CN114249687A - 3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，属于有机合成技术领域。本发明合成工艺将异戊醛滴加在氰乙酰胺中，在碱的催化作用下，发生Knoevenagel缩合和Michael加成反应，酸化重结晶后得到4‑异丁基‑2,6‑二氧代哌啶‑3,5‑二甲腈，将所得4‑异丁基‑2,6‑二氧代哌啶‑3,5‑二甲腈水解脱羧、蒸馏脱水、高温氨解得到3‑异丁基戊二酰亚胺。本发明通过控制反应历程，合成过程中基本不产生副产物2,6‑二氰基‑3‑异丁基戊二酰胺，解决了反应体系粘稠、固液分离困难的问题，提高了最终产物3‑异丁基戊二酰亚胺的收率和纯度；同时根据物料的理化性质，将有机相与水层分层，轻易便可回收硫酸铵副产物，极大减少了含氨氮废水的排放。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺。
背景技术
普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，用于治疗神经性疼痛、局部发作性癫痫和焦虑症。作为新型精神病治疗药物，普瑞巴林具有起效快、副作用小等优点，具有广阔的市场开发前景。
3-异丁基戊二酰亚胺常作为普瑞巴林的起始原料，而对于3-异丁基戊二酰亚胺，现有技术中常见的合成路线有：
路线一
路线二
将上述路线制得的3-异丁基戊二酸再经如下步骤，制得3-异丁基戊二酰亚胺：
上述两条合成路线都需要先制备3-异丁基二酸中间体，再使用尿素或氨水进行氨解得到目标产物3-异丁基戊二酰亚胺。发明人在实现本发明实施例的过程中，发现背景技术中至少存在以下缺陷：
首先，使用尿素或氨水等作为亚胺基团的来源会产生高氨氮的废水，增加了后续处理的难度；其次，采用异戊醛与氰乙酰胺反应制备4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈时，容易生成副产物2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺：
副产物2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺会使得反应体系粘稠，导致固液分离困难；再者，水解脱羧步骤后产生大量的硫酸铵废水，由于前期缩合和加成步骤的水未分离，造成该废水需要经过蒸发除去大量水后，才能进一步去除硫酸铵副产物，其能耗大，最终目标产物3-异丁基戊二酰亚胺的产率和纯度均不尽人意。
有鉴于此，研制一种能够克服反应体系粘稠、含氨氮废水排放少并且可以直接获得目标产物3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺就成了热门课题。
发明内容
本发明提供了一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺。本发明通过调整加料顺序、控制反应温度和搅拌速度，解决了制备4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈过程中因副产物2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺而导致反应体系粘稠的问题；本发明利用原料氰乙酰胺中的氮源，
通过控制反应历程，直接获得目标产物3-异丁基戊二酰亚胺，合成路线如下：
本发明具体是通过如下技术方案实现的：
一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，包括如下步骤：
1)Knoevenagel缩合与Michael加成反应：在容器中加入氰乙酰胺和水，降温加入碱，缓慢搅拌并控制温度在9-12℃，然后滴加异戊醛并保温反应4-8h；
2)酸化、重结晶：向步骤1)保温反应结束后的反应体系中滴加硫酸调节pH，升温溶清再降温结晶，过滤分离得到4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品；
3)水解脱羧：将步骤2)所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品分次加入至52％硫酸水溶液，升温至100-110℃回流8-16h，回流结束后继续升温并保温反应2-4h；
4)分层结晶：待步骤3)反应结束将体系温度降至85-95℃，静置分层，取上层有机相降温结晶，过滤分离得到3-异丁基戊二酰亚胺。
进一步地，步骤1)所述碱可以是NaOH、KOH、TEA、哌啶、哌嗪、二正丙胺中任意一种。
本发明将异戊醛通过滴加的方式加入，其目的是为了释缓放热，以免产生过多的2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺副产物导致反应体系粘稠；滴加过程中将温度控制在9-12℃同样是为了控制副反应。
进一步地，步骤2)滴加硫酸调节pH小于等于1。
进一步地，步骤2)所述溶清温度为70-80℃。
进一步地，步骤2)所述结晶温度为20-30℃。
向滴加异戊醛保温反应后的体系中滴加硫酸调节pH小于等于1使得反应体系呈酸性，从而能够重结晶得到中间体4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈。将溶清温度控制在70-80℃是为了避免发生进一步的水解反应生成四羧酸物。
进一步地，步骤3)回流结束后再升温保温反应的温度为130-140℃。
回流结束后再升温至130-140℃保温反应的目的是为了使环合反应更加彻底，以提高目标产品的转化率。
进一步地，步骤4)静置分层后的下层酸水层降温至0-10℃即可回收硫酸铵盐。
进一步地，步骤4)上层有机相降温结晶具体操作为：取分层后上层有机相先降温至30-60℃，然后加入有机溶剂和水，再降温至0-10℃结晶。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明通过将异戊醛滴加温度控制在9-12℃从而降低副产物2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺的生成，解决了反应体系粘稠、固液分离困难的问题，进一步提高了最终目标产物3-异丁基戊二酰亚胺的收率和纯度；本发明合成工艺不需分离或提纯3-异丁基二酸中间体，能够直接制备目标产物3-异丁基戊二酰亚胺。
2.本发明在水解脱羧回流步骤后再升温至130-140℃保温反应，使得环合反应更加彻底，进一步提高了目标产物的转化率。
3.本发明利用原料氰乙酰胺中的氮源，无需使用尿素、氨水等，同时根据物料的理化性质，将有机相与水层分层，轻易便可回收硫酸铵副产物，极大减少了含氨氮废水的排放。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
1.在反应瓶中依次加入氰乙酰胺(100g，1.19mol)和350mL水，搅拌下降温至15℃，加入KOH(1.6g，0.0286mol)，继续降温至10℃左右。控制搅速105rpm，滴加异戊醛(51g，0.59mol)，滴加过程控温9-12℃。滴毕，保温反应5小时。保温结束，加入适量浓硫酸调pH≤1，然后升温至76℃溶清，再降温至23℃结晶，过滤，得到细砂状式4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品156g。
2.在另一反应瓶中预配制好52％硫酸溶液(250g浓硫酸+220g水)，搅拌下，分次加入上述所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品，控制内温不超过70℃；加毕，缓慢升温至105℃回流反应8小时。回流结束，改为蒸馏脱水，至内温达到134℃时，保温反应2小时。降温至88℃，静置分层，下层水层降温至0-10℃回收硫酸铵盐，上层有机相继续降温至60℃，加入250mL甲苯和100mL水，降温至7℃结晶，过滤，依次经甲苯和水洗涤，得到类白色絮状式3-异丁基戊二酰亚胺湿品，于55℃干燥，得干品90.2g(摩尔收率90.5％，HPLC纯度99.6％，mp：136-139℃)。
实施例2
1.在反应瓶中依次加入氰乙酰胺(100g，1.19mol)和400mL水，搅拌下降温至14℃，加入KOH(1.7g，0.030mol)，继续降温至10℃左右。控制搅速115rpm，滴加异戊醛(48g，0.56mol)，滴加过程控温9-11℃。滴毕，保温反应6小时。保温结束，加入适量浓硫酸调pH≤1，然后升温至77℃溶清，再降温至26℃结晶，过滤，得到细砂状式4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品142g。
2.在另一反应瓶中预配制好52％硫酸溶液(250g浓硫酸+220g水)，搅拌下，分次加入上述所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品，控制内温不超过70℃；加毕，缓慢升温至104℃回流反应8小时。回流结束，改为蒸馏脱水，至内温达到135℃时，保温反应2小时。降温至85℃，静置分层，下层水层降温至0-10℃回收硫酸铵盐，上层有机相继续降温至60℃，加入250mL甲苯和100mL水，降温至4℃结晶，过滤，依次经甲苯和水洗涤，得到类白色絮状式3-异丁基戊二酰亚胺湿品，于56℃干燥，得干品84.8g(摩尔收率85.1％，HPLC纯度99.7％，mp：136-139℃)。
实施例3
1.在反应瓶中依次加入氰乙酰胺(100g，1.19mol)和350mL水，搅拌下降温至15℃，加入KOH(1.6g，0.0286mol)，继续降温至10℃左右。控制搅速115rpm，滴加异戊醛(48g，0.56mol)，滴加过程控温11-12℃。滴毕，保温反应5.5小时。保温结束，加入适量浓硫酸调pH≤1，然后升温至78℃溶清，再降温至24℃结晶，过滤，得到细砂状式4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品149g。
2.在另一反应瓶中预配制好52％硫酸溶液(250g浓硫酸+220g水)，搅拌下，分次加入上述所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品，控制内温不超过70℃；加毕，缓慢升温至107℃回流反应12小时。回流结束，改为蒸馏脱水，至内温达到136℃时，保温反应2小时。降温至87℃，静置分层，下层水层降温至0-10℃回收硫酸铵盐，上层有机相继续降温至60℃，加入250mL甲苯和100mL水，降温至6℃结晶，过滤，依次经甲苯和水洗涤，得到类白色絮状式3-异丁基戊二酰亚胺湿品，于54℃干燥，得干品87.4g(摩尔收率87.7％，HPLC纯度99.54％，mp：136-139℃)。
对比例1
1.在反应瓶中依次加入氰乙酰胺(100g，1.19mol)和400mL水，搅拌下降温至15℃，加入KOH(1.7g，0.030mol)，继续降温至10℃左右。控制搅速115rpm，滴加异戊醛(51g，0.59mol)，滴加过程控温15-20℃。滴毕(滴加过程中发现物料先变稀，再逐渐混浊，并伴有粘稠状)，待保温反应6小时，得到料液呈粘结块状。加入适量浓硫酸调pH≤1，然后升温至75℃溶清，再降温至24℃结晶，过滤，得到细砂状式4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品102g。
2.在另一反应瓶中预配制好52％硫酸溶液(250g浓硫酸+220g水)，搅拌下，分次加入上述所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品，控制内温不超过70℃；加毕，缓慢升温至106℃回流反应8小时。回流结束，改为蒸馏脱水，至内温达到134℃时，保温反应2小时。降温至89℃，静置分层，下层水层降温至0-10℃回收硫酸铵盐，上层有机相继续降温至60℃，加入250mL甲苯和100mL水，降温至7℃结晶，过滤，依次经甲苯和水洗涤，得到类白色絮状式3-异丁基戊二酰亚胺湿品，于55℃干燥，得干品56.9g(摩尔收率57.1％，HPLC纯度98.3％，mp：136-139℃)。
对比例2
1.在反应瓶中依次加入氰乙酰胺(100g，1.19mol)和350mL水，搅拌下降温至15℃，加入KOH(1.6g，0.0268mol)，继续降温至10℃左右。控制搅速125rpm，滴加异戊醛(51g，0.59mol)，滴加过程控温9-12℃。滴毕，保温反应7小时。保温结束，加入适量浓硫酸调pH≤1，然后升温至75℃溶清，再降温至25℃结晶，过滤，得到细砂状式4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品148g。
2.在另一反应瓶中预配制好52％硫酸溶液(250g浓硫酸+220g水)，搅拌下，分次加入上述所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品，控制内温不超过70℃；加毕，缓慢升温至104℃回流反应12小时。回流结束，改为蒸馏脱水，至内温达到126℃时，保温反应2小时。降温至86℃，静置分层，下层水层降温至0-10℃回收硫酸铵盐，上层有机相继续降温至60℃，加入250mL甲苯和100mL水，降温至5℃结晶，过滤，依次经甲苯和水洗涤，得到类白色絮状式3-异丁基戊二酰亚胺湿品，于53℃干燥，得干品64.0g(摩尔收率64.2％，HPLC纯度98.6％，mp：136-139℃)。
由上述实施例1-3所得3-异丁基戊二酰亚胺数据可知，本发明工艺方法能够显著提高所得3-异丁基戊二酰亚胺的收率及纯度。对比实施例1-3及对比例1所得3-异丁基戊二酰亚胺数据可知，提高异戊醛滴加过程中温度导致反应体系变得粘稠，这是因为该温度下副产物2,6-二氰基-3-异丁基戊二酰胺的生成量增加，最终对比例1得到的3-异丁基戊二酰亚胺收率大幅度降低，纯度也明显下降。对比实施例1-3及对比例2所得3-异丁基戊二酰亚胺数据可知，小幅度降低回流后升温保温反应温度同样造成所得3-异丁基戊二酰亚胺收率降低，这是因为调整温度后，对比例2中环合反应不彻底，从而影响了3-异丁基戊二酰亚胺收率。
以上所描述的实施例仅为本发明优选实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1)Knoevenagel缩合与Michael加成反应：在容器中加入氰乙酰胺和水，降温加入碱，缓慢搅拌并控制温度在9-12℃，然后滴加异戊醛并保温反应4-8h；
2)酸化、重结晶：向步骤1)保温反应结束后的反应体系中滴加硫酸调节pH，升温溶清再降温结晶，过滤分离得到4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品；
3)水解脱羧：将步骤2)所得4-异丁基-2,6-二氧代哌啶-3,5-二甲腈湿品分次加入至52％硫酸水溶液，升温至100-110℃回流8-16h，回流结束后继续升温并保温反应2-4h；
4)分层结晶：待步骤3)反应结束将体系温度降至85-95℃，静置分层，取上层有机相降温结晶，过滤分离得到3-异丁基戊二酰亚胺。
2.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤1)所述碱可以是NaOH、KOH、TEA、哌啶、哌嗪、二正丙胺中任意一种。
3.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤2)滴加硫酸调节pH小于等于1。
4.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤2)所述溶清温度为70-80℃。
5.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤2)所述结晶温度为20-30℃。
6.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤3)回流结束后再升温保温反应的温度为130-140℃。
7.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤4)静置分层后的下层酸水层降温至0-10℃即可回收硫酸铵盐。
8.根据权利要求1所述一种3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺，其特征在于，步骤4)上层有机相降温结晶具体操作为：取分层后上层有机相先降温至30-60℃，然后加入有机溶剂和水，再降温至0-10℃结晶。
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