CN104496832A

CN104496832A - 一种普瑞巴林的合成方法

Info

Publication number: CN104496832A
Application number: CN201410675675.6A
Authority: CN
Inventors: 亚罗米尔·托曼; 姚成志; 陈为人; 刘雄; 丁世雄; 鲍继胜; 支浩西; 廖腾火生
Original assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2014-11-21
Publication date: 2015-04-08

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的合成方法，该合成方法以异戊醛和氰乙酸烷基酯为起始原料，依次经过缩合反应、迈克尔加成反应、水解反应和环酰胺化反应等步骤获得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后再经过拆分和霍夫曼消去得到普瑞巴林。该合成方法的最大改进在于水解反应和环酰胺化反应在近临界水条件下进行，既避免了催化剂的加入，同时又提高了反应的收率，并且可以将流动反应器应用于该反应，从而获得更好的反应效果。

Description

一种普瑞巴林的合成方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种普瑞巴林及其中间体的合成方法。

背景技术

普瑞巴林的化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其结构如式(Ⅰ)所示，是上个世纪九十年代初期发现的一种用于治疗癫痫、神经性疼痛、焦虑和社交恐惧症的GABA(γ-氨基丁酸)类似物型药物。较新的研究表明其对某些慢性疼痛的具有较好的疗效，同时也被发现可以作为抗痉挛剂使用。

有很多文献报道了关于该化合物的制备方法，在专利WO 9640617中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法先使异戊醛和氰乙酸乙酯发生缩合反应，得到的缩合中间体再与氰化钾反应、水解、还原和拆分后得到普瑞巴林。然而氰化钾的高毒性导致该方法在应用上存在着缺点。该制备方法的反应路线如下：

该方法随后被改进，采用酶进行拆分并且实现了工业化，然而该方法只适合于非常大量的生产。

专利WO 9638405公开了另外一条用于合成普瑞巴林的路线，该路线以异戊醛为原料，通过缩合、加成、脱羧基、水解反应得到3-异丁基戊二酸，然后3-异丁基戊二酸继续进行环化、氨解反应得到普瑞巴林中间体6。该路线的缺点是需要先进行环化酸酐化(使用醋酸酐)，然后转化为环化酰胺再进行水解开环，该操作由于使用的醋酸酐作为起始原料，导致了产率下降进而增加了成本。终产物需要通过拆分和降解反应得到。该路线中，由于缩合和加成反应在50℃以上进行，容易发生更多的副反应。该专利中所报道的水解反应的时间为将近100h，而我们的实验表明该时间仍然不够。此外，该拆分过程所使用的氯仿是一个众所周知的致癌溶剂。该过程的详细过程还可以参见Org Proc Res Dev,1999,第26页和Org Proc ResDev，2009,第812页。该路线用反应式表示如下：

此后，出现了很多的合成普瑞巴林的路线，并且有一些在不同的国家中实现了工业应用。最近的例子参见论文Org.Proc.Res.Devel.2014,第109页。

公开号为CN 102964263A和CN 101987826A两篇中国专利申请都采用氰基乙酰胺代替丙二酸二烷基酯或者氰乙酸酯先与异戊醛进行反应，并随后进行迈克尔加成反应。该方法所得收率高，但实际上已经被前面提到的方法所公开。

Organic Process research and development 2009，第812页公开了一种制备方法，该制备方法在所需要的对映体被分离出来后，消旋母液被进一步的回收利用。

发明内容

本发明提供了一种普瑞巴林的合成方法，该合成方法避免了剧毒的试剂的使用和酸催化剂的使用，同时反应收率高，成本低。

一种普瑞巴林的合成方法，包括如下步骤：

(1)异戊醛和氰乙酸烷基酯在0～30℃发生缩合反应，生成2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯，然后所述2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯原位进行迈克尔加成反应得到2-氰基-4烷氧羰基-3-异丁基戊二酸二烷基酯，然后在相同的反应条件下进一步转化成3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺(记为D)；

其中，所述的氰乙酸烷基酯的结构如式(Ⅱ)所示：

所述的丙二酸二烷基酯的结构如式(Ⅲ)所示：

式(Ⅱ)或(Ⅲ)中，R₁和R₂独立地选自烷基；优选为C₁～C₆烷基，进一步优选为甲基或者乙基；

(2)步骤(1)得到的3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺在近临界水中进行水解反应，得到3-异丁基戊二酸和3-异丁基戊二酰亚胺的混合物；

所述水解反应不需要催化剂的催化；

(3)步骤(2)得到的混合物与酰胺化试剂在近临界水中进行环酰胺化反应，得到3-异丁基戊二酰亚胺，3-异丁基戊二酰亚胺再在碱性条件下开环形成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

(4)使用R(+)-1-苯乙胺对3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸进行拆分，得到R(+)-1-苯乙胺的盐，从R(+)-1-苯乙胺的盐中得到R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的粗产物；

(5)对拆分后的母液中的S(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸进行消旋化，得到消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

(6)将步骤(4)得到的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的粗产物用乙酸乙酯和水处理得到纯的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

(7)步骤(6)得到的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与霍夫曼试剂反应得到所述的普瑞巴林。

反应式如下：

在步骤(1)的缩合反应中，异戊醛与氰乙酸乙酯(或者氰乙酰胺)在二级胺类催化剂的作用下进行反应。我们发现，反应产物中还包含着异戊醛的自身缩合产物，由于该产物也属醛类，会与氰乙酸乙酯反应形成更高摩尔分子量的产物，但该产物不会对工艺产生影响，在后续工艺中可被除去。在现有技术中报道了移除该化合物需要用到其他溶剂，但我们通过实验发现此处不需要使用溶剂。

步骤(1)的反应过程如下式所示(以R₁和R₂为乙基为例)：

步骤(1)的缩合反应中，目标中间体是A，在后一步反应中，中间体A与丙二酸二乙酯通过迈克尔加成反应进行进一步的缩合，该步骤也是在碱的催化下进行，所用的碱为本领域技术人员所熟知的普通碱，得到的产物为C。但是在反应体系中还发现了另外一个副产物，其结构确认为B，这是由于在第一步中过量的氰乙酸乙酯会与中间体A反应形成副产物B，但是由于后续步骤是水解和脱羧，中间体B和C给出同样的产物，因此不需要从反应体系中除去副产物B。

步骤(1)中，作为优选，所述的缩合反应在无溶剂的条件下进行；

所述的缩合反应以哌啶作为催化剂，哌啶与异戊醛的摩尔比为0.005～0.05：1；进一步优选为0.01：1。

在涉及到迈克尔加成反应的现有文献中，最优的催化剂是二正丙胺，而且用量相对底物一般为化学量甚至过量，本发明中有所不同，步骤(1)中，作为优选，2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯的反应在无溶剂条件下进行，该反应所用的催化剂为DBU(其化学名为：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，DBU与2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯的摩尔比为0.05～0.15：1，优选为0.1：1。使用催化量的更强的有机碱DBU，可以获得更好的反应结果。

通过对步骤(1)的迈克尔加成反应的反应混合物进行研究，我们又惊奇地发现生成的物质与之前文献所公开的中间体不同，通过LCMS高分辨质谱发现，缩合产物在与丙烯酸二乙酯反应后体系中并不存在现有文献中所公开的B和C，反应体系中的主要组分为D，D为普瑞巴林生产过程中一种新的中间体。同前文所述的类似，该中间体经过步骤(2)的水解后产物也为现有技术相同的目标产物，但是其合成路线的基础已经有所不同。

D的结构如下：

此时，步骤(1)和步骤(2)的反应式如下：

步骤(2)为水解和脱羧，文献中使用的是沸腾状态下的盐酸并且需要非常长的时间来进行水解(72小时)，此外，我们的实验发现即使超过该时间，该过程仍然不能进行完全，LCMS显示有一定量的水解和脱羧中间体，但是酯和酰胺仍然存在。我们尝试使用乙酸/水/HCl或者硫酸来增加反应条件的强度，但是结果并没有改善很多。同时，碱性条件水解也不够有效。

但是我们发现了令人惊奇的事实：不需要任何的碱或者酸，在更高的温度下的仅仅使用水就足以使水解反应发生，该温度基本上接近于超临界条件。如果使用高压设备和200～300℃的温度，在短时间内就能以高产率获得纯度很高的产物。反应时间与反应温度密切相关，范围在2-10h内。水的用量不具有关键性的影响，通过具体操作进行增减，优选的用量为比有机原料水解所需的水量略多。

作为优选，步骤(2)的水解反应中，近临界水和3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺的重量比为1:1-7:1；进一步优选为1.5:1-3:1；

近临界水的温度为200～350℃，优选为250～270℃，反应时间为2-20小时，反应时间的长短取决于近临界水的温度。

作为优选，步骤(2)的水解反应在微型反应器(实际上为微型反应釜系统)中进行，在流动反应器中容易达到高温与高压条件。

作为优选，步骤(3)中，混合物中的3-异丁基戊二酸与酰胺化试剂的摩尔比为1:1-5，优选为1:1-1:2；

所述酰胺化试剂选自氨水、氨气、尿素、碳酸铵、重碳酸铵或醋酸铵，优选为氨气；

所述近临界水的温度在150～280℃之间，优选为170-190℃之间。

步骤(3)的可以采用如下方式进行操作：

在步骤(2)的加压水解完成之后，其反应液进入到流动反应器的冷却区，在此处将加入氨水、碳酸铵、尿素或者醋酸铵等酰胺化试剂与之混合，然后进入指定温度范围的加热区继续反应，整个过程都是在一定压力条件下进行的。

步骤(3)的反应完成之后，可以直接在该反应器中得到3-异丁基戊二酸的单酰胺化物，不需要分出中间体进行纯化步骤。该操作的另外一个的好处是节省了原材料,因为在现有的工艺中，需要先用乙酸酐制备环状酸酐，然后使用氨水进行开环。

由于水解和环酰胺化反应需要在相对长的时间维持非常高的温度，在流动反应器中进行反应具有很大的优势。毛细管反应器、微反应器等能够简单且安全地获得高压，传质过程比较优越，并且与传统的反应器相比能够使用更高的温度，在经典的反应器中，高体积的反应器有着压力限制或者非常高的价格。本发明中，迈克尔加成、水解和氨化反应能够独立地操作进行，也可以串联起来的流体反应器中进行。采用流体条件有如下好处：在迈克尔加成反应中，能使用更高的温度，反应非常快并且产率更高；在水解步骤，能使用320～350℃代替250～270℃(可能主要由于压力原因难以将常规反应器加热到更高的温度)，能够获得短得多的反应时间并且保证完全水解，此时产率更好；氨化反应是类似的，其中温度为200～220度，反应时间优选为20分钟。

作为优选，从步骤(1)的迈克尔加成反应至步骤(3)的环酰胺化反应，都在串联或者独立的流动反应器中进行，优选在微反应器中进行。

步骤(4)中，对于手性拆分，我们发现最优溶剂是乙酸乙酯，可以代替致癌的氯仿。作为优选，步骤(4)中，拆分产物R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸时，所使用的溶剂为乙酸乙酯和水。

步骤(5)中，消旋不需要任何催化剂和溶剂，作为优选，步骤(5)中，消旋化的温度为50～150℃，优选为100-120℃的熔融状态下进行，此温度足够使不需要的异构体消旋化并且经过处理后进行循环利用。

步骤(4)中得到的R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品纯度不能满足下一步工艺需要，需要对其进行进一步的提纯操作。作为优选，步骤(6)中，在纯化R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸时，所用的溶剂为乙酸乙酯和水；

R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、乙酸乙酯和水的重量为1:1～5:0.5～2，优选为1:3:0.6；

温度为0～80℃，优选为50℃。

作为优选，步骤(7)中，所述的霍夫曼试剂选自NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、次氯酸钠或次溴酸钠。该方法可以采用现有技术中的标准方法。

作为优选，步骤(3)中的酰胺化反应在压力下进行，之前的步骤按照前面所述的方法进行。

本发明还提供了一种普瑞巴林的合成方法，步骤(1)中，与异戊醛反应的试剂由氰乙酸乙酯替换为丙二酸二乙酯，其他操作不变。

本发明还提供了另外一种普瑞巴林的合成方法，步骤(1)中，氰乙酸烷基酯和/或丙二酸二烷基酯替换为氰乙酰胺，其他操作不变。此时，在异戊醛和氰乙酰胺反应后，直接使用水进行加压水解和氨化，同样第一步没有酸酐形成。

本发明与现有技术(CN 102964263A和CN 101987826A)的另外一个不同是：本申请中步骤(1)中的两步使用了不同的化学试剂，而现有技术中两步都使用氰乙酸乙酯作为C-酸。在现有技术中，得到的是如上面化学式所示的丙二酸二乙酯中间体B。但是，在乙醇形成的质子体系中，使用氨水时得到另外一种中间体E(JCHS 1927,1954,JCHS 1931,1216,JCHS1932,1047)。但是由于所有的三种中间体(B，E和F)都能在高温下被水水解，因此，不影响最终的结果。

同现有技术相比，本发明水解和环酰胺化反应都能在近临界水的条件下进行，反应的转化率高，反应时间短；同时，可以采用流动反应器实现上述反应，反应操作更加安全。

附图说明

图1为实施例6的流动反应过程的示意图。

具体实施方式

实施例1-5

第一步：制备(±)-3-(氨甲酰甲基)–5-甲基-己酸(6)

向1000ml烧瓶中加入110g氰乙酸乙酯，1mL哌啶，搅拌至均匀分布。缓慢滴加异戊醛86g,在20-30℃搅拌6-10h。滴加完成后，当TLC显示反应合格后，加入164g丙二酸二乙酯，加入10g DBU后在室温下搅拌2小时。LCMS显示主要的[M-H]^-离子峰为258.1250，化学式为C₁₂H₂₀NO₅。然后350mL水加入到该有机相中，再转移到1000mL高压釜中，加热到98-102℃，保持该温度并排空5分钟然后封上高压釜，继续加热到260℃并在该温度下保持8小时，冷却到40℃以下，然后将氨水(1.5当量)倾入到该体系中。再加热至180℃，并在该温度下保持2小时。冷却反应混合物至40℃以下，然后将物料转移至普通的烧瓶中，在60℃时分批加入氢氧化钠(8％，1.5当量)，然后在60～65℃反应三小时，TLC显示反应完全。加入100mL甲苯然后冷却至室温进行分液，在室温下滴加80～90mL稀盐酸至pH3.0～4.0，此时固体结晶出来。在室温下搅拌2小时后过滤，干燥得到目标产物6，理论收率65％。

第二步：(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备(a)以及相应对映异构体转化为(±)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸后回收利用(b)

(a)在室温下向1000mL带有回流冷凝器的烧瓶中加入250g的中间产物6，然后加入200毫升乙酸乙酯，100mL水。加热到45～50℃，保温0.5小时，然后加入100g R-(+)-苯基乙胺，缓慢冷却到5～10℃并保温2小时。过滤，滤饼用100mL冰醋酸洗涤，然后将其加入装有300g8％的氢氧化钠水溶液的1000mL烧瓶中，并保持温度在20-25℃。搅拌至固体溶解并用甲苯(2*100ml)萃取，滴加50mL浓盐酸调节水相的pH至3-4，在20-25℃搅拌1-2小时，过滤得到粗产物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸8。将该粗产物转移至500mL烧瓶，加入200mL乙酸乙酯并且加热到55～65℃直到溶解。在10-20℃保温2小时后过滤产物，在35～40℃温度下对滤饼进行减压干燥得到纯化后的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸8，性状为白色粉末状固体，手性HPLC≥99.0％,m.p.130-133℃，理论产率35～45％。

(b)拆分过程得到的母液转移到1000mL烧瓶中，通过在20-25℃滴加50mL盐酸调节pH至3-4，然后在该温度下搅拌1-2小时并且过滤获得S型异构体湿品，该S型异构体加热到115度至熔融状态，TLC监测。冷却至50-60℃，然后加入300mL8％氢氧化钠水溶液调节pH至12以上。在60～65℃搅拌1～3小时然后再调pH至3～4使用50mL盐酸。冷却至室温，搅拌1-2小时，过滤，在35～40温度减压条件下干燥，得到中间体(±)-3-(氨甲酰甲基)–5-甲基-己酸(6)。收率约为40％(实施例中的收率应该写成具体的值)。

第三步：普瑞巴林的制备(实施例1的操作过程)

在500ml烧瓶中置入250mL水，和55g(5equiv)氢氧化钠，搅拌溶解至澄清，冷却至-5～0℃，然后45g(1.26equiv)N-氯代丁二酰亚胺在0℃下分批加入。在0℃以下分批加入50g(0.274mol)的R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(8)，然后保持温度在0～10℃条件下反应3-10小时(取样TLC检测反应进程)，TLC显示反应完全后，继续在25℃反应12小时。滴加60mL浓盐酸调节pH至5.0-5.5，在2-3小时内缓慢冷却至0-5度，然后搅拌1小时后，过滤得到白色固体。得到的固体中加入75mL水和75mL异丙醇浸软，在室温下搅拌1小时，冷却至0-5℃，然后冷却至0-5℃搅拌1小时，过滤得到产品。在40度减压条件下干燥得到34g粗的普瑞巴林，HPLC保留时间与标准品一致，具体纯度和收率见表1。

表1实施例1～5的第三步的结果

实施例

产率(％)

纯度(％)

条件

1	80	97.4	见操作过程
				2	78	96.9	改变底物和试剂的加料顺序
3	79	97.1	KOH代替NaOH，用量为4当量
				4	79	96.8	使用1.3当量.NCS
5	68	96.1	使用1.25equiv NaOCl并且反应在48-52℃进行

实施例6：步骤1在流动反应器下反应

烧瓶中加入110g氰乙酸乙酯(1.03mol)，1mL哌啶(作为催化剂)，搅拌至均匀分布。缓慢滴加异戊醛86g(1mol)，滴加温度为20度，滴加时间为30分钟，然后在20-30度搅拌6-10小时直至TLC显示反应结束。该反应混合物作为流体A按比例地泵入第一个SS毛细管反应器的T型混合器，同时由164g(1,02mol)丙二酸二乙酯和10gDBU(作为催化剂)构成的流体B按比例进入该T型混合器。反应器的长度与流体泵入速度相关，控制反应液于70℃反应12分钟。得到的反应流体继续进入第二个T-混合器，该T-混合器中同时按比例地泵入流体C(350mL90℃的热水)，然后在接下来的毛细管反应器中控温为340℃，流过时间为10分钟。得到的反应流体继续进入一段短的回路冷却至100℃后，再进入第三个T-混合器，同时往该混合器中按比例地泵入150g(1,5mol)28％的氨水作为流体D，在接下来的毛细管反应器中保温220℃反应10分钟。最后流体再冷却至20℃，通过背压阀以250bar的压力离开反应系统进入贮液器。当所有的组分通过反应系统(所有的反应流体必须在相同的时间泵入反应体系)，累积的反应混合物通过滴加750ml 8％的氢氧化钠水溶液在60℃进行碱化，然后保持在该温度3～4小时至TLC显示反应结束。通过冷却和用100mL甲苯洗涤除去中性组分然后水相用85mL盐酸酸化至pH3.5。在20℃搅拌2h分离出固体，用少量的冷水洗涤然后真空干燥至50℃得到130.9g(收率70％)的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，HPLC纯度99.5％。具体流程参见图1，后续的步骤(2)和(3)与实施例1相同。

实施例7：步骤1使用氰乙酰胺

烧瓶中加入(0.22mol)185g氰乙酰胺，500mL水和5gDMF，冷却至5-15℃，86g(0.1mol)3-甲基丁醛加入后进行搅拌。在5-15℃反应8小时后冷却，反应混合物进入高压釜进行加热，后续步骤与实施例1的第一步相同。收率为88％。

实施例8：步骤1仅仅使用氰乙酸乙酯

(A)不使用溶剂

操作与实施例1的步骤1相同，不同之处在于将丙二酸二乙酯替换为氰乙酸乙酯，反应摩尔比不变。反应时间在迈克尔加成步骤相同，但是温度为55～60℃。后续步骤相同，收率67％。

(B)在乙醇中反应以氨水作为催化剂(中间体E)

3-甲基丁醛86g(1mol)，226g氰乙酸乙酯(2mol)和980g 95％乙醇采用98g氨水进行饱和(控制温度为-5～0℃搅拌12小时)，然后再在0℃左右冷却24小时，最后在室温下搅拌48小时。用浓盐酸酸化至pH2～3，然后搅拌30分钟，过滤，洗涤，干燥得到产品。收率92％。

中间体E的部分水解(中间体F的制备)：

在78～82℃中，3小时内将231g从上一步得到的物料分批加入到739.2g 88％的硫酸中。搅拌3小时然后将该反应液倾入10倍量的冰水中继续搅拌30分钟，过滤收集沉淀物，滤饼用水洗涤，然后干燥得到产物，收率90％，取1g产物采用稀硫酸水解、分离后得到的样品，经检测与异丁基戊二酸的标准品的HPLC保留时间一致。

Claims

1.一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)异戊醛和氰乙酸烷基酯在0～30℃发生缩合反应，生成2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯，然后所述2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯原位进行迈克尔加成反应得到2-氰基-4-烷氧羰基-3-异丁基戊二酸二烷基酯，然后在相同的反应条件下进一步转化成3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺；其中，所述的氰乙酸烷基酯的结构如式(Ⅱ)所示：

所述的丙二酸二烷基酯的结构如式(Ⅲ)所示：

式(Ⅱ)或(Ⅲ)中，R₁和R₂独立地选自烷基；

所述水解反应不需要加入催化剂；

(3)步骤(2)得到的混合物与酰胺化试剂在近临界水中进行环酰胺化反应得到3-异丁基戊二酰亚胺，3-异丁基戊二酰亚胺再在碱性条件下开环形成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

(4)使用R-(+)-1-苯乙胺对3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸氨甲酰甲基进行拆分，得到R(+)-1-苯乙胺盐，从R-(+)-1-苯乙胺盐中得到R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的粗产物；

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缩合反应在无溶剂的条件下进行；

所述的缩合反应以哌啶作为催化剂，哌啶与异戊醛的摩尔比为0.005～0.05：1。

3.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯的反应在无溶剂条件下进行，该反应所用的催化剂为DBU，DBU与2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯的摩尔比为0.05～0.15：1。

4.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(2)的水解反应中，近临界水和3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺的重量比为1:1-7:1；

近临界水的温度为200～350℃，反应时间为2-20小时。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(2)的水解反应在微型反应器中进行。

6.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，混合物中的3-异丁基戊二酸与酰胺化试剂的摩尔比为1:1-5；

所述酰胺化试剂选自氨水、氨气、尿素、碳酸铵、重碳酸铵或醋酸铵；

所述近临界水的温度在150～280℃之间。

7.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应在连续式反应体系中进行。

8.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，从步骤(1)的迈克尔加成反应至步骤(3)的环酰胺化反应，都在串联的连续式反应器中进行或者各自独立的进行。

9.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，拆分产物R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸时，所使用的溶剂为乙酸乙酯和水。

10.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，加热消旋化的温度为50～150℃，所述加热消旋化不需要添加催化剂。

11.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，在纯化R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸时，所用的溶剂为乙酸乙酯和水；

R(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、乙酸乙酯和水的质量比为1:1～5:0.5～2；

温度为0～80℃。

12.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，所述的霍夫曼试剂选自NBS、NCS、次氯酸钠或次溴酸钠。

13.根据权利要求1～12任一项所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，与异戊醛反应的试剂由氰乙酸烷基酯替换为丙二酸二烷基酯。

14.根据权利要求1～12任一项所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，氰乙酸烷基酯和/或丙二酸二烷基酯替换为氰乙酰胺。

15.根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的酰胺化反应在加压条件下进行。