CN105061227A - 一种环保的盐酸利托君生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环保的盐酸利托君生产方法，其包括如下步骤：（1）溴化反应：以对苄氧基苯丙酮（Ⅱ）为原料，1,3-二溴-5,5-二甲基海因（即二溴海因）为溴化剂，催化下进行溴化反应，生成α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）；（2）缩合反应：α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）与对苄氧基苯乙胺在碱性条件下缩合生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）；（3）还原反应：1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）在还原剂的作用下还原羰基，生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）；（4）脱苄基反应：1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）经钯碳/甲酸铵催化脱苄生成利托君（Ⅵ）；（5）成盐反应：利托君（Ⅵ）在饱和氯化氢有机溶液中成盐生成盐酸利托君（Ⅰ）。该生产方法绿色环保，易于操作，收率较好，成本低，并使产品的品质得到大幅提高，使该原料药更具市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及抗早产药物生产技术领域，特别涉及一种环保的盐酸利托君生产方法。
背景技术
盐酸利托君，又名盐酸羟苄羟麻黄碱，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-（4-羟基苯基）乙胺基]丙醇盐酸盐。盐酸利托君为β-拟交感神经药，属于β2-肾上腺素受体激动剂，可激动子宫平滑肌的β2-受体，抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动从而延长妊娠期。
盐酸利托君是美国食品药品管理局（FDA）批准的唯一用于预防早产的药物，也被我国列入了《国家基本药物目录》，主要用于预防晚期流产和先兆早产，是目前最理想的保胎药之一。
目前公开的文献报道涉及的盐酸利托君的制备方法已有较多，主要合成途径可概括为以下三条：
。
A途径是酚羟基分别保护的对羟基-2-溴代苯丙酮和对羟基苯乙胺经缩合，脱保护，还原，成盐等步骤制得盐酸利托君；B途径是1-羟基-1-（4-羟基苯基）-2-丙酮与对羟基苯乙胺还原胺化后成盐制得盐酸利托君；C途径是以2-氨基-1-（4-羟基苯基）丙醇或其盐酸盐为原料，分别与4-羟基苯基乙醛、4-羟基苯基乙酰氯、4-羟基苯乙酸发生缩合、还原及成盐反应，制得盐酸利托君或与4-（2-卤乙醇）苯酚发生缩合、成盐制得盐酸利托君。
A途径是目前生产盐酸利托君采用的比较多的经典合成途径。该途径所用到的原辅料易得，成本较低，虽然路线较长，收率稍低，但产品质量易控，适合商业化大生产。不足之处，该合成途径在生产中存在环境污染问题和生产安全性问题。
具体的问题有：1、溴代过程中，生产中通常直接采用溴素低温下进行溴化。溴素易挥发，毒性大，操作难度大，反应过程和后处理时都可能对环境造成一定污染和对人员健康带来损害。2、酚羟基为甲基保护时，要用到48%氢溴酸110℃左右脱保护。高温和强酸性条件对反应装置和管道的耐腐蚀性都提出了更高的要求。3、酚羟基用苄基保护时，常规方法采用高压釜进行钯碳催化氢解脱苄基。反应需配置高压釜和高压反应车间，从而使生产成本增加，操作难度和安全性问题也加大。
B、C合成途径共同存在的主要问题是：1、原料来源困难，成本高。B中1-羟基-1-（4-羟基苯基）-2-丙酮制备工艺复杂，价格昂贵，原料来源少；C中2-氨基-1-（4-羟基苯基）丙醇或其盐酸盐（即对羟基伪麻黄碱或其盐酸盐）为国家控制的毒品；2、合成步骤短，杂质不易控制，产品质量不可控。B、C用作盐酸利托君原料药合成的两种途径不具实用性。
综上所述，A合成途径符合商业化生产的需要，具有一定实用价值，但需要进一步解决环境保护问题和操作安全性问题，降低生产成本，寻求更具竞争性且经济实用的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服上述现有技术中的不足而提供的一种盐酸利托君的生产方法，该生产方法绿色环保、安全可靠、易于操作、收率较好。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种环保的盐酸利托君生产方法，所述的生产方法，具体包括以下步骤：
（1）溴化反应：以对苄氧基苯丙酮（Ⅱ）为原料，1,3-二溴-5,5-二甲基海因（即二溴海因）为溴化剂，酸催化下进行上溴反应，生成α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）；
（2）缩合反应：步骤（1）溴化所得的α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）与对苄氧基苯乙胺在碱性条件下缩合生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）；
（3）还原反应：步骤（2）缩合所得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）在还原剂的作用下还原羰基，生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）；
（4）脱苄基反应：步骤（3）还原所得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）催化脱苄生成利托君（Ⅵ）；
（5）成盐反应：步骤（4）脱保护生成的利托君（Ⅵ）在饱和氯化氢有机溶液中成盐生成盐酸利托君（Ⅰ）；
整个制备过程用化学方程式表示如下：
。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（1）中所述的对苄氧基苯丙酮在强酸性催化剂下与溴化剂二溴海因进行溴化反应，充分反应后，蒸除溶剂，加水析出α-溴对苄氧基苯丙酮（Ⅲ），离心甩干即得。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（1）中，所述的对苄氧基苯丙酮和二溴海因的摩尔比为0.3～3：1，优选为0.5～1.5：1；所述的强酸性催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、硫酸、三氟乙酸，优选为对甲苯磺酸，且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为0.2～2：1，优选为0.5～1.5：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇；所述的反应温度控制在-10℃～100℃，优选为-10℃～80℃。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（2）中所述的α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）在碱存在下与对苄氧基苯乙胺回流反应，脱去一分子HBr，生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ），反应完全后，降温过滤除去溴盐，滤液减压浓缩析出化合物（Ⅳ），离心甩干即得。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（2）中，所述的对苄氧基苯乙胺和1-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）的摩尔比为0.8～2：1，优选为1～1.5：1；所述的碱为甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，优选为三乙胺，且碱与α-溴代对苄氧基苯丙酮的摩尔比为1～5：1，优选为1～2：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（3）中所述的1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）在还原剂的作用下回流反应完全后，蒸除溶剂，加水和萃取剂，有机相减压浓缩至大量晶体析出，冷却，离心甩干即得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（3）中，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氢化铝锂，优选为硼氢化钾，且还原剂和1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）的摩尔比为0.8～4：1，优选为1～1.5：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（4）中所述的1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）在催化脱苄剂的作用下，催化脱去苄基，充分反应后，过滤，滤液蒸除溶剂，加溶剂溶解过滤，蒸除部分溶剂后析出晶体，离心甩干即得利托君（Ⅵ）。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（4）中所述的催化脱苄剂为钯碳/甲酸铵，钯碳的含量为5%～30%，优选为10%钯碳，且钯碳与1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）的质量比为0.05～0.3：1，优选为0.1～0.2：1；所述的甲酸铵和1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）的摩尔比为1～12：1，优选为3～8：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇；所述的反应温度控制在0℃～100℃，优选为20℃～80℃。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（5）中所述的利托君（Ⅵ）在氯化氢饱和的有机溶剂中低温下成盐析晶，制得盐酸利托君（Ⅰ）。
如上所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于步骤（5）中所述的氯化氢饱和的有机溶剂为饱和氯化氢甲醇溶液、饱和氯化氢乙醇溶液、饱和氯化氢乙酸乙酯溶液或为氯化氢饱和的甲醇、乙醇、乙酸乙酯两种或两种以上混合溶剂的溶液，优选为饱和氯化乙酸乙酯溶液，且饱和氯化氢乙酸乙酯溶液和利托君（Ⅵ）的质量比为5～50：1，优选为8～25：1；所述的反应温度控制在-10℃～50℃，优选为-10℃～10℃。
综上所述，本发明的有益效果为本发明所述的盐酸利托君的生产方法绿色环保、安全可靠、易于操作，具有以下优点：
1、未使用溴素直接进行溴化反应，选择采用二溴海因进行。液溴有极强烈的毒害性与腐蚀性，在常温时，能挥发出有强烈刺激性的烟雾，刺激眼睛和呼吸道的粘膜，使人流泪和咳嗽，能灼伤皮肤，产生剧烈刺痛，不易医治。溴的性质很活泼，是强氧化剂，反应剧烈，不易控制。而二溴海因具有活性溴含量高，储存稳定性好，溴化选择性好，使用经济环保，溴化反应后生成海因，可继续回收处理后使用。
2、采用钯碳/甲酸铵作催化脱苄剂和硼氢化钾还原羰基，条件温和，无需高压釜，对生产设备和生产车间没有特殊要求，避免了常规的用高压釜高温高压催化氢解脱苄，安全可靠，易于操作，非常适合工业化生产。
3、选用对苄氧基苯丙酮和对苄氧基苯乙胺做原料，尽量避免了二者裸露的活泼酚羟基发生副反应，减少杂质生成，有利于产品收率和质量的提高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述，但本发明不只限于以下实例。以下实施例不应被理解为对本发明的保护范围构成限制。
实施例1
（1）溴化反应：反应釜中投入对苄氧基苯丙酮43.2kg，甲醇150L，对甲基苯磺酸15.7kg，搅拌溶解后，分批加入二溴海因64kg，升温至45℃反应2h。减压蒸除溶剂，冷却至室温，加水50L搅拌析晶，离心，得到α-溴对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）52.8kg，收率92％。
（2）缩合反应：反应釜中投入α-溴对苄氧基苯丙酮51kg，乙醇300L，搅拌溶解，再依次投入对甲苄基苯丙胺36.4kg、三乙胺21.6kg，升温至回流反应3h。充分反应后，冷却，析出的固体为三乙胺氢溴酸盐，过滤，将滤液减压蒸除部分溶剂，至大部分晶体析出，离心得到1-（4-苄氧基苯基）-2-[2-(4-苄氧基苯基）乙胺基]丙酮（Ⅳ）66.3kg，收率89%。
（3）还原反应：向反应釜中投入1-（4-苄氧基苯基）-2-[2-(4-苄氧基苯基）乙胺基]丙酮65.2kg，甲醇520L，搅拌溶解，开冷冻降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钾9kg，加入后，搅拌升温至回流反应2h。冷却，加入适量水淬灭反应，减压蒸除溶剂，加水200kg溶解，乙酸乙酯600L分两次萃取，合并有机层，减压蒸除大部分溶剂，至大部分晶体析出，离心，制得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）52kg，收率80%。
（4）脱苄基反应：反应釜中投入1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）46.7kg，甲醇500L，室温下搅拌溶解后，加入甲酸铵50kg，10%钯碳5kg，室温下搅拌反应5h，充分反应后，过滤，滤液蒸除溶剂，加乙醇300kg，溶解后过滤，除去铵盐，滤液蒸除部分溶剂后，降温析晶，离心得利托君（Ⅵ）22.5kg，收率75%。
（5）成盐反应：反应釜中投入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液450kg，冷却至0-5℃，分批加入利托君28.7kg，0-5℃搅拌反应1h，离心，30kg冷乙酸乙酯淋洗，50℃真空干燥，得盐酸利托君（Ⅰ）27.9kg，收率85%，HPLC检测其纯度为99.87%。
实施例2
（1）溴化反应：反应釜中投入对苄氧基苯丙酮43.2kg，甲醇225L，对甲基苯磺酸15.7kg，搅拌溶解后，分批加入二溴海因96kg，室温反应4h。减压蒸除溶剂，冷却至室温，加水50L搅拌析晶，离心，得到α-溴对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）54.5kg，收率95%。
（2）缩合反应：反应釜中投入α-溴对苄氧基苯丙酮51kg，乙醇300L，搅拌溶解，再依次投入对苄氧基苯乙胺40kg、碳酸钾27.6kg，升温至60℃反应3h。冷却，过滤，将滤液减压蒸除部分溶剂，至大部分晶体析出，离心得到1-（4-苄氧基苯基）-2-[2-(4-苄氧基苯基）乙胺基]丙酮（Ⅳ）60kg，收率80%。
（3）还原反应：向反应釜中投入1-（4-苄氧基苯基）-2-[2-(4-苄氧基苯基）乙胺基]丙酮65.2kg，甲醇450L，搅拌溶解，开冷冻降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钾7.6kg，加入后，搅拌升温至回流反应3h。冷却，加入适量水猝灭反应，减压蒸干溶剂，加水200kg溶解，乙酸乙酯600L分两次萃取，合并有机层，减压蒸除大部分溶剂，至大部分晶体析出，离心，制得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）47.5kg，收率73%。
（4）脱苄基反应：反应釜中投入1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）46.7kg，甲醇500L，室温下搅拌溶解后，加入甲酸铵75kg，10%钯碳7.5kg，回流下搅拌反应2h，充分反应后，过滤，滤液蒸除溶剂，加乙醇300kg，溶解后过滤，除去铵盐，滤液蒸除部分溶剂后，降温析晶，离心得利托君（Ⅵ）24.6kg，收率83%。
（5）成盐反应：反应釜中投入饱和氯化氢乙醇溶液400kg，冷却至0-5℃，分批加入利托君23kg，0-5℃搅拌反应1h，离心，20kg冷乙醇淋洗，50℃真空干燥，得盐酸利托君（Ⅰ）16.8kg，收率73%，HPLC检测其纯度为99.21%。
Claims (11)
1.一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于包含下列步骤：
（1）溴化反应：以对苄氧基苯丙酮（Ⅱ）为原料，1,3-二溴-5,5-二甲基海因（即二溴海因）为溴化剂，酸催化下进行上溴反应，生成α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）；
（2）缩合反应：步骤（1）溴化所得的α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）与对苄氧基苯乙胺在碱性条件下缩合生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）；
（3）还原反应：步骤（2）缩合所得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）在还原剂的作用下还原羰基，生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）；
（4）脱苄基反应：步骤（3）还原所得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）催化脱苄生成利托君（Ⅵ）；
（5）成盐反应：步骤（4）脱保护生成的利托君（Ⅵ）在饱和氯化氢有机溶液中成盐生成盐酸利托君（Ⅰ）；
整个制备过程用化学方程式表示如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述的步骤（1）溴化反应中，对苄氧基苯丙酮（Ⅱ）在强酸性催化剂下与溴化剂二溴海因进行溴化反应，充分反应后，蒸除溶剂，加水析出α-溴对苄氧基苯丙酮（Ⅲ），离心甩干即得。
3.根据权利要求2所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述的步骤（1）溴化反应中，对苄氧基苯丙酮和二溴海因的摩尔比为0.3～3：1；所述的强酸性催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、硫酸、三氟乙酸，且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为0.2～2：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物；所述的反应温度控制在-10℃～100℃。
4.根据权利要求1所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述的步骤（2）缩合反应中，α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）在碱存在下与对苄氧基苯乙胺回流反应，脱去一分子HBr，生成1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ），反应完全后，降温过滤除去溴盐，滤液减压浓缩析出化合物（Ⅳ），离心甩干即得。
5.根据权利要求4所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述的步骤（2）中，对苄氧基苯乙胺和α-溴代对苄氧基苯丙酮（Ⅲ）的摩尔比优选为0.8～2：1；所述的碱为甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，且碱与α-溴代对苄氧基苯丙酮的摩尔比为1～5：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（3）中的1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）在还原剂的作用下回流反应完全后，蒸除溶剂，加水和萃取剂，有机相减压浓缩至大量晶体析出，冷却，离心甩干即得1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）。
7.根据权利要求6所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（3）中的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氢化铝锂，且还原剂和1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙酮（Ⅳ）的摩尔比为0.8～4：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（4）中的1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）在催化脱苄剂的作用下，催化脱去苄基，充分反应后，过滤，滤液蒸除溶剂，加溶剂溶解过滤，蒸除部分溶剂后析出晶体，离心甩干即得利托君（Ⅵ）。
9.根据权利要求8所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（4）中的催化脱苄剂为钯碳/甲酸铵，钯碳的含量为5%～30%，且钯碳与1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）的质量比为0.05～0.3：1；所述的甲酸铵和1-对苄氧基苯基-2-（2-对苄氧基苯乙胺基）丙醇（Ⅴ）的摩尔比为1～12：1；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物；所述的反应温度控制在0℃～100℃。
10.根据权利要求1所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（5）中的利托君（Ⅵ）在氯化氢饱和的有机溶剂中低温下成盐析晶，制得盐酸利托君（Ⅰ）。
11.根据权利要求10所述的一种环保的盐酸利托君生产方法，其特征在于：所述步骤（5）中的饱和的氯化氢有机溶液为饱和氯化氢甲醇溶液、饱和氯化氢乙醇溶液、饱和氯化氢乙酸乙酯溶液或为氯化氢饱和的甲醇、乙醇、乙酸乙酯两种或两种以上混合溶剂的溶液，且饱和氯化氢有机溶液和利托君（Ⅵ）的质量比为5～50：1；所述的反应温度控制在-10℃～50℃。
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