CN103183635B - 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯合成新工艺。本发明以2-氯吡啶N-氧化物为起始原料，在溶剂和无机碱的存在下，与3-氨基丙酸反应，生成3-（吡啶-2-基氨基）丙酸N-氧化物；减压浓缩脱除绝大部分溶剂，用盐酸调PH值至6.5～8，然后加入乙醇，过滤除去大部分的氯化钠，滤液浓缩至干，得到化合物1，纯度为95%以上（HPLC）；化合物1与乙醇混合，加入添加剂，发生酯化反应，反应结束，加入无机碱，搅拌一段时间后过滤，最后，滤液直接催化氢气还原得到3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯。本发明反应原料低廉，每步反应收率较高，操作简便，减少污染，不用柱层析，容易工业放大。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及到吡啶杂环化合物的合成，尤其涉及一种3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯合成新工艺，最终目标物为合成抗凝血药物达比加群酯（Dabigatran）的一个重要中间体。
背景技术
氨基吡啶系列化合物在医药、农药行业有较广泛的用途，因此，关于氨基吡啶系列化合物的合成及用途有大量的文献报道。而3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯就为合成抗凝血药物达比加群酯的一个重要中间体，报道它的合成方法有：
（1） 林国强[CN1861596]等人报道了合成路线（Ⅱ），用2-氨基吡啶为起始原料，与丙烯酸乙酯发生迈克尔加成反应，一步合成得到3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯。尽管反应只需一步，但由于2-氨基吡啶的溶解性差，丙烯酸乙酯易聚合，3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的活性及溶解性优于2-氨基吡啶，易进一步反应，得到化合物3，增加了分离纯化的难度，最终分离收率低，产品纯度低。
（2） 邢松松【中国医药杂志，41（5），321-325；2010】等报道了合成路线（Ⅲ）
该路线使用3-氨基丙酸为起始原料，以乙醇为反应试剂和溶剂，滴加氯化亚砜，反应合成3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，再在叔戊醇中，用碳酸氢钠作碱，与纯的2-氯吡啶N-氧化物混合，回流72小时反应，得到3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯N-氧化物，没有详细的收率报道。由于该方法使用了3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，它在碱性条件下解离成不稳定的游离3-氨基丙酸乙酯，在加热的条件下易自身缩合，这必然会降低收率，增加分离难度，文献报道要用柱层析分离就已经证明了这一点；同时还要用到髙沸点的叔戊醇，不利于溶剂回收。
（3）文献[Applied Organometallic Chemistry, 15(1), 67-74; 2001]报道用N-（吡啶-2-基）乙酰胺与丙烯酸酯反应，得到了3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，尽管避开了化合物3的生成，但是要用到不好后处理的四乙氧基硅，收率低，选择性差。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯合成新工艺，该工艺操作简便，减少污染。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
本发明工艺的制备路线如下：
本发明工艺具体步骤如下：
步骤(1).往2-氯吡啶N-氧化物中加入反应溶剂，按一定摩尔比例与3-氨基丙酸、无机碱混合反应，得到化合物1，用盐酸调节反应液的PH值为6.5～8后，浓缩至干，加入无水乙醇，打浆洗涤，过滤，得到化合物1的乙醇溶液。反应温度为50～100℃，反应时间为12～48小时；
所述的反应溶剂为水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种；
所述的2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为（1：1：1）～（1：2：3）；
所述的2-氯吡啶N-氧化物由浙江丽晶化学有限公司提供；
所述的化合物1的反应收率为90%-95%；
步骤(2).在-10～10℃温度下，往化合物1的乙醇溶液中加入添加剂，在-5～80℃温度下，搅拌1～72小时，得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物盐酸盐乙醇溶液，然后减压浓缩，除去大部分溶剂，再加入无水乙醇和无机碱，常温搅拌1～12小时，过滤，得到化合物2的乙醇溶液；
所述的步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜、氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种，用量为原料的1～3摩尔当量；
所用的步骤(1)和步骤(2)的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液的反应收率为70～99%；
步骤(3). 在3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液中加入催化剂和三乙胺，然后通入氢气，在温度为50～100℃、压力为1～5 MPa下，反应12～24小时后，过滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，收集馏分后获得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。
所述的步骤(3)中的催化剂为钯炭或瑞尼镍；
所述的步骤(3)中的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的反应收率为60～85%；
所述的步骤(1)步骤(2)步骤(3)三步反应总分离收率为30%～55%，纯度为88%～99.3%；
作为优选，步骤(1)的反应温度为80～100℃，最佳反应时间为24～36小时；
作为优选，步骤(1)中所用的最佳溶剂为水；
作为优选，步骤(1)中2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为1：1.2： 2；
作为优选，步骤(2)中最佳添加剂为氯化亚砜；
作为优选，步骤(1) 和步骤(2)中所用的无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
本发明有益效果如下：
本发明能够生产出价廉的3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，操作简便，减少污染。其优点在于不用柱层析，容易工业放大，每步原料低廉，反应收率较高，总分离收率最高达到55%。
具体实施方式
下面以实施例进一步说明本发明。
本发明以2-氯吡啶N-氧化物为起始原料，在溶剂和无机碱的存在下，与3-氨基丙酸反应，反应结束，减压浓缩脱除绝大部分溶剂，用盐酸调PH值至6.5～8，然后加入乙醇，过滤除去大部分的氯化钠，滤液浓缩至干，得到化合物1，纯度为95%以上（HPLC）；化合物1与乙醇混合，加入添加剂，发生酯化反应，反应结束，加入无机碱，搅拌一段时间后过滤，得到化合物2的乙醇溶液，最后，滤液直接催化氢气还原得到3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，过滤，滤液浓缩至干，对所得剩余物进行高真空蒸馏，得到产品，产品纯度最高为99.3%，总分离收率高达55%。。
实施例1
步骤（1）.往质量分数为25%的2-氯吡啶N-氧化物的水溶液（MW：129.5；129.5g；1mol）中加入3-氨基丙酸（MW：89；106.8g；1.2mol）和碳酸钠（MW：106；159g；1.5mol）,加热至90～95℃反应16小时，TLC表明反应结束，用乙酸乙酯萃取水层一次，用浓盐酸调水层PH值为5～6，减压浓缩至干，后用正己烷带水，用适量的无水酒精洗涤剩余物，过滤，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（2）.上步滤液慢慢冷却至0℃，慢慢滴加氯化亚砜（MW:119; 178.5g, 1.5mol.），室温搅拌过夜，TLC表明反应结束，浓缩至干，又用900ml无水乙醇溶解，用加入碳酸钠（159g,1.5mol.）,搅拌过夜，过滤，300ml无水乙醇洗涤滤饼，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（3）.往上步滤液中加入5%的钯炭（10克）和5ml三乙胺，60℃，4.5MPa下加氢反应6小时，反应结束，过滤，减压浓缩滤液至干，得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分，室温静置2小时，得到105g类白色固体，总分离收率为54.1%，GC分析，纯度为98.1%。
实施例2
步骤（1）.往质量分数25%的2-氯吡啶N-氧化物的水溶液（MW：129.5；129.5g；1mol）中加入3-氨基丙酸（MW：89；106.8g；1.2mol）和 氢氧化钠（MW：40；44g；1.1mol）,开动搅拌，加热至80～90℃反应16小时，TLC表明反应结束，用乙酸乙酯萃取水层一次，用浓盐酸调水层PH值为7，减压浓缩至干，后用甲苯带水，用适量的无水酒精洗涤剩余物，过滤，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（2）.上步滤液慢慢冷却至0℃，加入对甲苯磺酸（含一个结晶水）（ MW:1９０; 228g, 1.2mol.）和200ml环己烷，加热回流过夜，利用分水器分水，TLC表明反应结束，蒸出绝大部分溶剂，得到剩余物，往剩余物中加入1900ml乙醇和265g碳酸钠（2.5mol.）,室温搅拌5小时，过滤，300ml无水乙醇洗涤滤饼，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（３）.往上步滤液中加入瑞尼镍（15克）和5ml三乙胺，60～70℃，4MPa下加氢反应12小时，反应结束，过滤，减压浓缩滤液至干，得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分，室温静置2小时，得到85g类白色固体，三步反应总分离收率为43.8%。GC分析，产品纯度为98.5%。
实施例3
步骤（1）.往3L三口反应瓶中加入2-氯吡啶N-氧化物（MW：129.5；129.5g；1mol）、1L的N-甲基吡咯烷酮、3-氨基丙酸（MW：89；133.5g；1.5mol）和 氢氧化钾（MW：40；80g；2mol）,开动搅拌，加热至90～100℃反应24小时，TLC表明反应结束，减压蒸除溶剂，得到剩余物，用适量的无水酒精洗涤剩余物，过滤，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（2）.上步滤液慢慢冷却至0℃，加入200ml氯化氢的乙醇溶液（质量分数为20～25%），缓慢升温至回流，回流反应6小时，TLC表明反应结束，蒸出绝大部分溶剂，得到剩余物，往剩余物中加入1900ml乙醇和氢氧化钠（1.5mol.）,室温搅拌1小时，过滤，300ml无水乙醇洗涤滤饼，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（３）.往上步滤液中加入10%钯炭（15克）和5ml三乙胺，50～60℃，3MPa下加氢反应12小时，反应结束，过滤，减压浓缩滤液至干，得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分，室温静置2小时，得到70g类白色固体，三步反应总分离收率为36.1%。GC分析，纯度为96.8%。
实施例4
步骤（1）.往2L的三口反应瓶中加入2-氯吡啶N-氧化物（MW：129.5；129.5g；1mol）、1L的N，N-二甲基甲酰胺、3-氨基丙酸（MW：89；106.8g；1.2mol）和 碳酸钾（MW：138；276g；2mol）,加热至95～100℃反应36小时，TLC表明反应结束，减压蒸除绝大部分有机溶剂，得到剩余物，用适量无水酒精洗涤剩余物，过滤，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（2）.上步滤液慢慢冷却至0℃，加入40ml浓硫酸和200ml环己烷，缓慢升温至回流，反应16小时，利用分水器分水，TLC表明反应结束，蒸出大部分溶剂，得到剩余物；往剩余物中加入1900ml乙醇和碳酸铯（2.5mol.）,室温搅拌12小时，过滤，300ml无水乙醇洗涤滤饼，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（３）.往上步滤液中加入瑞尼镍（10克）和5ml三乙胺，70～80℃，5MPa下加氢反应24小时，反应结束，过滤，减压浓缩滤液至干，得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分，室温静置2小时，得到65g类白色固体，三步反应总分离收率为33.5%。GC分析，纯度为90%。
实施例5
步骤（1）.往2L的三口反应瓶中加入2-氯吡啶N-氧化物（MW：129.5；129.5g；1mol）、1L的二甲基亚砜、3-氨基丙酸（MW：89；115.7g；1.3mol）和 碳酸铯（MW：325.8；423.5g；1.3mol）,加热至95～100℃反应36小时，TLC表明反应结束，减压蒸除绝大部分有机溶剂，得到剩余物，用适量无水酒精洗涤剩余物，过滤，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（2）.上步滤液慢慢冷却至0℃，慢慢滴加氯化亚砜（1.5mol），缓慢升温至回流，反应5小时， TLC表明反应结束，蒸出大部分溶剂，得到剩余物；往剩余物中加入1900ml乙醇和碳酸钾（2.5mol.）,40℃搅拌6小时，过滤，300ml无水乙醇洗涤滤饼，留滤液，HPLC分析结果。
步骤（３）.往上步滤液中加入10%的钯炭（10克）和5ml三乙胺，60～70℃，3.5MPa下加氢反应24小时，反应结束，过滤，减压浓缩滤液至干，得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分，室温静置2小时，得到91g类白色固体，三步反应总分离收率为46.9%。GC分析，纯度为97.2%。
Claims (4)
1.3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺，其特征在于：
工艺的制备路线如下：
工艺具体实现步骤如下：
步骤(1).往2-氯吡啶N-氧化物中加入反应溶剂，按一定摩尔比例与3-氨基丙酸、无机碱混合反应，得到化合物1，用盐酸调节反应液的pH值为6.5～8后，浓缩至干，加入无水乙醇，打浆洗涤，过滤，得到化合物1的乙醇溶液,反应温度为50～100℃，反应时间为12～48小时；
所述的反应溶剂为水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种；
所述的2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为(1：1：1)～(1：2：3)；
所述的化合物1的反应收率为90％-95％；
步骤(2).在-10～10℃温度下，往化合物1的乙醇溶液中加入添加剂，在-5～80℃温度下，搅拌1～72小时，得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物酸盐乙醇溶液，然后减压浓缩，除去大部分溶剂，再加入无水乙醇和无机碱，常温搅拌1～12小时，过滤，得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液；
所述的步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜、氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种；反应温度为-5～80℃，反应时间为1～72小时；
所用的步骤(1)和步骤(2)的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液的反应收率为70～99％；
步骤(3).在3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液中加入催化剂2和三乙胺，然后通入氢气，在温度为50～100℃、压力为1～5MPa下，反应12～24小时后，过滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，收集馏分后获得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯；
所述的步骤(3)中的催化剂2为钯炭或瑞尼镍；
所述的步骤(3)中的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的反应收率为60～85％。
2.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺，其特征在于步骤(1)的反应温度为80～100℃，反应时间为24～36小时；步骤(1)中所用的溶剂为水；步骤(1)中2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为1：1.2：2。
3.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺，其特征在于步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜。
4.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所用的无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
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| 达比加群酯的合成;邢松松;《中国医药工业杂质》;20101231;第41卷(第5期);第321-324页 * |
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