CN101747252A - R构诺普利兰的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种R型诺普利兰的合成方法，以异香兰醛为起始原料，经过环戊基化，加成反应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等六步反应立体选择性地合成出R构型诺普利兰。本发明公开的R构型诺普利兰的不对称合成方法具有产率高和对映异构体过量值高，反应条件温和，后处理简便，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种诺普利兰的合成方法，尤其涉及一种R构型诺普利兰的立体选择性合成方法。
背景技术
诺普利兰，(Rolipram，曾用名ME-3167，ZK-62711，Adeo等)，化学名：4-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinone，CAS：61413-54-5，由Schering AG研发，属于磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制剂，是一种抗炎症药物，可用于治疗多种神经系统和呼吸系统疾病，如：抑郁症、精神失常、自身免疫性疾病、多发性硬化症和慢性阻塞性肺疾(COPD)等。
诺普利兰结构中有一个手性中心，存在一对对映异构体，目前临床使用的仍然是外消旋体，据文献报道，R-异构体的生理活性是S-异构体的20倍。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对R-诺普利兰的合成越来越感兴趣，尤其是R-诺普利兰的不对称合成，更成为研究的热点领域。
US4,153,713公开了一种消旋诺普利兰的合成方法。以环戊基保护的异香兰醛与丙二酸二乙酯缩合，再与硝基甲烷进行Michael加成反应，经氢化关环，酸水解脱羧和关环反应合成出消旋的诺普利兰：
陈云华等人报道了一条R-诺普利兰的不对称合成路线(化工时刊，2008，22(10)，48-50)。该方法以异乙酰香兰酮为原料，以环戊基保护酚羟基后，经Wittig-Horner反应、溴代、Gabriel酰亚胺化、不对称还原和肼解关环得到R-诺普利兰，该路线中关键的不对称还原反应通过含膦配体(R)-C3-tunephos存在下的铜催化来实现，但含膦配体价格昂贵，合成难度大，使用条件苛刻，使得该路线难以实现工业化。
Anada等(Synthesis，1999，11，1775-1777)通过C-H插入的方法来合成R-诺普利兰，该路线先合成出偶氮中间体在Rh催化剂存在下通过C-H插入反应完成五元环的构建，该路线中使用了价格昂贵的Rh催化剂，使得该路线并无太多工业化价值。催化剂使用了Rh2(S-BPTTL)4。Liu Wei-Jun等(Chinese Journal of synthetic chemistry，2004，12，30)报道了类似的方法学合成出R-诺普利兰，同样无法避免Rh催化剂的使用。
cheol hwan yoon等(Org.Lett.，2003，5(13)，2259-2262)也报道了通过Rh催化下的C-H插入合成诺普利兰，该方法中利用砜基来活化偶氮基团，促进C-H插入反应，但该路线并无太多实用价值：
Johann等(Angew.chem.iht ed.engl.，1992，31(7)，870-872)报道了利用手性恶唑啉诱导的R-诺普利兰的合成路线，由于手性恶唑啉是一种常用的手性诱导试剂，用途广泛，效果较好。但需要使用化学计量，因此用量较大。同时，其较高的价格也是影响工业化的因素。2000年Robert也报道了类似的路线。
Meyers(J.Org.Chem.，1993，58，36-42)等报道手性环合诱导的方法合成出R-诺普利兰。但该路线步骤较多，总产率低，并使用了诸多危险试剂，使得这条路线并无太大的大规模合成价值。
Mattew报道(Org.Lett.，2009，publish ASAP.)了利用多组分反应的多米诺骨牌效应合成诺普利兰，仅用4步反应就合成出诺普利兰。这条路线虽然构思巧妙，但两步关键反应都涉及钯催化剂和含膦配体，使得这条路线并无大规模合成的价值。
Nicole Langlois等(Syn.Commun.，1997，27(18)，3133-3144)通过氰基的共轭加成合成出R-诺普利兰，但步骤较长，需要二乙基氰基铝等危险试剂。
Adolfo Diaz等(Synthesis，1997，559-560)通过铜锂盐对L-谷氨酸衍生物的加成反应，合成出R-诺普利兰。但该路线中使用了危险而昂贵的丁基锂，使得该路线的成本很难降低，不利于大规模制备。
Ariel Garcia等(J.Org.Chem.，2005，70，1050-1053)报道了利用氟硼酸重氮盐和N-Boc吡咯啉的加成反应来合成诺普利兰，但该路线没有立体选择性，只能合成出消旋的产物。Demnitz等(Molecules，1998，3，107-119)报道了以下的路线合成R和S-诺普利兰，该路线通过手性胺作为辅基，通过柱层析分开两个异构体，效率非常低。
Becht等(Synthesis，2003，18，2805-2810)利用硼酸对双键的加成反应，合成出R-诺普利兰，但使用了昂贵的Rh催化剂，使得这条路线的成本太高，不利于大规模制备。Paraskar等(Tetra.Lett.，2006，62，4907-4916)报道了Co催化下的不对称关环反应，合成出R-诺普利兰。但该路线中使用了危险的叠氮化钠，以及昂贵的钯和钴催化剂，使得该路线并无工业化价值。
Peter Hynes等(Org.Lett.，2008，10，1389-1391)报道了一条新的R-诺普利兰的合成路线：
手性配体：
该路线是迄今为止，较有工业化前景的路线，步骤较短，各步反应均容易放大。但该反应使用的上述手性配体合成难度较大，且难以回收，影响了路线的可行性。
David等(J.Am.Chem.Soc.2002，124，13097-13105)用类似的路线，使用了不同的手性配体，在Mg(OTf)2催化下，立体选择性的合成出R-诺普利兰.
手性配体：
综上所述，近几十年来，虽然已经有很多关于R-诺普利兰的合成报道，但都存在难以工业化的不利因素，
发明内容
本发明的一个目的是提供一种R-诺普利兰合成方法，以异香兰醛为起始原料，经过环戊基化，加成反应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等六步反应立体选择性地合成出R构型诺普利兰。
在此六步反应中，不对称Michael加成反应的中间体产率将决定R构型诺普利兰终产物的对映异构体的量，与产率直接相关。
合成路线如下所示：
中间体3的合成方法参考(Org.Lett.，2008，10，1389-1391)。环戊基化反应是异香兰醛在碳酸钾存在下与环戊基溴在丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中进行。加成反应在醋酸铵的存在下，于醋酸和甲苯的混合溶剂中与硝基甲烷反应。
不对称Michael加成反应在反应溶剂中，在反应温度下加入中间体3和1，2-二羧基类化合物，再加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物，直至反应完全。反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醇之一种或几种，其用量为反应底物重量的5-100倍，优选为10-50倍；1，2-二羧基类化合物选自于：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二异丁酯和丙二酸二苄酯之一种或几种，其用量为中间体3的0.5-3倍摩尔量，优选为1-2倍摩尔量；手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物，其用量为中间体3的0.1％-30％摩尔量，优选为0.5-20％摩尔量；反应温度为-20-50度，优选为0-25度。
在不对称Michael加成反应中，使用的手性催化剂具有如下结构：
其英文化学名为：
Nickel(II)-bis[(S,S)-N，N’-dibenzylcyclohexane-1，2-diamine]Br2
中文化学名：溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物
该手性催化剂的合成方法见J.Am.Chem.Soc.2007，129，11583-11592，具体如下所示，
还原关环反应以硼氢化钠和六水合氯化镍作为还原剂，反应在乙醇中进行。脱羧反应以氢氧化锂或氢氧化钠作为碱，反应在四氢呋喃或甲醇，乙醇与水的混合溶剂中进行，反应完成后用将pH调至1，用二氯甲烷或二氯乙烷萃取，减压脱除溶剂后得脱羧反应产物。将脱羧反应产物在甲苯或二甲苯等高沸点溶剂中加热，得目标产物(R)-诺普利兰。
本发明实现的有益效果：
本发明R型诺普利兰的合成方法，以异香兰醛为起始原料，经过环戊基化，加成反应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等六步反应立体选择性地合成出R型诺普利兰。本发明的合成方法，尤其不对称Michael加成反应，具有产率高，反应条件温和，后处理简便，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的其规模不受实施例的限制。
实施例
环戊基化反应 3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛的合成
先将DMF(400ml)加入到装备有温度计和回流冷凝管的三口瓶(1L)中，在室温下将异香兰醛(50g，0.33mol)和环戊基溴(63.9g，0.43mol)加入至反应体系，再加入碳酸钾(68.3g，0.5mol)。此悬浮体系在油浴中加热至回流，此时内温约100℃，反应过夜。反应体系冷却至室温后，倾入到200ml水中，加入EA(3×200ml)进行萃取，合并有机相后，水洗(2×200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤脱除溶剂得68.0g的褐色油状物68.0g(产率：94％)。本步产物无需纯化即可进行下步反应。核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δH9.79(s，1H，CHO)，7.38(dd，J＝8.1，1.7，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝1.7，1H，Ar-H)，6.92(d，J＝8.1，1H，Ar-H)，4.85-4.76(m，1H，OCH(CH2)4)，3.88(s，3H，Ar-OCH3)，2.11-1.70(m，6H，cyclopentyl-H)，1.65-1.50(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(CI+)221(90％，MH+).波谱分析数据证明化合物2为目标化合物。
加成反应 (E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的合成
步骤：将400ml醋酸加入至装备有温度计和回流冷凝管的三口反应瓶中，依次加入3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛(68g，0.31mol)，醋酸铵(40.6g，0.53mol)和硝基甲烷(94.6g，1.55mol)，反应体系加热至90℃回流，反应过夜。反应体系冷却至室温，滴加入水直至无黄褐色固体析出为止，再搅拌反应1小时后，抽滤，用水漂洗后，抽干得黄褐色固体产物366.0g (产率：92％)。熔点138-140oC(lit.134-136oC[2])；核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)δH 7.95(d，J＝13.6，1H，-CH＝CHNO2)，7.50(d，J＝13.6，1H，-CH＝CHNO2)，7.14(dd，J＝8.3，1.8，1H，Ar-H)，7.01(br d，J＝1.8，1H，Ar-H)，6.89(d，J＝8.3，1H，Ar-H)，4.79(td，J＝9.0，3.0，1H，-OCH(CH2)4)，3.90(s，3H，Ar-OCH3)，2.00-1.80(m，6H，cyclopentyl-H)，1.70-1.60(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(ES+)286(100％，MNa+)。理化和波谱分析数据证明化合物3为目标化合物。
不对称Michael加成反应(R)-二乙基2-(1-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)马来酸的合成
实施例1
步骤：向100ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(60ml)，然后依次将(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，0.043mol)和丙二酸二乙酯(8.3g，0.052mol)加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物(0.19mg，0.2mmol)，0度下反应6小时。减压脱除溶剂得14.5g白色固体(产率：85.29％)。熔点94-96℃；核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)δH 6.78(d，J＝8.0，1H，Ar-H)，6.74-6.70(m，2H，Ar-H)，4.87(dd，J＝13.0，5.2，1H，CHAHB-NO2)，4.82(dd，J＝13.0，9.0，1H，CHAHB-NO2)，4.73(app.qd，J＝9.3，3.0，1H，OCH(CH2)2)，4.15(app.dt，J＝9.0，5.2，1H，Ar-*CH)，3.84(d，J＝9.0，1H，CH-*C)，3.80(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，1.97-1.88(m，2 H，cyclopentyl-H)，1.87-1.76(m，4H，cyclopentyl-H)，1.65-1.56(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(CI+)413(100％，MNH4+)。旋光度[α]D30-9.4(c 1.15，CHCl3，＞99％ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
对照例A
步骤：向250ml三口烧瓶中，加入甲苯(100ml)，然后依次将(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，0.043mol)和丙二酸二甲酯(11.35g，0.086mol)加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物(3.827g，4.3mmol)，15度下反应4小时。减压脱除溶剂成固体，加水打浆后，抽滤，得灰白色固体。用无水乙醇重新溶解后，减压脱除溶剂，得17.3g白色絮状固体(产率：92％)。熔点94-96℃；核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)δH 6.78(d，J＝8.0，1H，Ar-H)，6.74-6.70(m，2H，Ar-H)，4.87(dd，J＝13.0，5.2，1H，CHAHB-NO2)，4.82(dd，J＝13.0，9.0，1H，CHAHB-NO2)，4.73(app.qd，J＝9.3，3.0，1H，OCH(CH2)2)，4.15(app.dt，J＝9.0，5.2，1H，Ar-*CH)，3.84(d，J＝9.0，1H，CH-*C)，3.80(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，1.97-1.88(m，2H，cyclopentyl-H)，1.87-1.76(m，4H，cyclopentyl-H)，1.65-1.56(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(CI+)413(100％，MNH4+)。旋光度[α]D30-9.4(c 1.15，CHCl3，＞99％ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
对照例B
步骤：向500ml三口烧瓶中，加入乙酸乙酯(300ml)，然后依次将(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，0.043mol)和丙二酸二苄酯(12.21g，0.043mol)加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物(1.91g，2mmol)，25度下反应3小时。减压脱除溶剂成固体，加水打浆后，抽滤，得灰白色固体。用无水乙醇重新溶解后，减压脱除溶剂，得12g白色絮状固体(产率：81％)。熔点94-96℃；核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)δH 6.78(d，J＝8.0，1H，Ar-H)，6.74-6.70(m，2H，Ar-H)，4.87(dd，J＝13.0，5.2，1H，CHAHB-NO2)，4.82(dd，J＝13.0，9.0，1H，CHAHB-NO2)，4.73(app.qd，J＝9.3，3.0，1H，OCH(CH2)2)，4.15(app.dt，J＝9.0，5.2，1H，Ar-*CH)，3.84(d，J＝9.0，1H，CH-*C)，3.80(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，1.97-1.88(m，2H，cyclopentyl-H)，1.87-1.76(m，4H，cyclopentyl-H)，1.65-1.56(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(CI+)413(100％，MNH4+).旋光度[α]D30-9.4(c 1.15，CHCl3，＞99％ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
比较可见，本发明所用的不对称Michael加成反应的反应条件能使反应过程更温和，后处理更为简便，从事使更为成本低廉。
还原关环反应(3S，4R)-乙基4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧杂哌啶-3-羧酸的合成
步骤：将(3S，4R)二乙基2-(1-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)马来酸(5g，12.6mmol)和六水合氯化镍(3g，12.6mmol)溶于100ml无水乙醇。体系以冰盐浴冷却，当反应体系温度温度降到0℃后，分批加入硼氢化钠(5.3g，139mmol)时，体系放热明显，并有大量气泡产生，需小心控制加料速度。加入完成后，体系在0℃下继续反应2小时。向反应体系内加入约100ml的饱和NaHCO3后，用EA(100ml×3)进行萃取，合并有机相，用水洗(100ml×2)有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得固体4.1g(产率：97.62％)。核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δH 7.66(br s，1H，NH)，6.82-6.70(m，3H，Ar-H)，4.77-4.68(br m，1H，Ar-*CH)，4.20(q，J＝7.1，2H，OCH2CH3)，3.99(dd，J＝18.0，8.6，1H，CHAHB-NH)，3.82-3.70(m，4H，Ar-OCH3and CHAHB-NH)，3.49(d，J＝9.8，1H，CH-*C)，3.37(t，J＝9.0，1H，OCH(CH2)2)，1.95-1.70(m，6H，cyclopentyl-H)，1.65-1.50(m，2H，cyclopentyl-H)，1.24(t，J＝7.1，3H，OCH2CH3)；质谱m/z(CI+)348(100％，MH+).手性高效液相色谱分析条件：安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-H column(250*4.6mm i.d.)，流动相为正己烷∶异丙醇(90∶10)，检测波长210nm，进样量1微升，柱温28度，流速1.0ml/min。RT＝16.24min。理化和波谱分析数据证明化合物5为目标化合物。
脱羧反应和关环反应
步骤1：将乙基4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧杂哌啶-3-羧酸(2g，6mmol)溶于THF(100ml)中，加入LiOH饱和溶液将pH调至14，室温搅拌2小时后，再用1N HCl溶液将pH调至1，继续搅拌30分钟；用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，用水洗(50ml×2)有机相，用无水硫酸钠干燥后，再减压脱除溶剂。将上述浓缩样加入50ml甲苯，回流过夜。将反应体系直接减压脱除溶剂得黄色固体，即为(R)-诺普利兰1.3g(产率：76.74％).熔点129-132℃；核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)δH 7.22(br s，1H，NH)，6.80(d，J＝8.5，1H，Ar-H)，6.77-6.73(m，2H，Ar-H)，4.74(m，1H，OCH(CH2)2)，3.80(s，3H，Ar-OCH3)，3.73(app.t，J＝8.9，1H，CHAHB-NH)，3.63-3.54(m，1H，Ar-*CH)，3.36(dd，J＝9.4，7.7，1H，CHAHB-NH)，2.68(dd，J＝16.9，8.9，1H，CHAHBCO)，2.45(dd，J＝16.9，8.9，1H，CHAHBCO)，1.95-1.74(m，6H，cyclopentyl-H)，1.65-1.52(m，2H，cyclopentyl-H)；质谱m/z(CI+)276(100％，MH+).[HRMS(ES+)：MNH4+，；旋光度[α]D25-31.0(c 1.05，MeOH，＞99％ee)。手性高效液相色谱分析条件：安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-Hcolumn(250*4.6mm i.d.)，流动相为正己烷∶异丙醇(90∶10)，检测波长210nm，进样量1微升，柱温28度，流速1.0ml/min。主峰保留时间RT＝10.22min。.理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物R构型诺普利兰。
Claims (10)
1.一种R型诺普利兰的合成方法，其特征是以异香兰醛为起始原料，依次经过环戊基化、加成反应、不对称Michael加成反应、还原关环反应、脱羧反应和环合反应六步制得。
2.根据权利要求1所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应方法为：先在溶剂中加入中间体(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯和1，2-二羧基类化合物，再加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物，直至反应完全。
3.根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应的反应温度为-20-50度。
4.根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应的反应温度为0-25度。
5.根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是不对称Michael加成反应的溶剂选自于四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和乙醇之一种或几种。
6.根据权利要求5所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溶剂的用量为反应底物重量的5-100倍。
7.根据权利要求5所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溶剂的用量为反应底物重量的10-50倍。
8.根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物选自于丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二异丁酯和丙二酸二苄酯之一种或几种。
9.根据权利要求8所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物用量为中间体(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的0.5-3倍摩尔量。
9.根据权利要求8所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物用量为中间体(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的1-2倍摩尔量。
10.根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N’-二苄基环己基-1，2-二胺]配合物的用量为中间体(E)-2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的0.1％-30％摩尔量。
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-
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