CN109912493A

CN109912493A - 一种手性二胺化合物的制备方法及其中间体

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Publication number: CN109912493A
Application number: CN201711326326.3A
Authority: CN
Inventors: 栗增; 翟其松; 赵鸿斐; 何先亮; 张继承; 黄鲁宁; 陶安平; 安建国; 陈茜; 顾虹
Original assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc; Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc; Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2017-12-13
Publication date: 2019-06-21

Abstract

本发明涉及一种手性二胺化合物的制备方法及其中间体。该手性二胺化合物是用于制备一种小分子口服抗凝药依度沙班的关键中间体。该手性二胺化合物2的制备方法：

Description

一种手性二胺化合物的制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及一种手性二胺化合物的制备方法及其中间体。该手性二胺化合物是用于制备一种小分子口服抗凝药依度沙班的关键中间体。

背景技术

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药。2011年4月获得批准，2011年7月在日本上市。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性的抑制FXa达到抑制血栓形成的目的，临床研究验证了其良好的安全性、口服吸收性及抗凝血活性。依度沙班的化学结构如式1中的结构所示。

目前，依度沙班的制备主要是由三个片段A-B-C通过构建酰胺键合成。其中，手性二胺片段B是合成路线中的关键中间体，带有3个手性中心。原研化合物专利CN1826333(B)报道了其合成方法，如路线1所示：

该路线从手性化合物1A出发，在1C到1D和1F到1G的两步转化中均使用了NaN₃这一高度易爆的危险品，且反应得到的化合物1D和1G由于带有叠氮基团，同样易爆且不利于贮存。由于上述问题，该路线限制了化合物的工业制备。

原研制备专利CN101263110(B)报道了另一条相近的合成方法，如路线2所示。该路线省略了一步NaN₃转化，在1C到1E改用氨气乙醇溶液开环。但该开环反应需要高温密闭，氨气会产生较大的压力且有较大毒性，在工业生产中仍有较大的安全风险。

上述两个现有技术还存在以下缺点：1.从1F到1G的转化均采用NaN₃对甲磺酰基进行取代，该反应的手性选择性不佳，产生的非对映异构体极难分离，手性纯度低。(参见原研异构体制备专利US2012053349A1对该反应的描述)。2.化合物专利报道的1F到1G的转化收率仅为30％，不但存在安全风险，还大大降低了整条路线的转化效率，使生产成本居高不下，三废排放随之增加。3.从1G到1H的转化，需要对叠氮进行高压氢化还原，反应条件较苛刻，仍存在安全风险。4.含有NaN₃的有机溶剂和废水不易处理，不利于环境保护。

所以，目前急需解决从1F—1G—1H的转化问题，避免NaN₃的使用，并通过更合理的反应控制该位置的手性纯度。另外还需要提高收率以降低成本。

由于社会人口老龄化等压力，抗凝血药物的需求越来越大，现有技术的缺点均不利于依度沙班的工业生产。为了降低安全风险，扩大产能，提高收率和手性纯度，我方提供了新的技术方案，对该手性二胺中间体设计了全新的合成路线和制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全风险低，适合工业化生产，收率高的手性二胺化合物2的制备方法。为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

该手性二胺化合物2的制备方法，通过如下的化学转化得到：

其中：

R基团优选自甲氧基、乙氧基和二甲氨基。

化合物2A到化合物2B的转化，属于Mitsunobu反应，采用常见且廉价的邻苯二甲酰亚胺，在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦的存在下，在适当的溶剂中，使邻苯二甲酰亚胺对羟基发生取代反应。该方法可以对手性进行良好的控制，得到完全构型翻转的目标化合物2，结晶后化合物2的手性纯度可达100％。

其中，相对于化合物2A，邻苯二甲酰亚胺为1.0-2.0当量；三苯基膦为1.0-2.0当量；偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)为1.0-3.0当量；反应溶剂选自四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，二氯甲烷；反应温度为0到80度。此步收率可达80％左右，远高于现有技术的30％。

化合物2B经过肼解脱去邻苯二甲酰基，可以以很高的收率得到化合物2。

其中，相对于化合物2B，水合肼的为1.0-10.0当量；反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为20到85度。此步收率可达95％。

本发明有益的技术效果：

相比于现有技术，本发明提供了一种新型的手性二胺化合物制备方法，具有安全风险低，适合工业化生产，收率高，手性纯度好等优点。为依度沙班原料药的大规模工业化生产提供了可行方案。

附图说明

附图1：化合物(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯的纯度HPLC谱图。

附图2：化合物(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯与主要非对映异构体的混合样品HPLC谱图(对比图1，可知图1中目标产物的手性纯度为100％)。

具体实施方式

实施例

本发明方法的实施通过以下非限制的实施例来说明。

试剂和数据分析：试剂通过商业来源购买，收到后使用。氢质子核磁共振谱是通过Bruker AVANCE 400在400MHz下获得。质谱是使用Agilent HPLC 1260Infinity及6120Duadrupole LC/MS获得。

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。所给出的具体实施例为本发明的优选实施例。

实施例1：(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基甲酸乙酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水四氢呋喃930mL，(1S,3R,4R)-3-((叔丁氧羰基氨基)-4-羟基环己烷甲酸乙酯(46.5g,1.0eq)，邻苯二甲酰亚胺(28.5g,1.2eq)，三苯基膦(51.0g,1.2eq)，N₂置换后，将体系温度降至0-10℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(42.3g，1.5eq)，再次N₂置换后，升至室温反应2小时，进一步升至40-50℃反应12小时，TLC监控显示反应完全。降至室温后将四氢呋喃浓缩干，加入280mL甲基叔丁基醚10℃左右打浆2小时，过滤得到类白色固体。将固体溶于560mL的二氯甲烷，加入280mL水洗一次。分得有机相将二氯甲烷浓缩干，加入325mL乙醇，升温至60℃溶清后降温至0-10℃析晶，得到目标产品54.3g，收率80.6％。MS[M+H]＝417.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.9Hz,2H),4.82(s,1H),4.30(m,2H),4.14–4.05(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.57–2.34(m,3H),2.17–2.03(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.44(s,9H),1.23(t,J＝6.0Hz,3H).

实施例2：(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基甲酸乙酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水甲苯240mL，(1S,3R,4R)-3-((叔丁氧羰基氨基)-4-羟基环己烷甲酸乙酯(12.0g,1.0eq)，邻苯二甲酰亚胺(12.3g,2.0eq)，三苯基膦(21.9g,2.0eq)，N₂置换后，将体系温度降至0-10℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(21.8g，3.0eq)，再次N₂置换后，升至室温反应2小时，进一步升至70-80℃反应6小时，TLC监控显示反应完全。降至10℃左右打浆2小时，过滤得到类白色固体。将固体溶于144mL的二氯甲烷，加入72mL水洗一次。分得有机相将二氯甲烷浓缩干，加入84mL乙醇，升温至60℃溶清后降温至0-10℃析晶，得到目标产品12.7g，收率73.0％。MS[M+H]＝417.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.9Hz,2H),4.82(s,1H),4.30(m,J＝7.4,6.2Hz,2H),4.14–4.05(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.57–2.34(m,3H),2.17–2.03(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.44(s,9H),1.23(t,J＝6.0Hz,3H).

实施例3：(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基甲酸甲酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水甲基叔丁基醚240mL，(1S,3R,4R)-3-((叔丁氧羰基氨基)-4-羟基环己烷甲酸甲酯(12.0g,1.0eq)，邻苯二甲酰亚胺(12.9g,2.0eq)，三苯基膦(23.0g,2.0eq)，N₂置换后，将体系温度降至0-10℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(22.9g，3.0eq)，再次N₂置换后，升至室温反应2小时，进一步升至40-50℃反应12小时，TLC监控显示反应完全。降至10℃左右打浆2小时，过滤得到类白色固体。将固体溶于144mL的二氯甲烷，加入72mL水洗一次。分得有机相将二氯甲烷浓缩干，加入84mL乙醇，升温至60℃溶清后降温至0-10℃析晶，得到目标产品11.5g，收率65.1％。MS[M+H]＝403.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),7.70(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H),5.51(s,1H),4.15–4.03(m,2H),3.67(s,3H),2.74–2.63(m,2H),2.55–2.45(m,1H),2.34(m,1H),2.13–1.92(m,3H),1.44(s,9H).

实施例4：(1R,2S,5S)-5-(二甲氨基甲酰基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水二氯甲烷120mL，(1R,2S,5S)-5-(二甲氨基甲酰基)-2-羟基环己基甲酸叔丁酯(8.0g,1.0eq)，邻苯二甲酰亚胺(4.9g,1.5eq)，三苯基膦(8.8g,1.5eq)，N₂置换后，将体系温度降至0-10℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(9.7g，2.0eq)，再次N₂置换后，升至室温反应2小时，进一步升至30-40℃反应16小时，TLC监控显示反应完全。加入72mL水洗一次。分得有机相将二氯甲烷浓缩干，加入60mL甲基叔丁基醚打浆2小时，过滤得到固体。加入56mL乙醇，升温至60℃溶清后降温至0-10℃析晶，得到目标产品8.1g，收率70.0％。MS[M+H]＝416.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),7.70(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H),4.20–4.12(m,2H),2.99(s,6H),2.86(d,1H),2.33–2.23(m,1H),2.07–1.91(m,3H),1.77–1.64(m,2H),1.44(s,9H).

实施例5：(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氨基环己烷甲酸乙酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水甲醇1.2L，(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷甲酸乙酯(44.0g,1.0eq)，水合肼(13.6g,4.0eq)，在20-30℃下搅拌1小时，后将温度逐渐升至50-60℃，继续反应5-6小时，TLC监控显示反应完全。温度降到室温，过滤除去固体不溶物，将有机相浓缩干得油状物。加入176mL四氢呋喃后将温度升至60℃溶清后降温析晶后过滤，得到白色固体目标产物28.8g，收率95.2％。手性纯度100％。MS[M+H]＝287.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.68(s,1H),4.28(m,J＝16.7,12.3,6.2Hz,2H),3.83(m,1H),3.11(m,1H),2.87(d,J＝12.8,6.6Hz,1H),2.47–2.31(m,2H),2.26(m,J＝12.8,6.9Hz,1H),1.90(m,J＝12.6,6.9Hz,1H),1.75(m,1H),1.44(s,9H),1.48–1.37(m,1H),1.26–1.18(m,5H).

实施例6：(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氨基环己烷甲酸甲酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入无水乙醇120mL，(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷甲酸甲酯(11.0g,1.0eq)，水合肼(8.8g,10.0eq)，在20-30℃下搅拌1小时，后将温度逐渐升至60-70℃，继续反应4-5小时，TLC监控显示反应完全。温度降到室温，过滤除去固体不溶物，将有机相浓缩干得油状物。加入44mL四氢呋喃后将温度升至60℃溶清后降温析晶后过滤，得到白色固体目标产物7.2g，收率96.7％。手性纯度100％。MS[M+H]＝273.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.67(s,1H),3.87(m,J＝7.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(d,J＝13.0,7.0Hz,1H),3.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.39(m,J＝7.0Hz,1H),2.34–2.23(m,1H),2.12(m,1H),1.77(dd,J＝11.8,7.0Hz,2H),1.44(s,9H),1.40(m,1H),1.20(s,2H).

实施例7：(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备

在装有机械搅拌和温度计的三口烧瓶中加入异丙醇110mL，(1S,3R,4S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷甲酸乙酯(24.0g,1.0eq)，水合肼(14.8g,8.0eq)，在20-30℃下搅拌1小时，后将温度逐渐升至75-85℃，继续反应6小时，TLC监控显示反应完全。温度降到室温，过滤除去固体不溶物，将有机相浓缩干得油状物。加入44mL四氢呋喃后将温度升至60℃溶清后降温析晶后过滤，得到白色固体目标产物15.2g，收率92.2％。手性纯度100％。MS[M+H]＝286.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.43(s,1H),3.92(q,J＝7.0Hz,1H),3.13(m,J＝7.0Hz,1H),2.96(s,6H),2.63(m,J＝6.9Hz,1H),2.33(m,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.29–2.19(m,1H),2.15(m,J＝12.8,7.0Hz,1H),1.70(dd,J＝12.5,7.0Hz,2H),1.44(s,9H),1.44–1.36(m,1H),1.17(s,2H).

Claims

1.一种手性二胺化合物2的制备方法，通过如下的化学转化得到：

其特征在于：步骤一使用邻苯二甲酰亚胺，在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦的存在下，在适当的溶剂中发生取代反应，得到化合物2B；步骤二使用肼解将化合物2B脱去邻苯二甲酰基，得到化合物2；其中，R基团优选自甲氧基、乙氧基和二甲氨基。

2.如权利要求1所述的化合物2B，其中，R基团优选自甲氧基、乙氧基和二甲氨基

3.如权利要求1所述的制备方法，步骤一中，相对于化合物2A，邻苯二甲酰亚胺为1.0-2.0当量；三苯基膦为1.0-2.0当量；偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯为1.0-3.0当量。

4.如权利要求1所述的制备方法，步骤一的反应溶剂选自四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，二氯甲烷。

5.如权利要求1所述的制备方法，步骤一的反应温度为0到80度。

6.如权利要求1所述的制备方法，步骤二中，相对于化合物2B，水合肼为1.0-10.0当。

7.如权利要求1所述的制备方法，步骤二的反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇。

8.如权利要求1所述的制备方法，步骤二的反应温度为20到85度。