CN102898320A - (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抗癫痫药普瑞巴林中间体(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法。该方法以(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与(S)-(-)-1-苯乙胺成盐，析出不需要的S型手型异构体盐，过滤后滤液浓缩，溶解于水中，使用酸反应，制得e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸；再通过精制得到得到e.e.值为98~99.5%的3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸产品。本发明手性单体纯度高，反应温度宽，便于操作，宜于工业化生产。本发明还提供了制备消旋物(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸方法，消旋体可以再作为原料使用，减少了原料的损耗，并有利于环保，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物，具体涉及药物中间体的制备，尤其涉及抗癫痫药普瑞巴林手性中间体(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术
癫痫（epilepsy，俗称羊癫疯）是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。而癫痫发作（epilepticseizure）是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象。由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，癫痫有多种多样的表现，多为运动感觉神经或自主神经的伴有或不伴有意识或警觉程度的变化。据有关资料表明，目前全球有5000多万癫痫病患者，平均每100人就有1人为癫痫病患者，平均每10万人口中，每年有20~70例癫痫病患者发病，且各年龄组之间的发病率差异较大，儿童最高，15~65岁的人降低，老年人再次升高。根据大量实验资料可证明，γ-氨基丁酸（GABA）和L-谷氨酸是脑部神经活动中两种重要的神经传递介质，其中GABA是脑内主要的抑制性递质，而谷氨酸则是脑内主要的兴奋性递质，这两种传递介质浓度的不平衡时是导致神经痉挛的原因。研究表明，癫痫病患者脊髓液中的GABA浓度低于正常水平，当癫痫发生时，脑部的GABA水平低于一定的极限水平，因此，临床上认为控制GABA的代谢可以控制癫痫病情。由于GABA很难通过血脑屏障，因此不能直接向病人注射GABA，只有开发一系列亲脂性的GABA前体化合物，在体内产生GABA才能解决补充GABA的问题。
普瑞巴林，(3S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，
是由美国辉瑞公司研制开发的γ氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的癫痫治疗药物。与加巴喷丁(gabapentin)比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的新一代产品，市场前景广阔。
普瑞巴林的典型合成方法之一，是使用(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的消旋体通过手性拆分和霍夫曼重排来制得。
但是，该方法在手性拆分时使用大量溶剂，并且操作困难，还会产生大量的旋光异构体。
使用下述合成方法可以重新消旋化，但是收率较低，反应时间长，产生废水多，导致了原材料的浪费以及环境的污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计方法简便，手性单体纯度高的(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的消旋体的手性拆分方法，以及拆分后的旋光异构体重新消旋化的方法。
本发明提供了抗癫痫药普瑞巴林中间体(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法。
该方法包括下列步骤：
（1）以(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与(S)-(-)-1-苯乙胺反应后，冷却后加入(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，继续冷却，析出(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐，过滤除去；滤液减压浓缩至干，加入水、活性炭，搅拌脱色后过滤，滤液用酸调节PH后，冷却到0~5℃，制得e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸粗制品；
（2）精制：得到的e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸加入溶剂，升温60℃溶清，冷却，加入(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，继续冷却保温，得到e.e.值为98~99.5%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸精制品。
本发明方法步骤（1）所述溶剂为C1-C5的醇类溶剂，优选无水乙醇；卤代烃为二氯甲烷或氯仿，优选氯仿；二者比例为15:1-50:1，优选37:1。所述所述析出(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐的初始析晶温度为30~50℃，优选为45℃；充分析晶温度为10~30℃,优选为25℃。所述酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸或磷酸，优选为盐酸。酸调节PH为1-1.5，优选为1.5。
步骤（2）所述溶剂为醇或酯或二者的混合物，醇与酯的体积比为3-1：1-5；优选为醇，醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为乙醇，更优选为无水乙醇；升温溶清的温度为55℃~60℃；初始析晶温度为30~50℃，优选为45℃；充分析晶温度为0~20℃,优选为5~10℃。酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，优选为乙酸乙酯。
本发明的另一目的是提供了制备原料(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的消旋物的方法，该方法以下列反应式所示：
（1）(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一单一手性旋光体使用氨基化合物催化反应，脱水环合制备4-异丁基-2,6-哌啶酮；
（2）4-异丁基-2,6-哌啶酮使用碱水解生成(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸盐，再通过酸调节生成(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
所述步骤（1）(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一单一手性旋光体与氨基化合物的摩尔比为1:1-5：1，优选为10:3；所述氨基化合物选自氯化铵、尿素、碳酸氢铵、氨水或碳酸铵优选为尿素；本步骤反应在有溶剂或为无溶剂的熔融状态下进行，优选为无溶剂的熔融状态；在使用溶剂的情况下，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为90~180℃，优选为160~180℃；反应时间为1~36小时，优选为1小时。
步骤（1）所述(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸系指e.e.值低于80~99.5%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或含有1~99%消旋体的(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸；所述单一手性旋光体是指(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸手性单体。
步骤（2）所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；优选为氢氧化钠；碱用量为4-异丁基-2,6-哌啶酮的0.8至1.2倍重量，优选为0.85倍重量；反应温度为5~50℃，优选为10~15℃；酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸或磷酸，优选为盐酸；酸调节PH为1~2，优选为1。
本发明使用上述方法消旋化后收率得到了大幅提高，反应周期得到了缩短，废水排放量也大幅减少，降低了(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的生产成本。
本发明还提供了将e.e.值低于80~99.5%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或含有1~99%消旋体的(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或(3S)手性异构体重新消旋化，得到(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体方法。该方法简单方便，收率高，消旋体可以再作为原料使用，减少了原料的损耗，并有利于环保。
本发明通过去除先成盐的手性异构体来获得拆分效果，与现有技术相比较，手性单体纯度高，反应温度宽，便于操作，宜于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例意在举例说明而非限制本发明。
实施例1：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备
投入100g(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体（实施例6制得）、2500g氯仿、67.5g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g(S)-(-)-1-苯乙胺。冷却到45℃加入0.1g(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，冷却到25℃，抽滤，得(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐120g，另外备用。滤液减压浓缩干，加入400g水、2g活性炭，搅拌脱色后抽滤。滤液用盐酸调节PH=1.5后冷却到0~5℃，抽滤，60℃烘干，得50g e.e.值90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
实施例2：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的精制
45g e.e.值90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸（实施例1制得）和100g无水乙醇，升温60℃溶清，冷却至45℃加入0.1g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，冷却5~10℃保温2小时，抽滤，烘干，得到35g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸，e.e.值99.5%。
实施例3：4-异丁基-2,6-哌啶酮的制备
(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸（实施例1制得）200g、尿素60g，升温至160~180℃，保温1小时。冷却，80℃时加入60℃热水400g，冷却到0~5℃，抽滤，得4-异丁基-2,6-哌啶酮250g。
经检测确认本产品为4-异丁基-2,6-哌啶酮。mp 136~138.3℃[文献(Belsain数据库)：138~138.5℃]。MS(ESI)：168.9(M+H)。
实施例4：(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体的制备
水400g和氢氧化钠40g搅拌溶清，降温到5~15℃加入4-异丁基-2,6-哌啶酮（实施例4制得）200g，在10~15℃保温反应4小时。反应结束滴加浓盐酸调PH=1，调毕冷却到0~5℃，抽滤。滤饼加乙酸乙酯540g，加热升至40~50℃溶清，热滤。滤液冷却到-5~0℃，抽滤，60℃烘干，得(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体146g。
经检测确认本产品为(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体。mpl06.5~l08.3℃，MS(ESI)：160．0(M+H+)。
实施例5：(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备
(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐（实施例1制得）100g、400g水，搅拌溶解后，用盐酸调节PH=1.5后冷却到0~5℃，抽滤，烘干，得55g(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
经检测确认本产品为(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。mpl30.8~l32.1℃，MS(ESI)：160．0(M+H+)。
本发明人为了达到目的，对本发明进行了技术方案的设计，以下仅列举几个相关的结果不好的试验实例，来进一步说明上述本发明选择的技术方案有突出的实质性特点和显著的进步。
实施例6：4-异丁基-2,6-哌啶酮的制备
投入e.e.值80%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸（实施例1制得）10g、纯化水20g，升温到回流，保温36小时。冷却到0~5℃，抽滤，得4-异丁基-2,6-哌啶酮4.0g。
结果说明本例技术方案在增加水量后，缩合生成的4-异丁基-2,6-哌啶酮产量低,。
实施例7：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备
投入100g(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体（实施例6制得）、2500g氯仿、135g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g(S)-(-)-1-苯乙胺。冷却到30℃加入0.1g(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，慢慢冷却到25℃，抽滤，得(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐85g。滤液减压浓缩干，加入400g水、2g活性炭，搅拌脱色后抽滤。滤液用盐酸调节PH=1.5后冷却到0~5℃，抽滤，烘干，得45g e.e.值83%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
结果说明本例技术方案在使用的无水乙醇量增加后，拆分得到的苯乙胺盐量少，产物e.e.值明显低。
实施例8：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备
投入25g(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体（实施例6制得）、400g二氯甲烷、30g无水乙醇，升温至40℃溶清，加入17g(S)-(-)-1-苯乙胺。冷却到15℃加入0.1g(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，慢慢冷却到10℃，抽滤，得(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐15g。滤液减压浓缩干，加入100g水、0.5g活性炭，搅拌脱色后抽滤。滤液用盐酸调节PH=1.5后冷却到0~5℃，抽滤，60℃烘干，得9g e.e.值70%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
结果说明本例技术方案使用二氯甲烷作为拆分溶剂，拆分效果差，并且收率低。
实施例9：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的精制
投入40g e.e.值90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸和200g乙酸乙酯，升温到50℃，保温30分钟，冷却至45℃加0.1g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，慢慢冷却。5~10℃保温，抽滤，60℃烘干，得到33g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸，e.e.值95%。
结果说明本例技术方案使用乙酸乙酯作为精制溶剂，精制效果比用无水乙醇差，e.e.值低，收率低。
实施例10：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备
投入100g(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体（实施例6制得）、2500g氯仿、67.5g无水乙醇，升温至55℃溶清，加入65g(S)-(-)-1-苯乙胺。冷却到45℃加入0.1g(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，冷却到25℃，抽滤，得(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐100g，另外备用。滤液减压浓缩干，加入400g水、2g活性炭，搅拌脱色后抽滤。滤液用盐酸调节PH=1后冷却到0~5℃，抽滤，60℃烘干，得40g e.e.值90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
结果说明本例技术方案，当酸调节至PH=1，收率低。
实施例11：(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的精制
45g e.e.值90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸（实施例1制得）和100g无水乙醇，升温60℃溶清，冷却至45℃加入0.1g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，冷却15~20℃保温2小时，抽滤，烘干，得到25g(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸，e.e.值99.5%。
结果说明本例技术方案酸调节充分析晶时的温度为15~20℃，收率低。
Claims (10)
1.(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
（1）以(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋体为原料，在醇与卤代烃的混合溶剂中与(S)-(-)-1-苯乙胺反应后，冷却后加入(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，继续冷却，析出(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐，过滤除去；滤液减压浓缩至干，加入水、活性炭，搅拌脱色后过滤，滤液用酸调节PH后，冷却到0~5℃，制得e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸粗品；
（2）精制：得到的e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸粗品加入溶剂，升温60℃溶清，冷却，加入(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶种，继续冷却保温，得到e.e.值为98~99.5%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述溶剂为C1-C5的醇类溶剂；卤代烃为二氯甲烷或氯仿，优选氯仿；二者比例为15:1-50：1；所述析出(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐的初始析晶温度为30~50℃；充分析晶温度为10~30℃；所述酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸或磷酸；酸调节PH为1-1.5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述溶剂为无水乙醇，卤代烃为氯仿，二者比例为37:1；所述析出(3S)-(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺盐的初始析晶温度为45℃，充分析晶温度为25℃；酸为盐酸，酸调节PH为1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述溶剂为醇或酯或二者的混合物，醇与酯的体积比为3-1：1-5；醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为乙醇，更优选为无水乙醇；升温溶清的温度为55℃~60℃；初始析晶温度为30~50℃；充分析晶温度为0~20℃；酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述溶剂为醇；升温溶清的温度为55℃；初始析晶温度为45℃；充分析晶温度为5~10℃；酯为乙酸乙酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述溶剂为乙醇或无水乙醇。
7.一种制备原料(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的消旋物的方法，其特征在于，该方法以下列反应式所示：
包括下列步骤：
（1）(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一单一手性旋光体，使用氨基化合物催化反应，脱水环合制备4-异丁基-2,6-哌啶酮；
（2）4-异丁基-2,6-哌啶酮使用碱水解生成(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸盐，再通过酸调节生成(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一单一手性旋光体与氨基化合物的摩尔比为1:1到5:1；所述氨基化合物选自氯化铵、尿素、碳酸氢铵、氨水或碳酸铵；反应在有溶剂或为无溶剂的熔融状态下进行；在使用溶剂的情况下，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为90~180℃；反应时间为1~36小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一单一手性旋光体与氨基化合物的摩尔比为10:3；所述氨基化合物为尿素；反应在无溶剂的熔融状态下进行；反应温度为160~180℃；反应时间为1小时。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；优选为氢氧化钠；碱用量为4-异丁基-2,6-哌啶酮的0.8至1.6倍重量，优选为0.85倍重量；反应温度为5~50℃，优选为10~15℃；酸选自盐酸、硫酸、冰乙酸或磷酸，优选为盐酸；酸调节PH为1~2，优选为1。
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| CN (1) | CN102898320A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104356016A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 |
| WO2015141758A1 (ja) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | 株式会社カネカ | ３－置換グルタルイミドの不斉加水分解 |
| CN105001147A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-10-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备普瑞巴林中间体杂质的制备方法 |
| CN105481801A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-13 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
| CN106045873A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法 |
| CN112745240A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-05-04 | 宁波酶赛生物工程有限公司 | 一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法 |
| CN114249687A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-29 | 江西金丰药业有限公司 | 3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| WO2011077463A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pregabalin and its intermediate |
-
2012
- 2012-10-26 CN CN2012104176297A patent/CN102898320A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| WO2011077463A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pregabalin and its intermediate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANIL B. CHAVAN等: "An Efficient Process of Racemization of 3-(Carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 13, 18 May 2009 (2009-05-18), pages 812 - 814, XP002592726, DOI: doi:10.1021/OP900064X * |
| WU TING 等: "An Efficient Method for Racemization of", 《CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 27, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 983 - 986 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015141758A1 (ja) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | 株式会社カネカ | ３－置換グルタルイミドの不斉加水分解 |
| CN104356016A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 |
| CN105001147A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-10-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备普瑞巴林中间体杂质的制备方法 |
| CN105481801A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-13 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
| CN105481801B (zh) * | 2015-12-11 | 2021-08-13 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
| CN106045873A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法 |
| US10577309B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-03-03 | Zhejiang Huahai Pharmaceuticals Co., Ltd | Method for preparing pregabalin intermediate 3-isobutylglutaric acid monoamide |
| CN112745240A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-05-04 | 宁波酶赛生物工程有限公司 | 一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法 |
| CN114249687A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-29 | 江西金丰药业有限公司 | 3-异丁基戊二酰亚胺的合成工艺 |
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