CN102766040A - 洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及洛索洛芬的合成方法，特别涉及一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法。该方法是以对甲基苯乙腈为起始原料，在碱存在下，与碳酸二甲酯进行α-甲基化反应，生成α-甲基对甲基苯乙腈，再在碱水中水解得到2-对甲苯基丙酸。本发明提供的2-对甲苯基丙酸的新合成方法简单易控且收率高、产生废水量少，并且合成的2-对甲苯基丙酸产品纯度高、质量稳定，为进一步合成高纯度的洛索洛芬奠定了良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及洛索洛芬的合成方法，特别涉及一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法。
背景技术
洛索洛芬是日本三共公司研发的非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDS），具有显著的镇痛、抗炎及解热作用，尤其是镇痛作用明显优于其他丙酸类药物；同时洛索洛芬为前体药物，经消化道吸收后转化为活性代谢物而发挥作用，与其他NSAIDS相比其对于胃肠粘膜的损伤更轻。2-对甲苯基丙酸（也称2-(4-甲基苯基)丙酸，2-(对甲苯)丙酸）为合成洛索洛芬的关键中间体，目前生产中采用的工艺主要是以甲苯为起始原料，经酰化、缩酮、重排、水解等步骤进行2-对甲苯基丙酸的合成，该工艺存在步骤多、流程长、总收率低以及废水量巨大等缺点，得到的2-对甲苯基丙酸产品含量在85-95%之间，并且纯度差、质量不够稳定，影响了进一步合成洛索洛芬的纯度及效率。
CN 1297264C公开了一种注射用洛索洛芬钠药物组合物。
CN 1278672C公开了一种含有洛索洛芬或其药学可接受盐作为活性成分的肌肉内注射制剂。
CN 100486568C公开了一种洛索洛芬钠缓释制剂。
CN 101014333A公开了一种包含洛索洛芬的口服组合物。
CN 1857233A公开了一种活性物质为洛索洛芬钠的一种药物组合物软胶囊及其制备方法。
CN 101342147A公开了一种洛索洛芬钠骨架片。
CN 102333754A公开了一种洛索洛芬衍生物和含有其的药品。
上述技术涉及多种剂型以洛索洛芬为活性物质的药物的制备，而未涉及洛索洛芬或其中间体的合成方法。CN 101412670B公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，是以甲基苯乙酮为起始原料，经还原、酰化或卤化、氰化、水解、溴化、缩合、脱羧、成盐得到洛索洛芬钠，该方法仍未提供洛索洛芬合成中间体2-对甲苯基丙酸的合成方法。现有技术中鲜有关于2-对甲苯基丙酸的新合成方法的研究报道。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种简单易控且收率高、产生废水量少的洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，用该方法合成的2-对甲苯基丙酸产品纯度高且质量稳定，为简单高效地进一步合成高纯度的洛索洛芬奠定了良好基础。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，以对甲基苯乙腈为起始原料，在碱存在下，与碳酸二甲酯进行α-甲基化反应，生成α-甲基对甲基苯乙腈，再在碱水中水解得到2-对甲苯基丙酸。
具体地，包括如下工艺步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯投入到反应釜中进行α-甲基化反应。
优选地，所述对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯的质量比为1：4-6，例如可以是1：4、1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5、1：5.1、1：5.2、1：5.3、1：5.4、1：5.5、1：5.6、1：5.7、1：5.8、1：5.9、1：6；优选为1：4.5-5.5；最优选为1：5-5.4。
优选地，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈质量的2-4倍，例如可以是2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍；优选为2-3倍；最优选为2.5-2.9倍。
优选地，所述碱为氢氧化钾。
优选地，所述反应釜为不锈钢反应釜。
（2）升温至150-200℃，控制压力为10-25kg/cm2，保温，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈。
所述升温至150-200℃，例如可以是150℃、152℃、155℃、158℃、160℃、161℃、165℃、167℃、170℃、173℃、175℃、176℃、180℃、181.5℃、185℃、189℃、190℃、194℃、195℃、197.4℃、200℃；优选为165-190℃；最优选为175-180℃。
所述控制压力为10-25kg/cm2，例如可以是10kg/cm2、11kg/cm2、12kg/cm2、13kg/cm2、14kg/cm2、15kg/cm2、16kg/cm2、17kg/cm2、18kg/cm2、19kg/cm2、20kg/cm2、21kg/cm2、22kg/cm2、23kg/cm2、24kg/cm2、25kg/cm2；优选为15-20kg/cm2；最优选为16-18kg/cm2。
优选地，所述保温的时间为5-10h，例如可以是5h、5.1h、5.5h、5.7h、6h、6.3h、6.5h、6.6h、7h、7.4h、7.5h、7.9h、8h、8.2h、8.5h、8.8h、9h、9.3h、9.5h、9.6h、10h；优选为7-9h；最优选为8-8.5h。
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液。
（4）向步骤（3）得到的母液中加入液碱，升温至100-120℃，回流水解。
所述液碱为氢氧化钠的水溶液，其浓度优选为10-20wt%，例如可以是10wt%、10.5wt%、11wt%、11.7wt%、12wt%、12.4wt%、12.5wt%、13wt%、13.2wt%、13.8wt%、14wt%、14.5wt%、15wt%、15.6wt%、16.1wt%、16.5wt%、17wt%、17.8wt%、18wt%、18.3wt%、18.5wt%、19wt%、19.2wt%、19.9wt%、20wt%；优选为12-18wt%；最优选为15-16wt%。
优选地，所述液碱的加入量为对甲基苯乙腈质量的3-5倍，例如可以是3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍；优选为3.5-4.5倍；最优选为4-4.4倍。
所述升温至100-120℃，例如可以是101℃、102℃、102.3℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃；优选为105-115℃；最优选为108-110℃。
优选地，所述回流水解的时间为5-10h，例如可以是5和、5.2h、5.5h、5.9h、6h、6.4h、6.5h、6.7h、7h、7.1h、7.5h、7.6h、8h、8.3h、8.5h、8.8h、9h、9.1h、9.4h、9.5h、9.8h、10h；优选为6-9h；最优选为7-8h。
（5）降温至50-70℃，加入甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤。
所述降温至50-70℃，例如可以是50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃；优选为55-65℃；最优选为58-60℃。
优选地，所述甲苯的加入量为对甲基苯乙腈质量的1-3倍，例如可以是1倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍；优选为1.5-2.5倍；最优选为2-2.4倍。
（6）滴加盐酸调节PH值至1-2。
优选地，所述盐酸的浓度为5-37wt%，例如可以是5wt%、6wt%、8wt%、10wt%、11wt%、12wt%、15wt%、17wt%、19wt%、20wt%、23wt%、25wt%、26.5wt%、29wt%、30wt%、31wt%、32wt%、33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt%；优选为10-30wt%；最优选为15-20wt%。
（7）冷却、搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
优选地，所述冷却的温度为0-10℃，例如可以是0℃、0.5℃、1℃、1.2℃、1.5℃、1.9℃、2℃、2.4℃、2.5℃、3℃、3.1℃、3.5℃、4℃、4.5℃、5℃、5.2℃、5.5℃、6℃、6.5℃、6.6℃、7℃、7.4℃、7.5℃、7.9℃、8℃、8.3℃、8.5℃、8.7℃、9℃、9.2℃、9.5℃、9.8℃、10℃；优选为2-8℃；最优选为5-6℃。
上述工艺流程可以用以下的化学反应式表示：
本发明的优选技术方案为：
一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，包括如下工艺步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：4-6的质量比投入到反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2-4倍；
（2）升温至150-200℃，控制压力为10-25kg/cm2，保温5-10h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量3-5倍的浓度为10-20wt%的氢氧化钠水溶液，升温至100-120℃，回流水解5-10h；
（5）降温至50-70℃，加入对甲基苯乙腈质量1-3倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为5-37wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至0-10℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
本发明进一步优选的技术方案为：
一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，包括如下工艺步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：4.5-5.5的质量比投入到反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2-3倍；
（2）升温至165-190℃，控制压力为15-20kg/cm2，保温7-9h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量3.5-4.5倍的浓度为12-18wt%的氢氧化钠水溶液，升温至105-115℃，回流水解6-9h；
（5）降温至55-65℃，加入对甲基苯乙腈质量1.5-2.5倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为10-30wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至2-8℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
本发明最优选的技术方案为：
一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，包括如下工艺步骤：
（1）在氢氧化钾存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：5-5.4的质量比投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2.5-2.9倍；
（2）升温至175-180℃，控制压力为16-18kg/cm2，保温8-8.5h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量4-4.4倍的浓度为15-16wt%的氢氧化钠水溶液，升温至108-110℃，回流水解7-8h；
（5）降温至58-60℃，加入对甲基苯乙腈质量2-2.4倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为15-20wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至5-6℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
本发明提供的洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法简单易控，工艺过程中产生的废水量少，合成的2-对甲苯基丙酸产品不但收率高，纯度更高达98%以上且质量稳定，为进一步合成高纯度的洛索洛芬奠定了良好基础。
在说明书和权利要求书中使用的所有表示工艺参数、反应条件等在所有情况下都应当被理解为加上术语“约”的修饰。因此，除非相反指出，在说明书和权利要求书中所给出的数值都可以根据本发明所希望得到的性质的不同而变化。在最低限度，并不用于将等价物原则的应用限定为权利要求的范围，每个数值都应当至少依照所报道的有效数字的值通过使用普通的舍入方法进行解释。而且，所有在此公布的范围都应当被理解为包含范围的起点和终点值，包含任意和所有包含在其中的小范围。例如，一定的范围“1-10”应当被认为包含最小值1和最大值10之间(包括在内)的任何和所有小范围；即所有以大于或等于1的最小值起始，而且以小于或等于10的最大值结束的所有小范围，例如4-9，3.3-10，或2.5-7.8。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的权利范围以权利要求书为准。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例1：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将104kg对甲基苯乙腈、540kg碳酸二甲酯、280kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至175℃，控制压力为18kg/cm2，保温8h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入400kg浓度为15wt%的氢氧化钠水溶液，升温至110℃回流水解8h；降温至60℃，加入200kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为15wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至5℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为158kg，其纯度为98.2%，MP（熔点）为40℃。
实施例2：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将100kg对甲基苯乙腈、500kg碳酸二甲酯、250kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至180℃，控制压力为16kg/cm2，保温8.5h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入440kg浓度为16wt%的氢氧化钠水溶液，升温至108℃回流水解7h；降温至58℃，加入240kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为20wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至6℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为156kg，其纯度为98.3%，MP（熔点）为39℃。
实施例3：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将100kg对甲基苯乙腈、450kg碳酸二甲酯、200kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至165℃，控制压力为15kg/cm2，保温7h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入350kg浓度为18wt%的氢氧化钠水溶液，升温至105℃回流水解6h；降温至55℃，加入150kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为10wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至2℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为155kg，其纯度为98.1%，MP（熔点）为41℃。
实施例4：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将100kg对甲基苯乙腈、550kg碳酸二甲酯、300kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至190℃，控制压力为20kg/cm2，保温9h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入450kg浓度为12wt%的氢氧化钠水溶液，升温至115℃回流水解9h；降温至65℃，加入250kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为30wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至8℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为156kg，其纯度为98.1%，MP（熔点）为40.5℃。
实施例5：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将100kg对甲基苯乙腈、400kg碳酸二甲酯、200kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至150℃，控制压力为10kg/cm2，保温5h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入300kg浓度为20wt%的氢氧化钠水溶液，升温至100℃回流水解10h；降温至50℃，加入100kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为5wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至0℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为151kg，其纯度为98%，MP（熔点）为40℃。
实施例6：
按照如下方法合成2-对甲苯基丙酸：
将100kg对甲基苯乙腈、600kg碳酸二甲酯、400kg氢氧化钾共同投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应；升温至200℃，控制压力为25kg/cm2，保温10h，生成α-甲基对甲基苯乙腈；冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；加入500kg浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液，升温至120℃回流水解5h；降温至70℃，加入300kg甲苯萃取除去有机物，将水层移入到干净的反应釜中；滴加浓度为37wt%的盐酸调节PH值至1-2；冷却至10℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
经测定，本实施例获得的2-对甲苯基丙酸为150kg，其纯度为98.1%，MP（熔点）为39.5℃。
应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。
申请人声明，以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种洛索洛芬关键中间体2-对甲苯基丙酸的新合成方法，其特征在于，以对甲基苯乙腈为起始原料，在碱存在下，与碳酸二甲酯进行α-甲基化反应，生成α-甲基对甲基苯乙腈，再在碱水中水解得到2-对甲苯基丙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯投入到反应釜中进行α-甲基化反应；
（2）升温至150-200℃，控制压力为10-25kg/cm2，保温，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入液碱，升温至100-120℃，回流水解；
（5）降温至50-70℃，加入甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却、搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，
所述对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯的质量比为1：4-6，优选为1：4.5-5.5，最优选为1：5-5.4；
优选地，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈质量的2-4倍，进一步优选为2-3倍，最优选为2.5-2.9倍；
优选地，所述碱为氢氧化钾；
优选地，所述反应釜为不锈钢反应釜。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，
所述升温为至165-190℃，优选为175-180℃；
优选地，所述控制压力为15-20kg/cm2，进一步优选为16-18kg/cm2；
优选地，所述保温的时间为5-10h，进一步优选为7-9h，最优选为8-8.5h。
5.根据权利要求2-4之一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，
所述液碱为氢氧化钠的水溶液；优选地，其浓度为10-20wt%，进一步优选为12-18wt%，最优选为15-16wt%；
优选地，所述液碱的加入量为对甲基苯乙腈质量的3-5倍，进一步优选为3.5-4.5倍，最优选为4-4.4倍；
优选地，所述升温为至105-115℃，进一步优选为108-110℃；
优选地，所述回流水解的时间为5-10h，进一步优选为6-9h，最优选为7-8h。
6.根据权利要求2-5之一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中，
所述降温为至55-65℃，进一步优选为58-60℃；
优选地，所述甲苯的加入量为对甲基苯乙腈质量的1-3倍，进一步优选为1.5-2.5倍，最优选为2-2.4倍。
7.根据权利要求2-6之一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述盐酸的浓度为5-37wt%，优选为10-30wt%，最优选为15-20wt%。
8.根据权利要求2-7之一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（7）中，所述冷却的温度为0-10℃，优选为2-8℃，最优选为5-6℃。
9.根据权利要求2-8之一所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：4-6的质量比投入到反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2-4倍；
（2）升温至150-200℃，控制压力为10-25kg/cm2，保温5-10h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量3-5倍的浓度为10-20wt%的氢氧化钠水溶液，升温至100-120℃，回流水解5-10h；
（5）降温至50-70℃，加入对甲基苯乙腈质量1-3倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为5-37wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至0-10℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸；
优选地，所述合成方法包括如下步骤：
（1）在碱存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：4.5-5.5的质量比投入到反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2-3倍；
（2）升温至165-190℃，控制压力为15-20kg/cm2，保温7-9h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量3.5-4.5倍的浓度为12-18wt%的氢氧化钠水溶液，升温至105-115℃，回流水解6-9h；
（5）降温至55-65℃，加入对甲基苯乙腈质量1.5-2.5倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为10-30wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至2-8℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
10.根据权利要求2-9之一所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
（1）在氢氧化钾存在的条件下，将对甲基苯乙腈与碳酸二甲酯按照1：5-5.4的质量比投入到不锈钢反应釜中进行α-甲基化反应，所述碱的加入量为对甲基苯乙腈的2.5-2.9倍；
（2）升温至175-180℃，控制压力为16-18kg/cm2，保温8-8.5h，反应结束生成α-甲基对甲基苯乙腈；
（3）冷却至常温，过滤出碳酸钾固体，回收碳酸二甲酯，得到留有α-甲基对甲基苯乙腈的母液；
（4）向步骤（3）得到的母液中加入甲基苯乙腈质量4-4.4倍的浓度为15-16wt%的氢氧化钠水溶液，升温至108-110℃，回流水解7-8h；
（5）降温至58-60℃，加入对甲基苯乙腈质量2-2.4倍的甲苯萃取除去有机物，将水层移入干净反应釜中进行下一步骤；
（6）滴加浓度为15-20wt%的盐酸调节PH值至1-2；
（7）冷却至5-6℃，搅拌、过滤，得到的类白色固体结晶即为2-对甲苯基丙酸。
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