CN104402747B

CN104402747B - 一种4-苯基-α-氨基丁酸的制备方法

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Publication number: CN104402747B
Application number: CN201410603251.9A
Authority: CN
Inventors: 张兴贤; 竺越; 卢勇平; 施建杰
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2034-10-30
Also published as: CN104402747A

Abstract

本发明公开了一种4-苯基-α-氨基丁酸(V)的制备方法：(1)无溶剂条件下，苯丙醛(I)、L-苯甘氨醇(II)、TMSCN在催化剂A存在下，于0～70℃反应1～8h，反应结束后淬灭，反应混合物分离纯化得化合物(III)；(2)将化合物(III)与酸加入水中，于50～120℃加热回流3～10h，反应结束后用碱溶液调pH＝4～5，反应液分离纯化得化合物(IV)；(3)将化合物(IV)溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在20～60℃下常压搅拌4～12h，反应结束后，反应液分离纯化得4-苯基-α-氨基丁酸(V)；本发明方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、环境友好、生产成本低等优点；

Description

一种4-苯基-α-氨基丁酸的制备方法

(一)技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种4-苯基-α-氨基丁酸的制备方法。

(二)背景技术

非天然手性α-氨基酸由于其重要的生理活性及结构多样性，而被广泛用于多类上市药物。许多手性药物都含有手性α-氨基酸骨架，已成为现代药物研究的热点。因此高效、高立体选择性地合成非天然手性α-氨基酸成为目前研究的重要内容之一。4-苯基-α-氨基丁酸是一种非天然手性α-氨基酸，它是合成新一代一线降压药物--普利类药物的重要中间体，有十分重要的应用价值。

目前文献报道4-苯基-α-氨基丁酸的合成方法有以下几种：

Lin等人(Synthesis,2001,7,1007-1009)利用氨基酸酯盐酸盐作为酰化剂经Friedel-Crafts反应来制备4-苯基-α-氨基丁酸，然后在酸性条件下，催化氢化还原羰基为亚甲基，得到产品。该反应需要使用大量的无水三氯化铝为Friedel-Crafts酰化反应的催化剂，反应条件苛刻，环境污染较大。另外，催化氢化还原羰基，需要使用较高压力，反应收率不高，后处理纯化困难，不利于工业化生产。

Masaru等人(AppliedBiochemistryandBiotechnology,1989,22(2),141-50)于1989年利用有转氨酶活性的脱氮副球菌将2-氧代-4-苯基丁酸进行生物转化得到4-苯基-α-氨基丁酸，但是该方法的转化率较低，生产成本较高。

专利US20080003640利用重组大肠杆菌的N-酰氨基酸消旋酶将N-氨基甲酰基-D,L-HPA生物合成得到4-苯基-α-氨基丁酸，但是该方法的原料不易得到，而且生物转化率较低，生产成本较高。

Strecker反应是合成α-氨基酸最经典的方法，即通过氰基对亚胺不对称加成得到氨基腈中间体，再经水解反应制备α-氨基酸。但是传统的Strecker反应使用氰化钠或氰化钾为氰化试剂，由于该试剂为剧毒试剂，不仅生产上存在很大的安全隐患，操作要求高，而且环境污染严重。因此，发展一种高效的、对环境友好的4-苯基-α-氨基丁酸制备方法极为重要。

(三)发明内容

本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，从源头上避免了有机溶剂的使用，体现了绿色化学的理念，“一锅法”则可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，提高了产率；而且用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，提高了生产上的安全性，减少了环境污染，为4-苯基-α-氨基丁酸的合成建立了一种新方法。

本发明的合成思路为：(1)无溶剂条件下，苯丙醛、L-苯甘氨醇和TMSCN(三甲基氰硅烷)在催化剂A的催化作用下，进行三组分“一锅法”不对称硅腈化反应制备化合物(III)；(2)化合物(III)在酸性条件下水解制备化合物(IV)；(3)化合物(IV)催化氢化脱除手性辅助基得到化合物(V)，即4-苯基-α-氨基丁酸。

反应方程式如下：

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(V)所示4-苯基-α-氨基丁酸的制备方法，所述的制备方法按如下步骤进行：

(1)无溶剂条件下，式(I)所示苯丙醛、式(II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化剂A存在下，于0～70℃反应1～8小时，反应结束后淬灭反应，反应混合物分离纯化得到式(III)所示化合物；所述催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁；

(2)将步骤(1)所得式(III)所示化合物与酸加入溶剂水中，于50～120℃加热回流3～10小时进行水解反应，反应结束后用碱溶液调pH＝4～5，反应液分离纯化得到式(IV)所示化合物；所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸；

(3)将步骤(2)所得式(IV)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在20～60℃下常压搅拌4～12小时进行加氢还原反应，反应结束后，反应液分离纯化得到式(V)所示的4-苯基-α-氨基丁酸；所述催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或其中两种以上的混合溶剂；

本发明所述的制备方法步骤(1)中，所述式(I)所示苯丙醛与式(II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化剂A的投料物质的量比推荐为1:1.0～1.5:1.0～1.5:0.05～0.5，优选为1:1.1:1.2:0.1。

所述催化剂A优选二碘化镁或二溴化镁。

优选步骤(1)中，反应温度20～30℃，反应时间2～3小时。

所述淬灭反应的淬灭剂推荐为Na₂S₂O₃水溶液。

步骤(1)中，所述反应混合物分离纯化可采用如下方法：淬灭反应后，反应混合物用萃取剂萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥即得式(III)所示化合物；所述萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

本发明所述的制备方法步骤(2)中，所述式(III)所示化合物与酸的投料物质的量比推荐为1:1.0～5.0，优选1:1.5～4.5，更加优选1:3～4.5。所述的酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸或醋酸。

所述溶剂水的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为8～15mL/g。

所述碱溶液推荐为1.0mol/L的氢氧化钠水溶液。

优选步骤(2)中，反应温度110～120℃，反应时间4～6小时。

步骤(2)中，所述反应液分离纯化可采用如下方法：反应结束后，反应液用萃取剂萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂即得式(IV)所示化合物；所述萃取剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

本发明所述的制备方法步骤(3)中，推荐所述催化剂B的质量用量为式(IV)所示化合物质量的1％～10％，优选3％～5％。本发明使用的催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍，其中优选氢氧化钯或钯碳的钯含量为5wt％～10wt％，优选雷尼镍的镍含量为80wt％～90wt％；

优选所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。所述有机溶剂的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为15～25mL/g。

优选步骤(3)中加氢还原的条件为：在30～50℃、常压条件下加氢反应4～12小时，更加优选反应维度为40～45℃。

步骤(3)中，所述反应液分离纯化可采用如下方法：反应结束后，反应液过滤除去催化剂B，滤液浓缩干燥即得式(V)所示化合物。

本发明具体推荐所述的制备方法按如下步骤进行：

(1)无溶剂条件下，式(I)所示苯丙醛、式(II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化剂A存在下，于20～30℃反应2～3小时，反应结束后用Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应，反应混合物经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥即得式(III)所示化合物；所述催化剂A为二碘化镁或二溴化镁；所述式(I)所示苯丙醛与式(II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化剂A的投料物质的量比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:0.05～0.5；

(2)将步骤(1)所得式(III)所示化合物与酸加入溶剂水中，于110～120℃加热回流4～6小时进行水解反应，反应结束后用1.0mol/L的氢氧化钠水溶液调pH＝4～5，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂即得式(IV)所示化合物；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或醋酸；所述式(III)所示化合物与酸的投料物质的量比为1:1.0～5.0；

(3)将步骤(2)所得式(IV)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在30～50℃下常压搅拌4～12小时进行加氢还原反应，反应结束后，反应液过滤除去催化剂B，滤液浓缩干燥即得式(V)所示的4-苯基-α-氨基丁酸；所述催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍，其中所述氢氧化钯或钯碳中钯的含量为5wt％～20wt％，所述雷尼镍中镍的含量为80wt％～90wt％；所述催化剂B的质量用量为式(IV)所示化合物质量的1％～10％；所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。

与现有技术相比，本发明的创新性体现在：

本发明采用廉价且环境友好型催化剂路易斯酸性镁催化苯丙醛、L-苯甘氨醇和TMSCN的硅腈化反应制备4-苯基-α-氨基丁酸，具有高度的立体选择性，不需要低温及无水、无氧等苛刻的操作条件；另外用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，提高了生产上的安全性，减少了环境污染。该方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、环境友好、生产成本低等优点，是一种新型的制备4-苯基-α-氨基丁酸的方法。

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1二碘化镁催化的氨基腈化合物的合成

将苯丙醛(13.4g，100mmol)和L-苯甘胺醇(15.1g，110mmol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入MgI₂(10mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(11.9g，120mmol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到氨基腈化合物(24.4g，87mmol)，产率87％。

实施例2二溴化镁催化的氨基腈化合物的合成

将苯丙醛(13.4g，100mmol)和L-苯甘胺醇(15.1g，110mmol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二溴化镁(10mmol)和TMSCN(11.9g，120mmol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到氨基腈化合物(23.8g，85mmol)，产率85％。

实施例3二氯化镁催化的氨基腈化合物的合成

将苯丙醛(1.34g，10mmol)和L-苯甘胺醇(1.5g，11mmol)加入干燥的50mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二氯化镁固体(0.18g，2mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(1.2g，12mmol)，40℃搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到氨基腈化合物(2.3g，8.3mmol)，产率83％。

实施例4高氯酸镁催化的氨基腈化合物的合成

将苯丙醛(6.7g，50mmol)和L-苯甘胺醇(7.6g，55mmol)加入干燥的50mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入高氯酸镁固体(1.1g，5mmol)，搅拌10分钟后加入TMSCN(6g，60mmol)，50℃搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到氨基腈化合物(11.2g，40mmol)，产率80％。

实施例5三氟甲磺酸镁催化的氨基腈化合物的合成

将苯丙醛(6.7g，50mmol)和L-苯甘胺醇(7.6g，55mmol)加入干燥的50mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入三氟甲磺酸镁(1.6g，5mmol)，搅拌10分钟后加入TMSCN(6g，60mmol)，50℃搅拌反应，TLC检测反应进程，反应结束后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥得到氨基腈化合物(11.7g，42mmol)，产率82％。

实施例6氨基腈化合物酸化水解

将11g氨基腈化合物加入到40mL30wt％稀硫酸和100mL水的混合物中，在110～120℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4～5，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到水解产物(10g，33mmol)，产率85％。

实施例7氨基腈化合物酸化水解

将15g氨基腈化合物加入到30mL36wt％盐酸和150mL水的混合物中，在110～120℃加热回流7小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4～5，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到水解产物(12.4g，30mmol)，产率78％。

实施例8氨基腈化合物酸化水解

将10g氨基腈化合物加入到30mL47wt％氢溴酸和100mL水的混合物中，在110～120℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4～5，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到水解产物(10.4g，34mmol)，产率88％。

实施例9催化氢化脱除手性辅助基得到4-苯基-α-氨基丁酸

取实施例6得到的水解产物5.6g，溶于100mL甲醇中，加入1.12g钯质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在45℃常压加氢反应12小时，然后过滤除去催化剂，滤液浓缩干燥得到4-苯基-α-氨基丁酸(2.6g，14.8mmol)，产率78％,熔点301～303℃(文献302～305℃)，[α]_D ²⁵＝-42°(c＝1,3NHCl)，文献[α]_D ²⁵＝-45°(c＝1,3NHCl)。

实施例10催化氢化脱除手性辅助基得到4-苯基-α-氨基丁酸

取实施例7得到的水解产物5g，溶于80mL甲醇中，加入0.5g钯质量分数为20％的氢氧化钯-碳(含水50％)，在45℃常压加氢反应7小时，然后过滤除去催化剂，滤液浓缩干燥得到4-苯基-α-氨基丁酸(2.5g，14.2mmol)，产率85％,熔点301～303℃(文献302～305℃)，[α]_D ²⁵＝-42°(c＝1,3NHCl)，文献[α]_D ²⁵＝-45°(c＝1,3NHCl)。

实施例11催化氢化脱除手性辅助基得到4-苯基-α-氨基丁酸

取实施例7得到的水解产物5g，溶于80mL甲醇中，加入1g镍质量分数为50％的雷尼镍(生产厂家：江苏省靖江市宏鹏催化剂有限公司，规格：含镍50％，型号：RC-2L)，在55℃常压加氢反应10小时，然后过滤除去催化剂，滤液浓缩干燥得到4-苯基-α-氨基丁酸(2.3g，13.0mmol)，产率78％,熔点301～303℃(文献302～305℃)，[α]_D ²⁵＝-42°(c＝1,3NHCl)，文献[α]_D ²⁵＝-45°(c＝1,3NHCl)。

Claims

1.一种式(V)所示4-苯基-α-氨基丁酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤进行：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述式(I)所示苯丙醛与式(II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化剂A的投料物质的量比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:0.05～0.5。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述淬灭反应的淬灭剂为Na₂S₂O₃水溶液。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述反应混合物分离纯化的方法为：淬灭反应后，反应混合物用萃取剂萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥即得式(III)所示化合物；所述萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述式(III)所示化合物与酸的投料物质的量比为1:1.0～5.0。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂水的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为8～15mL/g。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液用萃取剂萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂即得式(IV)所示化合物；所述萃取剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述催化剂B的质量用量为式(IV)所示化合物质量的1％～10％。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述有机溶剂的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为15～25mL/g。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：