CN113666906A - 2-氯-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法 - Google Patents
2-氯-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮的合成方法，其包括以下步骤：(1)对4‑羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化，得到4‑羟基‑3‑(羟甲基)苯甲酸甲酯；(2)对所述4‑羟基‑3‑(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护，得到2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二噁英‑6‑羧酸甲酯；(3)以及，对所述2,2‑二甲基‑4H‑苯并[d][1,3]二噁英‑6‑羧酸甲酯进行氯甲基化，得到2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮。本申请的合成路线不涉及傅克酰基化反应也无需使用液溴，起始原料属于大宗化学品，合成路线短，更加安全和环保，易于实现2‑氯‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二噁英‑6‑基)乙酮的量产。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，具体来说，本申请涉及2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种日常生活中常见的肺部慢性疾病，患者通常会表现出呼吸逐渐困难、长时间咳嗽、痰多等症状。为了预防甚至治愈COPD，医药行业对慢性阻塞病治疗药物的进行了持续研发和更新。
用于治疗COPD的药物主要是β2受体激动剂，β2受体激动剂可以通过激活平滑肌的β2受体，舒展平滑肌，增加呼吸道道上皮纤毛的摆动。此外，β2受体激动剂也可以激活肥大细胞膜或嗜碱性颗粒细胞膜上的β2受体，抑制其产生某种物质，从而使微血管的通透性降低。由葛兰素史克公司开发的维兰特罗(vilanterol)是一种药效持久、选择性高的新型β2肾上腺受体兴奋剂，具有耐受性好、患者用药少等优点，被广泛应用于治疗COPD。维兰特罗与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。
维兰特罗通常以维兰特罗三苯乙酸盐的形式来制备制剂，其化学名为(R)-4-(2-((6-((2,6-二氯苄基)氧基)-乙氧基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)-2-羟基乙基)-2-羟甲基苯酚三苯乙酸盐。(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮是维兰特罗关键手性中间体，也是重要的医药中间体，性状为白色固体，分子式为C13H15NO4，分子量为249.2625，CAS号为452339-73-0。
目前，已报道了多种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。
例如，国际专利申请WO2003024439报道了一种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。该方法以水杨醛为起始原料，经路易斯酸催化发生傅克酰化反应，硼氢化钠选择性还原醛基，然后用2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基，由双(叔丁氧羰基)胺进行亲核取代，再在三氟乙酸作用下选择性脱除一个叔丁氧羰基，不对称性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。
国际专利申请WO2014041565、中国发明专利申请CN107188813A等文献公开了一种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法[70-72]。该方法以2-羟基-4-溴-苯甲醛为起始原料，经硼氢化钠还原醛基，丙酮保护邻二羟基，低温条件下发生锂卤交换，溴代，双(叔丁氧羰基)胺烷基化，三氟乙酸选择性脱除一个叔丁氧羰基，不对称性手性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。
中国发明专利申请CN105646285A提出了一种(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。该方法以水杨醛为起始原料，经路易斯酸催化发生傅克酰化反应，硼氢化钠选择性还原醛基，德尔宾反应引入伯胺基，Boc2O保护氨基，2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基，不对称性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。
此外，2018年王卓春等报道了一种关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的合成方法。该方法以水杨醛为起始原料，经路易斯酸催化发生傅克酰基化反应，硼氢化钠选择性还原醛基，2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基，一锅法进行叠氮反应、加氢还原、Boc2O保护氨基，不对称性手性还原，最后在强碱作用下环合得目标产物。
在已报道的几种合成(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮的方法中，都会涉及到关键中间体2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。但在合成(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮时，有的合成路线需要进行污染较大的傅克酰基化反应，有的合成路线需要用到高污染和高危险的液溴。
为此，本领域迫切需要开发一种2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的替代物。
发明内容
本申请之目的在于提供一种2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法，从而克服上述现有技术中的不足。具体来说，在本文所述的合成路线中，以4-羟基苯甲酸甲酯作为原料，通过羟甲基化反应得到4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯，然后引入2,2-二甲氧基丙烷保护4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基，再经过氯甲基化得到2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。
为了解决上述技术问题，本申请提供下述技术方案：
在第一方面中，本申请提供一种2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化，得到4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯；
(2)对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护，得到2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯；
(3)以及，对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化，得到2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。
在第一方面的一种实施方式中，所述对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化包括以下步骤：在存在第一催化剂的情况下，使4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛在50-55℃的温度下反应第一预定时间段。
在第一方面的一种实施方式中，所述第一催化剂包括碱金属氢氧化物或者碱土金属氧化物。
在第一方面的一种实施方式中，所述第一预定时间段为8-16小时。
在第一方面的一种实施方式中，在4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛反应之前，在小于或等于5℃的温度下将4-羟基苯甲酸甲酯分批滴入清澈的第一催化剂的水溶液中。
在第一方面的一种实施方式中，所述对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括通过2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或者丙酮对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行保护。
在第一方面的一种实施方式中，所述对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括在小于或等于5℃的反应温度下，且在存在第二催化剂的情况下，使4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或者丙酮在第一有机溶剂中反应第二预定时间段。
在第一方面的一种实施方式中，所述第二催化剂为为路易斯酸或者金属氯化物。在一种实施方式中，所述路易斯酸优选地为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和硫酸中的一种或多种。在一种实施方式中，所述金属氯化物优选地为氯化铁、氯化锌和氯化锡中的一种或多种。
在第一方面的一种实施方式中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。
在第一方面的一种实施方式中，所述第二预定时间段为2-3小时。
在第一方面的一种实施方式中，4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2-甲氧基丙烯的投料摩尔比为1:2。
在第一方面的一种实施方式中，所述对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化包括在惰性气氛保护下且存在第三催化剂的情况下，使2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯与溴氯甲烷在小于或等于-78℃的温度下于第二有机溶剂中反应第三预定时间段。
在第一方面的一种实施方式中，所述第三催化剂包括丁基锂。
在第一方面的一种实施方式中，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
在第一方面的一种实施方式中，所述第三预定时间段为1-2小时。
与现有技术相比，本文所述的合成路线在文献中并无报道，是创新性的合成工艺路线。与此同时，本申请的合成路线不涉及傅克酰基化反应也无需使用液溴，起始原料属于大宗化学品，合成路线短，更加安全和环保，易于实现2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的量产。
附图说明
图1显示根据本发明一种具体实施方式的2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法。
具体实施方式
如上文所述，在已报道的多种合成方法中，合成维兰特罗的关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮时，都会涉及到关键中间体2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。而2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成会涉及污染大的化学反应步骤或者用到高污染高危险的液溴。
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明人提出用2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮来替代2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。因为两者结构相似，只是将溴替换成氯，在后续合成关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮和维兰特罗的步骤中，可与现有技术中披露的方法兼容。但使用2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮既可以避免使用液溴又可以避免进行傅克酰化反应，从而现在提高整体合成路线的环保和安全性。
2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮是一种已知化合物，但对它的合成一直是本领域的一个难题。Annika TRAFF等在论文“Chemoenzymatic DynamicKinetic Resolution as a Key Step in the Enantioselective Synthesis of(S)-Salbutamol”中披露了一种合成2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的方法，具体为以5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯甲醛为起始原料，然后通过硼氢化钠还原醛基，然后引入2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基，得到2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。该方法的不足之处在于(1)硼氢化钠容易爆炸，不利于工业化生产；以及(2)起始原料5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯甲醛本身需要多个步骤来合成，并无商业化供应的产品。为此，本领域持续需要开发一种2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的新的合成方法。
在一种实施方式中，本申请提供一种2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法。参考图1，本文所述方法可包括以下步骤。首先，对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化，得到4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯。其次，对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护，得到2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯。最后，对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化，得到2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。
在一种实施方式中，对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化包括以下步骤：在存在第一催化剂的情况下，使4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛在50-55℃的温度下反应第一预定时间段。在一种优选的实施方式中，4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛的反应温度可为50℃、50.5℃、51℃、51.5℃、52℃、52.5℃、53℃、53.5℃、54℃、54.5℃、55℃或者它们中任意两个数值之间的范围或子范围。在一种具体实施方式中，所述第一催化剂包括碱金属氢氧化物或者碱土金属氧化物。在一种优选的实施方式中，所述第一催化剂为碱金属氢氧化物，优选地包括氢氧化钠或氢氧化钾。在一种具体实施方式中，所述第一预定时间段为8-16小时。在一种优选的实施方式中，所述第一预定时间段为8、9、10、11、12、13、14、15、16小时或者它们中任意两个数值之间的范围或子范围。在一种实施方式中，在4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛反应之前，在小于或等于5℃的温度下将4-羟基苯甲酸甲酯分批滴入清澈的第一催化剂的水溶液中。
在一种实施方式中，没有特别限定第一催化剂的用量，只要能产生催化效果即可。但在另一种实施方式中，第一催化剂与4-羟基苯甲酸甲酯的投料摩尔比优选地为大于或等于2:1。类似地，甲醛与4-羟基苯甲酸甲酯的投料摩尔比优选地为大于或等于2:1，以确保能在4-羟基苯甲酸甲酯上引入羟甲基。
在一种实施方式中，对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括通过2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或者丙酮对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行保护。通过丙酮叉对邻二羟基进行保护是本领域已知的。例如，更多技术细节可参考公开号为CN108863753A的中国发明专利申请。
在一种优选的实施方式中，对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括在小于或等于5℃的反应温度下，且在存在第二催化剂的情况下，使4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2-甲氧基丙烯在第一有机溶剂中反应第二预定时间段。在一种具体实施方式中，所述第二催化剂为路易斯酸或者金属氯化物。所述路易斯酸优选地为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和硫酸中的一种或多种。所述金属氯化物优选地为氯化铁、氯化锌和氯化锡中的一种或多种。在一种具体实施方式中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。在一种具体实施方式中，所述第二预定时间段为2-3小时。
类似地，在一种实施方式中，没有特别限定第二催化剂的用量，只要其能实现催化效果即可。但在一种实施方式中，第二催化剂与4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1.5-3:100，优选地为2:100。在一种具体实施方式中，4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2-甲氧基丙烯的投料摩尔比为1:2。
在一种实施方式中，对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化包括在惰性气氛保护下且存在第三催化剂的情况下，使2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯与溴氯甲烷在小于或等于-78℃的温度下于第二有机溶剂中反应第三预定时间段。在一种具体实施方式中，所述第三催化剂包括丁基锂。在一种具体实施方式中，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、和甲基叔丁基醚中的一种或多种。在一种具体实施方式中，所述第三预定时间段为1-2小时。
类似地，在一种实施方式中，没有特别限定第三催化剂的用量，只要其能实现催化效果即可。但在一种实施方式中，第三催化剂与2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯的投料摩尔比为1.5-3:1，优选地为1.5:100。在一种具体实施方式中，溴氯甲烷与2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯的投料摩尔比为1:2。
实施例
下面将结合实施例，对本申请进行一步描述和说明。如无特别说明，所用化工原料均可从市场购买。本领域技术人员可以理解，下述实施例只是示例性的。
在下述实施例中，核磁表征所用的仪器型号为布鲁克400M。
实施例1
本实施例涉及合成2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮，合成路线可参见图1。
第一步合成步骤如下所述。
在三口烧瓶中，加入600ml纯化水、80g NaOH(2.00mol,2.00eq)室温下搅拌至溶清。反应液溶清后，冰浴下搅拌降温到0-10℃，控温10℃以下往反应瓶中分批加入原料152.15g YJ001-H-01(1.00mol,1.00eq)。控温10℃以下，往反应瓶中滴加37％的162.16g甲醛溶液(2.00mol,2.00eq)。加完甲醛后，将反应瓶升温至50-55℃下搅拌8-16小时。TLC检测反应完全后，反应液用200ml饱和氯化铵淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。乙酸乙酯相用饱和氯化钠(2x500mL)洗涤，乙酸乙酯相无水Na2SO4上干燥。有机相置于45-50℃下减压下去除溶剂，得目标化合物YJ001-H-02粗品127.5g，收率70％，直接下一步反应。
取粗品5g，用石油醚/乙酸乙酯体系硅胶柱层析纯化，得4.2g，送样NMR结构确认：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,2H),3.86(s,3H).)。表明所制备的产物为4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯。
第二步合成步骤如下所述。
在三口瓶中依次加入600ml二氯甲烷、120g YJ001-H-02(0.658mol,1.00eq)，开启搅拌，氮气置换三次，冰浴降温至0-5℃，加入1.26g甲烷磺酸(0.013mol,0.02eq)。控温0-5℃滴加95g 2-甲氧基丙烯(1.316mol,2.00eq)，滴加结束后，控温0-5℃搅拌反应2-3h。TLC检测反应完全后，反应液用200ml纯化水淬灭反应，静置分液，收集二氯甲烷有机相，水相用二氯甲烷(2x200mL)萃取，直至TLC监测水相无目标产物残留。合并所有二氯甲烷相，用饱和氯化钠(2x200mL)洗涤，所得二氯甲烷有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40-45℃浓缩得油状物粗品。向粗品中加入300ml异丙醚溶清，缓慢降温至有大量固体析出，再冰浴降温至0-5℃，于0-5℃保温1h，过滤，用100ml冰异丙醚浆洗，抽干得到固体，置于45-50℃下真空干燥得YJ001-H-03 117g，收率80％。该产物的核磁数据如下：(1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(s,2H),3.83(s,3H).1.53(s,6H).)。表明所得产物为2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯。
第三步合成步骤如下所述。
在三口瓶中加入110g YJ001-H-03(0.495mol,1.00eq)，氮气保护下向反应瓶中加入1.10L四氢呋喃、96g溴氯甲烷(0.742mol,1.50eq)搅拌至溶清后，氮气保护下将反应瓶内温降到-78℃以下。控温小于-78℃氮气保护下，往反应瓶中滴加0.297L丁基锂正己烷溶液(2.5M,0.742mol,1.50eq)，滴加完毕，保温搅拌1-2h。TLC检测反应完全后，控温-30℃以下，滴入120ml冰乙酸，滴完后保温搅拌0.5h，继续控温-30℃以下往反应瓶中滴加600ml纯化水，滴完水后升温到室温搅拌0.5h。反应液用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，直至TLC监测水相无目标产物残留，合并所有乙酸乙酯相，用饱和氯化钠(2x200mL)洗涤，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40-45℃浓缩得油状物粗品，再用异丙醚/异丙醇混合溶剂重结晶，真空干燥得白色固体YJ001-H-04(2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英-6-基)乙酮)90g，收率76％。该产物的核磁数据如下：(1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.71(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.81(s,2H).1.54(s,6H).)。表明所得产物为2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。
上述对实施例的描述是为了便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本申请。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必付出创造性的劳动。因此，本申请不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本申请披露的内容，在不脱离本申请范围和精神的情况下做出的改进和修改都本申请的范围之内。
Claims (10)
1.2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化，得到4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯；
(2)对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护，得到2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯；
(3)以及，对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化，得到2-氯-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二噁英-6-基)乙酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对4-羟基苯甲酸甲酯进行羟甲基化包括以下步骤：在存在第一催化剂的情况下，使4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛在50-55℃的温度下反应第一预定时间段。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一催化剂包括碱金属氢氧化物或者碱土金属氧化物；
所述第一预定时间段为8-16小时。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，在4-羟基苯甲酸甲酯与甲醛反应之前，在小于或等于5℃的温度下将4-羟基苯甲酸甲酯分批滴入清澈的第一催化剂的水溶液中。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括通过2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或者丙酮对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行保护。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯的邻二羟基进行丙酮叉保护包括在小于或等于5℃的反应温度下，且在存在第二催化剂的情况下，使4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或者丙酮在第一有机溶剂中反应第二预定时间段。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二催化剂为路易斯酸或者金属氯化物，所述路易斯酸优选地为甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和硫酸中的一种或多种，所述金属氯化物优选地为氯化铁、氯化锌和氯化锡中的一种或多种；
所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种或多种；
所述第二预定时间段为2-3小时。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，4-羟基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯与2-甲氧基丙烯的投料摩尔比为1:2。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯进行氯甲基化包括在惰性气氛保护下且存在第三催化剂的情况下，使2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-6-羧酸甲酯与溴氯甲烷在小于或等于-78℃的温度下于第二有机溶剂中反应第三预定时间段。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第三催化剂包括丁基锂；
所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
所述第三预定时间段为1-2小时。
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