CN105175276A - 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，采用氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过缩合、氨解反应“一锅煮”合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物，在合适的溶剂下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反应路线短、拆分剂循环利用，避免了有毒致癌试剂氯仿的使用，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害，一次拆分收率高达85%。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工生产领域，确切地说是一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法。
背景技术
(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是是由美国辉瑞公司研制开发的r-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂普瑞巴林的关键中间体，普瑞巴林已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。
(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸目前有报道的生产方法有：
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的生产工艺，采用国内常用的氰乙酰胺和异戊醛为原料，反应流程短，收率高；在合成过程中避免了有毒试剂氯仿的使用；创造性的选用葡萄糖衍生物为拆分剂，提高了反应收率；提供了一种原料、试剂易得，合成路线短、简单易行、成本低廉、对环境无危害的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的：
一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：采用氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过缩合、氨解反应一锅煮合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分剂，在拆分溶剂作用下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分剂指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分剂优选葡辛胺。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述的拆分溶剂为体积比为0.5～2:5的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比优选1.2:5。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.2～3.0。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比优选0.65。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：氰乙酰胺和异戊醛的质量比为1.8-2.2:1。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：
(1)合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流20小时，冷却至室温，用甲苯提取，提取液减压浓缩甲苯至干，然后加入90ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时，减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚，搅拌溶解；降温到20℃，加入由44克25％的氨水+77克的水配制而成的氨水，滴毕，慢慢升温到50-60℃，保温一个小时，结束，降温到室温，分层，用由12毫升25％氨水加20毫升水配制而成的氨水洗涤甲基叔丁基醚层三次；合并水层，降温到0-10℃，用浓盐酸慢慢调pH＝1-2；结束后降温到0-5℃，搅拌1小时，复测PH＝1-2过滤，干燥；
(2)合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中，保持20-25℃搅拌5分钟；101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中；加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时，使循环反应完全，冷却至5-10℃，过滤，用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液加25％氨水100ml，在55-60℃保温1小时；降温分层，水层用浓盐酸中和至PH＝1-2，降温至0-5℃，过滤，用乙酸乙酯分两次洗涤，干燥得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
在本发明中采用氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过缩合、氨解反应“一锅煮”合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物，在合适的溶剂下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反应路线短、拆分剂循环利用，避免了有毒致癌试剂氯仿的使用，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害，一次拆分收率85％，其化学反应方程式如下：
上述方法在合成过程中，缩合、氨解反应采用“一锅煮”工艺，提高了生产效率，拆分剂为葡萄糖衍生物指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种，本发明优选葡辛胺；拆分溶剂为乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比为0.5～2:5，本发明优选比例为1.2:5。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：本发明以氰乙酰胺为原料合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，总收率达到54％，超过现有文献报道的收率；拆分溶剂选用乙酸乙酯和乙二醇单甲醚，比文献报道的氯仿毒性小且易于工业化生产，替代了高致毒致畸的原料氯仿，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害；在拆分合成中创造性的选用葡萄糖衍生物为拆分剂，提高了反应收率至85％。
本发明反应路线短、拆分剂循环利用，避免了有毒致癌试剂氯仿的使用，不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害，一次拆分收率85％。
具体实施方式
本发明可以通过以下具体步骤来实现：
第一步反应：合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(1)
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流20小时，冷却至室温，用甲苯(500ml×2)提取，提取液减压浓缩甲苯至干，然后加入90ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时。减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚，搅拌溶解。降温到20℃，加入10％的氨水(44克25％的氨水+77克的水)滴毕，慢慢升温到50-60℃，保温一个小时。毕，降温到室温，分层，用10％氨水(12毫升25％氨水+20毫升水)洗涤甲基叔丁基醚层三次。合并水层，降温到0-10℃，用浓盐酸慢慢中和1-2，用去浓盐酸50毫升左右。毕降温到0-5℃，搅拌1小时，复测PH＝1-2。过滤得粗品65克左右，干燥得43-45克精制(用体积为4倍的乙酸乙酯加热溶解，过滤毕，降温到0-5℃，搅拌一小时。过滤得类白色干品为35克左右，熔点在106-108℃。
第二步反应：合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(2)
取100g3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中，保持20-25℃搅拌5分钟。101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中。加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时，使循环反应完全。冷却至5-10℃，过滤，用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液加25％氨水100ml，在55-60℃保温1小时。降温分层，水层用浓盐酸中和至PH＝1-2，降温至0-5℃，过滤用200ml乙酸乙酯分两次洗涤，干燥得85g(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。熔点128-133℃，[a]D＝-0.5(C＝2CH3OH)，本步收率是85％。
Claims (9)
1.一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：采用氰乙酰胺和异戊醛为原料，通过缩合、氨解反应一锅煮合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸，然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分剂，在拆分溶剂作用下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分剂指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述葡萄糖衍生物拆分剂优选葡辛胺。
4.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述的拆分溶剂为体积比为0.5～2:5的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：所述的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比优选1.2:5。
6.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.2～3.0。
7.根据权利要求6所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比优选0.65。
8.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：氰乙酰胺和异戊醛的质量比为1.8-2.2:1。
9.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：
（1）合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时，减压浓缩至干，剩余物加入盐酸回流20小时，冷却至室温，用甲苯提取，提取液减压浓缩甲苯至干，然后加入90ml醋酐投入反应瓶里，回流反应3小时，减压蒸馏，冷却，加入甲基叔丁基醚，搅拌溶解；降温到20℃，加入由44克25%的氨水+77克的水配制而成的氨水，滴毕，慢慢升温到50-60℃，保温一个小时，结束，降温到室温，分层，用由12毫升25%氨水加20毫升水配制而成的氨水洗涤甲基叔丁基醚层三次；合并水层，降温到0-10℃，用浓盐酸慢慢调pH=1-2；结束后降温到0-5℃，搅拌1小时，复测PH=1-2过滤，干燥；
（2）合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中，保持20-25℃搅拌5分钟；101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中；加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时，使循环反应完全，冷却至5-10℃，过滤，用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液加25%氨水100ml，在55-60℃保温1小时；降温分层，水层用浓盐酸中和至PH=1-2，降温至0-5℃，过滤，用乙酸乙酯分两次洗涤，干燥得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
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