を窒素でフラッシングし、次いで炭素担持10%パラジウム(400mg、20% wt/wt)を添加した。次いで、この反応フラスコを、真空下に置くことと水素でフラッシングすることを交互に数サイクル行い、次いで水素下で14時間攪拌した。この反応混合物を窒素でフラッシングし、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(2.75g、収率97%)を得、これをさらに精製せずに使用した。
[4−(4−{[3−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−3−メチルブチル]メチルアミノ}ブチル)−フェニル]酢酸メチル
(a){4−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル}酢酸メチル
THF(100mL)中の調製21の生成物(2.6g、12.5mmol)の攪拌溶液にDABCO(2.6g、25.0mmol)を添加し、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(2.44g、13.75mmol)を添加した。この反応混合物を室温で23時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させた。次いで、水(2×100mL)、1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
工程(a)からの粗生成物にDMF(50mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.3mmol)および調製6の生成物(8.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブチル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル
THF(100mL)中の調製20の生成物(4.0mmol)の攪拌溶液に、DIBAL−H(24mL、24mmol、THF中1.0M)を一滴ずつ添加する。添加完了後、反応混合物を3時間攪拌し、次いでゆっくりメタノールを添加することにより(ガスの発生が終わるまで)クエンチする。次いでこの混合物を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)ブチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチル−プロピルエステル
調製21の生成物および実施例1の生成物を使用して、表題化合物を調製する。
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル
0℃で、トルエン(9mL)およびメタノール(1mL)混合液中の4−アミノ−5−クロロ−3−メトキシ安息香酸(1.008g、5.0mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、3.0mL、6.0mmol)を一滴ずつ添加した。次いで反応混合物を、室温まで温め、そして16時間攪拌した。過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを、反応混合物の鮮黄色が消えるまで、酢酸を添加することによりクエンチした。次いで反応混合物を真空で濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物を得、それをさらに精製することなしに用いた。
4−アクリロイルアミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル
調製22の粗製生成物に、ジクロロメタン(10mL、0.5M)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてアクリロイルクロライド(812μL、10mmol)を攪拌しながら一滴ずつ添加した。2時間後、0℃でメタノール(約2mL)を添加することにより反応物をクエンチし、そして生じた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空で濃縮した。ジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を残渣に加え、そしてこの混合物を、完全に混和した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で溶媒を除去し、茶色の泡沫固体として表題化合物を得た。
4−(3−{[3−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−3−メチルブチル]メチルアミノ}プロピオニルアミノ)−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル
調製23の粗製生成物に、調製9の脱ベンジル化生成物(4.5mmol)ならびにTHF(22.5mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物を加える。この混合物を、攪拌しながら16時間、50℃で加熱し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をクロマトグラフにかけ、表題化合物を得る。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
0℃で、THF(4.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合液中の調製24(1.45mmol)の溶液に、ホウ素化リチウム(32mg、1.45mmol)を添加する。反応混合物を、室温まで温め、41時間攪拌する。次いで反応物を、泡立ちが観察されなくなるまで0℃で1N塩酸水溶液を添加することによりクエンチし、そして混合物を10分間攪拌する。溶媒を真空で除去し、そして残渣をアセトニトリル(約2mL)に溶解する。この溶液を分取−RP−HPLCにより精製する。適切な画分を回収し、合わせ、そして凍結乾燥してトリフルオロ酢酸の塩として、表題化合物を得る。この塩を、イソプロピルアセテート(10mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、そして有機層を回収し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、そして溶媒を真空で除去し、表題化合物をえ得る。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−yl)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]−メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
調製25の生成物および実施例1の手順を使用して、表題化合物を調製する。
N−{2−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]フェニル}−ホルムアミド
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(9.9g、28mmol)をジメチルホルムアミド(36mL)に溶解した。イミダゾール(2.3g、34mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(4.7g、31mmol)を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下、72時間攪拌した。付加的なイミダゾール(0.39g、5.7mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.64g、4.3mmol)を加え、この反応物をさらに20時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸イソプロピル(53mL)とヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を2回、水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で洗浄し、続いて最後の洗浄を飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で行った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加えそして懸濁液を10分間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾過物を、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン(45mL)で結晶化し、固体として8.85g(19mmol、68%)の表題化合物を得た。MS m/z:C22H30NO3SiBrの[M + H+]計算値464.1;実測値464.2。
6−(2−ブロモ−(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキサン
(a)6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
2.0Lの2,2−ジメエトキシプロパン中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(93g、0.46mol、Sigma−Aldrichから入手可能)に、700mLのアセトンを添加し、その後、塩化亜鉛(170g)を添加した。18時間攪拌した後、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を、水相が塩基性になるまで添加した。ジエチルエーテル(1.5L)をこのスラリーに添加し、有機相を分液漏斗でデカントした。この有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
1.0LのTHF中の工程(a)の生成物(110g、0.46mol)に、−78℃でヘキサン中の2.14M n−ブチルリチウム(236mL(0.51mol))を、滴下漏斗でよって添加した。30分後、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(71g、0.69mol、TCIから入手可能)を添加した。2時間後、この反応混合物を水でクエンチし、2.0Lの1.0Mリン酸緩衝水溶液(pH=7.0)で希釈し、ジエチルエーテルで1回抽出した。このジエチルエーテル相を、ブラインで1回洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡橙色の油状物を得た。この油状物を最小限の体積の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで希釈して、表題化合物を結晶性固体として得た。
600mLのTHF中の工程(b)の生成物(23.4g、0.113mol)に、−78℃でTHF中の1.0Mヘキサメチルジシラザンナトリウム(135mL)(Sigma−Aldrich)を添加した。1時間後、塩化トリメチルシリル(15.8mL、0.124mol)を添加した。30分後、臭素(5.82mL、0.113mol)を添加した。10分後、反応を、この反応混合物をジエチルエーテルで希釈することによってクエンチし、それを、500mLの5%NaHCO3水溶液で予め混合した500mLの5%Na2SO3水溶液に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得、これを保管の際にフリーザーで固化させた。
100mLのTHF中の工程(c)の生成物(10g、35.1mmol)に、調製13の工程(c)(1)の固体触媒(0.97g、3.5mmol)を添加した。この溶液を−20℃と−10℃との間に冷却し、50mL THFで希釈したBH3−THF(35mL、35mmol)を滴下漏斗でよって滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を周囲温度に温めた。30分後、この反応混合物を、50mLのメタノールをゆっくりと添加することによってクエンチし、次いで濃い油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって1:2酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。この画分を合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
100mLDMFに溶解させた工程(d)の生成物(10g、34.8mmol)およびイミダゾール(4.7g、69.7mmol)に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.78g、38.3mmol)を添加した。この反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を200mLの飽和塩化ナトリウムと200mLのジエチルエーテルとの間で分配した。水層を200mLのジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサンで溶出し、その後、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出して精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
(ヒトβ1、β1またはβ3アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製)
クローン化したヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作用性レセプターをそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を500μg/mLのGeneticin存在下、10%FBSを添加したHams F−12培地中でコンフルエンシー近くまで培養した。細胞単層を、PBS中で2mMのEDTAを用いて持ち上げた。細胞を、1,000rpmで遠心分離することによりペレットにし、そして細胞のペレットを−80℃で凍結保存するか、あるいは膜を使用するために直ちに調製した。β1およびβ2レセプターを発現する膜について、細胞ペレットを溶解緩衝液(4℃で10mM HEPES/HCl,10mM EDTA,pH7.4)中に再懸濁し、そして氷上において密接にフィットするDounceガラスホモジナイザー(30ストローク)を用いてホモジナイズした。プロテアーゼにさらに感受性のβ3レセプター発現膜について、50mL緩衝液あたり1錠の「2mM EDTAをともなうComplete Protease Inhibitor Cocktail Tablets」を添加した細胞ペレットを溶解緩衝液(10mM Tris/HCl、pH7.4)(Roche Catalog No. 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)中においてホモジナイズした。ホモジネートを、20,000×gで遠心分離し、生じるペレットを上記のように再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液で1回洗浄した。次いで最終ペレットを氷冷した結合緩衝液(75mM Tris/HCl pH7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA)中に再懸濁した。膜懸濁液の最終タンパク質濃度を、Lowryら、1951,Journal of Biological Chemistry,193,265;およびBradford,Analytical Biochemistry,1976,72,248−54に記載される方法により決定した。すべての膜を、−80℃でアリコートで凍結保存するか、または直ちに使用した。
(細胞培養およびヒトM1、M2、M3およびM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞からの膜調製)
クローン化ヒトhM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現しているCHO細胞株を、10%FBSおよび250μg/mL Geneticinを添加したHAM’s F−12培地においてコンフルエンシー近くまで培養した。細胞を、5%CO2、37℃でインキュベートし、dPBS中2mMのEDTAを用いて持ち上げた。細胞を、5分間、650×gで遠心することにより回収し、細胞ペレットを−80℃で凍結保存するか、あるいは膜を使用するために直ちに調製した。膜調製に関して、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Polytron PT−2100組織破砕機(Kinematica AG;20秒×2バースト)でホモジナイズした。粗製膜を4℃で15分間、40,000×gで遠心分離した。次いで膜ペレットを再懸濁緩衝液を用いて再懸濁し、再度、Polytron組織破砕機を用いてホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら、1951,Journal of Biological Chemistry,193,265;およびBradford,Analytical Biochemistry,1976,72,248−54に記載される方法により決定した。すべての膜を、−80℃でアリコートに凍結保存するか、または直ちに使用した。調製したhM5のレセプター膜のアリコートをPerkin Elmerから直接購入し、使用まで−80℃で保存した。
(ヒトβ1、β2およびβ3アドレナリン作用性レセプターの放射性リガンド結合アッセイ)
アッセイ緩衝液(25℃で75mM Tris/HCl pH7.4、12.5mM MgCl2、1mM EDTA、0.2% BSA)中に、ヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作用性レセプターを含む10〜15μgの膜タンパク質を用いて、結合アッセイを100μLの総アッセイ容量で、96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。放射性リガンドのKd値を決定するための飽和結合実験を、β1およびβ2レセプターに関して[3H]−ジヒドロアルプレノロール(NET−720、100Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)および[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロール(NEX−189、220Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)を0.01nM〜20nMの範囲の10または11の異なる濃度で実施した。試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを、1nM[3H]−ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nM[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロールを用いて、10pM〜10μMの範囲の10または11の異なる試験化合物濃度で行った。非特異的結合を10μMのプロプラノロール存在下で決定した。アッセイは37℃で1時間インキュベートし、次いで結合反応を、β1およびβ2レセプターに関してはあらかじめ0.3%ポリエチレンイミンに浸漬したGF/Bガラス繊維濾過プレート上に、あるいはβ3レセプターに関してはあらかじめ0.3%ポリエチレンイミンに浸漬したGF/Cガラス繊維濾過プレート上(Packard BioScience Co.、 Meriden、CT)に急速濾過することにより停止した。濾過プレートを、濾過緩衝液(4℃で75 mM Tris/HCl pH7.4、12.5mM MgCl2、1mM EDTA)で3回洗浄し、非結合放射活性を除去した。次いでプレートを乾燥し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション溶液(Packard BioScience Co.、Meriden、CT)を加え、そしてプレートをPackard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.、Meriden、CT)で計測した。結合データを、ワンサイト競合のための3パラメーターモデルを使用するGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて非線形回帰分析により解析した。曲線の最小値を、10μMプロプラノロール存在下で決定されるような非特異的結合の値に固定した。試験化合物のKi値を、Cheng−Prusoff式(Cheng YおよびPrusoff WH.、Biochemical Pharmacology、1973、22、23、3099−108)を使用して、放射性リガンドの観測されるIC50値およびKd値から算出した。
(ムスカリン性レセプターの放射性リガンド結合アッセイ)
クローン化ヒトムスカリン性レセプターの結合アッセイを、100μLの総アッセイ容量で、96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5ムスカリンサブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、同様のシグナル(cpm)を得るために、以下の特定の標的のタンパク濃度(μg/ウェル):hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μgおよびhM5について10〜12μgになるようにアッセイ緩衝液中に希釈した。膜をアッセイプレートに加える前に、Polytron組織破壊機(tissue disruptor)(10秒)を用いて単にホモジナイズした。放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合実験を、L−[N−メチル−3H]塩化メチルスコポラミン([3H]−NMS)(TRK666、84.0Ci/mmol、Amersham Pharmacia Biotech、Buckinghamshire、England)を用いて0.001nM〜20nMの範囲の濃度で行った。試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを、1nMの[3H]−NMSおよび11の異なる濃度の試験化合物を用いて行った。試験化合物を、最初に希釈緩衝液中、400μMの濃度で溶解し、それから10pM〜100μMの範囲の最終濃度になるように希釈緩衝液を用いて連続的に5回希釈した。アッセイプレートへの添加のオーダーおよび容量は、以下のようであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈試験化合物および50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。結合反応を、1%BSAで前処置したGF/Bガラス繊維濾過プレート(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)上に急速濾過することにより停止した。濾過プレートを洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回洗浄し、非結合性の放射性リガンドを除去した。次いでこのプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション溶液(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)を各ウェルに加えた。次いでプレートをPerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)で計測した。結合データを、ワンサイト競合モデルを使用するGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて非線形回帰分析により解析した。試験化合物のKi値を、Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology、22(23):3099−108)を用いて、観察される放射性リガンドのIC50値およびKD値から計算した。Ki値をpKi値に変換し、相乗平均および95%信頼区間を決定した。次いでこれらの要約統計量を、データの報告のためにKi値に変換し直した。
(ヒトβ1、ヒトβ2またはヒトβ3アドレナリン作用性レセプターを異種発現する細胞株における全細胞のcAMPフラッシュプレートアッセイ)
cAMPアッセイを、製造者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて行った。βレセプターアゴニストの効力(EC50)を決定するために、クローン化ヒトβ1、β2またはβ3アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するCHO−K1細胞株を、10%FBSおよびGeneticin(250μg/mL)を添加したHAM’s F−12培地中でコンフルエンシー近くまで培養した。細胞をPBSでリンスし、そして2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(CaCl2およびMgCl2を含まない、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水)で剥離した。細胞をCoulter細胞カウンターで計測後、細胞を1,000rpmで遠心分離することによりペレットにし、そしてあらかじめ室温まで温めたIBMX(PerkinElmer Kit)を含む刺激緩衝液中に1.6×106から2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。1ウェルあたり約60,000〜80,000の細胞を本アッセイに用いた。試験化合物(DMSO中10mM)を、Beckman Biomek−2000において、0.1%BSAを含むPBS中に希釈し、そして100μM〜1pMの範囲の11の異なる濃度で試験した。反応は、37℃で10分間、インキュベートし、[125I]−cAMP(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences、Boston、MA)を含む100μLの冷やした検出緩衝液を加えることにより停止した。生成されるcAMP量(pmol/ウェル)を製造者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMPの標準品について観察されたカウントをベースに計算した。データを、シグモイド式を用いるGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて非線形回帰分析により解析した。Cheng−Prusoff式(Cheng YおよびPrusoff WH.、Biochemical Pharmacology、1973、22、23、3099−108)をEC50値を計算するために用いた。
(ムスカリン性レセプターサブタイプに関するアンタゴニズムの機能的アッセイ)
A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断
本アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、hM2レセプターを発現しているCHO−K1細胞において、フォルスコリン媒介性のcAMP蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する試験化合物の能力を測定することにより決定される。cAMPアッセイを、製造者の指示に従って、125I−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて行った。細胞をdPBSで一回リンスし、そして上記の細胞培養および膜調製のセクションに記載されるようにトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて持ち上げた。剥離した細胞を2回、50mL dPBS中において650×gで5分間遠心分離することにより洗浄する。次いでこの細胞ペレットを10mL dPBSに再懸濁し、そして細胞をCoulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter、Fullerton、CA)を用いて計測する。この細胞を650×gで5分間、再度遠心分離し、刺激緩衝液中に、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度になるよう再懸濁する。
第2の機能アッセイにおいて、試験化合物の機能効力は、hM2レセプターを発現しているCHO−K1細胞において、オキソトレモリン刺激の[35S]GTPgS結合を遮断する化合物の能力を測定することにより決定され得る。
hM2レセプターを発現しているCHO−K1細胞においてオキソトレモリン刺激による[35S]GTPgS結合を遮断するために約300nM未満のKi値を有することが期待される。
Gqタンパクに共役するムスカリン性レセプターサブタイプ(M1、M3およびM5レセプター)は、アゴニストのレセプターへの結合によりホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化されたPLCは、ホスファチルイノシトール二リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次々に細胞内ストア(すなわち小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。FLIPR(Molecular devices、Sunnyvale、CA)アッセイは、遊離カルシウムが結合した場合、蛍光を発するカルシウム感受性の色素(Fluo−4AM、Molecular Probes、Eugene、OR)を使用することにより細胞内カルシウムの増加を捕らえる。この蛍光を発する現象を、FLIPRによりリアルタイムで測定し、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーのM5レセプターを有するクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出する。アンタゴニストの効力を、細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性の増加を阻害するアンタゴニストの能力により決定し得る。
ヒトβ2アドレナリン作用性レセプターを内因的に発現している肺上皮細胞株を用いる全細胞cAMPフラッシュプレートアッセイ
内因性レベルのβ2アドレナリン作用性レセプターを発現している細胞株におけるアゴニストの効力および効果(内因性の活性)を決定するために、ヒト肺上皮細胞株(BEAS−2B)を用いた(ATCC CRL−9609、American Type Culture Collection、Manassas、VA)(January Bら、British Journal of Pharmacology、1998、123、4、701−11)。細胞を、75〜90%まで、完全な血清を含まない培地(エピネフリンおよびレチノイン酸を含有するLHC−9 MEDIUM、カタログ番号181−500、Biosource International、Camarillo、CA)中で培養した。アッセイの前日、培地をLHC−8(エピネフリンおよびレチノイン酸を含まない、カタログ番号141−500、Biosource International、Camarillo、CA)に交換した。cAMPアッセイを、製造者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて実施した。アッセイの日、細胞をPBSでリンスし、PBS中5mMのEDTAを用いてかきとることにより持ち上げた。細胞を1,000rpmで遠心分離することによりペレットとし、あらかじめ37℃に温めた刺激緩衝液中に600,000細胞/mLの最終濃度で再懸濁した。細胞を本アッセイにおいて100,000〜120,000細胞/ウェルの最終濃度で用いた。試験化合物を、Beckman Biomek−2000において、アッセイ緩衝液中(25℃で75mM Tris/HCl pH7.4、12.5mM MgCl2、1mM EDTA、0.2%BSA)に連続的に希釈した。試験化合物をアッセイにおいて10μM〜10pMの範囲の11の異なる濃度で試験した。反応物を37℃で10分間インキュベートし、100μLの氷冷した検出緩衝液を添加することにより停止した。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートし、次の日の朝、Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.、Meriden、CT)において計測した。反応物1mLあたり生成されるcAMPの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるようにサンプルおよびcAMPの標準品について観察されたカウントをベースに計算した。データを、シグモイド用量反応に関する4パラメーターモデルを使用するGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて非線形回帰分析により解析した。
(アセチルコリン誘導性の気管支収縮またはヒスタミン誘導性の気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護の持続)
これらのインビボアッセイは、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために用いられる。アセチルコリン誘導性の気管支収縮モデルにおけるムスカリンアンタゴニスト活性を単離するため、アセチルコリンの投与前、動物にβレセプターを活性を遮断する化合物であるプロパノロールを投与する。
(a)肺抵抗(RL、1秒あたりのcmH2O/mL)を「流量の変化」に対する「圧力の変化」の比から計算する。Achに対するRL応答(60μg/分、IH)は、ビヒクルおよび試験化合物群に関して計算する。ビヒクル処置をした動物における平均ACh応答を、各前処置時間で計算し、そして一致する前処置時間、各試験化合物用量でACh応答の%阻害を計算するために用いる。「RL」に関して用量反応阻害曲線を、Windows(登録商標)のためのGraphPad Prism、バージョン3.00(GraphPad Software、San Diego、California)を使用する4パラメーターの論理式を用いてあてはめ、気道保護ID50(ACh(60μg/分)50%気道収縮反応を阻害するのに必要とされる用量)を予測する。用いられる式は以下:
C1=C2に先行するAchまたはヒスタミンの濃度
C2=肺抵抗(RL)において少なくとも2倍の増加を生じるAchまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後RL値
である。このデータの統計学的解析は両側のスチューデントt−検定を用いて行われる。P値<0.05を有意であると考える。
(モルモットにおける呼吸気変化を測定するためのアイントホーフェンモデル)
試験化合物の気管支拡張活性を、麻酔したモルモットモデル(アイントホーフェンモデル)において評価し、気道抵抗の代替的測定値として換気圧を用いる。例えば、Einthoven(1892)Pfugers Arch.51:367−445;およびMohammedら、(2000)Pulm Pharmacol Ther.13(6):287−92を参照とする。本モデルにおいて、ムスカリンアンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性を、メタコリン(MCh)およびヒスタミン(His)誘導性の気管支収縮に対する保護効果を測定することにより評価する。
(吸入モルモット唾液分泌アッセイ)
体重200〜350gのモルモット(Charles River,Wilmington,MA)を到着後少なくとも3日、自社のモルモットコロニーに順応させる。試験化合物またはビヒクルを、パイの形をした投薬チャンバー(R+S Molds,San Carlos,CA)において、10分間、吸入(IH)を介して投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、5.0mLの投薬溶液を充填したネブライザーを用いて送達する。モルモットを30分間吸入チャンバーに拘束する。この間、モルモットを約110cm2の領域に制限する。この空間は、自由に向きを変え、位置を変え、そして毛づくろいをすることができるため動物に適している。20分の順応の後、モルモットを22psiの圧力で室内の空気により推進されるLS Star Nebulizer Set (Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc. Midlothian,VA)から生じるエアロゾールに曝露する。噴霧の完了後、モルモットを処置後1.5、6、12、24、48または72時間で評価する。
Claims (46)
- 式I:
Wは、OまたはNWaであり;Waは、水素または(1〜4C)アルキルであり;
R1は、(6〜10)アリール、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む(2〜9C)ヘテロアリール、または(3〜7C)シクロアルキルであり;該アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリール、(3〜5C)複素環式、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1e、−NR1fR1g、−C(O)R1h、−NR1iC(O)OR1j、−OC(O)NR1kR1l、−NR1mC(O)R1n、−C(O)NR1oR1pおよび−NHS(O)2R1qから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1pおよびR1qの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そして各(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜5C)複素環式基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、ハロおよび−OR1aから選択される1〜3個の置換基で置換され;そしてR1に存在する各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
各R2は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから独立して選択され;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そしてR2に存在する各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、または(3〜6C)シクロアルキルから選択され、ここでアルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R4は、4〜28個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、R4が結合する2つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−N(R6a)C(O)R6bまたは−CR6cR6dOR6eであり、かつR7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に、−N(R7a)C(O)C(R7b)=C(R7c)−、−C(R7d)=C(R7e)C(O)N(R7f)−、−N(R7g)C(O)CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7oC(O)−N(R7p)−を形成し;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pは、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;
各R8aおよびR8bは、水素、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択されるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合する原子と一緒になり、(3〜6C)シクロアルキレン環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む(2〜5C)ヘテロシクレンを形成するか、あるいはR8aおよびWaは、それらが結合する原子と一緒になり、(2〜6C)アザシクロアルキレン基を形成し;
aは、0または1〜3の整数であり;
bは、2〜8の整数である、
化合物。 - R1が非置換であるか、またはフェニル、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン環から選択されるヘテロアリール基で置換され、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子である、請求項1に記載の化合物。
- R1が非置換であるか、またはフェニル基で置換される、請求項2に記載の化合物。
- R1が非置換であるか、またはチエニル基で置換される、請求項2に記載の化合物。
- R1が非置換であるか、またはチアゾール基で置換される、請求項2に記載の化合物。
- R1が非置換であるか、またはピリジルもしくはピリジルN−オキシド基で置換される、請求項2に記載の化合物。
- WがOである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- bが2、3または4である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- bが3であり、Wに結合する−CR8aR8bユニットにおけるR8aおよびR8bはメチルであり、残りのR8aおよびR8b基が水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−NHCHOまたは−CH2OHであり、かつR7が水素であるか;またはR6およびR7が一緒に、−NHC(O)CH=CH−、−CH=CHC(O)NH−、−CH2CH2C(O)NH−または−NHC(O)CH2CH2−を形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R6およびR7が一緒に、−NHC(O)CH=CH−を形成する、請求項11に記載の化合物。
- R4が結合する2つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数が、8〜14の範囲である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が結合する2つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数が、8、9、10または11である、請求項13に記載の化合物。
- R4が、以下の式:
d、e、f、g、hおよびiは各々、0および1から独立して選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは各々、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから独立して選択され、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されるか;あるいはR4dは、(1〜6C)アルキレン−NHC(O)−(1〜6C)アルキレンを表し;
A1およびA2は各々、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから独立して選択され、各シクロアルケンは非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)から選択され;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から独立して選択され、該アルキル基は非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは窒素原子およびそれらが結合するR4bまたはR4cと一緒に、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;そして
A3およびA4は各々、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから独立して選択され、各シクロアルキルは非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - R4が式:−(R4a)d−の二価の基であり、R4aは、(4〜10C)アルキレンである、請求項15に記載の化合物。
- R4が、−(CH2)8−、−(CH2)9−および−(CH2)10−である、請求項16に記載の化合物。
- Qが−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である、請求項15に記載の化合物。
- R4が、
zaは2〜10の整数であり;zbは2〜10の整数であり;ただし、za+zbは4〜12の整数であり;
zcは2〜7の整数であり;zdは1〜6の整数であり;ただし、zc+zdは3〜8の整数であり;該フェン−1,4−イレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
zeは2〜6の整数であり;zfは1〜5の整数であり;zgは1〜5の整数であり;ただし、ze+zf+zgは4〜8の整数であり;該フェン−1,4−イレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
zhは2〜10の整数であり;ziは2〜10の整数であり;ただし、zh+ziは4〜12の整数であり;
zjは2〜7の整数であり;zkは1〜6の整数であり;ただし、zj+zkは3〜8の整数であり;該フェン−1,4−イレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
zlは2〜6の整数であり;zmは1〜5の整数であり;znは1〜5の整数であり;ただし、zl+zm+znは4〜8の整数であり;該フェン−1,4−イレン基は非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項20に記載の化合物。 - R4が、以下:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘクス−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シクロペント−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペント−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペント−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンズイミダゾル−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘクス−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3,5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘクス−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−
から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式VI:
各R10は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR10a、−C(O)OR10b、−SR10c、−S(O)R10d、−S(O)2R10eおよび−NR10fR10gから独立して選択され;R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10fおよびR10gは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そして
oは0、1、2または3である、請求項1、7〜22のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式VII:
各R11は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR11a、−C(O)OR11b、−SR11c、−S(O)R11d、−S(O)2R11eおよび−NR11fR11gから独立して選択され;R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11fおよびR11gは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そして
pは0、1または2である、請求項1、13〜22のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、式VIII:
各R12は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR12a、−C(O)OR12b、−SR12c、−S(O)R12d、−S(O)2R12eおよび−NR12fR12gから独立して選択され、12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12fおよびR12gは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そして
qは0、1または2である、請求項1、7〜22のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下:
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル;
(2−チエン−3−イルフェニル)カルバミン酸3−({9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}メチルアミノ)−1,1−ジメチルプロピルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル;
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)ブチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチル−プロピルエステル;および
ビフェニル−2−イルカルバミン酸3−{[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]−メチルアミノ}−1,1−ジメチルプロピルエステル
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含む薬学的組成物。
- 前記組成物がさらに治療有効量のステロイド性抗炎症薬を含む、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物がさらに治療有効量PDE4インヒビターを含む、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 肺障害を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 患者において気管支拡張をもたらす方法であって、該方法は、患者に請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の気管支拡張をもたらす量を投与する工程を包含する、方法。
- 慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- ムスカリン性レセプターまたはβ2アドレナリン作用性レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究する方法であって、該方法は、
(a)該生物学的システムまたは生物学的サンプルを、ムスカリン性レセプターと拮抗する量またはβ2アドレナリン作用性レセプターを活性化する量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;および
(b)該生物学的システムまたは生物学的サンプルにおいて該化合物によって生じる効果を決定または測定する工程
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
(a)式1:
(b)式3:
(c)式5:
(d)R5が水素原子を表す式Iの化合物について、式3の化合物を、式7:
(e)式1の化合物を、式8:
(f)式9:
X3は脱離基を表し、
P11およびP12は各々独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、P13は水素原子またはアミノ保護基を表す、工程;あるいは
(g)式11:
(h)式12:
任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15およびP16を除去して、式Iの化合物またはその塩を提供する工程
を包含する、プロセス。 - 前記プロセスがさらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項38に記載のプロセス。
- 式12:
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはCF3SO2O−を表し;
Wは、OまたはNWaを表し;Waは水素または(1〜4C)アルキルであり;
R1は、(6〜10C)アリール、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む(2〜9C)ヘテロアリールであり;該アリール基またはヘテロアリール基は非置換であるか、または(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;そしてR1に存在する各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
各R2は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから独立して選択され;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択され;R2の各アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R3は、水素、(1〜6C)アルキル、(2〜6C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、または(3〜6C)シクロアルキルから選択され、アルキル基は非置換であるか、または1〜3個のフルオロ置換基で置換され;
R4は、4〜28個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、R4が結合する2つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R5は水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6−N(R6a)C(O)R6bまたは−CR6cR6dOR6eであり、かつR7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に−N(R7a)C(O)C(R7b)=C(R7c)−、−C(R7d)=C(R7e)C(O)N(R7f)−、−N(R7g)C(O)CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7oC(O)−N(R7p)−を形成し;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択され;
各R8aおよびR8bは、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合する原子と一緒になり、(3〜6C)シクロアルキレン環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む(2〜5C)ヘテロシクレン環を形成するか、あるいはR8aおよびWaは、それらが結合する原子と一緒になり、(2〜6C)アザシクロアルキレン基を形成し;
P14は、水素原子またはアミノ保護基を表し;
P15およびP16は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し;
aは0または1〜3の整数であり;
bは2〜8の整数である、
化合物。 - Y1がブロモである、請求項40に記載の化合物。
- 治療において使用するためか、または医薬として使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害の処置のための医薬としての、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。
- 医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が肺障害の処置のためのものである、請求項45に記載の使用。
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JP2014519508A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-08-14 | キエスィ ファルマチェウティチ エス.ピー.エー. | ムスカリン受容体拮抗薬及びβ2アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物 |
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