CN104193638A - 一种制备(s)-2`,6`-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物 - Google Patents

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CN104193638A CN201410499546.6A CN201410499546A CN104193638A CN 104193638 A CN104193638 A CN 104193638A CN 201410499546 A CN201410499546 A CN 201410499546A CN 104193638 A CN104193638 A CN 104193638A
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宓鹏程
刘建
马亚平
袁建成
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Abstract

本申请属于药物领域，尤其涉及一种制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。本申请提供的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：a)、式(I)所示结构化合物去保护基，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸；式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。本申请提供的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本申请提供方法制得的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97％以上，ee值在99％以上。

Description

一种制备(S)-2`,6`-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。
背景技术
(S)-2',6'-二甲基酪氨酸是一种非天然手性氨基酸，是酪氨酸的衍生物，(S)-2',6'-二甲基酪氨可以探测生物活性肽的拓扑构象、提高肽的酶解稳定性和生物学活性。
Xuejun Tang等人提供了一种以金属镍的手性配体为手性试剂来制备(S)-2'6'-二甲基酪氨酸的方法，具体反应路线如下：
该方法以2,3-二甲基溴苄为起始物料，以氢氧化钠作为脱质子试剂，通过柱层析分离R,S两个手性中间体，最后经过盐酸处理后得到目标产品。由于该方法中的起始物料2,3-二甲基溴苄刺激性强，在反应过程中易发生变质，导致产品纯度较低，收率也不高。
D.Balducci等提供了一种由氯乙酰氯与(S)-alpha-苯乙胺为起始原料制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的方法，具体反应路线如下：
该方法首先由氯乙酰氯与(S)-alpha-苯乙胺反应得到手性中间体，然后手性中间体在氢氧化钠存在下拔氢，拔氢后的手性中间体在氢碘酸存在下解离得到目标产品。由于该方法在制备目标产品的过程中涉及强酸强碱条件，极易导致消旋化的发生，极大的降低了产品的手性纯度。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。采用本发明提供的方法制得的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸手性纯度高。
本发明提供了一种(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
a)、式(I)所示结构化合物去保护基，得到(S)-2'6'-二甲基酪氨酸；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。
优选的，所述步骤a)具体为：
a1)、式(I)所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式(II)所示结构化合物；
式(II)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R'为烷基；
a2)、式(II)所示结构化合物进行还原反应，得到式(III)所示结构化合物；
式(III)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R'为烷基；
a3)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
优选的，所述步骤a3)具体为：
a31)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到式(IV)所示结构化合物；
式(IV)中，R'为烷基；
a32)、式(IV)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
优选的，所述式(I)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到(I)所示结构化合物；
式(V)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。
优选的，所述催化剂包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。
优选的，所述过渡金属催化剂为三氟醋酸钯。
优选的，所述含氮芳香杂环化合物为式(L1)～(L13)所示结构化合物中的一种；
优选的，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、1,4-二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢呋喃。
本发明提供了具有式(I)结构的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。
本发明提供了一种(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到具有式(I)结构的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；
式(V)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。
与现有技术相比，本发明提供了一种制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。本发明提供的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：a)、式(I)所示结构化合物去保护基，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸；式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。本发明提供的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本发明提供方法制得的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97％以上，ee值在99％以上。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
a)、式(I)所示结构化合物去保护基，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。
本发明提供的制备方法利用式(I)所示结构化合物去保护基得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。其中，所述式(I)所示化合物中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基。
本发明中，所述(I)所示结构化合物优选按照以下步骤制备得到：
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到(I)所示结构化合物；
式(V)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。
所述(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的结构如式(VI)所示：
本发明对所述(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺来源没有特别限定，可以是市售的，也可以按照以下步骤制备得到：
式(VII)所示结构化合物和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺；
本发明对所述式(VII)所示结构化合物的来源没有特别限定，可以是市售的，也可以按照以下步骤制备得到：
丙氨酸和邻苯二甲酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到式(VII)所示结构化合物。所述有机溶剂优选为甲苯。所述丙氨酸、邻苯二甲酸酐和有机溶剂的用量比优选为0.1～0.5(mol)：0.1～0.5(mol)：450(mL)，更优选为0.1～0.3(mol)：0.2(mol)：450(mL)。在本发明中，丙氨酸和邻苯二甲酸酐优选在三乙胺存在下进行反应，所述丙氨酸与三乙胺的摩尔比优选为5～20：1，更优选为8～12：1。所述氨酸和邻苯二甲酸酐在三乙胺存在下进行反应的过程具体为：先将丙氨酸、邻苯二甲酸酐和有机溶剂混合混匀，然后再与三乙胺混合，进行反应。所述反应的方式优选为回流反应。所述反应的实际优选为10～30h，更优选为15～20h。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，反应体系中析出白色固体。所述白色固体经过后处理，得到式(VII)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为：白色固体依次经过一次洗涤、溶解、中和、二次洗涤、干燥和除溶剂后，得到式(VII)所示结构化合物。所述一次洗涤的洗涤剂优选为甲苯，所述洗涤剂与丙氨酸的用量比优选为50(mL)：15～20(g)；所述溶解的溶剂优选为二氯甲烷，所述有机溶剂与丙氨酸的用量比优选为300(mL)：15～20(g)；所述中和的试剂为酸液，所述酸液优选为浓盐酸，所述中和的试剂与丙氨酸的用量比优选为3～5(mL)：15～20(g)；所述二次洗涤的过程优选为先用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，所述水、饱和食盐水与丙氨酸的用量比优选为100(mL)：80～120(mL)：15～20(g)；所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠；所述除溶剂的方式优选为减压蒸馏。
所述式(VII)所示结构化合物和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺。其中，所述有机溶剂优选为甲苯。所述式(VII)所示结构化合物和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺的摩尔比优选为0.5～2:1，更优选为1:1。在本发明中，所述式(VII)所示结构化合物和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺优选在二氯亚砜和二甲基甲酰胺存在下进行反应，所述式(VII)所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺的用量比优选为30～50(g)：50(mL)：1(mL)，更优选为35～45(g)：50(mL)：1(mL)。所述式(VII)所示结构化合物和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺在二氯亚砜和二甲基甲酰胺存在下进行反应的过程具体为：
首先，式(VII)所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺在有机溶剂中混合进行反应，得到酰氯。所述酰氯具有式(VIII)结构；
所述式(VII)所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺在有机溶剂中混合进行反应，得到酰氯的过程具体为：首先将式(VII)所示结构化合物与有机溶剂混合，得到式(VII)所示结构化合物的有机溶剂溶液。所述式(VII)所示结构化合物与有机溶剂的用量比优选为30～50(g)：500(mL)，更优选为35～45(g)：500(mL)。所述混合的方式优选为搅拌。然后将式(VII)所示结构化合物的有机溶剂溶液与二甲基甲酰胺混合，得到式(VII)所示结构化合物的混合液。最后将二氯亚砜与式(VII)所示结构化合物的混合液混合。所述二氯亚砜与式(VII)所示结构化合物混合的方式优选为将二氯亚砜加入所述式(VII)所示结构化合物的混合液中，所述二氯亚砜加入的方式优选为滴加。二氯亚砜与式(VII)所示结构化合物混合完毕后，对混合体系进行升温，升温的温度优选为60～90℃，更优选为75～85℃。升温结束后，进行保温反应，所述保温反应的时间优选为3h以上。本发明优选在保温反应过程中采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液移除有机溶剂和残余的反应物后，得到酰氯。
然后，酰氯和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺。该过程具体为：酰氯和2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，所述2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺和有机溶剂的用量比优选为30～60(g)：80(mL)，更优选为40～50(g)：80(mL)。混合均匀后，进行反应。所述反应的方式优选为汇流反应，所述反应的时间优选为10～30h，更优选为15～18h。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺。所述后处理的过程优选为：所述反应产物溶液依次经过浓缩、精制、过滤和干燥后，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺。所述浓缩的方式优选为减压浓素；所述精制的过程优选为浓缩后的反应产物用乙酸乙酯溶解，溶解液在加热回流条件下加入石油醚，石油醚加入完毕后冷却至室温；所述干燥的方式优选为红外线干燥。
所述(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到(I)所示结构化合物；
所述式(V)结构化合物中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；X为卤素，优选为溴或碘。所述式(V)结构化合物与(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的摩尔比优选为15：5～15，更优选为15:8～12。
所述催化剂优选包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。所述渡金属催化剂优选为三氟醋酸钯。所述含氮芳香杂环化合物优选为式(L1)～(L13)所示结构化合物中的一种；
所述催化剂中，过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物的摩尔比优选为1:0.5～5，更优选为1:1～3，最优选为1:2。在本发明中，所述催化剂优选还包括碳酸银和三氟醋酸，所述过渡金属催化剂、碳酸银和三氟醋酸的摩尔比优选为10～20：150～250：20，更优选为12～17：180～210：20。所述催化剂与(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的摩尔比优选为260：50～150，更优选为260：80～120。
所述有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷、氯仿、1,4-二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢呋喃，更优选为1,2-二氯乙烷。所述有机溶剂与(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的用量比优选为1000(mL)：50～150(mmol)，更优选为1000(mL)：80～120(mmol)。
在本发明中，将上述(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺、式(V)所示结构化合物、催化剂和有机溶剂混合，进行反应，得到得到式(I)所示结构化合物，该过程具体为：
首先，(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和有机溶剂混合，得到(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的有机溶剂溶液。所述混合的方式优选为搅拌，所述混合的时间优选为5～60min，更优选为10～15min。
然后，催化剂和所述(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的有机溶剂溶液混合，得到含催化剂的混合溶液。所述混合的方式优选为搅拌，所述混合的时间优选为20～60min，更优选为30～40min。
最后，所述含催化剂的混合溶液和式(V)所示结构化合物混合，进行反应。所述反应的温度优选为80～120℃，更优选为100℃；所述反应的时间优选为20～60h，更优选为35～45h。所述反应优选在氮气气氛中进行。本发明优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到式(I)所示结构化合物。所述后处理的过程具体为：反应产物溶液依次经过干燥、除溶剂和柱层析后，得到式(I)所示结构化合物。所述干燥的干燥剂优选为硅胶，所述硅胶与(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的质量比优选为30～60：100，更优选为40～50：100；所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:5～20，更优选为1:8～12。
在本发明中，所述式(I)所示结构化合物经过步骤a)得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述步骤a)具体为：
a1)、式(I)所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式(II)所示结构化合物；
式(II)中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；R'为烷基，优选为C1～C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。
a2)、式(II)所示结构化合物进行还原反应，得到式(III)所示结构化合物；
式(III)中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；R'为烷基，优选为C1～C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。
a3)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
在本发明中，式(I)所示结构化合物首先经过步骤a1)，得到式(II)所示结构化合物。所述步骤a1)为：式(I)所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式(II)所示结构化合物。其中，所述醇的通式为R'-OH，R'为烷基，优选为C1～C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。所述式(I)所述结合化合物与醇的用量比优选为1～10(mmol)：100(mL)，更优选为4～5(mmol):100(mL)。在本发明中，所述式(I)所示结构化合物和醇优选在催化剂存在下进行反应。所述催化剂优选为三氟化硼乙醚。所述催化剂与式(I)所示结构化合物的摩尔比优选为5:20～50，更优选为5:25～30。所述式(I)所示结构化合物和醇在催化剂存在下进行反应的过程具体为：首先，式(I)所示结构化合物和醇混合，得到式(I)所示结构化合物的醇溶液。然后催化剂和式(I)所示结构化合物的醇溶液混合，进行反应。所述反应的温度优选为80～120℃，更优选为100℃；所述反应的时间优选为10～60h，更优选为15～25h。本发明优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法(TLC)跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，淬灭，得到反应产物溶液。所述淬灭的溶液优选为三乙胺，所述淬灭的溶剂与催化剂的摩尔比优选为0.5～2：1，更优选为1：1。所述反应产物溶液经过后处理，得到式(II)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为：反应产物溶液经过浓缩和柱层析，得到式(II)所示结构化合物。所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:5～20，更优选为1:8～12。
制得式(II)所示结构化合物后，式(II)所示结构化合物经过步骤a2)，得到式(III)所示结构化合物。所述步骤a2)为：式(II)所示结构化合物进行还原反应，得到式(III)所示结构化合物。本发明中，式(II)所示结构化合物优选在有机溶剂和还原剂存在下进行还原反应。所述有机溶剂优选为甲醇。所述还原剂优选为水合肼。所述式(II)所示化合物、有机溶剂和还原剂的用量比优选为3～6(mmol)：20～80(mL)：17～18(mmol)，更优选为4～5(mmol)：30～50(mL)：17～18(mmol)。所述(II)所示结构化合物在有机溶剂和还原剂存在下进行还原反应的过程具体为：式(II)所示结构化合物与有机溶剂混合，得到式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液。所述式(II)所示结构化合物的有机溶剂溶液与还原剂混合，进行反应。所述反应的温度优选为室温。所述反应的时间优选为10～24h，更优选为10～14h。优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到式(III)所示结构化合物。所述后处理的过程优选为：反应产物溶液依次经过一次除溶剂、洗涤、萃取、干燥、二次除溶剂和柱层析后，得到式(III)所示结构化合物。所述一次除溶剂的方式优选为减压蒸馏；所述洗涤的洗涤液优选为饱和碳酸氢钠，所述洗涤液与式(II)所示结构化合物的用量比优选为1～2(g)：80(mL)；所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为2～5次；所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠，所述干燥的时间优选为3～5h；所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:5～20，更优选为1:8～12。
制得式(III)所示结构化合物后，式(III)所示结构化合物经过步骤a3)，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述步骤a3)具体为：
a31)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到式(IV)所示结构化合物；
式(IV)中，R'为烷基，优选为C1～C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基；
a32)、式(IV)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
在本发明中，式(III)所示结构化合物首先经过步骤a31)，得到式(IV)所示结构化合物。所述步骤a31)为：式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到式(IV)所示结构化合物。所述式(III)所示结构化合物优选在酸液中进行水解反应。所述酸液优选为三氟乙酸。所述酸液和式(III)所示结构化合物的用量比优选为10(mL)：2～10(mmol)，更优选为10(mL)：3～5(mmol)。所述式(III)所示结构化合物在酸液中进行水解反应的过程具体为：式(III)所述结构化合物与酸液混合进行反应。所述混合的方式优选为：将式(III)所示结构化合物加入酸液中。在式(III)所述结构化合物与酸液混合过程中，混合体系的温度优选为0℃，混合完毕后，混合体系在室温条件反应5～24h，优选为10～14h。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到式(IV)所示结构化合物。所述后处理的过程具体为：反应产物溶液首先除去酸液，然后将剩余固体用水重新溶解，将制得的溶解液的pH值调节至弱酸性，溶解液体系中析出白色固体。本发明优选采用氨水调节溶解液的pH值。将溶解液体系中析出的白色固体滤出，该白色固体再经过洗涤和干燥，得到式(IV)所示结构化合物。所述洗涤的洗涤剂优选为水，所述洗涤的次数优选为2～5次；所述干燥的方式优选为红外线干燥。
制得式(IV)所示结构化合物后，式(IV)所示结构化合物经过步骤a32)，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述步骤a32)为：式(IV)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述式(IV)所示结构化合物优选在碱液和有机溶剂存在下进行水解反应。所述碱液优选为氢氧化锂水溶液。所述碱液的浓度优选为0.5～2mol/L。所述有机溶剂优选为甲醇。所述式(IV)所示结构化合物、碱液和有机溶剂的用量比优选为1～5(mmol)：30(mmol)：30(mL)，更优选为3～4(mmol)：30(mmol)：30(mL)。所述式(IV)所示结构化合物在碱液和有机溶剂存在下进行水解反应的过程优选为：式(IV)所示结构化合物、碱液和有机溶剂混合，进行反应。所述反应的温度优选为室温。所述反应的实际优选为1～10h，更优选为2～4h。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述后处理的过程具体为：反应产物溶液移除部分溶剂后，补加水，然后滴加酸液调节反应产物溶液至弱酸性，反应产物溶液体系中析出白色固体。所述酸液优选为盐酸水溶液。所述盐酸水溶液的浓度优选为0.5～2mol/L，更优选为1mol/L。将反应产物溶液体系中的白色固体滤除，该白色固体再经过洗涤和干燥，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。所述洗涤的洗涤剂优选为水，所述洗涤的次数优选为2～5次；所述干燥的方式优选为红外线干燥。
本发明提供的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本发明提供方法制得的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97％以上，ee值大于99％。
在本发明提供的优选技术方案中，以天然丙氨酸为起始原料，通过催化偶联制备(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。由于起始原料手性纯度高、价廉易得，反应条件温和，因此可制得高手性纯度的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸，且制备成本低廉，易于放大生产。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺的制备
三口圆底玻璃烧瓶中加入17.8g(0.2mol)丙氨酸、29.6g(0.2mol)邻苯二甲酸酐和450mL甲苯，混合物搅拌5分钟后加入2.8mL(2.0g,，0.02mol)三乙胺。所得混合物加热回流18小时，TLC检测(茚三酮显色)表明丙氨酸完全消耗完毕，体系中有大量白色固体析出，过滤，50mL甲苯洗涤滤饼，滤饼加入到300mL二氯甲烷中，混合物室温下搅拌，待到完全溶解后，加入4mL浓盐酸，混合物分别用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到42.3g白色固体。对该白色固体进行纯度检测和收率计算，结果为：HPLC纯度为98.0％，收率为96.6％。
将42.0g(0.192mol)上述白色固体加入到500mL甲苯中，室温搅拌5分钟后加入1mL二甲基甲酰胺，缓慢滴加50mL二氯亚砜，加完后，反应液缓慢升温至80℃，保温搅拌3小时后TLC检测，待原料完全消失后减压移除溶剂和残余的二氯亚砜，所得的酰氯加入到2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯胺(44.7g,0.192mol)的甲苯溶液(80mL)中，所得混合液加热回流16小时，用TLC检测反应终点(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，反应完毕后。降至室温后减压浓缩至干，残余物用200mL乙酸乙酯溶解，加热回流的条件下缓慢加入400mL石油醚，自然冷却至室温，放置过夜，过滤，滤饼红外干燥，得到69.4g制品。对该制品进行检测和收率计算。结果为：该制品为(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺，HPLC纯度为97.2％，两步总收率为80.1％。
实施例2
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺的制备
将43.5g(100mmol)实施例1制得的(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺加入到装有1000mL 1,2-二氯乙烷的容器中，室温搅拌10分钟后，将5g(15mmol)三氟醋酸钯、2.8g(30mmol)2-甲基吡啶、56g(200mmol)碳酸银和2.3g(20mmol)三氟醋酸依次加入到上述1,2-二氯乙烷溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将51g(150mmol)2,6-二甲基-4-苄氧基碘苯加入混合溶液中。所得的混合体系转移到高压反应器中，500mL1,2-二氯乙烷分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移进入高压反应器中，用氮气置换三次。高压反应器升温至100℃，保温搅拌反应40小时。
用TLC检测反应终点(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，反应完毕后混合溶液中加入100g硅胶(100-200目)，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到37.1g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺，HPLC纯度为99.6％，ee值为99.8％，收率为57.9％。该白色固体的核磁共振波普分析数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(t,2H)，7.82(d，2H)，7.50-7.33(m,5H)，7.24(S,1H),6.94(S,2H)，4.89(S,2H)，4.15(m,1H),3.24(m,1H),3.79(m,1H),3.52(S,6H)。
实施例3
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺的制备
将4.4g(10mmol)实施例1制备的(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺加入到装有100mL四氢呋喃的容器中，室温搅拌10分钟后，将0.5g(1.5mmol)三氟醋酸钯、0.44g(3mmol)2,4-二甲氧基吡啶、5.6g(20mmol)碳酸银和0.23g(2mmol)三氟醋酸依次加入到上述四氢呋喃溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将5.1g(15mmol)2,6-二甲基-4-苄氧基碘苯加入混合溶液中。所得的混合体系转移到高压反应器中，50mL四氢呋喃分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移进入高压反应器中，用氮气置换三次。高压反应器升温至100℃，保温搅拌反应40小时。
用TLC检测反应终点(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，反应完毕后混合溶液中加入10g硅胶(100-200目)，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到2.3g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺，HPLC纯度为98.1％，ee值为99.8％，收率为36.0％。该白色固体的核磁共振波普分析数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(t,2H)，7.82(d，2H)，7.50-7.33(m,5H)，7.24(S,1H),6.94(S,2H)，4.89(S,2H)，4.15(m,1H),3.24(m,1H),3.79(m,1H),3.52(S,6H)。
实施例4
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺的制备
将4.35g(10mmol)实施例1制备的(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺加入到装有60mL1,4-二氧六环的容器中，室温搅拌10分钟后，将0.5g(1.5mmol)三氟醋酸钯、0.45g(3mmol)2,4-二甲氧基吡啶、5.6g(20mmol)碳酸银和0.23g(2mmol)三氟醋酸依次加入到上述1,4-二氧六环溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将5.1g(15mmol)2,6-二甲基-4-苄氧基碘苯加入混合溶液中。所得的混合体系转移到反应器中，30mL1,4-二氧六环分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移进入反应器中，用氮气置换三次。反应器升温至100℃，保温搅拌反应40小时。
用TLC检测反应终点(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，反应完毕后混合溶液中加入10g硅胶(100-200目)，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到3.0g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺，HPLC纯度为97.5％，ee值为99.8％，收率为46.9％。该白色固体的核磁共振波普分析数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(t,2H)，7.82(d，2H)，7.50-7.33(m,5H)，7.24(S,1H),6.94(S,2H)，4.89(S,2H)，4.15(m,1H),3.24(m,1H),3.79(m,1H),3.52(S,6H)。
实施例5
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酸甲酯的制备
将3.7g(4.89mmol)实施例2制得的(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酰胺加入到装有100mL甲醇的高压反应器中，将4.2g(29.3mmol)三氟化硼乙醚小心加入到体系中。反应体系升温100℃，保温继续搅拌20小时。
用TLC检测反应终点(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，反应完毕后混合溶液中缓慢加入2.9g(29.3mmol)三乙胺，继续搅拌30分钟，溶液浓缩至干，所得残留物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到1.9g.白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2-苯二甲酰亚胺基-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酸甲酯，HPLC纯度为97.9％，收率为76.4％。
实施例6
O-苄氧基-(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯的制备
将1.9g(4.4mmol)实施例5制得的(S)-2-苯二甲酰亚胺基-3-(2,6-二甲基-4-苄氧基苯)丙酸甲酯溶于40mL甲醇中，所得溶液中加入0.7g(17.6mmol)水合肼，混合溶液在室温下搅拌12小时。减压移除溶剂。残留物中加入80mL饱和碳酸氢钠，所得水溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯的用量为50mL，萃取液用无水硫酸钠干燥4小时，过滤除去干燥剂后，滤液移除溶剂，所得残留物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得到1.18g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为O-苄氧基-(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯，HPLC纯度为98.3％，收率为89％。
实施例7
(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯的制备
将1.18g(3.9mmol)实施例6制得的O-苄氧基-(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯缓慢加入到预冷至0℃的10mL三氟醋酸中，混合溶液缓慢升温至室温，搅拌12小时。移除三氟醋酸后，加入50mL水溶解残余物。氨水调节水溶液至弱酸性，体系中有大量白色固体析出，过滤，水洗3次，每次水的用量为20mL，滤饼红外干燥，得到0.73g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯，HPLC纯度为98.1％，收率为88.5％。
实施例8
(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备
将0.73g(3.27mmol)实施例7制得的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸甲酯溶于30mL甲醇中，将30mL 1mol/L的氢氧化锂水溶液加入到甲醇溶液中，反应溶液室温搅拌3小时，移除三分之二体积的溶剂后，补加30mL水，然后慢慢滴加1mol/L的稀盐酸调节溶液至弱酸性，大量白色固体析出，过滤，水洗3次，每次水的用量为20mL，滤饼红外干燥，得到0.61g白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为：该白色固体为(S)-2',6'-二甲基酪氨酸，HPLC纯度为99.3％，ee值为99.8％，收率为89.2％。该白色固体的核磁共振波普分析数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(S,1H),9.93(S,1H),7.53(d,2H),6.91(S,2H),4.10(m,1H),3.16(m,1H),3.83(m,1H),3.41(S,6H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(S)-2',6'-二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤：
a)、式(I)所示结构化合物去保护基，得到(S)-2'6'-二甲基酪氨酸；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)具体为：
a1)、式(I)所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式(II)所示结构化合物；
式(II)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R'为烷基；
a2)、式(II)所示结构化合物进行还原反应，得到式(III)所示结构化合物；
式(III)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R'为烷基；
a3)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a3)具体为：
a31)、式(III)所示结构化合物进行水解反应，得到式(IV)所示结构化合物；
式(IV)中，R'为烷基；
a32)、式(IV)所示结构化合物进行水解反应，得到(S)-2',6'-二甲基酪氨酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到(I)所示结构化合物；
式(V)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂为三氟醋酸钯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述含氮芳香杂环化合物为式(L1)～(L13)所示结构化合物中的一种；
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、1,4-二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢呋喃。
9.具有式(I)结构的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基。
10.一种(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(S)-2-苯二甲酰亚胺基-N-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯基)丙酰胺和式(V)所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到具有式(I)结构的(S)-2',6'-二甲基酪氨酸衍生物；
式(I)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；
式(V)中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104987302A (zh) * 2015-06-24 2015-10-21 江苏苏利精细化工股份有限公司 N,n-二乙基-甲酸4-卤代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯化合物及其制备方法
CN108299216A (zh) * 2018-01-08 2018-07-20 浙江工业大学 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN109608352A (zh) * 2018-12-28 2019-04-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种2,6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN110903205A (zh) * 2019-12-06 2020-03-24 浙江工业大学 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIELE BALDUCCI ET AL.: "A highly efficient stereocontrolled synthesis of (S)-20,60-dimethyltyrosine [(S)-DMT]", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
JIAN HE ET AL.: "Ligand-controlled C(sp3)-H arylation and olefination in synthesis of unnatural chiral α-amino acids", 《SCIENCE》 *
XUEJUN TANG ET AL.: "Convenient, asymmetric synthesis of enantiomerically pure 20,60-dimethyltyrosine (DMT) via alkylation of chiral equivalent of nucleophilic glycine", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104987302A (zh) * 2015-06-24 2015-10-21 江苏苏利精细化工股份有限公司 N,n-二乙基-甲酸4-卤代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯化合物及其制备方法
CN104987302B (zh) * 2015-06-24 2017-03-01 江苏苏利精细化工股份有限公司 N,n‑二乙基‑甲酸4‑卤代甲基‑3,5‑二甲基‑苯酚酯化合物及其制备方法
CN108299216A (zh) * 2018-01-08 2018-07-20 浙江工业大学 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN109608352A (zh) * 2018-12-28 2019-04-12 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种2,6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法
CN110903205A (zh) * 2019-12-06 2020-03-24 浙江工业大学 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法

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