CN113735732A - 一种高纯度r-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸的精制方法，属于有机合成及精制技术领域。本发明方法以(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与R‑苯乙胺成盐，制得R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸苯乙胺盐；再经水中溶解、酸化制得R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸粗品；最后通过乙酸乙酯和水混合精制得到高纯度R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸产品，其e.e.值不低于99.5％。本发明R‑(‑)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸精制方法比其它精制方法得到的产品纯度更高，且工艺稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成及精制技术领域，具体涉及一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法。
背景技术
R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是由美国辉瑞公司研制开发的r-氨基丁酸(GABA)受体拈抗剂普瑞巴林的关键中间体。普瑞巴林已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的辅助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，不良反应史小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。
现有文献中，R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是通过(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸进行一系列反应合成得到粗品。在R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品精制过程中，使用乙醇、乙酸乙酯等纯有机溶剂作为精制溶剂时，所获得产品手性值偏低(98％左右)，且产品外观呈粉末状，不便于干燥及包装；其中，当使用纯乙酸乙酯作为精制溶剂时，其倍率需≥6倍(相当于R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品的投入量)才可溶清，结晶获得的产品呈粉末状难烘干，包装室粉尘大，工作环境差。
发明内容
针对现有技术制备的R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸纯度不够、手性单体纯度低的问题，本发明提供了一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法。
本发明具体是通过如下技术方案实现的：
一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，包括以步骤：
S1、将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品与乙酸乙酯、水混合，升温至60-65℃溶解；
S2、S1所得溶液降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤；
S3、S2所得滤渣经过乙酸乙酯淋洗得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥即得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
进一步地，所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品的制备方法为：
1)取(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、氯仿、无水乙醇混合，升温至55℃溶清后加入R-苯乙胺，冷却至32±1℃，过滤得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品；
2)将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品加水升温至65℃溶解，静置分层，取水层于常压下蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下；
3)调节步骤2)所得物pH至1-2，冷却至25℃，保温结晶1小时以上，抽滤、水淋，得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品；
具体反应式如下：
进一步地，步骤1)中所述(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、氯仿、无水乙醇和R-苯乙胺的质量比为100：2235：67：65。
进一步地，步骤2)所述水的添加量为步骤1)所述(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸质量的1.87倍。
进一步地，步骤3)所述pH通过滴加盐酸调节。
进一步地，S1所述乙酸乙酯的添加质量为所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品的1.5-2.5倍。
进一步地，S1所述水的添加质量为所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品的0.35-0.52倍。
现有技术在R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品精制过程中常使用乙醇、乙酸乙酯等纯有机溶剂作为精制溶剂，所得产品手性值偏低，且产品外观呈粉末状不利于干燥、包装，本发明人研究发现，使用一定比例的乙酸乙酯和水混合精制，得到的产品手性纯度高且外观呈颗粒状。本发明人实验发现，乙酸乙酯过多或过少均会影响产率，因此本发明乙酸乙酯的添加量优选为R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品重量的1.5-2.5倍；而水在混合精制过程中含量偏高或偏低均会影响乙酸乙酯的回收率，造成废水COD增大，故本发明混合精制过程中水的添加量优选为R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品重量的0.35-0.52倍。
将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品升温溶解后降温、保温结晶，结晶温度偏高会降低产品质量，温度偏低则会降低产率，结合本发明精制工艺体系，本发明结晶温度取10-15℃，此温度下保温1小时以上充分结晶、过滤得到滤渣经过乙酸乙酯淋洗得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品。
进一步地，以消旋体(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸投入量计，所述高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸收率为30％-36％。
进一步地，S3所得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸其纯度不低于99.5％。
进一步地，S3所得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸其e.e.值不低于99.5％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了抗癫痫药物普瑞巴林中间体R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制纯化方法。该方法以(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与R-苯乙胺成盐，制得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐；再经水中溶解、酸化制得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品；最后通过乙酸乙酯和水混合精制得到颗粒状高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸产品，其e.e.值不低于99.5％；本发明R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸精制方法比其它精制方法得到的产品纯度更高，且工艺稳定性好。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
1、投入100g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、2235g氯仿、67g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g R-苯乙胺，冷却到32±1℃，过滤，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品。将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品，187g水，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，静置分层，水层常压蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下，滴加47g盐酸至pH为1-2，然后冷却到25℃，保温结晶1小时以上，抽滤，水淋洗，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品43g(折干38.2g，纯度94％，e.e.值97.2％)。
2、将所得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品43g、90g乙酸乙酯、20g水，加入反应瓶中，升温至60-65℃溶解，然后降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤，乙酸乙酯淋洗，得颗粒状R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥得35g高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其纯度99.9％，e.e.值99.89％。
实施例2
1、投入100g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、2235g氯仿、67g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g R-苯乙胺，冷却到32±1℃，过滤，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品。将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品，187g水，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，静置分层，水层常压蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下，滴加47g盐酸至pH为1-2，然后冷却到25℃，保温结晶1小时以上，抽滤，水淋洗，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品41g(折干37.4g，纯度95.2％，e.e.值97.6％)。
2、将所得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品41g、90g乙酸乙酯、20g水，加入反应瓶中，升温至60-65℃溶解，然后降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤，乙酸乙酯淋洗，得颗粒状R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥得34g高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其纯度99.9％，e.e.值99.92％。
对比例1
1、投入100g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、2235g氯仿、67g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g R-苯乙胺，冷却到32±1℃，过滤，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品。将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品，187g水，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，静置分层，水层常压蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下，滴加47g盐酸至pH为1-2，然后冷却到25℃，保温结晶1小时以上，抽滤，水淋洗，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品45g(折干38.6g，纯度95.3％，e.e.值97.7％)。
2、将所得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品45g、90g无水乙醇，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，然后降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤，乙醇淋洗，得粉末状R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥得32.6gR-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其纯度99.2％，e.e.值98.3％。
对比例2
1、投入100g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、2235g氯仿、67g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g R-苯乙胺，冷却到32±1℃，过滤，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品。将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品，187g水，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，静置分层，水层常压蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下，滴加47g盐酸至pH为1-2，然后冷却到25℃，保温结晶1小时以上，抽滤，水淋洗，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品42g(折干37.0g，纯度95.6％，ee值97.8％)。
2、将所得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品42g、90g无水乙醇，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，然后降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤，乙醇淋洗，得粉末状R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥得33.1gR-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其纯度99.3％，e.e.值98.7％。
对比例3
1、投入100g(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、2235g氯仿、67g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g R-苯乙胺，冷却到32±1℃，过滤，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品。将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品，187g水，加入反应瓶中，升温至65℃溶解，静置分层，水层常压蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下，滴加47g盐酸至pH为1-2，然后冷却到25℃，保温结晶1小时以上，抽滤，水淋洗，得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品43g(折干38.1g，纯度95.1％，e.e.值97.5％)。
2、取R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品45g、270mL乙酸乙酯，加入反应瓶中，升温至60-65℃溶解，然后降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤，乙酸乙酯淋洗，得粉末状R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥得30.0g R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其纯度98.9％，e.e.值97.9％。
综上，根据实施例1、2所得R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸所制产品数据可知，本发明乙酸乙酯、水混合精制方法所得产品纯度、手性值高，且利于干燥、包装，将其比较对比例1、2所得产品可知，仅使用乙醇作为精制溶剂所得产品纯度、手性值均降低，且产品呈粉末状，不利于干燥、包装；对比实施例1与对比例3可知，仅使用纯乙酸乙酯作为精制溶剂时，其溶解所需乙酸乙酯用量数倍增加，且所得产品纯度、手性值均较差。
以上所描述的实施例仅为本发明优选实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，包括以步骤：
S1、将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品与乙酸乙酯、水混合，升温至60-65℃溶解；
S2、S1所得溶液降温至10-15℃，保温结晶1小时以上，过滤；
S3、S2所得滤渣经过乙酸乙酯淋洗得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸湿品，干燥即得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
2.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，S1所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品的制备方法为：
1)取(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸、氯仿、无水乙醇混合，升温至55℃溶清后加入R-苯乙胺，冷却至32±1℃，过滤得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品；
2)将R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸苯乙胺盐湿品加水升温至65℃溶解，静置分层，取水层于常压下蒸馏至72℃，然后降温至40℃以下；
3)调节步骤2)所得物pH至1-2，冷却至25℃，保温结晶1小时以上，抽滤、水淋，得到R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品；
具体反应式如下：
3.根据权利要求2所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，步骤2)所述水的添加量为步骤1)所述(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸质量的1.87倍。
4.根据权利要求2所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，步骤3)所述pH通过滴加盐酸调节。
5.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，S1所述乙酸乙酯的添加质量为所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品的1.5-2.5倍。
6.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，S1所述水的添加质量为所述R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗湿品的0.35-0.52倍。
7.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，以消旋体(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸投入量计，所述高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸收率为30％-36％。
8.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，S3所得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸其纯度不低于99.5％。
9.根据权利要求1所述一种高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的精制方法，其特征在于，S3所得高纯度R-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸其e.e.值不低于99.5％。
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