CN110698335A - 一种特布他林中间体的合成方法 - Google Patents

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张保献
胡杰
王学元
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Abstract

本发明提供了一种特布他林中间体的合成方法。本发明所提供的方法采用单一溶媒进行反应，可回收利用，工艺简化，后处理操作简单，关键步骤采用二溴海因作为溴代试剂，绿色环保无污染，所获得的产品纯度高、收率可观。

Description

一种特布他林中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种特布他林关键中间体的合成方法。
背景技术
特布他林：5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，CAS为23031-25-6，分子式为C12H19NO3，结构式如下：
Figure BDA0001724077930000011
特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。相较其他已上市的短效β2-受体激动剂，特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。
特布他林化合物专利(SE335359)由瑞典德拉科公司于1966年10月19日申请，无中国同族专利。该专利以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙酮硫酸氢盐，再经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。
目前特布他林的合成工艺均存在合成工艺复杂，可操作性差，纯化困难，杂质难去除、收率低、产生的工艺废料垃圾难处理，不符合国家绿色环保理念等诸多缺陷。比如：
安徽恒星制药有限公司申请的中国发明专利CN201310560213.5公开了一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法，其以盐酸班布特罗为起始原料经碱性水解、成盐合成硫酸特布他林。此种方法存在以下缺点：碱性条件下水解多酚极易氧化；精制过程溶剂用量大，纯化效果差，杂质含量、炽灼残渣等指标难以满足质量标准要求；成本高，班布特罗本身价格较高，投入和产出收益不足。
山东达因海洋生物制药股份有限公司申请的中国发明专利CN201510758230.9公开了一种硫酸特布他林合成方法，其解决了现有硫酸特布他林合成方法存在高压氢化等高危操作以及甲基锂、偶氮甲烷等高危试剂、成本较高的技术问题，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。该路线使用液溴为溴代试剂，生产操作极不安全，并且生成产物杂质较多，难以除去，不适合工业化生产。
杭州百诚医药科技股份有限公司申请的中国发明专利CN201710080371.9公开的硫酸特布他林制备方法，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，不用保护羟基直接用溴代试剂进行溴代反应，之后羰基还原，再与叔丁胺缩合，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林，但其选用CuBr2作为溴代试剂，用乙酸乙酯和氯仿作为混合溶剂进行反应，然后用硅藻土进行过滤，得到溴代产物，混合溶媒没有办法回收套用，并且产生大量的固体废弃物以及重金属盐难以处理。
Riley HA,Gray AR和中国科学院上海药物研究所的殷敦祥等人公开了一种硫酸特布他林的制备方法(“硫酸特布他林的合成”，中国医药工业杂志，1999,30(1))，合成得到2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙醇后，进一步氢化脱苄，合成硫酸特布他林。但此方法过程繁琐，纯度低。并且生成二氧化硒的废物，不利于环保。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种特布他林中间体的合成方法。本发明所提供的方法采用单一溶媒进行反应，可回收利用，工艺简化，后处理操作简单，关键步骤采用二溴海因作为溴代试剂，绿色环保无污染，所获得的产品纯度高、收率可观。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种特布他林中间体的合成方法，包括如下步骤:
S1：将化合物Ⅰ溶于溶剂A中，加入溴代试剂和酸催化剂，反应；
S2：反应完毕后，抽滤，收集滤液，水洗，除水干燥，减压蒸馏、浓缩至干；
S3：浓缩物加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得化合物Ⅱ。
化学反应方程式如下：
Figure BDA0001724077930000031
本发明所述的合成方法，其中步骤S1中，溶剂A为有机溶媒中的任意一种，进一步优选的，溶剂A选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的任意一种。溶剂A的加入量为化合物Ⅰ的4-15倍(重量体积比)，优选的，溶剂A的加入量为化合物Ⅰ的5-10倍(重量体积比)。
本发明所述方法中，其中步骤S1中，所述酸催化剂为选自硫酸、盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种，优选的，酸催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸。酸催化剂的加入量为化合物Ⅰ的8％～30％(重量比)，优选的，酸催化剂的加入量为化合物Ⅰ的10％～25％(重量比)。
本发明所述方法中，其中所述化合物Ⅰ为3,5-二苄氧基苯乙酮，结构式为：
Figure BDA0001724077930000032
溴代试剂为二溴海因，结构式如下：
Figure BDA0001724077930000033
优选的，步骤S1中化合物Ⅰ与溴代试剂的质量比为100:40-100。
本发明所述的方法中，其中步骤S1中反应时长根据反应的进行程度来确定，优选反应时长为4-8h。
本发明所述的方法中，其中步骤S1中的反应温度为20～60℃(例如20/30/40/50/60℃)，优选20～40℃。
本发明所述的方法中，其中步骤S1中的反应优选在氮气保护下进行。
本发明所述的方法中，其中步骤S2中的水洗次数优选为1-3次，更优选为水洗3次。通过水洗可以除去酸催化剂及一些易溶于水的杂质，纯化产物。
本发明所述的方法中，其中步骤S3中溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇。溶剂B的加入量为化合物Ⅰ的1-8倍(重量体积比)，优选的，溶剂B的加入量为化合物Ⅰ的1-5倍(重量体积比)
本发明所述的方法中，其中步骤S2和S3优选在温度10-15℃下进行。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明合成得到高纯度的游离的中间体，利用该中间体进行后续操作，保证较高的纯度，同时具有非常高的反应效率。
2.本发明根据中间体的量定量加入单一反应溶剂作为反应环境，避免了过多反应溶剂的引入，减小了操作难度，简化工艺，节约工时，降低成本，绿色环保。
3.本发明最后一步无需精制重结晶，仅仅借助常规溶剂转晶即可，避免了大量溶剂的使用和高能耗操作条件的使用。
4.本发明方法大大降低了反应后处理难度，产品含量高，反应溶剂均可回收利用，溴代试剂容易降解，大大降低了环保压力。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化学反应中，起始原料化合物Ⅰ即3,5-二苄氧基苯乙酮以及二溴海因均购自damas-beta公司，其它试剂均可通过市售途径得到。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
以下实施例中化合物纯度测定使用S6000高效液相色谱仪(购自华谱科仪(北京)科技有限公司)，结构测定使用Bruker Avance 400MHz型核磁共振波谱仪(购自德国Bruker公司)。
实施例1
将100g式Ⅰ化合物加入10倍(重量体积比)乙酸乙酯中，加入25g对甲苯磺酸和64g的二溴海因，氮气置换3次，常压下25℃避光搅拌5h。抽滤，抽滤液置于反应瓶中，水洗三次，除水并干燥，抽滤液置于反应瓶中减压蒸馏，浓缩至干，加入4倍(重量体积比)甲醇搅拌35min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体95g，收率76.76％，纯度99.37％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：4.415(2H,s)，5.108(4H,s)，6.878(1H,m)，7.234-7.237(2H,m)，7.284-7.469(10,m)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)：31.22，70.76，108.09-108.19，137.91-129.00，138.50，138.10，160.43，191.17。
实施例2
将100g式Ⅰ化合物加入5倍(重量体积比)乙酸乙酯中，加入20g三氟乙酸和80g的二溴海因，氮气置换3次，常压下25℃避光搅拌4h。抽滤，抽滤液置于反应瓶中，水洗三次，除水并干燥，抽滤液置于反应瓶中减压蒸馏，浓缩至干，加入5倍(重量体积比)甲醇搅拌30min，降至10-15℃析晶2h，抽滤，得白色结晶性固体89g，收率71.9％，纯度99.83％。
实施例3
将100g式Ⅰ化合物加入8倍(重量体积比)二氯甲烷中,加入18g对甲苯磺酸和70g的二溴海因，氮气置换3次，常压下25℃避光搅拌5h。抽滤，抽滤液置于反应瓶中，水洗三次，除水并干燥，抽滤液置于反应瓶中减压蒸馏，浓缩至干，降至室温，加入3倍(重量体积比)甲醇搅拌30min，降至10-15℃析晶2h，抽滤，得白色结晶性固体93g，收率75.14％，纯度99.0％。
实施例4
将100g式Ⅰ化合物加入9倍(重量体积比)氯仿中,加入15g三氟乙酸和64g的二溴海因，氮气置换3次，常压下25℃避光搅拌6h。抽滤，抽滤液置于反应瓶中，水洗三次，除水并干燥，抽滤液置于反应瓶中减压蒸馏，浓缩至干，降至室温，加入5倍(重量体积比)甲醇搅拌30min，降至10-15℃析晶2h，抽滤，得白色结晶性固体90g，收率72.72％，纯度99.82％。

Claims (9)

1.一种特布他林中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤:
S1：将3,5-二苄氧基苯乙酮溶于溶剂A中，加入溴代试剂和酸催化剂，反应；
S2：反应完毕后，抽滤，收集滤液，水洗，除水干燥，减压蒸馏、浓缩至干；
S3：浓缩物加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得所述中间体。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，所述溴代试剂为二溴海因。
3.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其中，所述步骤S1中，3,5-二苄氧基苯乙酮与溴代试剂的质量比为100:40-100。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其中所述步骤S1中，所述酸催化剂为选自硫酸、盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或几种，优选的，酸催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其中所述步骤S1中溶剂A选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的任意一种。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其中，所述步骤S1中的反应温度为20～60℃，优选20～40℃。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其中，所述步骤S1中的反应优选在氮气保护下进行。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其中，所述步骤S2中的水洗次数优选为1-3次，更优选为水洗3次。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其中，步骤S3中溶剂B为甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇。
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