CN103420881A

CN103420881A - 一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法

Info

Publication number: CN103420881A
Application number: CN2013103939479A
Authority: CN
Inventors: 邢亚军; 傅小明; 黄希
Original assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAOXING MINSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2013-09-02
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2033-09-02
Also published as: CN103420881B

Abstract

本发明公开了一种药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法。在饲料级液体蛋氨酸中加入纯水和酸，升温回流，降温后，加入氢氧化钙调pH值，加入有机溶剂，过滤掉少量固体杂质，滤液中加入纯水后进行减压浓缩，加入纯化水，升温后加入氢氧化钙调pH值，活性炭脱色后滴加有机溶剂，滴加完毕后降温，离心，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品，将消旋羟蛋氨酸钙粗品在纯水和有机溶剂的混合溶剂中精制，得到消旋羟蛋氨酸钙精制品。该工艺原料易得，工艺简单，所用的溶剂可以回收套用，所得产品含量和纯度很高，晶形很好，不需要高转速的搅拌，物料非常易于分离和干燥，不会产生结块和烘料变硬的现象，母液中的粗品也可以进行回收，适合工业化大生产。

Description

一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及消旋羟蛋氨酸钙的化学合成方法。

背景技术

消旋羟蛋氨酸钙是复方α-酮酸片（开同）的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

据文献报道，消旋羟蛋氨酸钙的合成主要有以下几种方法：

一．以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料法。在公开号为US2745745的专利中，采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加酸在低温下水解为酰胺，除杂后，再加水稀释酸浓度后将酰胺进一步水解为羧酸，加入碳酸钙除杂质后，加入氢氧化钙水溶液，升温除游离氨，过滤掉固体杂质后，浓缩析出固体，过滤，干燥，得固体，固体中2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的含量为97%。该专利所用方法，原料便宜易得，方法相对比较简单，但是由于水解过程中易发生聚合，具体操作过程繁琐，需要反复进行回流，减压蒸馏和抽滤操作，不利于进一步的大生产。在公开号为US3272860的专利中，同样采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在酸水解过程中加入氧化钙制备得到产品，该工艺简单粗糙，对于该工艺的收率和水解反应过程中的副反应问题未能做明确的说明。与此类似，在公开号为CN106948620的专利中也以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，硫酸存在下水解生成2-羟基-4-甲硫基丁酸后，直接加氢氧化钙中和，生成2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，该方法由于是用来制备饲料添加剂的，所以工艺也相对粗糙，对于产品的收率和物料的含量等要求不高。CN102399176以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在低温下水解为酰胺后，将酰胺精制得到高纯度的酰胺，然后在酰胺的水溶液中直接用氢氧化钙水解成产品，该方法比较新颖，直接将酰胺用氢氧化钙水解成产品，方法独到，但是由于酰胺水解中副反应的存在和物料本身性质的关系，使得该工艺所得到的钙盐的晶形变得粘稠，需要强力和快速的搅拌，而且离心时出水很慢，出料和物料烘干都相当困难，不利于大生产的操作。

二．以液体蛋氨酸（alimet）为原料合成法。在公开号为CN1493560的专利中，提供了一种以液体蛋氨酸为原料，加入氢氧化钙或氧化钙直接中和生成饲料添加剂用2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法，该方法收率低，晶形差，杂质含量高，适合于做饲料添加剂。US20060287543专利的方法是：将氢氧化钙加入5%～10%的液体蛋氨酸水溶液中，脱色过滤，加丙酮析晶，过滤干燥得产品，或者是将液体蛋氨酸的水溶液用氢氧化钠水溶液调至pH值9左右，脱色纯化，加入氯化钙醇溶液后浓缩得到钙盐，与其它粗糙工艺相比，该专利的产品纯度相对较高，但是，由于只采用活性炭脱色的方法来纯化，没有考虑原料中大量的二聚体和三聚体的存在（聚合物与氢氧化钙不反应），因此产品的含量也大受影响，其方法也是用来于做饲料添加剂的。为了避免聚合物的干扰，专利CN101348451将液体蛋氨酸酯化后将酯化物精馏纯化，得到高纯度酯化物，然后与氢氧化钙在溶剂中成盐得到产品，该方法解决了液体蛋氨酸中聚合物的干扰，可以制备出符合药用标准的消旋羟蛋氨酸钙，但是由于多了一步酯化操作和精馏纯化操作，增加了操作的步骤和难度。而同样为了避免聚合物的影响，CN102079719将液体蛋氨酸与氨水反应生成铵盐后脱水形成酰胺，萃取，浓缩，结晶纯化得到高含量的酰胺，酰胺再用碱水解成2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，再与氯化钙反应生成消旋羟蛋氨酸钙粗品，精制后得到成品，该方法也可以得到药用标准的消旋羟蛋氨酸钙，但是同样也增加了反应和操作的步骤。

鉴于现有文献存在的种种问题，本发明根据反应原料的性质和反应机理，结合相关不同文献的优缺点后，发明了一种新的制备药用消旋羟蛋酸钙的方法。

发明内容

本发明提供了以饲料级液体蛋氨酸为原料合成药用消旋羟蛋氨酸钙的方法，可以解决现有技术存在的缺憾和不足。

为实现本发明的目的，这种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

a.在液体蛋氨酸中加入3倍原料重量的纯水，加入一定量的酸，升温回流，保温7-10小时；

b．保温完毕，降温至室温后，加入氢氧化钙，充分搅拌后，调pH至2.5-3.5；

c．在10～20℃温度下加入有机溶剂，加完保温0.5～1.0小时，保温结束后，过滤掉固体杂质，取滤液，滤液中加入纯水；

d．得到的溶液进行减压浓缩，减压浓缩至总重量的0.35～0.55倍后，降温，缓慢加入纯水至减压浓缩前重量的0.65～0.80倍；

e.所得的溶液升温至50～70℃，分批加入氢氧化钙粉末，调pH至4.5～5.5，搅拌20分钟后，复测pH，加入活性炭，在70-80℃脱色，保温15-25分钟，趁热抽滤，取滤液；

f．加热缓慢回流状态下，缓慢滴加溶剂，滴加完毕后，缓慢降温至室温，保温搅拌1～2小时后，离心，甩干得到粗品；

g．将消旋羟蛋氨酸钙粗品溶于5～15倍重量的纯水中，滴加0～0.8倍水量的有机溶剂，加完后，加热回流半小时，缓慢降温至室温，离心，干燥，得到消旋羟蛋氨酸钙精制品。

所述步骤a中的所述的酸选自：硫酸或磷酸。

所述步骤a中的所述的酸与液体蛋氨酸的质量比为：2.0～5.0%。

所述步骤c中的所述的有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，甲基异丁基甲酮中的一种。

所述步骤c中的所述的有机溶剂与液体蛋氨酸的质量比为：4.0～5.5：1。

所述步骤f中的所述的溶剂为减压浓缩所蒸出的溶剂。

所述步骤g中的所述的有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，甲基异丁基甲酮中的一种。

本发明反应机理是在这样的：由于液体蛋氨酸是由单体65%，二聚体20%，三聚体3%组成的水溶液平衡混合物，二聚体和三聚体分别为内酯和酸酐，而在人体内是直接通过胰腺酯酶水解二聚体三聚体的，因此，我们考虑在酸催化下将二聚体，三聚体等解聚成单体后，除杂，然后成盐，脱色，加溶剂析晶，粗品精制得高品质的药用消旋羟蛋氨酸钙。

其化学反应方程式为：

本发明的技术进步是：本发明由于其独特的反应机理，采用将液体蛋氨酸中聚合物解聚的方法，又考虑到产品质量的严格要求，因此，在反应结束后采用一系列后处理手段来纯化产品，去除不必要的杂质，得到最低含量超过99.0%的完全符合GMP标准的药用消旋羟蛋氨酸钙，总收率在65%以上。解决了长久以来困扰人们的使用廉价饲料级液体蛋氨酸为原料合成高纯度高含量的药用消旋羟蛋氨酸钙的方法时，原料中大量的（23%）聚合物对反应的干扰问题，对产品纯度和含量的影响，避免使用诸如将原料转化成酯纯化（CN101348451），转化成酰胺纯化（CN102079719）等复杂的步骤，一步解决问题，中间不需要精馏，重结晶等操作，母液中的溶剂可以回收套用，提高了原料的利用率，减轻了对环境的不良影响，大大的减少成本。其次，本发明完美的解决了目前在合成高品质消旋羟蛋氨酸钙中普遍存在的晶形问题，通过控制粗品的一系列关键工艺参数，得到了良好的晶形，离心时出水快，离心后的物料不会结块和发粘，也不需要在高转速下搅拌以防止物料由于晶形的无法控制而难以搅动(如CN102399176就特别指明，结晶时需要将转速设为1000-1200转/分)，因此，本发明的优势是无与伦比的，是适合工业化大规模生产。

具体实施方式

实施例1

反应釜依次加入液体蛋氨酸70kg，纯水210kg，2.45kg硫酸，升温回流（98～105℃）10.0小时。降温至室温，加入氢氧化钙至pH2.5～3.5，10～20℃下滴加300kg四氢呋喃，滴加完毕后保温20～30分钟，压滤，滤液加入120kg纯水，反应液减压浓缩至350kg（备用），降温至43℃以下，称重，加入纯水，至总反应液重420kg。升温至60℃，分批加入氢氧化钙至pH4.5～5.5，加入活性炭1.0kg在70～80℃下脱色20～30分钟，压滤。在60～64℃下缓慢滴加减压浓缩得到的四氢呋喃水混合液。滴完自然降温至室温，保温养晶2小时，离心，得粗品85kg，HPLC分析纯度为99.7%。

消旋羟蛋氨酸钙粗品85kg投入425kg纯水中，加热溶清，加入活性炭1.0kg脱色。趁热压滤，滴加212kg四氢呋喃，滴完自然降温至室温，保温养晶2小时，离心，烘干得64.0kg白色结晶性粉末，含量为99.9%（面积归一化法），干燥失重23%（115℃烘干至恒重）两步总收率为71.0%（理论产量69.4kg）。

实施例2

反应釜依次加入液体蛋氨酸70kg，纯水210kg，硫酸3.15kg，升温回流（98～105℃）7.0小时。降温至室温，加入氢氧化钙至pH2.5～3.5，10～20℃下滴加300kg甲醇，滴加完毕后保温20～30分钟，压滤，滤液加入120kg纯水，反应液减压浓缩至320kg（备用），降温至43℃以下，称重，加入纯水，至总反应液重480kg。升温至60℃，分批加入氢氧化钙至pH4.5～5.5，加入活性炭1.0kg在70～80℃下脱色20～30分钟，压滤。在60～64℃下缓慢滴加减压浓缩得到的甲醇水混合溶液。滴完自然降温至室温，保温养晶2小时，离心，得粗品78kg，HPLC分析纯度为99.79%。

将消旋羟蛋氨酸钙粗品78kg投入468kg纯水中，加热溶清，加入活性炭1.0kg脱色。趁热压滤，滴加370kg甲醇，滴完自然降温至室温，保温养晶2小时，离心，烘干得65.6kg白色结晶性粉末，干燥失重25%（115℃烘干至恒重），含量为100.2%（面积归一化法），两步总收率为70.9%（理论产量69.4kg）。

实施例3：

本实施例与实施例2不同之处是以350kg丙酮代替甲醇做溶剂，得到68.0kg精制品，干燥失重28.0%，含量为99.5%（面积归一化法），总收率为70.6%。

实施例4

本实施例与实施例2不同之处是以300kg乙醇代替甲醇作溶剂萃取，得到64.5kg精制品，干燥失重27%，含量为99.3%（面积归一化法），总收率为67.8%。

实施例5

本实施例与实施例2不同之处是以350kg甲基异丁基酮代替甲醇作溶剂，得到69.2kg精制品，干燥失重30%，含量为99.0%（面积归一化法），总收率为69.8%。

实施例6

本实施例与实施例2不同之处是用2.57kg工业磷酸代替硫酸，反应回流时间改为8小时，得63.5g精制品，干燥失重28%，含量为99.2%（面积归一化法）总收率为65.9%。

实施例7

本实施例与实施例2不同之处是将精制母液中回收的溶剂代替作为粗品合成时使用的溶剂，得62.7g精制品，干燥失重27%，含量为99.6%（面积归一化法）总收率为66.0%。

收率计算公示：

W_P——消旋羟蛋氨酸钙精制品重量；

A_P——消旋羟蛋氨酸钙精制品含量；

LOD_P——消旋羟蛋氨酸钙干燥失重；

W_M——液体蛋氨酸重量；

A_M——液体蛋氨酸含量；

K_M——液体蛋氨酸水分。

Claims

1.一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.在液体蛋氨酸中加入3倍原料重量的纯水，加入一定量的酸，升温回流，保温7-10小时，其中，酸与液体蛋氨酸的质量比为：2.0～5.0%；

2.根据权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤a中所述的酸选自：硫酸或磷酸。

3.根据权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的所述的有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，甲基异丁基甲酮中的一种。

4.根据权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的所述的有机溶剂与液体蛋氨酸的质量比为：4.0～5.5：1。

5.根据权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤f中的所述的溶剂为减压浓缩所蒸出的溶剂。

6.根据权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤g中的所述的有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃，甲基异丁基甲酮中的一种。