CN105130972A - 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 - Google Patents

苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105130972A
CN105130972A CN201510470080.1A CN201510470080A CN105130972A CN 105130972 A CN105130972 A CN 105130972A CN 201510470080 A CN201510470080 A CN 201510470080A CN 105130972 A CN105130972 A CN 105130972A
Authority
CN
China
Prior art keywords
emtricitabine
phenylformic acid
salt
benzoate
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510470080.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105130972B (zh
Inventor
王素梅
冉东升
邓兵
李金姑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Original Assignee
SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd filed Critical SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority to CN201510470080.1A priority Critical patent/CN105130972B/zh
Publication of CN105130972A publication Critical patent/CN105130972A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105130972B publication Critical patent/CN105130972B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法，属于生物化学领域。苯甲酸恩典他滨盐为新化合物，未见文献报到，在产品目录中也未见记载。由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨结合，即得苯甲酸恩典他滨盐；苯甲酸与水相或有机相中恩典他滨结合时，苯甲酸恩典他滨盐易于由反应体系中分离。向苯甲酸恩曲他滨盐的水相或有机相反应体系中，加入有机碱和/或无机碱，苯甲酸恩曲他滨盐解离得到恩曲他滨；采用苯甲酸恩典他滨盐制备恩典他滨，反应完毕后，恩典他滨与反应体系容易分离，所得恩典他滨纯度大于99%，收率一般在80%以上。

Description

苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
技术领域
本发明涉及生物化学领域，特别涉及苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法。
背景技术
恩曲他滨是一种脱氧核糖氟胞嘧啶核苷药物，其化学名称5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶，具有良好的抗HIV病毒的作用，广泛用于HIV的治疗。
现有恩曲他滨生产技术，多为手性化学合成，由FCME(2R,5S）-(5-氟咆嘧啶)-（1.3）氧硫杂环戊烷-2-羧酸-1-孟基酯)通过还原反应得到，因需要在反应过程中保持物质手性，反应体系中加有大量的磷酸氢二钾，其还原剂多为硼氢化钠、硼氢化钾或者红铝之一，所以反应体系中，存在大量的无机盐，以及在反应过程中碱性条件下FCME分解的产物，这些物质和恩曲他滨混合在反应体系中，造成恩曲他滨不能直接分离纯化。
现有文献及生产技术，反应体系中恩曲他滨的分离纯化大体分为两种方法：一、在FCME还原后的反应体系中，先将还原副产物薄荷醇用甲苯或石油醚等非极性溶剂洗涤除去，在剩余的水及少量乙醇的混合相中加入水杨酸（甲基水杨酸等衍生物）或者氟苯酸(参照文献：CN103833741，WO2014079356，WO2014079356，WO2011095987)，形成相应的恩曲他滨盐，从水中析出，过滤所得盐，然后用碱解离出恩曲他滨。二、在FCME还原后的反应体系中，先将还原副产物薄荷醇用甲苯或石油醚等非极性溶剂洗涤除去，剩余的水及少量乙醇溶液减压蒸除，剩余物加入无水乙醇提取，得到恩曲他滨；或在剩余水及少量乙醇溶液中加入盐酸、草酸或者硫酸(参照文献：WO2000009494，OrganicProcessResearch&Development(2006)，10(3)，670-672，WO2009084033，US6600044)，形成相应的盐，水溶液减压蒸除，剩余物加入无水乙醇加热提取，加碱解离出恩曲他滨。
方法一的缺点是水杨酸或者氟苯酸的恩曲他滨盐固体形态较差，实验表明，团聚、半固体化经常出现，得到的对应恩曲他滨盐包裹很多无机盐及反应副产物；方法二的缺点是，整个工艺过程没有很好的进行恩曲他滨产品和还原反应体系完好分离，收率低，醇提取液中包含大量还原副产物。同时方法一、方法二共有的最大缺陷是，两种工艺得到的恩曲他滨产品质量差，其中恩曲他滨产品中国、美国药典要求的水中溶解（1g恩曲他滨溶解于小于或等于10ml水中，溶液应澄清）指标很难达标，产品水溶液有浊光和白色漂浮物，需要对恩曲他滨多次重结晶才能符合药典要求。同时上述方法一及方法二得到的恩曲他滨对应的盐在干燥过程中，温度超过50℃时，物质外观变红，产生大量的恩曲他滨氧化合物，如式Ⅱ所示：
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明提供了苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法。苯甲酸恩曲他滨产品与还原体系分离，操作简单高效，恩曲他滨的总收率高。
本发明的技术方案为：
一种化合物，其化学名称为苯甲酸恩曲他滨盐，其化学结构式如式Ⅰ所示：
所述苯甲酸恩曲他滨盐的制备方法，由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨结合。
作为优选方案，在40-50℃下，由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨反应1-3h。在该温度范围内，反应所得苯甲酸恩曲他滨的固体形态、流动性非常好。
所述苯甲酸恩曲他滨盐在制备恩曲他滨中的应用。
采用所述苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法，向苯甲酸恩曲他滨盐的水相或有机相反应体系中，加入有机碱和/或无机碱，苯甲酸恩曲他滨盐解离得到恩曲他滨。
作为优选方案，所述有机碱为含有2-5个碳原子的叔胺或杂环有机碱；所述无机碱为锂、钠、钾、钙、镁的氢氧化物或锂、钠、钾、钙、镁的碳酸盐中的一种或几种。所述叔胺优选为三乙胺或三丁胺；所述杂环有机碱优选为吡啶、哌啶。
作为优选方案，将苯甲酸恩曲他滨盐溶于有机溶剂，并向有机溶剂中加入碱，在15-40℃下保温搅拌2-6h，得恩曲他滨。一般情况下，在常温下搅拌即可，既节约能源，解离效果又好。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、碳原子数为2-5的酯、碳原子数为2-5的醇中的一种或几种。恩典他滨在常温或10℃一般不溶于以上溶剂，采用这些溶剂时，恩典他滨解离后，直接在溶剂中析出，便于后期处理。当然，如果使用的有机溶剂可以溶解恩典他滨，则将反应液浓缩后，再进行简单的重结晶即获取恩典他滨。
本发明的有益效果为：
苯甲酸恩典他滨盐为新化合物，未见文献报到，在产品目录中也未见记载。
苯甲酸与水相或有机相中恩典他滨结合时，苯甲酸恩典他滨盐易于由反应体系中分离。
采用苯甲酸恩典他滨盐制备恩典他滨，反应完毕后，恩典他滨与反应体系容易分离，所得恩典他滨纯度大于99%，收率一般在80%以上。
具体实施方式
实施例1:苯甲酸恩曲他滨的制备
向装有搅拌器及温度计的反应瓶中，加入160g磷酸氢二钾及180g水，搅拌至磷酸氢二钾溶解后加入120gFCME及1L乙醇，室温下向反应瓶内滴加混合溶液（2.4ml25%氢氧化钠水溶液、48.6g硼氢化钾、240ml水）。滴毕，15-30℃搅拌2小时。用盐酸调pH至4.0-4.5，再用氢氧化钠水溶液调pH至6.8-7.2.减压除去大部分乙醇，剩余液体用甲苯洗三次。将水相移入1L的反应瓶中，加热至40℃后将36.7g苯甲酸加入，40-50℃保温搅拌2小时，过滤，水洗，滤饼干燥，得到恩曲他滨苯甲酸盐95g，收率85%。MP:121.2-122.6℃，1HNMR(DMSO)400MHzδ8.211～8.228(d，J=6.8，1H，氟胞嘧啶环邻F的H),7.953～7.970(d，J=6.8，2H,苯甲酸邻羧酸两个H)，7.602～7.618(d，J=6.4，1H,苯甲酸对位羧酸一个H)，7.502～7.519(d，J=6.8，2H,苯甲酸间羧酸两个H)，6.167（s,1H,氧硫五元环偶联氟胞嘧啶C上氢），5.203（s，1H，氧硫五元环连甲醇C上氢），3.743～3.827（m，2H,连羟基C上氢）,3.124～3.448(m，2H，邻S的C上两个氢，为两组m峰)
实施例2.苯甲酸恩曲他滨的制备
在反应瓶中加入160g磷酸氢二钾及180g水，搅拌至磷酸氢二钾溶解后加入120gFCME及1L乙醇，室温下向反应瓶内滴加混合溶液（2.4ml25%氢氧化钠水溶液、34.13g硼氢化钠、240ml水）。滴毕，15-30℃搅拌5小时。用盐酸调pH至4.0-4.5，再用氢氧化钠水溶液调pH至6.8-7.2.减压除去大部分乙醇，剩余液体用甲苯洗三次。将水相移入1L的反应瓶中，加热至40℃后将36.7g苯甲酸加入，40-50℃保温搅拌2小时，过滤，水洗，滤饼干燥，得到恩曲他滨苯甲酸盐85g，收率77%。
实施例3.恩曲他滨的制备
将95g苯甲酸恩曲他滨及475g乙酸异丙酯加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加40.8g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用乙酸异丙酯洗两次。滤饼干燥，得57.2g白色固体恩曲他滨。收率90%，纯度大于99%，MP:152.8-153.5℃。
1HNMR（DMSO）400MHzδ8.18～8.20(d,J=8.0,1H),7.56,7.80(弱，2H),6.13～6.16(m，1H),5.38～5.41(弱，1H),5.18～5.20(t，J=4.0,1H),3.82～3.71(2m，2H),3.40～3.45(dd，J=12.0,1H),3.11～3.15(dd,J=12.0,1H)。
实施例4.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g乙酸乙酯加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次。滤饼干燥，得48.3g白色固体恩曲他滨。收率85%，纯度大于99%。
实施例5.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g异丙醇加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗两次。滤饼干燥，得47.5g白色固体恩曲他滨。收率83%，纯度大于99%。
实施例6.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g乙醇加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用乙醇洗两次。滤饼干燥，得45.5g白色固体恩曲他滨。收率80%，纯度大于99%。
实施例7.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g二氯甲烷加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次。滤饼干燥，得42.6g白色固体恩曲他滨。收率75%，纯度大于99%。
实施例8.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g四氢呋喃加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得50.2g白色固体恩曲他滨。收率88%，纯度大于99%。
实施例9.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g（四氢呋喃：乙酸乙酯=1:1）加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得50.2g白色固体恩曲他滨。收率88%，纯度大于99%。
实施例10.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g（二氯甲烷：乙酸乙酯=1:1）加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得77.4g白色固体恩曲他滨。收率78%，纯度大于99%。
实施例11.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g（异丙醇：乙酸乙酯=1:1）加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得46.65g白色固体恩曲他滨。收率82%，纯度大于99%。
实施例12.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g（异丙醇：乙酸异丙酯=1:1）加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加36.5g三乙胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得48.08g白色固体恩曲他滨。收率84.5%，纯度大于99%。
实施例13.恩曲他滨的制备
将85g苯甲酸恩曲他滨及425g（异丙醇：乙酸异丙酯=1:1）加入1L的反应瓶中，搅拌下向内滴加51g三丁胺，滴毕，15-30℃保温搅拌4小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次。滤饼干燥，得48.08g白色固体恩曲他滨。收率84.5%，纯度大于99%。

Claims (8)

1.一种化合物，其化学名称为苯甲酸恩曲他滨盐，其化学结构式如式Ⅰ所示：
。
2.如权利要求1所述苯甲酸恩曲他滨盐的制备方法，其特征在于：由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨结合。
3.如权利要求2所述苯甲酸恩曲他滨盐的制备方法，其特征在于：在40-50℃下，由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨反应1-3h。
4.权利要求1所述苯甲酸恩曲他滨盐在制备恩曲他滨中的应用。
5.采用如权利要求1所述苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法，其特征在于：向苯甲酸恩曲他滨盐的水相或有机相反应体系中，加入有机碱和/或无机碱，苯甲酸恩曲他滨盐解离得到恩曲他滨。
6.如权利要求5所述制备恩曲他滨的方法，其特征在于：所述有机碱为含有2-5个碳原子的叔胺或杂环有机碱；所述无机碱为锂、钠、钾、钙、镁的氢氧化物或锂、钠、钾、钙、镁的碳酸盐中的一种或几种。
7.如权利要求5所述制备恩曲他滨的方法，其特征在于：将苯甲酸恩曲他滨盐溶于有机溶剂，并向有机溶剂中加入碱，在15-40℃下保温搅拌2-6h，得恩曲他滨。
8.如权利要求7所述制备恩曲他滨的方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、碳原子数为2-5的酯、碳原子数为2-5的醇中的一种或几种。
CN201510470080.1A 2015-08-04 2015-08-04 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 Active CN105130972B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510470080.1A CN105130972B (zh) 2015-08-04 2015-08-04 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510470080.1A CN105130972B (zh) 2015-08-04 2015-08-04 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105130972A true CN105130972A (zh) 2015-12-09
CN105130972B CN105130972B (zh) 2018-04-20

Family

ID=54716599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510470080.1A Active CN105130972B (zh) 2015-08-04 2015-08-04 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105130972B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016078584A1 (zh) * 2014-11-18 2016-05-26 正大天晴药业集团股份有限公司 恩曲他滨的纯化方法
CN106478618A (zh) * 2016-10-14 2017-03-08 上海礼泰医药科技有限公司 恩曲他滨氢卤酸盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
WO2011107920A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN103833741A (zh) * 2012-11-22 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途
CN105585564A (zh) * 2014-11-18 2016-05-18 正大天晴药业集团股份有限公司 恩曲他滨的纯化方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
WO2011107920A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN103833741A (zh) * 2012-11-22 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种恩曲他滨水杨酸盐及其制备方法和用途
CN105585564A (zh) * 2014-11-18 2016-05-18 正大天晴药业集团股份有限公司 恩曲他滨的纯化方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016078584A1 (zh) * 2014-11-18 2016-05-26 正大天晴药业集团股份有限公司 恩曲他滨的纯化方法
CN106478618A (zh) * 2016-10-14 2017-03-08 上海礼泰医药科技有限公司 恩曲他滨氢卤酸盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105130972B (zh) 2018-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102584792B (zh) 制备高纯度的埃索美拉唑盐的方法
CN106748950A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN108129288B (zh) 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
CN102030798A (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
Wang et al. Synthesis of chiral ferrocenyl aziridino alcohols and use in the catalytic asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes
CN102453011A (zh) 一种高纯度柚皮素的制备方法
CN103288801B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN107540574A (zh) R‑联苯丙氨醇的制备方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN105130972A (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN103787924A (zh) 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法
CN103724288A (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN109503568A (zh) 一种达沙替尼的制备方法
CN104894179A (zh) 一种(异)抗坏血酸酯类衍生物的绿色生产工艺
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN107936045A (zh) 一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法
CN103709039A (zh) Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲（乙）酯的方法
CN103183592B (zh) 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法
CN106432057A (zh) 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法
CN101973982A (zh) 一种盐酸法舒地尔的生产方法
CN102070624B (zh) 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法
CN101475541B (zh) 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法
CN112194581A (zh) 一种氟比洛芬酯的制备方法
CN103183635B (zh) 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺
CN102875460A (zh) 一种制备索拉非尼的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Yu Shandong city in Weifang Province, 261100 North Street Hanting District No. 2709

Applicant after: Zhongfu industry Limited by Share Ltd

Address before: Yu Shandong city in Weifang Province, 261100 North Street Hanting District No. 2709

Applicant before: SHANDONG WEIFANG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant